NO302333B1

NO302333B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av harde gelatinkapsler

Info

Publication number: NO302333B1
Application number: NO920604A
Authority: NO
Inventors: Michael John Story
Original assignee: Cortecs Ltd
Priority date: 1989-08-17
Filing date: 1992-02-14
Publication date: 1998-02-23
Also published as: JPH04507418A; FI920646A0; DE69013923T2; CA2063791C; HK85196A; DE69013923D1; DK0487575T3; US5738871A; CA2063791A1; WO1991002520A1; AU633959B2; NO920604L; ATE113471T1; AU6161990A; NO920604D0; ES2062543T3; EP0487575B1; EP0487575A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av harde gelatinkapsler, inneholdende en formulering av fettoppløselige næringsmidler.

Fettoppløselige næringsmidler innbefatter mono-, di-eller triglyserider med minst én mono- eller polyumettet fettsyrekjede, så vel som de fettoppløselige vitaminer A, D, E og K. Visse av disse fettoppløselige glyseridnæringsmidler refe-reres ofte til som essensielle fettsyrer (EFA), selv om de mer korrekt antakeligvis burde betegnes glyserider av essensielle fettsyrer.

Fettoppløselige næringsmidler innbefattet glyserider

og vitaminer er følsomme overfor mangelfull absorpsjon. I den ytterste konsekvens foreligger det tilstander forbundet med mangelfull absorpsjon, spesielt av essensielle fettsyrer, slik som cystisk fibrose, kronisk pankreatitt, galleatresi, musku-lær dystrofi, multippel sklerose og matallergier. Disse tilstander er blitt forbundet med mangler på en eller flere av de fettoppløselige næringsmidler.

Når det gjelder vitaminer er vitamin A nødvendig for vekst og differensiering av epitelvev og er påkrevet for knokkelvekst, reproduksjon og fosterutvikling. Det spiller en vesentlig rolle ved netthinnens funksjon: Vitamin A-mangel hemmer synet i svakt lys, en tilstand kjent som nattblindhet.

Vitamin D-mangel fører til rakitt. Vitamin D-gruppen

av forbindelser regulerer tynntarmens kalsiumabsorpsjon og kalsiummetabolismen i benvev.

Effekten av vitamin E-mangel er ikke fullstendig for-stått. Dette vitamin kan imidlertid være viktig på grunn av dets egenskaper som et kraftig antioksidasjonsmiddel. Vita-minet synes dessuten å være viktig ved opprettholdelse av integriteten og stabiliteten av biologiske membraner, så vel som å være viktig ved kontrollering av prostaglandinsyntese.

Vitamin K er et ernæringsmateriale som er essensielt for den normale biosyntese av flere faktorer som er påkrevet for koagulering av blod.

Fra det ovenstående fremgår det at det er essensielt at individet både fordøyer og absorberer tilstrekkelige mengder fettoppløselige næringsmidler, enten det gjelder essensielle fettsyreglyserider eller fettoppløselige vita miner. Absorpsjonen av fettoppløselige næringsmidler er avhengig av individets kapasitet til å fordøye og absorbere fett, hvilket generelt oppnås fysiologisk gjennom det lymfatiske system. Dette er veletablert for fettsyreglyserider, og det er vist hos mennesker at det lymfatiske system er hoved-absorpsjonsveien for vitamin E.

Tilstrekkelig pankreasenzym, bikarbonat og galle-produksjon er påkrevet for lymfatisk absorpsjon. Dersom kosten har et for lavt fettinnhold kan det foreligge ufullstendig utskillelse av emulgerende stoffer som kan føre til dårlig absorpsjon av fettoppløselig næringsmiddel. På den annen side, dersom kosten har et for høyt fettinnhold, slik at galleblæren og pankreassystemet overbelastes og ikke blir i stand til å bearbeide alt fettet, kan absorpsjonen reduseres. Det kan være at det lymfatiske system, eller de tidligere trinn i fett-absorpsjonsprosessen som fører til det lymfatiske system, er mangelfult hos de individer som har en mangel på en eller flere fettoppløselige næringsmidler, og således forhindrer viktig absorpsjon. Dersom dette er korrekt forklarer det hvor-for den konvensjonelle administrering av ytterligere tilleggs-mengder av det aktuelle næringsmiddel ikke vil løse problemet.

Selv hos individer uten svekket lymfatisk fettabsorp-sjonsevne er absorpsjonseffektiviteten av f.eks. vitamin E

forholdsvis dårlig, tilnærmet 20 til 40 %, og det foreligger således et generelt behov for å muliggjøre forbedring av absorpsjon av fettoppløselige næringsmidler.

Kroppen har en alternativ absorpsjonsvei gjennom portåresystemet. Denne absorpsjonsvei gjelder for vannopp-løselige stoffer og for tungt vannoppløselige stoffer som er gjort oppløselige ved hjelp av f.eks. ikke-ioniske overflateaktive midler. Det er vist at vitamin E absorberes bedre fra oralt administrerte vandige oppløsninger enn fra oljeaktige oppløsninger, og at vitamin E i vandig oppløsning absorberes av pasienter som lider av fettabsorpsjon-mangelsykdommer.

For å utnytte denne alternative portåre-absorpsjonsvei har vandige oppløsninger inneholdende micelleformede vitaminpreparater vært tilgjengelige i mange år. US-A-4 572 915 angår f.eks. klare micelleinneholdende oppløsninger av fettoppløselige essensielle næringsmidler. Uheldigvis kan vandige micelleinneholdende preparater ha mange mangler, slik som stabilitet, smak, lukt og uegnethet, hvilke alle er faktorer som gjør pasientens godkjennelse vanskelig.

GB-A-2 145 331 beskriver forskjellige blandinger av vitamin A og E inneholdende overflateaktivt middel i myke elastiske gelatinkapsler. Det anvendte overflateaktive middel er polysorbat 80 som er et fellesnavn for et polyoksyetylen-sorbitanester-overflateaktivt middel. Visse av de eksemplifi-serte formuleringer fører til dannelse av ustabile emulsjoner når de blandes med vann.

EP 107 085 angår myke eller harde gelatinkapsler inneholdende et fyllmateriale med et smeltepunkt som er høyere enn 37 °C.

EP 196 085 angår harde kapsler som kan omfatte glyserolmonooleat og et ikke-ionisk overflateaktivt middel. De harde kapsler inneholder et fyllmateriale som er fast. Det beskrives også myke gelatinkapsler som kan inneholde en olje-aktig væske.

Selv om kapsler er en ytterst egnet måte for å administrere fettoppløselige næringsmidler ville det være foretrukket å anvende harde gelatinkapsler i stedet for myke gelatinkapsler. Dette er på grunn av at harde gelatinkapsler har større forbrukerappell, og fordi det foreligger et mer åpent tilførselsmarked for harde gelatinkapsler. Det foreligger imidlertid et problem: Flytende formuleringer av et fettoppløselig næringsmiddel og et ikke-ionisk overflateaktivt middel har en tendens til å forårsake at harde gelatinkapsler blir sprø, og fører således til uakseptabelt dårlige stabili-tetsegenskaper for harde gelatinkapsler fylt med slike formuleringer. Foreliggende oppfinnelse har som mål å tilveiebringe en løsning på dette problem.

Det er funnet at et gelatinmykningsmiddel, slik som et middel som egnet kan anvendes ved fremstilling av myke gelatinkapsler, i betydelig grad kan redusere sprøhet dersom det inkorporeres i kapselmaterialene. Dette skyldes muligens at mykningsmidlet kan lekke inn i gelatinskallet med en tilstrekkelig hastighet og i en tilstrekkelig mengde for å forhindre sprøhet, men dette er kun et forslag på basis av den observerte virkningsfullhet.

Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av harde gelatinkapsler, kjennetegnet ved at harde gelatinkapselskall i det minste delvis fylles med en formulering som er flytende ved 25 "C og som omfatter (a) et fettoppløselig næringsmiddel; (b) et ikke-ionisk overflateaktivt middel; (c) et gelatinmykningsmiddel; og eventuelt (d) vann.

Harde gelatinkapsler, også kjent som gelatinkapsler med hardt skall, er velkjente. Skallene tilføres vanligvis til den farmasøytiske formuleringsapparatur i to U-formede, sammenpassende skalldeler, av hvilke en del er fylt med kapselinnholdet og den andre del er plassert over den fylte skalldel for å virke som et lokk. De to skalldeler kan der-etter forsegles ved hjelp av enhver egnet måte, slik som ved gelatinbinding, som er foretrukket, eller ved hjelp av "LICAPS"-systemet markedsført av Casugel-avdelingen av Parke Davis. Harde gelatinkapselskall er tilgjengelig fra Elanco-avdelingen av Eli Lilly, fra Capsugel-avdelingen av Parke Davis og fra mange andre kilder. De er tilgjengelig i mange forskjellige standardstørrelser, f.eks. størrelser "00", "0", "2" og "3".

Betegnelsen "fettoppløselig næringsmiddel" inkluderer de fettoppløselige vitaminer og glyserider av fettsyrer, dvs. mono-, di- eller triglyserider, eventuelt inneholdende minst én mono- eller polyumettet fettsyrekjede (som kan være en essensiell fettsyre). Essensielle fettsyreglyserider inkluderer glyserider av essensielle fettsyrer, med en karbonkjede-lengde fra f.eks. C14til C22, inneholdende fra 1 til 7, f.eks. 2 til 5 umettede bindinger. Det foreligger to hovedserier av EFA, omega-3-serien og omega-6-serien; Tallet angir plasser-ingen av den første dobbeltbinding fra metylenden av fettsyre-restens hydrokarbonkjede i glyseridet. Linolsyre er en omega-6 EFA og a-linolensyre er en omega-3 EFA. Glyseridene av olje-syre, som er en mono-umettet fettsyre, er andre viktige fett-oppløselige næringsmidler.

De omega-6-essensielle fettsyrer er mer alminnelig utbredt i vegetabilske enn i animalske matvarekilder i vest-verdenens kosthold. Linolsyre finnes i rikelige mengder i vegetabilske frøoljer som stammer fra tempererte strøk, f.eks. saflorolje, maisolje, soyaolje og solsikkeolje. Y_lir*olensyre er funnet nattlysolje (EPO), agurkurteolje og solbærolje. De omega-3-essensielle fettsyrer er hovedsakelig funnet i fiskeoljer og i en mindre grad i frøoljer fra kjølige strøk, slik som oljelinfrø og linfrø. De viktigste omega-3-essensielle fettsyrer er eicosapentaensyre (EPA) og docosaheksaensyre (DHA). Vegetabilske oljer kan også inkludere glyserider av mettede fettsyrer, innbefattet palmitinsyre og stearihsyre. ;Andre estere av fettsyrer inkluderes også i betegnelsen "fettoppløselig næringsmiddel". Eksempler innbefatter estere med lavere (f.eks. Cj-Cg) alkoholer, slik som etyl-estere. ;Flere enn ett fettoppløselig næringsmiddel kan være til stede. Naturlige oljer som er en blanding av fettoppløse-lige næringsmidler kan anvendes i kapsler i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse. Eksempler på egnede naturlige oljer som kan tjene som fettoppløselige næringsmidler inkluderer søtmandelolje, arakisolje, maisolje, bomullsfrøolje, druefrøolje, olivenolje, saflorolje, hybrid saflorolje (høyt oljesyreinnhold), sesamolje, soyabønneolje, solsikkeolje og solsikkeolje med høyt oljesyreinnhold. Tabell 1 viser typiske blandinger av syrene som presenteres som glyserider i forskjellige naturlige oljer. ; Naturlige oljer inneholdende essensielle fettsyrer av omega-6-familien inkluderer nattlysolje, agurkurteolje og sol-bærfrøolje. Den prosentvise sammensetning av de viktigste fettsyrer i disse oljer er vist i tabell 2. ; Solbærfrøolje har ytterligere interesse ved at C18:3 utgjøres av a-linolensyre (f.eks. tilnærmet 15 %) så vel som y-linolensyre (f.eks. tilnærmet 18 %). Den sistnevnte syre er den viktigste bestanddel av C18:3 i nattlysolje og agurkurteolje. ;Oljer inneholdende essensielle fettsyrer av omega-3-familien inkluderer fiskeoljer, som kan raffineres til å inneholde forskjellige mengder av eicosapentaensyre (EPA) og docosaheksaensyre (DHA). Eksempler ville være: ; Sardinolje og lakserolje er eksempler på fiskeoljer med høyt innhold av EPA og DHA. ;Linfrøolje er en kilde for a-linolensyre. ;Fettoppløselige vitaminer inkluderer vitamin A, D, E og K. ;Betegnelsen "vitamin A" som anvendt i foreliggende patentbeskrivelse inkluderer ikke kun retinol og dens aktive estere, men også andre forbindelser som oppviser retinolens biologiske egenskaper. Karoten, eller provitamin A, er en meget viktig retinolkilde og betraktes derfor som inkludert i definisjonen av "vitamin A" for foreliggende beskrivelses formål. ;De to viktigste D-vitaminer er vitamin D2(calci-ferol) og vitamin D3(cholecalciferol). Det synes ikke å foreligge noen praktisk forskjell mellom disse to. Betegnelsen "vitamin D" som anvendt i foreliggende beskrivelse inkluderer alle aktive former. ;Betegnelsen "vitamin E" som anvendt i foreliggende beskrivelse inkluderer gruppen av kjemisk beslektede forbindelser, av hvilke den mest aktive er a-tokoferol. Naturlig forekommende vitamin E har D-konfigurasjon, i motsetning til en blanding av syntetisk a-tokoferol, som er betegnet som dl-a-tokoferol. D-a-tokoferol kan være ustabil i noen tilfeller og den kan da erstattes med den mer stabile form d-a-tocoferylacetat. Alle forbindelser og derivater med d-a-toko- ferolens biologiske aktivitet er inkludert i betegnelsen "vitamin E". ;Naturlig vitamin E er tilgjengelig som et biprodukt av vegetabilsk oljeproduksjon, hvor den ekstraheres i form av alkoholen d-a-tokoferol, eller i form av det syntetiserte acetat som er generelt mer stabilt enn alkoholen. De naturlige (d-) former er mer aktive enn den syntetiserte (dl-) form. Relative aktiviteter er: d-a-tokoferol er vanligvis ikke tilgjengelig som en høyrenset olje (vanligvis opptil 67 % renhet), mens de andre former vanligvis er tilgjengelig med høyere renhet i deres vanlige kommersielt tilgjengelige former; et bestemt kommersielt tilgjengelig d-a-tokoferylacetat er f.eks. tilgjengelig ved en renhet på 81 %, og dette er fullt ut akseptabelt i praksis. ;Vitamin K er et næringsmiddelstoff som er essensielt for den normale biosyntese av flere påkrevde blodkoagulerings-faktorer. Vitamin K-aktivitet er forbundet med to naturlige stoffer, vitamin Kx(fytonadion) og vitamin K2(metakinon). Også her dekker betegnelsen "vitamin K" som anvendt i foreliggende patentbeskrivelse alle forbindelser med vitamin In-aktivitet . ;Mengden av tilstedeværende fettoppløselig næringsmiddel vil avhenge av dets sammensetning. For glyserider og blandinger av disse med vitamin E er mengder fra 50 til 300 mg pr. kapsel foretrukket, med fra 150 til 250 mg som typiske mengder. For vitamin A er mengder fra 50 til 150 mg pr. kapsel egnet, med fra 10 til 50 mg som typiske mengder. For vitamin K er mengder fra 0,1 til 10 mg pr. kapsel, typisk 0,5 til 5 mg, til stede. For vitamin D kan langt mindre mengder, slik som fra 0,001 til 0,1 mg, typisk 0,005 til 0,05 mg, være til stede. Den tilstedeværende mengde vil også selvsagt avhenge av størrelsen og den anvendte kapsel. Opp til 300 i.u. vitamin E kan f.eks. således formuleres i en enkel kapsel ved hjelp av foreliggende oppfinnelse. ;Bestanddel (b) av en kapsel i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse omfatter et ikke-ionisk overflateaktivt middel. ;Foretrukne ikke-ioniske overflateaktive midler er polyoksyetylerte forbindelser. Graden av polyoksyetylering kan variere fra tilnærmet 15 til 60. Et polyoksyetyleringsområde fra 20 eller 30 til 45 er foretrukket. Foretrukne overflateaktive midler for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse inkluderer polyoksyetylerte lakseroljer og polyoksyetylerte hydrogenerte lakseroljer. POE(40) hydrogenert lakserolje er spesielt egnet. Kommersielt tilgjengelige prøver selges under varemerket "CREMOPHOR RH40" (fra BASF) eller "CRODURET 40" fra Croda. En egnet polyoksyetylert lakserolje er POE(35) lakserolje, som er kommersielt tilgjengelig under varemerket "CREMOPHOR EL" (fra BASF) eller "ETOCAS 35" (fra Croda). Det er generelt funnet at et ikke-hydrogenert lakseroljeavledet overflateaktivt middel er foretrukket for anvendelse ved formulering av vitamin E, mens derimot en hydrogenert lakserolje, eller en blanding av hydrogenerte og ikke-hydrogenerte lakseroljer er foretrukket ved fremstilling av kapsler inneholdende glyserider av essensielle fettsyrer og vitaminer A, D og K. Det er underforstått at det overf lateaktive middel, som det fettoppløselige næringsmiddel, enten kan være til stede som en enkel enhet eller som en blanding. ;Polyoksyetylerte (eventuelt hydrogenerte) lakseroljer er ikke de eneste overflateaktive midler som kan anvendes ved foreliggende oppfinnelse. Andre egnede polyoksyetylerte overflateaktive midler inkluderer polyoksyetylerte glykol-mono-etere, polyoksyetylerte fettsyrer og polyoksyetylerte sorbitan-fettsyreestere eller polysorbater, slik som de som omsettes under varemerket "TWEEN", f.eks. "TWEEN 20" eller "TWEEN 80". Andre ikke-ioniske overflateaktive midler er også anvendelige, inkludert sorbitan-fettsyreestere, polyoksamerer, polyetylenglykol-fettsyreestere og polyetoksylerte glyseryl-fettsyreestere og andre polyetoksylerte polyalkohol-fettsyreestere. ;Eksempler på slike overflateaktive midler er de som omsettes under varemerket "GELUCIRE" og "LABRAFIL" av Gattefosse; Disse overflateaktive midler er produktene fra alkolysereaksjonen mellom triglyseridbestanddeler av vegetabilske oljer eller fettstoffer og hydroksylgrupper fra poly-alkoholer. De lipofile stoffer er mettede naturlige fettstoffer eller oljer, og er hovedsakelig hydrogenert palme-kjerneolje og palmeolje. De hydrofile stoffer er polyoksy-etylenglykol-polyalkoholer med molekylvekter mellom 300 og 1500. ;Visse overflateaktivt middel/olje-kombinasjoner har en tendens til å gi bedre resultater enn andre, noe som kan forventes når det arbeides med en kompleks blanding av hetero-gene materialer. Det er likevel lett mulig for fagmannen å fremstille tilfredsstillende, og til og med utmerkede, formuleringer ved anvendelse av læren ifølge foreliggende patentbeskrivelse, og kun ved anvendelse av rutineforsøk. ;Foretrukne ikke-ioniske overflateaktive midler for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse har en hydrofil-lipo-fil likevektsverdi (HLB) på minst 10. POE(20) sorbitantri-stearat, solgt under varemerket "TWEEN 65", er f.eks. egnet og har en HLB-verdi på 10,5. I mange tilfeller vil imidlertid en HLB-verdi på minst 12 være foretrukket: P0E(35) lakserolje har en HLB-verdi på 12,5, og P0E(40) hydrogenert lakserolje har en HLB-verdi på 13,0. ;Uansett den nøyaktige kjemiske struktur for det anvendte overflateaktive middel eller de overflateaktive midler, er det generelt foretrukket å anvende en eller flere av de midler som allerede er godkjent for bruk av mennesker. Overflateaktive midler med en lav toksisitet er derfor foretrukket. Overf lateaktive midler med en LD50høyere enn 10 g/kg og fortrinnsvis 15 g/kg er f.eks. egnet. Fravær av andre bi-virkninger er selvsagt også ønskelig. Selv om overflateaktive midler som allerede er godkjent for bruk av mennesker selvsagt er foretrukket, er anvendelse av andre overflateaktive midler ikke utelukket, ikke minst fordi disse med tiden kan komme til å bli godkjent for mennesker. ;Det overflateaktive middel kan være til stede i enhver egnet mengde, f.eks. fra 30 vekt% til 99 vekt%, basert på den totale vekt av formuleringen anvendt til fylling av kapslene. Mengden av overflateaktivt middel kan f.eks. variere fra 50 til 500 mg pr. kapsel, med 200-460 mg som typisk i noen tilfeller, selv om mengdene kan være lavere eller høyere. Ved mindre mengder aktivt materiale (f.eks. vitaminer A, D, K) er det ikke egentlig nødvendig å anvende så mye overflateaktivt middel, men for at det ikke skal være så mye tomrom i kapselen anvendes det overflateaktive middel av bekvemmelighetshensyn ved fyllingen. Det er vanskelig å fylle kapsler mindre enn størrelse "2" harde gelatinkapsler, men små kapsler kan noen ganger være egnet. ;Forholdet mellom overflateaktivt middel og fettopp-løselig næringsmiddel vil vanligvis være minst 1:1. Et forhold fra 1:1 eller 1,25:1 til 1,75:1 eller 2:1 vil være typisk, og forhold fra 1,0:1 til 1,5:1 vil ofte anvendes i praksis. De anvendte forhold mellom overflateaktivt middel og aktivt materiale har, når de anvendes på vitaminer A, D og K, en tendens til å være meget høye (henholdsvis 10:1, 33000:1 og 330:1), men disse høye forhold er langt fra nødvendige. ;Bestanddel (c) er et gelatinmykningsmiddel. Gelatinmykningsmidlet kan være ethvert forenlig materiale med egnet funksjon. Generelt kan egnede materialer finnes ved referanse til teknikken med fremstilling av myke gelatinkapsler, hvor slike materialer inkorporeres i blandingen som anvendes til å forme selve gelatinveggen. Spesielt egnede gelatinmykningsmidler er glyserol, propylenglykol og glyserylmonooleat. Sorbitol kan også være egnet. ;Glyserylmonooleat har en ytterligere fordel ved at den kan forhøye -stabiliteten av blandingen som anvendes for å fylle de harde gelatinkapsler. Dette kan være anvendelig dersom den spesielle kombinasjon av anvendte bestanddeler ellers ville ha en tendens til å føre til faseadskillelse. En blanding av CREMOPHOR RH40 POE(40) hydrogenert lakserolje og forskjellige oljer (slik som nattlysolje, fiskeolje, agurkurteolje eller solbærfrøolje) kan f.eks. under visse betingelser skille seg i to faser; dette kan motvirkes ved tilsetning av glyserylmonooleat. ;Selv om ethvert av gelatinmykningsmidlene (spesielt de foretrukne midler beskrevet ovenfor) kan finnes å være ytterst effektive når de anvendes individuelt, synes det å kunne oppnås en ytterligere fordel når glyserylmonooleat anvendes i forbindelse med et annet gelatinmykningsmiddel, slik som glyserol eller propylenglykol. Denne ytterligere fordel er en forbedring av gelatinmykningsvirkningen. ;Det anvendte gelatinmykningsmiddel vil vanligvis ut-velges i en tilstrekkelig mengde til å forhindre at kapselen blir sprø, men ikke tilstrekkelig til å forårsake at kapselen deformeres. Det bør tas hensyn til det faktum at harde gelatinkapsler ofte selges i plastinnpakninger, og således bør kapselskallene være sterke nok til å motstå utpressing av slike pakninger uten uakseptabel deformering. Generelt uttrykt bør gelatinmykningsmidlet fortrinnsvis være til stede i en mengde opp til 10 vekt%, basert på vekten av de ikke-oljeholdige bestanddeler, f.eks. fra til 6 %, med mindre midlet omfatter glyserylmonooleat, i hvilket tilfelle glyserylmono-oleatet kan være til stede i en mengde opp til 30 vekt%, på den samme basis, f.eks. fra 3 eller 5 % til 20 eller 25 %. ;Vann kan være til stede i formuleringer i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse. Vannets tilstedeværelse er ikke nødvendigvis obligatorisk, men i noen tilfeller kan tilsatt eller naturlig inneholdt vann være fordelaktig. Blandinger av spesielle mengdeandeler av visse overflateaktive midler og gelatinmykningsmidler (slik som en blanding av CREMOPHOR RH40 POE(40) hydrogenert lakserolje og 4 % glyserol) er f.eks. praktisk talt ugjennomskinnelige ved romtemperatur, og kan paradoksalt nok klares ved tilsetning av vann. Vann kan tilsettes opp til en mengde på 5 eller 6 vekt%, basert på vekten av de ikke-oljeholdige bestanddeler, f.eks. fra 2 til 4 %. Selv om det ikke er spesielt tilsatt kan vann tilveiebringes når det overflateaktive middel tilsettes, fordi visse overflateaktive midler er hygroskopiske. ;Det fettløselige næringsmiddel (næringsmidler), det overflateaktive middel (midler) eller PEG, gelatinmykningsmidlet og eventuelt vann kan være de eneste bestanddeler i kapselinnholdet. Det er ikke nødvendig med tilstedeværelse av noen ytterligere bestanddeler, men under noen omstendigheter kan ytterligere materialer være til stede. En spesiell ekstra bestanddel som i noen tilfeller kan være egnet er et anti oksidasjonsmiddel; den bestemte type antioksidasjonsmiddel vil avhenge av den anvendte type olje. Hvis ønskelig er det også mulig, men ikke nødvendig, å inkorporere ekstra eksipienser. ;Foreliggende oppfinnelse vil i det etterfølgende illustreres ved hjelp av de følgende eksempler. ;Eksempel 1 ;Kapsler med 200 mg nattlysolje pr. kapsel ble fremstilt ved anvendelse av de følgende mengdeforhold, i størrelse "0" harde gelatinkapsler: ; De tre bestanddeler ble oppvarmet sammen under om-røring ved en temperatur lavere enn 60 °C. Etter avkjøling til under 40 °C ble blandingen fylt i kapsler. Disse temperaturer er indikerende, men ikke begrensende. Ved lagring ved 25 °C var kapslene meget sterke og smidige etter 3 måneder, og blandingen var klar og enfaset. ;Eksempel 2 ;Kapsler inneholdende 200 mg nattlysolje pr. kapsel ble fremstilt ved anvendelse av de følgende mengdeforhold, i størrelse "0" harde gelatinkapsler: ; De seks bestanddeler ble oppvarmet under omrøring ved en temperatur lavere enn 60 °C. Etter avkjøling til under 40 °C ble blandingen fylt i kapsler. Disse temperaturer er indikerende, men ikke begrensende. Ved lagring ved 25 °C forble kapslene sterke og meget smidige og blandingen var klar. ;Eksempel 3 ;Kapsler inneholdende 250 mg nattlysolje pr. kapsel ble fremstilt ved anvendelse av de følgende mengdeforhold, i størrelse "0" har gelatinkapsler: ; De seks bestanddeler ble oppvarmet sammen under om-røring ved en temperatur lavere enn 60 °C. Etter avkjøling til under 40 °C ble blandingen fylt i kapsler. Disse temperaturer er indikerende, men ikke begrensende. Ved lagring ved 25 °C forble kapslene sterke og meget smidige og blandingen forble klar. ;Eksempel 4 ;Kapsler inneholdende 250 mg fiskeolje (EPAMARIN - ;30 % EPA + DHA) ble fremstilt på samme måte som i eksempel 3, bortsett fra at 250 mg fiskeolje ble anvendt pr. kapsel isteden for de 250 mg nattlysolje anvendt i eksempel 3. Kapslene var også meget sterke og meget smidige ved lagring ved 25 °C, og blandingene forble klar. ;Eksempler 5A til 50 ;For å eksemplifisere anvendelsen av POE(40) hydro genert lakserolje (CREMOPHOR RH40) og POE(35) lakserolje (CREMOPHOR EL) som oppløsningsmiddel for formuleringer til harde gelatinkapsler, ble et antall naturlige oljer testet, enten ved anvendelse av de to overflateaktive midler hver for seg sammen med glyserylmonooleat, eller som 50/50-blandinger av de to overflateaktive midler med glyserylmonooleat. Den testede basisblanding var: ; Resultatene var som vist i den etterfølgende tabell med tegnforklaringene:<*>= Klar blanding, tilfredsstillende oppløsning av oljen i vann.

H = Uklar blanding.

2L = Atskillelse i to lag.

PS = Dårlig oppløsning av oljen i vann.

NT = Ikke testet.

Bestanddelene ble blandet sammen ved temperaturer mellom 40 og 50 °C.

Fra tabellen ovenfor fremgår det at hver olje kan underkastes enkel testing for å bestemme det mest egnede overflateaktive middel, eller kombinasjon av overflateaktive midler. Glyserylmonooleat er meget fordelaktig til forbedring av oppløselighet. Hvis nødvendig kan små mengder glyserol tilsettes til enhver av de ovenfor angitte formuleringer for å forbedre smidigheten. Anvendelsen av glyserylmonooleat på dette stadium er kun for illustrerende formål. Glyserylmonooleat kan anvendes på forskjellige nivåer avhengig av lett-heten eller vanskeligheten med å oppnå en egnet blanding uttrykt ved klarhet og oppløselighetskapasitet.

Eksempel 6

Kapselblandinger med 200 iu vitamin E pr. kapsel ble fremstilt ved anvendelse av de følgende mengdeforhold, for størrelse "1" harde gelatinkapsler, hvor bestanddelene ble blandet sammen ved en temperatur mellom 40 og 50 °C:

Temperaturen ved blanding var tilnærmet 50 °C. Kapselinnholdet ble fylt i harde gelatinkapsler og forseglet ved anvendelse av Licaps-teknikken. Kapslene var meget sterke og innholdet var klart etter lagring i 3 måneder.

Eksempler 7- 12

Kapselblandinger med 2000 iu vitamin E pr. kapsel ble fremstilt ved anvendelse av de følgende mengdeforhold for størrelse "1" harde gelatinkapsler, vekten av kapselinnholdet var 425 mg pr. kapsel og bestanddelen ble dannet ved 40-50 °C:

9 d-alfa-tocoferylacetat 10 d-alfa-tocoferylacetat 11 d-alfa-tocoferylacetat 12 d-alfa-tocoferylacetat

Eksempel 13

Kapsler med 50000 iu vitamin A pr. kapsel ble fremstilt ved anvendelse av de følgende mengdeforhold i størrelse "2" harde gelatinkapsler:

Blandingen av bestanddelene foregikk ved 40-50 °C. Alternativt kan POE(35) lakserolje (CREMOPHOR EL) anvendes som det overflateaktive middel.

Eksempel 14

Kapsler med 400 iu vitamin D pr. kapsel dvs. 10 mikrogram cholecalciferol pr. kapsel, ble fremstilt ved anvendelse av de følgende mengdeforhold i størrelse "2" harde gelatinkapsler:

Blandingen av bestanddeler foregikk ved 40-50 °C. Alternativt kan P0E(35) lakserolje (CREMOPHOR EL) anvendes som det overflateaktive middel.

Eksempel 15

Kapsler med 1 mg vitamin K pr. kapsel, tilstedeværende som vitamin K eller fytomenadion, ble fremstilt ved an vendelse av de følgende mengdeforhold i størrelse "2" harde gelatinkapsler:

Det skal bemerkes at kombinasjoner av vitamin E, A, og/eller D kan oppnås gjennom fornuftige kombinasjoner formu-leringene fra de ovenfor angitte eksempler.

Eksempel 16

En porsjon kapsler inneholdende 100 iu vitamin E pr. kapsel ble fremstilt, for størrelse "1" harde gelatinkapsler, ved anvendelse av den følgende formulering:

Blandingen ble fremstilt ved blanding og oppvarming til tilnærmet 50 °C. Blandingen ble innkapslet i størrelse "1" Licaps harde gelatinkapsler forseglet med gelatin. Etter 3 måneder ble formuleringen funnet å være stabil uttrykt ved vitamin E-aktivitet, og kapslene var meget sterke med tilstrekkelig smidighet etter denne lagringstid.

Eksempel 17

En porsjon av kapsler inneholdende 100 iu vitamin E og 10 mg p-karoten pr. kapsel ble fremstilt, for størrelse "1" harde gelatinkapsler ved anvendelse av den følgende formulering:

Blandingen ble fremstilt ved blanding og oppvarming til tilnærmet 50 °C. Blandingen ble innkapslet i størrelse "1" Licaps harde gelatinkapsler med gelatinforsegling. Etter 3 måneder ble formuleringen funnet å være stabil uttrykt ved vitamin E-aktivitet og p-karoten-aktivitet, og kapslene var meget sterke med tilfredsstillende smidighet etter denne lagringsperiode.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av harde gelatinkapsler, karakterisert vedat harde gelatinkapselskall i det minste delvis fylles med en formulering som er flytende ved 25 "C og som omfatter (a) et fettoppløselig næringsmiddel; (b) et ikke-ionisk overflateaktivt middel; (c) et gelatinmykningsmiddel; og eventuelt (d) vann.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det fettoppløselige næringsmiddel omfatter et fettoppløselig vitamin.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det fettoppløselige næringsmiddel omfatter et fettsyreglyserid.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 eller 3,karakterisert vedat det ikke-ioniske overflateaktive middel omfatter en polyoksyetylert forbindelse.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisert vedat den polyoksyetylerte forbindelse omfatter en polyoksyetylert lakserolje og/eller en polyoksyetylert hydrogenert lakserolje.

6. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 5,karakterisert vedat det ikke-ioniske overflateaktive middel har en HLB-verdi på minst 10.

7. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 6,karakterisert vedat gelatinmykningsmidlet omfatter glyserol, propylenglykol eller glyserylmonooleat.

8. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 6,karakterisert vedat gelatinmykningsmidlet omfatter glyserylmonooleat.