NO303047B1 - Anvendelse av <gamma>-linolensyre og/eller dihomo-<gamma>-linolensyre og eikosapentaensyre - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en anvendelse av GLA og/eller DGLA og eikosapentaensyre for fremstilling av et medikament for inhibering av gjentilstopping av en arterie.

Arterier blir ofte delvis eller totalt tilstoppet ved aterosklerose. I løpet av de siste tyve år er det blitt utviklet mange metoder med det formål å fjerne tilstopninger og få blodet til å stømme fritt. Disse metoder har innbefattet direkte kirurgiske teknikker, innføring av ballonger eller andre hjelpemidler festet til katetere, som, når de utvides på et hensiktsmessig sted, delvis eller fullstendig åpner blokkeringen, samt anvendelse av lasere for bortrensing av tilstopningen.

Uheldigvis forblir imidlertid ikke arterien alltid åpen. Noen ganger blir den blokkert igjen meget hurtig på grunn av trombose. Oftest lukkes den etter uker, måneder eller til og med år som et resultat av ny utvikling av aterosklerosen.

Disse lukkinger er kjent som gjentilstoppinger. Avhengig av forskjellige faktorer, så som den anvendte teknikk, finner man at mange arterier gjentilstoppes. Typisk lukkes 20-40% av åpnede arterier på nytt.

Det ville således være meget fordelaktig om gjentilstopping kunne forhindres, og særlig om begynnelsestilstopping kan forhindres. Fordelene for pasientene og besparelsene av omkostninger ville være betydelige.

Mange legemidler er blitt undersøkt med hensyn til forhindring av gjentilstopping, men resultatene har hittil vært meget skuffende. Fiskeoljer, som inneholder fettsyrene eikosapentaensyre og dokosaheksaensyre, er blitt utprøvd og er leilighetsvis blitt funnet å være fordelaktige, men de positive effekter har vært små. Det er derfor et stort behov for nye midler på dette felt.

Den essensielle fettsyre y-linolensyre er kjent for å omdannes i kroppen til dihomo-y-linolensyre, en forløper for prostaglandinet PGE-]_, som er et kraftig anti-aggregeringsmiddel som inhiberer blodplateaggregering. Imidlertid er det usannsynlig at inhibering av aggregeringen av blodplater alene er effektivt. EFA, som har en liknende effekt på blodplate aggregering som GLA, har gitt tvetydige og uoverensstemmende resultater ved forsøk som gjelder dens evne til forhindring av gjentilstopping. GLA har ytterligere kardiovaskulære fordeler på den måte at den, sannsynligvis ved sin omdannelse til PGE1, senker kolesterolnivåene og gir utvidelse av små blodkar.

US 4 526 902 (Rubin) vedrører behandling eller forebyggelse av "trombo-emboliske fenomener eller aterosklerotiske prosesser" ved bruk av kombinasjoner av LA/GLA/DGLA med EP/DHA. Balansen av serie 1 og serie 2 prostaglandiner (PG'er) noteres å være endret i favør av serie 1 PG'ene som fastslås å inhibere kolesterol- og kollagensyntese så vel som plateaggregasjon.

Aoki, et al., (sammendrag fra MEDLINE (STN) nr. 89387223 av Prostaglandins, Leukotrienes and EFTAs, 37, 1989, s. 89-95) beskriver fordelaktige virkninger av n-3 EFA'er særlig EPA, i innvolls-arterieokklusjon-sjokk; n-6 demonstrerer ikke samme effekt. Artikkelen har liten betydning for inhibering av arteriell okklusjon ved bruk av GLA eller DGLA valgfritt med

EPA.

Sammendrag av JP-A-60/132916 (Nisshin) fra WPINDEX (STN) nr. 85-207768 beskriver bruk av en blanding omfattende GLA og EPA for forebyggelse av trombose ved inhibering av plate-agglutinasj on.

US 4 920 098 omhandler et kosttilskudd inneholdende protein, karbohydrat og i det minste ett lipid. Denne referansen kan derfor ikke ses å være særlig relevant for foreliggende oppfinnelse. Oppfinnerne har detaljert redegjort for hvordan mange ulike legemidler, som på medisinske, biologiske eller vitenskapelige grunner synes å sannsynlig virke i forebyggelse av reokklusjon etter angioplasti, har feilet. Det synes derfor å være noe spesielt med denne reokklusjonsprosessen som gjør den forskjellig fra andre arteriosklerotiske hendelser.

En meget nyttig oversikt over forfeilede behandlinger av

restenose etterfølgende kransarterieangioplasti tilveiebringes i artikkelen til Lovquist, J. Internal Medicine 1993, 223, s. 215-226. Det refereres ytterligere til en oversiktsartikkel, Cox et al., Canadian J. Cardiology 4(4), 1988, s. 201-210 som også

konkluderer med at antiplate-legemidler generelt er ineffektive på post-angioplasti-restenose.

Videre refereres det til en studie av Lechleitner et al., Der Hertzoperierte Patient WMW, nr. 10/11, 1990 som betrakter arteriell okklusjon etter kransarterie-by-pass-kirurgi og kranarterie-angioplasti, men refererer kun til bruk av n-3-serien av essensielle fettsyrer og til reduksjon av plateaggregasjon. I det engelske sammendraget av dette dokumentet er omega-3-fettsyre-diettsupplementer referert til som et aspekt av "anti-plateterapi" i forhindring av okklusjon av kransarterie by-pass transplantater, imidlertid med den bemerkning at verdien av behandlingen ikke er fastslått. Ved del 5 på side 281 er det referert til en sterk anti-plate anti-aggregerende effekt av særlig EPA. Studier hvor 3,2 g EPA ble gitt daglig med aspirin eller dipyridamol, viste sterkt reduserte restenosehastigheter, 1,8 g EPA daglig, alene var ineffektiv.

Derfor kunne det for mange år siden være rimelig for en fagmann å anta at et legemiddel som hadde særlig ønskede kardiovaskulære egenskaper, slik som blokkering av plate-aggegasjon, senkning av kolesterol eller senkning av blod-trykket, også kunne virke i angioplasti-situasjonen. Imidlertid er det opplagt at en fagmann som i slutten av 1980-årene leste faglitteratur ikke vill anta noe slikt. Et legemiddel som kan virke i angioplasti, kan kun vises ved særskilte studier i angioplasti og ikke ved generell kunnskap om vaskulære sykdommer.

Det anføres videre at inhibering av plateaggregasjon alene er utilstrekkelig for å forhindre reokkulasjon etterfølgende angioplasti. Mange forskjellige anti-aggregasjonsmidler har blitt prøvet. Mens noen har produsert mindre effekter, er de kliniske trivielle og det er nå vidt erkjent at inhibering av plateaggregasjon ikke er en prediktor for et vellykket angioplasti-legemiddel, det betyr at det faktum at et legemiddel er et anti-trombotisk middel derfor ikke er noen god indikator på hvorvidt det er i stand til å inhibere restenose.

Reokklusjon følgende angioplasti er på ingen måte fullt forstått, men i det minste tre elementer er involvert. Disse er deponering av kolesterolrike lipider i arterieveggen, proliferasjon av muskel og annet vev i arterieveggen og deponering av plater på ødelagt arterievegg-vev.

Det er overraskende blitt funnet at administrering av y-linolensyre til pasienter etter at de har gjennomgått angioplastisk behandling eller en annen likeverdig metode for gjenåpning av blodkar, resulterer i en slående reduksjon av hastigheten for gjentilstopping hos disse pasienter. Skjønt DGLA ikke er blitt undersøkt direkte, er det sannsynlig at den vil være like effektiv som GLA. Dette er fordi administrering av GLA til mennesker hurtig følges av forhøyning av DGLA-nivåer på grunn av hurtig omdannelse av GLA.

Virkningsmekanismen til GLA, enten alene eller i kombinasjon med EPA er ikke sikker og er sannsynlig forårsaket av en kombinasjon av et antall av fenomener, som alle interagerer for å produsere et ønsket resultat. Fenomenene inkludere:

1. Inhibering av plateaggregasjon.

2. Inhibering av proliferasjon av bindevev og glattmuskel i arterieveggen.

3. Reduksjon av kolesterolsyntese i arterieveggen.

4. Forsterkning av kolesteroltransport og dannelse av umettede estere av kolesterol som er mer løselige og er lettere å

moblisere enn estere dannet med mettede fett.

5. Reduksjon av blodtrykk. Forhøyede blodtrykk øker hastigheten av arteriedeponering av kolesterol.6. Lokal vasodilasjon som forbedrer blodtilstrømningen til åreveggen via mikroårene i veggen.

Okklusjon er et slikt komplekst fenomen, produsert av interaksjoner av mange faktorer, slik at kun behandlinger som har lignende komplekse effekter er sannsynlige å virke.

Med hensyn til Nisshin referansen, som vedrører forhindring av tromboser ved inhibering av plateagglutinasjon alene, derfor ikke særlig relevant. US 4 526 902 behandler imidlertid arteriell okklusjon og beskriver n-6/n-3 essensielle fettsyre-kombinasjoner og prostaglandinbalanse. Reduksjon av kolesterol-og kollagensyntese så vel som reduksjon av plate-aggregering diskuteres. Imidlertid beskriver ikke US 4 52 6 902 reokklusjon. Følgelig er dette dokumentet overhode ikke relevant til aspektet av den foreliggende oppfinnelse som vedrører reokklusjon av arterier av grunnen som er angitt over.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en anvendelse av en effektiv, ikke-toksisk mengde av y-linolen-syre og/eller dihomo-y-linolensyre og eikosapentaensyre for fremstilling av et medikament for inhibering av gjentilstopping av en arterie fra hvilken en tilstopning eller annen blokkering er blitt fjernet.

y-linolensyren eller dihomo-y-linolensyren kan administreres i form av hvilket som helst hensiktsmessig derivat så som den frie syre, kalium-, litium- eller annet alkalimetall-salt, et salt av et annet metall, f.eks. sink, kalsium eller magnesium, mono-, di- eller triglyceridet, etylestere eller hvilke som helst andre hensiktsmessige estere, fosfolipider, amider eller hvilket som helst annet derivat som vil føre til forhøyelse av y-linolensyre eller dihomo-y-linolensyre og/eller deres metabolitter i kroppen.

Administrering av kapsler som inneholder y-linolensyre i kombinasjon med eikosapentaensyre, i løpet av et tidsrom på opp til 1 år, til pasienter som har fått fjernet en tilstopning av lårvenen ved angioplastisk ballong-behandling, er blitt funnet å resultere i en betydelig reduksjon av gjentilstoppingshastigheten. Det er all grunn til å anta at slike reduksjoner av gjentilstoppingshastigheten også vil bli observert ved administrering av blandinger ifølge oppfinnelsen etter angioplastisk kransarterie-behandling, så vel som etter anvendelse av andre metoder for gjenåpning av blodkar enn angioplastisk behandling. Siden GLA, eventuelt DGLA med EPA, kan forhindre gjentilstopping, er det også sannsynlig at den er i stand til å forhindre tilstopping opprinnelig.

I blandingene som anvendes ifølge den foreliggende oppfinnelse er det foretrukket at y-linolensyre eller dihomo-y-linolensyre administreres i en dose på fra 1 mg til 10 g pr. dag, fortrinnsvis fra 100 mg til 4 g pr. dag, spesielt fra 500 mg til 2 g pr. dag. Slike blandinger kan videre inneholde eikosapentaensyre, som angitt ovenfor, idet tilleggsdosen av eikosapentaensyre er fra 1 mg til 10 g pr. dag, fortrinnsvis fra 100 mg til 4 g pr. dag, spesielt fra 500 mg til 2 g pr. dag. I spesielt foretrukkede blandinger er mengden av eikosapentaensyre i de farmasøytiske blandinger forholdsvis mindre sammenliknet med mengden av y-linolensyre eller dihomo-y-linolensyre. Forholdet mellom y-linolensyre og eikosapentaensyre er typisk fra 20:1 til 3:1.

y-linolensyren eller dihomo-y-linolensyren kan, enten alene eller i kombinasjon, videre i kombinasjon med eikosapentaensyre, administreres oralt i hvilken som helst hensiktsmessig doseringsform, så som myke eller harde gelatinkapsler, som kan være enterobelagte eller ikke, tabletter, krem, væsker, internpreparater eller hvilken som helst annen hensiktsmessig utforming kjent for fagfolk på området. Medikamentene kan også administreres topisk, parenteralt ved injeksjon (intravenøst, intradermalt eller subkutant), infusjon eller på hvilken som helst annen hensiktsmessig måte, rektalt eller vaginalt.

Myke eller harde gelatinkapsler, enterobelagte eller ikke, kan for eksempel inneholde 100, 200, 300 eller 600 mg y-linolensyre i hvilken som helst hensiktsmessig form, eventuelt med en hensiktsmessig mengde eikosapentaensyre i hvilken som helst hensiktsmessig form.

Ytterligere eksempler innbefatter en emulsjon for intra-venøs administrering som kan inneholde 100 mg y-linolensyre pr. ml, eventuelt med 5-30 mg eikosapentaensyre pr. ml, eller en krem for topisk administrering som kan inneholde 1-20% trigly-cerid-y-linolensyre, mens en stikkpille for rektal administrering eller en pessar for vaginal-administrering kan inneholde 1 g'y-linolensyre i et hensiktsmessig preparat.

Oppfinnelsen er ytterligere illustrert ved det følgende eksempel.

Eksempel

Pasienter med tilstopning av lårarterien ble tatt med i undersøkelsen. Tilstopningen ble behandlet med angioplastisk ballongbehandling. Én uke før den angioplastiske behandling startet pasientene behandling med enten 6 kapsler placebo pr. dag eller 6 kapsler pr. dag av 270 mg y-linolensyre og 45 mg eikosapentaensyre. Behandling med aktivt legemiddel eller placebo fortsatte så i ett år etter angioplastisk behandling. Blodstrømmen i lårarterien ble kontrollert før den angioplastiske behandling, 1-2 dager etter den angioplastiske behandling og etter 6 måneder og 12 måneder, ved anvendelse av Doppler-strømningsmåling. Hvis symptomer som tydet på gjentilstopping, ble utviklet på ett eller annet tidspunkt under undersøkelsen, ble det utført Doppler-strømningsmåling, og hvis man hadde mistanke om tilstopping, ble dette stadfestet ved utførelse av angiografi. 60 pasienter ble tatt med i undersøkelsen, og 46 har fullført ett år. 30 pasienter fikk aktiv behandling, og 30 placebo-behandling.

Blant de 4 6 pasienter som hadde fullført ett års behandling på skrivningstidspunktet, hadde 23 fått aktiv behandling og 23 placebo.

Hos pasientene i gruppen som hadde fått aktiv behandling, var arteriene hos 19 pasienter forblitt åpne, mens 4 var blitt tilstoppet på nytt. I placebo-gruppen var arteriene hos 12 pasienter forblitt åpne, mens 11 var blitt tilstoppet på nytt.

Dette er en betydelig reduksjon av gjentilstoppingshastigheten, som viser at y-linolensyre i kombinasjon med eikosapentaensyre er meget effektivt til forhindring av gjentilstopping etter angioplastisk behandling av lårvenen.

Claims (2)

1. Anvendelse av en effektiv, ikke-toksisk mengde av y-linolensyre og/eller dihomo-y-linolensyre og eikosapentaensyre for fremstilling av et medikament for inhibering av gjentilstopping av en arterie fra hvilken en tilstopning eller annen blokkering er blitt fjernet.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor medikamentet omfatter et forhold mellom y-linolensyre og/eller dihomo-y-linolensyre, og eikosapentaensyre, på fra 20:1 til 3:1.