DE69207885T2 - Gammalinolensäure zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von Wiederverschluss von Arterien - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verhinderung des Wiederverschließens von Arterien und insbesondere auf die Verwendung von GLA und/oder DGLA für die Zurbereitung eines Medikamentes für eine diesbezügliche Verwendung.
• Arterien werden häufig ganz oder teilweise durch Atherosklerose verschlossen. In den vergangenen zwanzig Jahren wurden viele Verfahren für die Entfernung der Verstopfungen entwickelt, um so für einen freien Fluß des Blutes zu sorgen. Derartige Verfahren haben direkte Operationstechniken eingeschlossen, die Einführung von Ballons oder anderen Vorrichtungen, die an Kathetern angeordnet sind, und die wenn sie auf eine angemessene Größe ausgeweitet worden sind, teilweise oder gänzlich die Blockierung lösen, sowie die Verwendung von Lasern, um die Verstopfung zu beseitigen.
• Leider bleibt die Arterie nicht immer offen. Manchmal wird sie wieder schnell aufgrund einer Thrombose verstopft. Häufig wird sie wieder nach einigen Wochen, Monaten oder sogar Jahren verschlossen als Resultat der Wiederentwicklung der Atherosklerose. Diese Verschlüsse sind bekannt als Reocclusionen. In Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, wie beispielsweise der verwendeten Technik, gibt es viele Arterien mit Reocclusionen. Im allgemeinen schließen sich 20 bis 40 % der geöffneten Arterien wieder.
• Es ist daher sehr vorteilhaft, wenn die Reocclusion verhindert werden könnte. Die Vorteile für die Patienten und die Kostenersparungen würden beträchtlich sein.
• Viele Medikamente wurden zur Verhinderung von Reocclusionen getestet, jedoch sind bislang die Ergebnisse größtenteils enttäuschend. Fischöle, die die fettigen Säuren Eicosapentaensäure und Docosahexaenoische Säure enthalten, wurden getestet und wurden gelegentlich als hilfreich erkannt, jedoch selbst die positiven Wirkungen waren gering. Es gibt daher ein großes Bedürfnis für neue Mittel in diesem Anwendungsbereich.
• In veröffentlichtem Material haben Lovquist et al in J. Internal Medicine 1993, 223, 215-226 Probleme der Wiederverengung überprüft und dargelegt, daß die Vorhersage von positiven Wirkungen auf die Wiederverengung von im allgemeinen vorteilhaften kardiovaskulären Eigenschaften von Medikamenten problematisch ist. Mitteilungen von Wirkungen essentieller Fettsäuren schließen den japanischen Kurzbericht 60-132916 (Nisshin, Linolsäure und Eicosapentaensäure, Blutplättchen Aggregation) ein; US-Patent 4 526 902 (Linolsäure usw., Blutplättchenaggregation und Verhinderung von Cholesterol und Kollagen Synthese, Thromboembolie und Atherosklerotische Bedingungen im allgemeinen); Lechleitner et al, Wien. Med. Wochenschr. 1990, 140 (10-11) 277-8 (n-3 essentielle Fettsäuren in der Therapie, Werte nicht feststehend, gegen Verschluß von koronaren By-pass Transplantaten.
• Die essentielle Fettsäure γ-Linolensäure ist dafür bekannt, daß sie im Körper zu Dihomo-γ-Linolensäure umgewandelt wird, ein Vorläufer des Prostaglandin PGE1, was ein starkes Mittel gegen Aggregation ist und die Blutplättchenaggregation verhindert. Jedoch ist es unwahrscheinlich, daß allein die Verhinderung der Aggregation von Blutplättchen wirksam ist. EPA, das einen ähnlichen Effekt auf die Blutplättchenaggregation hat wie GLA, hat unsichere und unbeständige Resultate in Tests ergeben in Hinsicht auf die Fähigkeit, einen Wiederverschluß zu verhindern. GLA hat zusätzliche kardiovaskuläre Vorteile, möglicherweise aufgrund seiner Umwandlung zu PGE 1, die Cholesterolniveaus verringert und die Ausweitung von kleinen Blutgefäßen verursacht.
• Überraschenderweise wurde herausgefunden, daß die Verabreichung von γ-Linolensäure an Patienten, die sich einer Angioplastie oder irgendeiner äquivalenten Methode für die erneute Öffnung der Blutgefäße unterzogen hatten, Resultate ergeben hat, die sich in einer eindrucksvollen Reduzierung der Rate des Wiederverschlusses bei diesen Patienten gezeigt hat. Obwohl DGLA nicht direkt getestet worden ist, wird angenommen, daß es in gleichem Maße wirksam ist wie GLA, unter der Annahme, daß die Verabreichung von GLA bei Menschen aufgrund der schnellen Umwandlung zu GLA in raschem Maße durch eine Erhöhung der DGLA-Niveaus gefolgt wird.
• Die γ-Linolensäure oder Dihomo-γ-Linolensäure kann in der Form irgendeines angemessenen Derivates verabreicht werden wie der freien Säure, dem Potassium, Lithium oder anderen Alkalimetallsalz, einem Salz eines anderen Metalls, beispielsweise Zink, Calcium oder Magnesium, der Mono-, Di- oder Triglyceride, Ethyl oder irgendeines anderen angemessenen Esters, Phospholipide, Amide oder irgendeines anderen Derivates, das zu einer Erhöhung der γ-Linolensäure oder Dihomo-γ-Linolensäure und/oder ihrer Metaboliten in dem Körper führt.
• Die Erfindung liegt daher in der Verwendung der γ-Linolensäure oder Dihomo-γ-Linolensäure für die Herstellung eines Medikamentes zur Verhinderung des Wiederverschlusses einer Arterie, von der eine Occlusion oder eine andere Blockierung entfernt worden ist.
• Die Erfindung umfaßt ebenfalls Arterien im allgemeinen, ent weder periphere oder koronare.
• Weiterhin wurde herausgefunden, daß die zusätzliche Verwendung der Fettsäure Eicosapentaensäure (bei der sich gezeigt hat, daß sie eine geringe Wirkung bei der Vorbeugung der Reocclusion aufweist, wenn sie allein verabreicht wird), teilweise wirksam bei der Verhinderung von Reodusionen ist.
• Die Verabreichung von Kapseln, die γ-Linolensäure enthalten, in Kombination mit Eicosapentaensäure über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr an Patienten, die eine Occlusion der Oberschenkelarterie hatten, die durch Balloonangioplasty entfernt worden ist, hat als Resultat eine signifikante Reduzierung der Wiederverschlußrate erbracht. Alles deutet darauf hin, daß derartige Reduzierungen bei der Wiederverschlußrate ebensogut zu beobachten sind bei der Verabreichung im Anschluß an die koronare Angioplastie und auch bei anderen Verfahren als der Angioplastie zur Wiederöffnung von Blutgefäßen. Da GLA, optional mit EPA, fähig zur Verhinderung der Reocclusion ist, ist es wahrscheinlich, daß es fähig ist, die Occlusion zuerst zu verhindern und daß die Verhinderung der Occlusion von peripheren oder koronaren Arterien innerhalb des Bereiches dieser Erfindung liegt.
• Es ist vorteilhaft, daß γ-Linolensäure oder Dihomo-γ- Linolensäure verabreicht wird in einer Dosis von 1 mg bis 10 g/täglich, bevorzugt 100 mg bis 4 g/täglich und besonders bevorzugt 500 mg bis 2 g/täglich. Wenn Eicosapentaensäure zusätzlich verabreicht wird, beträgt die Menge bevorzugt 1 mg bis 10 g/täglich, bevorzugt 100 mg bis 4 g/täglich, insbesondere 500 mg bis 2 g/täglich. Es ist besonders bevorzugt, daß die Menge der Eicosapentänsäure relativ geringer ist im Vergleich zu der Menge der γ-Linolensäure oder Dihomo-γ- Linolensäure. Die Beziehung der γ-Linolensäure : Eicosapentaensäure reicht typischerweise von 20:1 bis 3:1. Die γ-Linolensäure oder Dihomo-γLinolensäure, entweder allein oder in Kombination, weiterhin optional in Kombination mit Eicosapentaensäure, kann oral in irgendeiner angemessenen Dosierungsform verabreicht werden, wie beispielsweise weichen oder harten Gelantinekapseln, die enterisch beschichtet sein können oder nicht, Tabletten, Schäumen, Flüssigkeiten, internen Formulierungen oder irgendeiner angemessenen Formulierung, die den Fachleuten bekannt ist. Die Medikamente können ebenfalls topisch verabreicht werden, parenteral durch Injektion (intravenös, intradermal oder subcutan), durch Infusion oder durch irgendeinen anderen angemessenen Weg, rectal oder vaginal.
• Weiche oder harte Gel Gelantinekapseln, enterisch beschichtet oder nicht, können beispielsweise 100, 200, 300 oder 600 mg von γ-Linolensäure in irgendeiner angemessenen Form enthalten, optional mit einer angemessenen Menge an Eicosapentaensäure in angemessener Form.
• Weitere Beispiele beinhalten eine Emulsion für die intravenöse Verabreichung, die 100 mg an γ-Linolensäure/ml enthalten kann, optional mit 5 bis 30 mg an Eicosapentaensäure/ml, eine Creme für die topische Verabreichung, die 1 bis 20 % an Triglycerid-γ-Linolensäure enthalten kann, während ein Zäpfchen für die rectale Verabreichung oder ein Pessar für vaginale Verabreichung 1 g γ-Linolensäure in einer angemessenen Formulierung enthalten kann.
• Die Erfindung wird veranschaulicht durch das nachfolgende, nichtlimitierende Beispiel.
Beispiel:
• Patienten mit einer Occlusion der Oberschenkelartene werden in die Studie aufgenommen. Die Occlusion wird mittels Balloon- Angioplastie behandelt. Eine Woche vor der Angioplastie beginnen die Patienten mit der Behandlung mit entweder 6 Kapseln täglich eines Placebos oder 6 Kapseln täglich von 270 mg γ-Linolensäure und 45 mg Eicosapentaensäure. Die Behandlung mit aktiven Medikamenten oder Placebo wird dann für ein Jahr nach der Angioplastie weitergeführt. Der Blutfluß in der Oberschenkelartene wird vor der Angioplastie, 1 bis 2 Tage nach der Angioplastie und 6 Monate und 12 Monate unter Verwendung der Doppler-Flußmessung beobachtet. Wenn Symptome, die auf Reocclusion schließen lassen, zu irgendeiner Zeit während der Studie auftreten, wurde die Doppler- Flußmessung durchgeführt und wenn Verdacht auf Occlusion bestand, wurde dies durch die Durchführung eines Angiogramms bestätigt.
• 60 Patienten begannen diese Studie und 46 komplettierten ein Jahr. 30 Patienten erhielten eine aktive und 30 eine Placebo-Behandlung.
• Von den 46 Patienten, die ein Jahr zur Zeit des Schreibens completiert haben, fehlten 23 an aktive Behandlung und 23 Placebos.
• Bei den Patienten in der aktiven Gruppe blieben die Arterien von 19 Patienten offen, während 4 sich wieder verschlossen. In der Placebo-Gruppe bleiben die Arterien von 12 Patienten offen, während 11 sich wieder verschlossen.
• Dies ist eine signifikante Reduzierung der Reocclusionsrate, die zeigt, das Linolensäure in Verbindung mit Eicosapentaensäure hochwirksam bei der Verhinderung der Reocclusion nach der Oberschenkelangioplastie ist.

Claims (6)

1. Verwendung einer wirksamen, nicht-toxischen Menge von γ-Linolensäure und/oder Dihomo-γ-Linolensäure für die Zubereitung eines Medikamentes zur Verhinderung eines Wiederverschlusses einer Arterie, bei der eine Okklusion oder andere Blockierung entfernt worden ist.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Medikament geeignet ist für die Verabreichung der γ-Linolensäure und/oder Dihomo-γ-Linolensäure in einem Dosierungsbereich von 1 mg bis 10 g täglich, bevorzugt von 100 mg bis 4g täglich und besonders bevorzugt von 500 mg bis 2 g täglich.

3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Medikament weiterhin Eicosapentaensäure umfaßt.

4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei das Medikament geeignet ist, für die Verabreichung von Eicosapentaensäure in einer Menge von 1 mg bis 10 g täglich, bevorzugt von 100 mg bis 4 g täglich und besonders bevorzugt von 500 mg bis 2 g täglich.

5. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei das Medikament eine relativ geringere Menge an Eicosapentaensäure als γ-Linolensäure und/oder Dihomo-γ-Linolensäure umfaßt.

6. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei das Medikament eine Beziehung von γ-Linolensäure und/oder Dihomo- γ-Linolensäure zu Eicosapentaensäure von 20:1 bis 3:1 enthält.