NO301576B1 - Process for the preparation of a pharmaceutical composition having immunosuppressive activity - Google Patents
Process for the preparation of a pharmaceutical composition having immunosuppressive activity Download PDFInfo
- Publication number
- NO301576B1 NO301576B1 NO900577A NO900577A NO301576B1 NO 301576 B1 NO301576 B1 NO 301576B1 NO 900577 A NO900577 A NO 900577A NO 900577 A NO900577 A NO 900577A NO 301576 B1 NO301576 B1 NO 301576B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- component
- preparation
- fatty acid
- components
- preparations
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 148
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 86
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 85
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 84
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 67
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 39
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 37
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 37
- -1 poly(vinylpyrrolidone) Polymers 0.000 claims description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 27
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims description 25
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 23
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 21
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 21
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 19
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 17
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 14
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 14
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 13
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 13
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 8
- KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl dodecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001558 organosilicon polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 229940032085 sucrose monolaurate Drugs 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 20
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 18
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 5
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- 125000005375 organosiloxane group Chemical group 0.000 description 4
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 2
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- KWABLUYIOFEZOY-UHFFFAOYSA-N dioctyl butanedioate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CCC(=O)OCCCCCCCC KWABLUYIOFEZOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 150000004043 trisaccharides Chemical group 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- GEUKOOCPPICVTB-SMOCYEBVSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s)-33-[(1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhexyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21,30-tri(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32- Chemical compound CCCC[C@@H](C)[C@@H](O)C1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O GEUKOOCPPICVTB-SMOCYEBVSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940114072 12-hydroxystearic acid Drugs 0.000 description 1
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002014 Aerosil® 130 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000004883 Lipoid Nephrosis Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000016807 X-linked intellectual disability-macrocephaly-macroorchidism syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZFFCNTZCHDDATQ-UWFDMBNGSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZFFCNTZCHDDATQ-UWFDMBNGSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical class CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 1
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) butanedioate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCC(=O)OCC(CC)CCCC WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006026 co-polymeric resin Polymers 0.000 description 1
- 201000003486 coccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 108010019251 cyclosporin H Proteins 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108010040781 dihydrocyclosporin D Proteins 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000016036 idiopathic nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000012332 laboratory investigation Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229940016590 sarkosyl Drugs 0.000 description 1
- 108700004121 sarkosyl Proteins 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 229950003429 sorbitan palmitate Drugs 0.000 description 1
- 229950011392 sorbitan stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940045136 urea Drugs 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 208000018464 vernal keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat med immunundertrykkende aktivitet og som kan anvendes for å behandle autoimmune sykdommer, omfattende a) et cyklosporin som aktiv bestanddel, b) en C6_18-fettsyresakkarosemonoester og/eller fettsyreraffinosemonoester, og c) et fortynningsmiddel eller en bærer, The present invention relates to a method for producing a pharmaceutical preparation with immunosuppressive activity and which can be used to treat autoimmune diseases, comprising a) a cyclosporine as active ingredient, b) a C6_18 fatty acid sucrose monoester and/or fatty acid raffinose monoester, and c) a diluent or a carrier,
og om ønsket, ett eller flere hjelpestoffer og/eller eksipienser som er vanlig anvendt innen den farmasøytiske industri . and if desired, one or more excipients and/or excipients that are commonly used in the pharmaceutical industry.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patent-kravene. These and other features of the invention appear in the patent claims.
Cyklosporinene omfatter en gruppe strukturelt distinktive, cykliske, poly-N-metylerte endekapeptider, som vanligvis har farmakologiske, særlig immunosuppressive, anti-inflammatorisk og/eller anti-parasittisk aktivitet. Det første av cyklosporinene som ble isolert var den naturlig forekommende sopp-metabolitt Ciklosporin eller Cyklosporine, også kjent som cyklosporin A og som er kommersielt tilgjengelig under varebetegnelsen Sandimmun eller Sandimmune. Ciklosporin er cyklosporinet med formel A: hvori -MeBmt- representerer N-metyl-(4R)-4-but-2E-en-l-yl-4-metyl-(L)treonyl-resten med formel B The cyclosporins comprise a group of structurally distinctive, cyclic, poly-N-methylated end decapeptides, which usually have pharmacological, particularly immunosuppressive, anti-inflammatory and/or anti-parasitic activity. The first of the cyclosporins to be isolated was the naturally occurring fungal metabolite Ciclosporin or Cyklosporine, also known as cyclosporin A and which is commercially available under the trade name Sandimmun or Sandimmune. Cyclosporine is the cyclosporine of formula A: wherein -MeBmt- represents the N-methyl-(4R)-4-but-2E-en-l-yl-4-methyl-(L)threonyl residue of formula B
Som den første i gruppen, har Ciklosporin til nå fått mest oppmerksomhet. Det viktigste området av klinisk undersøkelse for Ciklosporin har vært som et immunosuppressivt middel, særlig med hensyn til dets anvendelse i mottakere av organtransplantater, f.eks. hjerte, lunge, kombinert hjerte-lunge, lever, nyre, pankreas, benmarg, hud- og hornhinnetransplan-tater og spesielt allogene organtransplantater. Innen dette området har Ciklosporin vært svært vellykket og har fått stor anseelse. As the first in the group, Ciclosporin has so far received the most attention. The most important area of clinical investigation for Ciclosporin has been as an immunosuppressive agent, particularly with regard to its use in organ transplant recipients, e.g. heart, lung, combined heart-lung, liver, kidney, pancreas, bone marrow, skin and cornea transplants and especially allogeneic organ transplants. In this area Ciclosporin has been very successful and has gained a great reputation.
Samtidig, har anvendeligheten av Ciklosporin ved forskjellige autoimmune sykdommer og inflammatoriske tilstander, særlig inflammatoriske tilstander med en etiologi omfattende en autoimmun komponent som artritt (f.eks. revmatoid artritt, artritt chronica progrediente og artritt deformans) og revmatiske sykdommer, vært intensiv og rapporter og resultater in vitro, i dyremodeller og i kliniske forsøk er utbredt i litteraturen. Spesifikke autoimmune sykdommer hvor Ciklosporin-terapi er foreslått eller anvendt, omfatter autoimmun hematologisk sykdom (omfattende f.eks. hemolytisk anemi, aplastisk anemi, ren rød blodlegeme-anemi og idiopatisk trombocytopeni), systemisk lupus erythematosus, poly-kondritt, sklerodermi, Wegeners granulamatose, dermatomyo-sitt, kronisk aktiv hepatitt, myasthenia gravis, psoriasis, Steven-Johnson syndrom, idiopatisk psilose, autoimmun inflammatorisk tarmsykdom (omfattende f.eks. ulcerøs kolitt og Crohns sykdom), endokrin oftalmopati, Graves sykdom, sarkoi-dose, multippel sklerose, primær biliøs cirrhose, juvenil diabetes (diabetes mellitus type I), uveitt (fremre og bakre), keratokonjunktivitt sicca og vernal keratokonjunktivitt, interstitial lungefibrose, psoriatisk artritt og glomerulonefritt (med og uten nefrotisk syndrom, f.eks. omfattende idiopatisk nefrotisk syndrom eller nefropati med minimal forandring). At the same time, the applicability of Ciclosporin in various autoimmune diseases and inflammatory conditions, especially inflammatory conditions with an etiology including an autoimmune component such as arthritis (e.g. rheumatoid arthritis, arthritis chronica progrediente and arthritis deformans) and rheumatic diseases, has been intensive and reports and results in vitro, in animal models and in clinical trials are widespread in the literature. Specific autoimmune diseases where Ciclosporin therapy is proposed or used include autoimmune hematologic disease (including, for example, hemolytic anemia, aplastic anemia, pure red cell anemia, and idiopathic thrombocytopenia), systemic lupus erythematosus, polychondritis, scleroderma, Wegener's granulomatosis , dermatomyositis, chronic active hepatitis, myasthenia gravis, psoriasis, Steven-Johnson syndrome, idiopathic psilosis, autoimmune inflammatory bowel disease (including, for example, ulcerative colitis and Crohn's disease), endocrine ophthalmopathy, Graves' disease, sarcoidosis, multiple sclerosis , primary biliary cirrhosis, juvenile diabetes (diabetes mellitus type I), uveitis (anterior and posterior), keratoconjunctivitis sicca and vernal keratoconjunctivitis, interstitial pulmonary fibrosis, psoriatic arthritis and glomerulonephritis (with and without nephrotic syndrome, e.g. extensive idiopathic nephrotic syndrome or minimal change nephropathy).
Ytterligere områder som er undersøkt har vært potensiell anvendbarhet som et anti-parasittisk - særlig anti-protozo- middel, med foreslått mulige anvendelser omfattende behandling av malaria, coccidioidomycosis og schistosomiasis og, av nyere dato, anvendelse i cancerterapi, f.eks. som et middel for å reversere eller motvirke motstand overfor annenn anti-neoplastisk eller cytostatisk terapi. Further areas that have been investigated have been potential applicability as an anti-parasitic - particularly anti-protozoal - agent, with proposed possible applications including the treatment of malaria, coccidioidomycosis and schistosomiasis and, more recently, use in cancer therapy, e.g. as a means of reversing or counteracting resistance to other anti-neoplastic or cytostatic therapy.
Siden den opprinnelige oppdagelse av ciklosporin, er en rekke forskjellige naturlig forekommende cyklosporiner isolert og identifisert og mange ikke-naturlig forekommende cyklosporiner er fremstilt ved hel- eller halvsyntetiske metoder eller ved anvendelse av modifiserte dyrkingsteknikker. Gruppen som omfatter cyklosporinene er således nå betydelig og omfatter f.eks. de naturlig forekommende cyklosporiner A til Z [kfr. Traber et al 1, Heiv. Chim. Acta. 60, 1247-1255 Since the original discovery of ciclosporin, a number of different naturally occurring cyclosporins have been isolated and identified and many non-naturally occurring cyclosporins have been prepared by fully or semi-synthetic methods or using modified cultivation techniques. The group that includes the cyclosporins is thus now significant and includes e.g. the naturally occurring cyclosporins A to Z [cf. Traber et al 1, Heiv. Chim. Acta. 60, 1247-1255
(1977), Traber et al, 2, Heiv. Chim. Acta. 65 nr. 162, 1655-1667 (1982), Kobel et al, Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology 14, 273-340 (1982), og von Wartburg et al, Progress in Allergy, 38, 28-45 (1986)], så vel som forskjellige ikke-naturlige cyklosporinderivater og kunstige eller syntetiske cyklosporiner omfattende de såkalte dihydrocyklo-sporiner [hvori resten -x-y- i -MeBmt- resten (formel B over) er mettet til å gi -x-y- = -CH2-CH2-], derivatiserte cyklosporiner (f.eks. hvori en ytterligere substituent er innført på cc-karbonatomet i sarkosylresten i 3-stillingen i cyklo-sporinmolekylet), cyklosporiner hvori -MeBmt- resten er tilstede i isomer form (f.eks. hvori konfigurasjonen overfor stilling 6' og 7' i -MeBmt- resten er heller cis enn trans), og cyklosporiner hvori varierende aminosyrer er innlemmet i spesifikke stillinger innen peptidsekvensen, ved anvendelse av f.eks. den totale syntesemetode for fremstilling av cyklosporiner utviklet av R. Wenger - se f.eks. Traber 1, Traber 2 og Kobel loe. eit., US-PS 4.108.985, 4.210.581 og 4.220.641, EP patentpublikasjon 0 034.567, 0 056.782 og 0 296.122, internasjonal patentpublikasjon nr. WO 86/02080, Wenger 1, Transp. Proe. 15, Suppl. 1:2230 (1983), Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed., 24, 77 (1985), og Wenger 3, Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 50, 123 (1986). (1977), Traber et al, 2, Heiv. Chim. Acta. 65 No. 162, 1655-1667 (1982), Kobel et al., Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology 14, 273-340 (1982), and von Wartburg et al, Progress in Allergy, 38, 28-45 (1986)], as well as various non-natural cyclosporin derivatives and artificial or synthetic cyclosporins including those so-called dihydrocyclosporins [in which the residue -x-y- in the -MeBmt- residue (formula B above) is saturated to give -x-y- = -CH2-CH2-], derivatized cyclosporins (e.g. in which a further substituent is introduced on the cc carbon atom in the sarkosyl residue in the 3-position of the cyclosporin molecule), cyclosporins in which the -MeBmt- residue is present in isomeric form (e.g. in which the configuration opposite positions 6' and 7' of the -MeBmt- residue is cis rather than trans ), and cyclosporins in which varying amino acids are incorporated in specific positions within the peptide sequence, using e.g. the total synthesis method for the preparation of cyclosporins developed by R. Wenger - see e.g. Traber 1, Traber 2 and Kobel loe. eit., US-PS 4,108,985, 4,210,581 and 4,220,641, EP Patent Publication 0 034,567, 0 056,782 and 0 296,122, International Patent Publication No. WO 86/02080, Wenger 1, Transp. Pro. 15, Suppl. 1:2230 (1983), Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed., 24, 77 (1985), and Wenger 3, Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 50, 123 (1986).
Gruppen omfattende cyklosporinene inkluderer nå således The group comprising the cyclosporins now thus includes
f.eks. [Thr]<2->, [Val]<2->, [Nva]<2->og [Nva]<2->[Nva]<5->Ciklosporin (også kjent som henholdsvis cyklosporinene C, D, G og M) [3'-O-acyl-MeBmt]-"--Ciklosporin (også kjent som cyklosporin A acetat), [dihydro-MeBmt] 1-[Val]2-Ciklosporin (også kjent som dihydrocyklosporin D), [31-desoksy-31-okso-MeBmt]1 [Val] 2- og -[Nva]<2->Ciklosporin, [(D)fluormetyl-Sar]<3->Ciklosporin, [(D)Ser]<8->Ciklosporin, [Melle] n-Ciklosporin, [(I)MeVal] 11-Ciklosporin (også kjent som cyklosporin H), [MeAla]^Ciklosporin, [(D)Pro]<3->Ciklosporin og så videre. e.g. [Thr]<2->, [Val]<2->, [Nva]<2->and [Nva]<2->[Nva]<5->Cyclosporin (also known as cyclosporins C, D, G respectively and M) [3'-O-acyl-MeBmt]-"--Cyclosporin (also known as cyclosporin A acetate), [dihydro-MeBmt] 1-[Val]2-Cyclosporin (also known as dihydrocyclosporin D), [31 -desoxy-31-oxo-MeBmt]1 [Val] 2- and -[Nva]<2->Cyclosporin, [(D)fluoromethyl-Sar]<3->Cyclosporin, [(D)Ser]<8-> Cyclosporin, [Melle] n-Cyclosporin, [(I)MeVal] 11-Cyclosporin (also known as Cyclosporin H), [MeAla]^Cyclosporin, [(D)Pro]<3->Cyclosporin and so on.
I overensstemmelse med den nå konvensjonelle nomenklatur for cyklosporiner, er disse definert i henhold til strukturen for Ciklosporin (dvs. Cyklosporin A). Dette er gjennomført ved først å indikere tilstedeværende aminosyrerester som er for-skjellig fra dem som er tilstede i Ciklosporin (f.eks. "[(D)Pro]<3>" for å indikere at det aktuelle cyklosporin har heller en -(D)Pro- enn en -Sar- rest i 3-stillingen) og deretter anvende betegnelsen "Ciklosporin" for å karakteri- In accordance with the now conventional nomenclature for cyclosporins, these are defined according to the structure of Ciclosporin (ie Cyclosporin A). This is done by first indicating the amino acid residues present which are different from those present in Ciclosporin (e.g. "[(D)Pro]<3>" to indicate that the cyclosporin in question has rather a -(D )Pro- than a -Sar- residue in the 3-position) and then use the term "Ciklosporin" to characterize
sere de gjenværende rester som er identiske med dem som er tilstede i Ciklosporin. Individuelle rester er nummerert med utgangspunkt i resten -MeBmt-, -dihydro-MeBmt- eller ekviva-lenten i stilling 1. sere the remaining residues identical to those present in Ciclosporin. Individual residues are numbered starting from the residue -MeBmt-, -dihydro-MeBmt- or the equivalent in position 1.
Svært mange av disse ytterligere cyklosporiner har sammen-lignbar farmasøytisk anvendbarhet med Ciklosporin eller en mer spesifikk anvendbarhet, f.eks. spesiell aktivitet med hensyn til reversering av tumorresistens overfor cytostatisk terapi, og forslag for deres anvendelse som terapeutiske midler finnes i litteraturen. Very many of these additional cyclosporins have comparable pharmaceutical utility to Ciclosporin or a more specific utility, e.g. particular activity with regard to the reversal of tumor resistance to cytostatic therapy, and proposals for their use as therapeutic agents are found in the literature.
Til tross for det viktige bidrag som Ciklosporin har utgjort, særlig innen områder i forbindelse med organtransplantat og terapi av autoimmune sykdommer, har vanskeligheter som man møter i forbindelse med å tilveiebringe mer effektive og passende tilførselsmetoder så vel som den rapporterte forekomst av uønskede bireaksjoner, særlig nefrotoksisk reaksjon, vært åpenbare alvorlige hindringer for dets mer utbredte anvendelse. Cyklosporinene er karakteristisk meget hydro-fobe. Foreslåtte flytende preparater, f.eks. for oral til-førsel av cyklosporiner, er hittil stort sett basert på anvendelse av etanol og oljer eller lignende hjelpestoffer som bærermedium. Således anvender den kommersielt tilgjengelige drikkbare Ciklosporin-oppløsning etanol og olivenolje som bærermedium sammen med labrafil som et overflateaktivt middel - se f.eks. US-PS 4.388.307. Anvendelse av den drikkbare oppløsning og lignende preparater som foreslått innen teknikken, er imidlertid ledsaget av en rekke vanskeligheter . Despite the important contribution that Ciclosporin has made, particularly in the areas of organ transplantation and therapy of autoimmune diseases, difficulties encountered in providing more effective and appropriate delivery methods as well as the reported incidence of adverse side effects, particularly nephrotoxic reaction, have been obvious serious obstacles to its more widespread use. The cyclosporins are characteristically very hydrophobic. Suggested liquid preparations, e.g. for the oral administration of cyclosporins, has so far largely been based on the use of ethanol and oils or similar excipients as a carrier medium. Thus, the commercially available drinkable Ciclosporin solution uses ethanol and olive oil as a carrier medium together with labrafil as a surfactant - see e.g. US-PS 4,388,307. Use of the drinkable solution and similar preparations as proposed in the art is, however, accompanied by a number of difficulties.
For det første, kan nødvendigheten av å anvende oljer eller oljebaserte bærere gi preparatene en ubehagelig smak eller på annen måte redusere den tiltalende smak, særlig ved langtids-terapi. Disse virkninger kan skjules ved at preparatet anvendes i form av en gelatinkapsel. For å holde cyklosporinet i løsning, må imidlertid etanolinnholdet holdes høyt. Avdamping av etanol, f.eks. fra kapsler eller andre former, f.eks. når de åpnes, resulterer i utvikling av et cyklosporinpresipitat. Der slike preparater er i form av f.eks. gelatinkapsler, gjør dette spesielle problem det nød-vendig å pakke det innkapslede produkt i en lufttett pakning, f.eks. en lufttett ampulle eller en pakning av aluminium-folie. Dette gjør følgelig produktet både omfangsrikt og dyrere å produsere. Lagringsegenskapene for preparatene som nevnt over er langt fra ideelle. Firstly, the necessity of using oils or oil-based carriers can give the preparations an unpleasant taste or otherwise reduce the appealing taste, especially in long-term therapy. These effects can be hidden by using the preparation in the form of a gelatin capsule. However, to keep the ciclosporin in solution, the ethanol content must be kept high. Evaporation of ethanol, e.g. from capsules or other forms, e.g. when opened, results in the development of a cyclosporine precipitate. Where such preparations are in the form of e.g. gelatin capsules, this particular problem makes it necessary to pack the encapsulated product in an airtight package, e.g. an airtight ampoule or a packet of aluminum foil. This consequently makes the product both bulky and more expensive to produce. The storage properties of the preparations mentioned above are far from ideal.
De oppnådde biotilgjengelighetsnivåer ved anvendelse av de They achieved bioavailability levels using de
nåværende doseringssystemer for oral tilførsel av cyklosporin er også lave og gir store variasjoner mellom individer, individuelle pasienttyper og til og med for et enkelt individ ved forskjellige tidspunkter under terapiforløpet. Rapporter current dosing regimens for oral delivery of cyclosporine are also low and vary greatly between individuals, individual patient types, and even within a single individual at different times during the course of therapy. Reports
innen litteraturen indikerer således at nåværende' tilgjengelig terapi ved anvendelse av den kommersielt tilgjengelige drikkbare oppløsning av Ciklosporin gir en gjennomsnittlig within the literature thus indicates that current' available therapy using the commercially available drinkable solution of Ciclosporin provides an average
absolutt biotilgjengelighet på kun ca. 30 %, med markert variasjon mellom individuelle grupper, f.eks. mottagere for levertransplantater (relativt lav biotilgjengelighet) og benmargtransplantater (relativt høy biotilgjengelighet). Rapportert variasjon i biotilgjengelighet mellom individer har variert fra alt mellom én og fem prosent hos noen pasienter til så mye som 90 % eller mer hos andre. Som allerede bemerket, observeres stadig markert forandring med tiden i biotilgjengelighet hos enkeltpersoner. absolute bioavailability of only approx. 30%, with marked variation between individual groups, e.g. recipients of liver transplants (relatively low bioavailability) and bone marrow transplants (relatively high bioavailability). Reported variability in bioavailability between individuals has ranged from anywhere between one and five percent in some patients to as much as 90% or more in others. As already noted, marked change over time in bioavailability is observed in individuals.
For å oppnå effektiv immunosupprimerende terapi, må blod-eller blodserumnivåer av cyklosporin holdes innen et spesi-fisert område. Det nødvendige området kan imidlertid variere avhengig av den spesielle tilstand som behandles, f.eks. om terapi er for å forebygge transplantatavstøtning eller for å kontrollere en autoimmun sykdom, og om eventuelt alternativ immunosupprimerende terapi anvendes samtidig med cyklosporinterapi. På grunn av de store variasjoner i biotilgjengelighetsnivåer som oppnås med vanlig anvendte doseringsformer, vil også daglige doseringer som er nødvendige for å oppnå de påkrevde blodserumnivåer også variere betraktelig fra individ til individ og til og med hos hvert enkelt individ. På grunn av dette er det nødvendig å måle blod/blodserumnivåer regelmessig og ofte hos pasienter som får cyklosporinterapi. Måling av blod/blodserumnivåer, som generelt gjennomføres med RIA eller ekvivalent immunoassayteknikk, f.eks. ved anvendelse av teknologi basert på monoklonale antistoffer, må gjennomføres regelmessig. Dette er uunngåelig tidskrevende og tungvint og gjør hele terapien vesentlig mer kostbar. To achieve effective immunosuppressive therapy, blood or blood serum levels of cyclosporine must be maintained within a specified range. However, the required area may vary depending on the particular condition being treated, e.g. whether therapy is to prevent transplant rejection or to control an autoimmune disease, and whether any alternative immunosuppressive therapy is used at the same time as cyclosporine therapy. Due to the large variations in bioavailability levels achieved with commonly used dosage forms, daily dosages necessary to achieve the required blood serum levels will also vary considerably from individual to individual and even within each individual. Because of this, it is necessary to measure blood/blood serum levels regularly and frequently in patients receiving cyclosporine therapy. Measurement of blood/blood serum levels, which is generally carried out by RIA or equivalent immunoassay technique, e.g. when using technology based on monoclonal antibodies, must be carried out regularly. This is inevitably time-consuming and cumbersome and makes the whole therapy significantly more expensive.
Sammen med alle disse svært innlysende praktiske problemer, har man forekomst av uønskede bireaksjoner som hentydet over, og som er observert ved anvendelse av tilgjengelige doseringsformer for oral tilførsel. Along with all these very obvious practical problems, there is the occurrence of undesirable side-reactions as alluded to above, which have been observed when using available dosage forms for oral administration.
En rekke forslag for å imøtekomme slike problemer er foreslått innen den kjente teknikk, omfattende både faste og flytende doseringsformer for oral tilførsel. Således fore-slås det i japansk patentsøknad 71682/1985 av Takada et al., anvendelse av metoder for å øke den lymfatiske avlevering av cyklosporiner, særlig ved tilførsel sammen med overflateaktive midler. Blant en generell fortegnelse over overflateaktive midler som kan anvendes, er det inkludert midler som sakkarose (sukrose) fettsyreestere, slik som sakkaroseoleat, -palmitat eller -stearat, så vel som andre fettsyreestere, særlig sorbitanfettsyreestere som sorbitanoleat, -palmitat eller -stearat. Idet anvendelse av både mono- og polyestere er indikert, er en generell preferanse for mono- eller di-estere foreslått. Andre angitte overflateaktive midler omfatter polyoksyetylerte hydrogenerte vegetabilske oljer som produktene som er kjent og kommersielt tilgjengelige under varebetegnelsene Cremophore RH og Nikkol HCO 60, og disse er klart indikert til å være foretrukne, f.eks. overfor de ovennevnte sakkaroseesteroverflateaktive midler. A number of proposals to address such problems have been proposed in the prior art, including both solid and liquid dosage forms for oral administration. Thus, it is proposed in Japanese patent application 71682/1985 by Takada et al., the use of methods to increase the lymphatic delivery of cyclosporins, particularly when administered together with surfactants. Among a general list of surfactants that can be used, there are included agents such as sucrose (sucrose) fatty acid esters, such as sucrose oleate, palmitate or stearate, as well as other fatty acid esters, especially sorbitan fatty acid esters such as sorbitan oleate, palmitate or stearate. As the use of both mono- and polyesters is indicated, a general preference for mono- or diesters is suggested. Other stated surfactants include polyoxyethylated hydrogenated vegetable oils such as the products known and commercially available under the trade names Cremophore RH and Nikkol HCO 60, and these are clearly indicated to be preferred, e.g. to the above-mentioned sucrose ester surfactants.
Eksempel 3 i ovennevnte japanske søknad beskriver oppnåelse av et vandig preparat omfattende en sakkarosefettsyreester, identifisert som F160, som overflateaktiv bestanddel. Preparatet omfatter 3,5 mg Ciklosporin og 2 mg sakkaroseester i 1 ml H20. For å oppnå dispergering av Ciklosporinet, er behandling med ultralyd i 5 min. ved 100 W påkrevd. Det er oppnådd et preparat, som er beskrevet som "en transparent oppløsning" og anvendes direkte i dyremodeller for å under-søke relativ lymfatisk resorpsjon. Ved den svært lave opp-løslighet av Ciklosporin i H20 og den lille mengde overflateaktivt middel som anvendes, er det klart at den påståtte oppløsning er et lite velegnet produkt fra denne prosedyre. Ikke bare er den oppnådde Ciklosporin-konsentrasjon upassende lav, f.eks. for dosering ved oral tilførsel, men preparatet er naturlig ustabilt og det er et faktum at preparatet således er utelukket som en praktisk eller kommersiell gale-nisk form uansett type. Det er i alt vesentlig et eksperi-mentelt system som muliggjør laboratorieundersøkelser og intet mer. Der finnes intet forslag om å anvende overflate aktive midler i noen annen sammenheng enn i forbindelse med lymfatisk avlevering. Example 3 in the above-mentioned Japanese application describes obtaining an aqueous preparation comprising a sucrose fatty acid ester, identified as F160, as surfactant. The preparation comprises 3.5 mg Ciclosporin and 2 mg sucrose ester in 1 ml H20. To achieve dispersion of Ciclosporin, treatment with ultrasound for 5 min. at 100 W required. A preparation has been obtained, which is described as "a transparent solution" and is used directly in animal models to investigate relative lymphatic resorption. Due to the very low solubility of Ciclosporin in H20 and the small amount of surfactant used, it is clear that the claimed solution is not a suitable product from this procedure. Not only is the achieved Ciclosporin concentration inappropriately low, e.g. for dosing by oral administration, but the preparation is naturally unstable and it is a fact that the preparation is thus excluded as a practical or commercial galenic form regardless of type. It is essentially an experimental system that enables laboratory investigations and nothing more. There is no proposal to use surface active agents in any context other than in connection with lymphatic delivery.
Japansk patentsøknad 193129/1987 (publikasjonsnr. 038029/- 1989), også av Takada et al, omhandler pulverformede preparater omfattende et ciklosporin dispergert i en fast, ikke-overflateaktiv, bærerfase, f.eks. omfattende sukrose, sorbi-tol, vinsyre, urea, celluloseacetatftalat, metakrylsyre/- metylmetakrylat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat, sammen med mindre mengder av et overflateaktivt middel. Igjen tilsettes det overflateaktive middel med det formål å øke lymfatisk avlevering og, i denne sammenheng, er søknaden klart rettet mot' tilveiebringelse av en tilsiktet praktisk metode for anvendelse av læren i ovennevnte japanske søknad 71682/1985. Henvisning til sakkaroseestere som mulige overflateaktive midler er i dette tilfellet utelatt. Henvisning til sorbitanestere blant oppførte mulige overflateaktive midler er beholdt. Produkter av typen Nikkol HCO 60 er imidlertid igjen indikert til å være det foretrukne overflateaktive middel, og Nikkol HCO 60 er det eneste overflateaktive middel som anvendes i eksemplene. Intet er indikert om at den påståtte økning i lymfatisk avlevering tilveiebringer noen praktisk fordel eller avhjelper noen av vanskelighetene innen cyklosporinterapi som man hittil har støtt på innen teknikken, f.eks. som diskutert over. Japanese Patent Application 193129/1987 (Publication No. 038029/- 1989), also by Takada et al, relates to powdered preparations comprising a cyclosporine dispersed in a solid, non-surfactant, carrier phase, e.g. comprising sucrose, sorbitol, tartaric acid, urea, cellulose acetate phthalate, methacrylic acid/methyl methacrylate or hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, together with minor amounts of a surfactant. Again, the surfactant is added for the purpose of increasing lymphatic delivery and, in this context, the application is clearly directed to the provision of an intended practical method for applying the teachings of the above-mentioned Japanese application 71682/1985. Reference to sucrose esters as possible surfactants is omitted in this case. Reference to sorbitan esters among listed possible surfactants has been retained. However, Nikkol HCO 60 type products are again indicated to be the preferred surfactant, and Nikkol HCO 60 is the only surfactant used in the examples. There is no indication that the claimed increase in lymphatic delivery provides any practical benefit or alleviates any of the difficulties in cyclosporine therapy hitherto encountered in the art, e.g. as discussed above.
Ved den foreliggende oppfinnelse har man tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av nye cyklosporin-galeniske preparater omfattende fettsyresakkaridmonoestere som primære bærerkomponenter, som avhjelper eller i alt vesentlig reduserer vanskelighetene innen cyklosporin-, f.eks. Ciklosporin-, terapi som man til nå har møtt innen den kjente teknikk. Det er særlig funnet at preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen tillater fremstilling av faste, halvfaste og flytende preparater inneholdende et cyklosporin i tilstrekkelig høy konsentrasjon til å tillate, f.eks. passende oral tilførsel, mens det samtidig oppnås forbedret virkning, f.eks. uttrykt ved biotilgjengelighets-egenskapene. The present invention has provided a method for the production of new ciclosporin galenic preparations comprising fatty acid saccharide monoesters as primary carrier components, which remedy or substantially reduce the difficulties in ciclosporin, e.g. Cyclosporine therapy that has been encountered in the prior art. It has been found in particular that the preparations produced in accordance with the invention allow the production of solid, semi-solid and liquid preparations containing a cyclosporine in a sufficiently high concentration to allow, e.g. suitable oral administration, while at the same time achieving improved effect, e.g. expressed by the bioavailability properties.
Mer spesielt har man funnet at preparatene fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse muliggjør effektiv cyklosporindosering med samtidig økning av resorp-sjons/biotilgjengelighetsnivåer, så vel som redusert variabilitet i resorpsjons/biotilgjengelighetsnivåer oppnådd for både individuelle pasienter som mottar cyklosporinterapi og likeledes mellom forskjellige individer. Ved anvendelse av læren i overensstemmelse med oppfinnelsen oppnås cyklosporin-doseringsformer med redusert variabilitet med hensyn til oppnådd cyklosporin blod/blodserumnivåer mellom doseringer til individuelle pasienter så vel som mellom individuelle pasienter og individuelle pasientgrupper. Således muliggjør preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen reduksjon av cyklosporindoseringsnivåer som kreves for å oppnå effektiv terapi. I tillegg tillater preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen en nærmere standardisering så vel som optimali-sering av betingelser for den pågående daglige dosering til individuelle pasienter som mottar cyklosporinterapi så vel som til pasientgrupper som gjennomgår ekvivalent terapi. More particularly, it has been found that the preparations prepared in accordance with the present invention enable effective cyclosporine dosing with a simultaneous increase in resorption/bioavailability levels, as well as reduced variability in resorption/bioavailability levels obtained for both individual patients receiving cyclosporine therapy and likewise between different individuals. By applying the teachings in accordance with the invention, ciclosporin dosage forms are obtained with reduced variability with regard to achieved ciclosporin blood/blood serum levels between dosages to individual patients as well as between individual patients and individual patient groups. Thus, the preparations produced according to the invention enable the reduction of cyclosporine dosage levels required to achieve effective therapy. In addition, the preparations produced according to the invention allow closer standardization as well as optimization of conditions for the ongoing daily dosage to individual patients receiving cyclosporine therapy as well as to patient groups undergoing equivalent therapy.
Ved nærmere standardisering av doseringsmengde og blod/blod-serumnivårespons hos den individuelle pasient, så vel som doserings- og responsparametere for pasientgrupper, kan kravene til måling nedsettes og således kan omkostningene ved terapien vesentlig reduseres. By closer standardization of dosage amount and blood/blood serum level response in the individual patient, as well as dosage and response parameters for patient groups, the requirements for measurement can be reduced and thus the costs of the therapy can be significantly reduced.
Ved reduksjon av påkrevd cyklosporindosering/standardisering for oppnåelse av biotilgjengelighetsegenskaper, tillater også preparatene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse reduksjon av uønskede bivirkninger, særlig nefrotoksisk reaksjon i pasienter som gjennomgår cyklosporinterapi. By reducing the required cyclosporine dosage/standardization for achieving bioavailability properties, the preparations produced according to the present invention also allow a reduction of unwanted side effects, especially nephrotoxic reaction in patients undergoing cyclosporine therapy.
I tillegg, muliggjør den foreliggende oppfinnelse fremstilling av preparater som ikke er alkanolbaserte, f.eks. som er uten eller i alt vesentlig uten etanol. Ved slike preparater unngås vanskeligheter i forbindelse med stabilitet og rela-tert bearbeiding som beskrevet over, som hører med i forbindelse med kjente alkanoliske preparater. Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilveiebringes således blant annet preparater som er bedre tilpasset til f.eks. å være i form av kapsler, f.eks. kapsler av hard eller myk gelatin og/eller som eliminerer eller i alt vesentlig reduserer problemer i forbindelse med emballering som diskutert i det foregående, f.eks. i forbindelse med innkapsling i myk gelatin. In addition, the present invention enables the preparation of preparations that are not alkanol-based, e.g. which is without or essentially without ethanol. Such preparations avoid difficulties in connection with stability and related processing as described above, which are included in connection with known alkanol preparations. The method according to the invention thus provides, among other things, preparations which are better adapted to e.g. to be in the form of capsules, e.g. capsules of hard or soft gelatin and/or which eliminate or substantially reduce problems in connection with packaging as discussed above, e.g. in connection with encapsulation in soft gelatin.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat med immunundertrykkende aktivitet og som kan anvendes for å behandle autoimmune sykdommer, omfattende a) et cyklosporin som aktiv bestanddel, b) en C6_18-fettsyresakkarosemonoester og/eller fettsyreraffinosemonoester, og c) et fortynningsmiddel eller en bærer, og om ønsket, ett eller flere hjelpestoffer og/eller eksipienser som er vanlig anvendt innen den farma-søytiske industri, som er kjennetegnet ved at komponent a), anvendt i et masseforhold fra 1:3 til 1:200 i forhold til komponent b), oppløses sammen med komponent b) i komponent c) ved oppvarming til 50-150°C, eller en smelte eller en oppløs-ning av komponent a) og komponent b), anvendt i det ovennevnte masseforhold, bringes i fast form med oppnåelse av en fast oppløsning av komponent a) i komponent b) som deretter blandes eller bearbeides med komponent c), idet man oppnår et farmasøytisk preparat hvori: i) begge komponenter a) og b) er, uavhengig av hverandre, The present invention thus relates to a method for producing a pharmaceutical preparation with immunosuppressive activity and which can be used to treat autoimmune diseases, comprising a) a cyclosporine as active ingredient, b) a C6_18 fatty acid sucrose monoester and/or fatty acid raffinose monoester, and c) a diluent or a carrier, and if desired, one or more auxiliary substances and/or excipients that are commonly used in the pharmaceutical industry, which are characterized in that component a) is used in a mass ratio of from 1:3 to 1:200 in relative to component b), is dissolved together with component b) in component c) by heating to 50-150°C, or a melt or a solution of component a) and component b), used in the above mass ratio, is brought into solid form with obtaining a solid solution of component a) in component b) which is then mixed or processed with component c), obtaining a pharmaceutical preparation in which: i) both components r a) and b) are, independently of each other,
oppløselige i komponent c) i en konsentrasjon på minst soluble in component c) in a concentration of at least
10 % ved omgivelsestemperatur, og/eller 10% at ambient temperature, and/or
ii) komponenter a) og c) er tilstede i nevnte preparat i et ii) components a) and c) are present in said preparation in a
masseforhold fra 1:0,5 til 1:50, og/eller mass ratio from 1:0.5 to 1:50, and/or
iii) komponent c) omfatter et poly-(C2_4-alkylen) glykol med en midlere molekylvekt på høyst 7.000 eller en viskositet ved 50°C på høyst 15.000 mPa.s, eller komponent c) omfatter en (C3_5-alkylen)polyoleter eller ester, iii) component c) comprises a poly-(C2_4-alkylene) glycol with an average molecular weight of no more than 7,000 or a viscosity at 50°C of no more than 15,000 mPa.s, or component c) comprises a (C3_5-alkylene) polyol ether or ester ,
og/eller and or
iv) komponent c) omfatter en fast polymer bærer, en organosilisiumoksydpolymer eller per- eller subflytende paraffin, og komponent a) er tilstede i nevnte preparat som iv) component c) comprises a solid polymer carrier, an organosilicon polymer or per- or sub-liquid paraffin, and component a) is present in said preparation which
en fast løsning i komponent b), og/eller a solid solution in component b), and/or
v) preparatet er ikke-vandig, og/eller v) the preparation is non-aqueous, and/or
vi) preparatet er formulert i fast enhetsdoseform, f.eks. vi) the preparation is formulated in fixed unit dose form, e.g.
kapselform, som er egnet for oral administrering. capsule form, which is suitable for oral administration.
Preparatet som fremstilt over er nytt og særlige fordelaktige varianter av dem som generisk er angitt i fransk patentsøknad 8.811.953 og tilsvarende søknader i andre land, omfattende USSN 07/243 577, DOS 38 304945, japansk patentsøknad 231.396/88 og GB patentsøknad 8.821.443.9 (første publikasjon i Frankrike, 17. mars 1989 med 2.620.336). The preparation as presented above is new and particularly advantageous variants of those generically stated in French patent application 8,811,953 and corresponding applications in other countries, including USSN 07/243 577, DOS 38 304945, Japanese patent application 231,396/88 and GB patent application 8,821. 443.9 (first publication in France, March 17, 1989 with 2,620,336).
Definisjoner (i) til (vi) som angitt over skal ikke forståes til å være innbyrdes utelukkende. Preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfatter således dem som angitt over som oppfyller én eller flere av de definerte begrensningene (i) til (vi). Foretrukne preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen vil således f.eks. være slike som oppfyller to eller flere av begrensningene (i) til (vi) . Definitions (i) to (vi) as stated above shall not be understood to be mutually exclusive. The preparations produced in accordance with the invention thus include those indicated above which fulfill one or more of the defined limitations (i) to (vi). Preferred preparations produced in accordance with the invention will thus e.g. be such that fulfill two or more of the constraints (i) to (vi) .
Betegnelsen "farmasøytisk preparat" som anvendt heri skal forståes til å definere preparater hvor de individuelle komponenter eller bestanddeler i seg selv er farmasøytisk tålbare, f.eks. tålbare for oral anvendelse hvor oral til-førsel forutsees eller er topisk tålbare hvor topisk til-førsel forutsees. The term "pharmaceutical preparation" as used herein shall be understood to define preparations where the individual components or constituents are in themselves pharmaceutically acceptable, e.g. tolerable for oral application where oral administration is anticipated or are topically tolerable where topical administration is anticipated.
Det foretrukne cyklosporin som komponent (a) er Ciklosporin. En ytterligere foretrukket komponent (a) er [Nva]^Ciklosporin, også kjent som cyklosporin G. The preferred ciclosporin as component (a) is Ciclosporin. A further preferred component (a) is [Nva]^Cyclosporin, also known as cyclosporin G.
Foretrukne komponenter (b) for anvendelse i preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen er vannopp-løselige fettsyresakkaridmonoestere, f.eks. fettsyremono-estere av sakkarider med en oppløselighet i vann på minst 3,3 % ved omgivelsestemperatur, dvs som er oppløsbare i vann ved omgivelsestemperatur i en mengde på minst 1 g monoester pr. 30 ml vann. Preferred components (b) for use in the preparations prepared in accordance with the invention are water-soluble fatty acid saccharide monoesters, e.g. fatty acid monoesters of saccharides with a solubility in water of at least 3.3% at ambient temperature, i.e. which are soluble in water at ambient temperature in an amount of at least 1 g of monoester per 30 ml of water.
Fettsyredelen i komponentene (b) kan omfatte mettede eller umettede fettsyrer eller blandinger derav. Særlig passende komponenter (b) er C6-18-fettsyresakkaridmonoestere, særlig vannoppløselige C6-18-fettsyresakkaridmonoestere. Særlig passende komponenter (b) er kapronsyre (C6)-, kaprylsyre (C8)-, kaprinsyre (C10)-, laurinsyre (C12)-, myristinsyre (C14)-, palmitinsyre (C16)-, oleinsyre (C18)<-,>ricinusoljesyre (C18)- og 12-hydroksystearinsyre (<C>18)-sakkaridmonoestere, særlig laurinsyresakkaridmonoestere. The fatty acid part in components (b) can comprise saturated or unsaturated fatty acids or mixtures thereof. Particularly suitable components (b) are C6-18 fatty acid saccharide monoesters, especially water-soluble C6-18 fatty acid saccharide monoesters. Particularly suitable components (b) are caproic acid (C6), caprylic acid (C8), capric acid (C10), lauric acid (C12), myristic acid (C14), palmitic acid (C16), oleic acid (C18), >castor oleic acid (C18) and 12-hydroxystearic acid (<C>18) saccharide monoesters, especially lauric acid saccharide monoesters.
Sakkariddelen i komponent (b) kan omfatte enhver passende sukkerrest, f.eks. en mono-, di- eller trisakkaridrest. Sakkariddelen vil passende omfatte en di- eller trisakkaridrest. Foretrukne komponenter (b) omfatter C6_14-fettsyre-disakkaridmonoestere og C8_18-fettsyre-trisakkaridmonoestere. The saccharide moiety in component (b) may comprise any suitable sugar residue, e.g. a mono-, di- or trisaccharide residue. The saccharide moiety will suitably comprise a di- or trisaccharide residue. Preferred components (b) include C6_14 fatty acid disaccharide monoesters and C8_18 fatty acid trisaccharide monoesters.
Særlig passende sakkariddeler er sakkarose- og raffinose-rester. Særlig passende komponenter (b) er således: sakkarosemonokaproat, sakkarosemonolaurat, sakkarosemono-myristat, sakkarosemonooleat, sakkarosemonoricinoleat, raffinosemonokaproat, raffinosemonolaurat, raffinose-monomyristat, raffinosemonopalmitat og raffinosemonooleat. De mest foretrukne komponenter (b) er raffinosemonolaurat og særlig sakkarosemonolaurat. Particularly suitable saccharide parts are sucrose and raffinose residues. Particularly suitable components (b) are thus: sucrose monocaproate, sucrose monolaurate, sucrose monomyristate, sucrose monooleate, sucrose monoricinoleate, raffinose monocaproate, raffinose monolaurate, raffinose monomyristate, raffinose monopalmitate and raffinose monooleate. The most preferred components (b) are raffinose monolaurate and especially sucrose monolaurate.
Komponenter (b) har passende en hydrofil-lipofillikevekt (HLB) på minst 10. Components (b) suitably have a hydrophilic-lipophilic equilibrium (HLB) of at least 10.
Komponenter (b) har passende en esterrestrenhet på minst Components (b) suitably have an ester residue purity of at least
80 %, mer foretrukket minst 90 % og mest foretrukket minst 95 %. Komponenter (b) har passende et smeltepunkt fra 15°C til 60°C, mer foretrukket fra 25°C til 50°C. 80%, more preferably at least 90% and most preferably at least 95%. Components (b) suitably have a melting point of from 15°C to 60°C, more preferably from 25°C to 50°C.
De ovennevnte komponenter (c) er materialer hvori både komponenter (a) og (b) utviser stor oppløselighet ved omgivelsestemperatur, f.eks. ved temperaturer på ca. 20°C. Foretrukne komponenter (c) er materialer hvori (a) og (b) uavhengig av hverandre har en oppløselighet på minst 10 % The above-mentioned components (c) are materials in which both components (a) and (b) exhibit high solubility at ambient temperature, e.g. at temperatures of approx. 20°C. Preferred components (c) are materials in which (a) and (b) independently of each other have a solubility of at least 10%
[som påkrevd ved definisjonen (i)], foretrukket minst 25 % og mest foretrukket minst 50 % (f.eks. hvori komponentene (a) eller (b) uavhengig av hverandre har en oppløselighet i størrelsesorden på minst 100 mg, foretrukket 250 mg og mest foretrukket minst 500 mg/ml) ved omgivelsestemperatur. Særlig foretrukket er materialer hvori komponent (a) har en oppløselighet på minst 10 %, foretrukket minst 25 % og mest foretrukket minst 50 % og/eller hvori komponent (b) har en oppløselighet på minst 100 %, mer foretrukket minst 200 % og mest foretrukket minst 300 % (f.eks. hvori komponent (b) har en oppløselighet i størrelsesorden minst 1000, mere foretrukket 2000 og mest foretrukket minst 3000 mg/ml). [as required by definition (i)], preferably at least 25% and most preferably at least 50% (e.g. in which components (a) or (b) independently have a solubility in the order of at least 100 mg, preferably 250 mg and most preferably at least 500 mg/ml) at ambient temperature. Particularly preferred are materials in which component (a) has a solubility of at least 10%, preferably at least 25% and most preferably at least 50% and/or in which component (b) has a solubility of at least 100%, more preferably at least 200% and most preferably at least 300% (e.g. in which component (b) has a solubility in the order of at least 1000, more preferably 2000 and most preferably at least 3000 mg/ml).
Komponentene (c) som er passende for anvendelse i preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfatter: The components (c) which are suitable for use in the preparations prepared in accordance with the invention include:
c<1>) etanol, c<1>) ethanol,
c<2>)<C>2_4-alkylenglykoler, c<2>)<C>2_4-alkylene glycols,
c<3>) C3_5-alkylenpolyoler, c<3>) C3-5-alkylene polyols,
c<4>) poly-(C2_4-alkylen) glykoler, og c<4>) poly-(C2_4-alkylene) glycols, and
c<5>) C3_5-alkylenpolyoletere eller estere, c<5>) C3-5-alkylene polyol ethers or esters,
så vel som enhver blanding derav. as well as any mixture thereof.
Det er foretrukket å anvende c<2>, c3 og c4 som komponent c) . It is preferred to use c<2>, c3 and c4 as component c).
I overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse, vil anvendelse av etanol, enten alene eller i blanding med en hvilken som helst annen komponent (c), imidlertid generelt være mindre foretrukket. In accordance with the present invention, however, the use of ethanol, either alone or in admixture with any other component (c), will generally be less preferred.
Når komponent (c) omfatter en C2_4-alkylenglykol (c<2>), er denne foretrukket en propylenglykol, mest foretrukket 1,2-propylenglykol. Når komponent (c) omfatter en C3_5-alkylen-polyol (c<3>), er denne foretrukket en C3_5-alkylentriol, mest foretrukket glycerol. When component (c) comprises a C2-4-alkylene glycol (c<2>), this is preferably a propylene glycol, most preferably 1,2-propylene glycol. When component (c) comprises a C3-5-alkylene polyol (c<3>), this is preferably a C3-5-alkylenetriol, most preferably glycerol.
Når komponent (c) omfatter en poly-(C2_4-alkylen) glykol (c<4>), er denne passende en polyetylenglykol. For anvendelse i preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen, har slike komponenter foretrukket en gjennomsnittlig molekylvekt på høyst 7000 [se definisjonen (iii)], f.eks. opp til 6600, mer foretrukket høyst 2000, f.eks. opp til 1600, og mest foretrukket høyst 500. Slike komponenter har foretrukket en viskositet på høyst 15.000 mPa.s., mer foretrukket høyst 1.000 mPa.s., mest foretrukket høyst 200 mPa.s. ved 50°C eller, mer passende, ved omgivelsestemperaturer. Passende polyetylenglykoler for anvendelse som komponenter (c) er f.eks. beskrevet i Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe, 2. reviderte og utvidede utgave, [1981] vol. 2, sidene 726 til 731, særlig produktene PEG (polyetylenglykol) 200, 300, 400 og 600, så vel som PEG 1000, 2000, 4000 eller 6000, men særlig 200, 300 og 400, f.eks. i overensstemmelse med følgende tilnærmede fysiske egenskaper: When component (c) comprises a poly-(C2-4-alkylene) glycol (c<4>), this is suitably a polyethylene glycol. For use in the preparations prepared in accordance with the invention, such components have preferred an average molecular weight of no more than 7000 [see definition (iii)], e.g. up to 6600, more preferably no more than 2000, e.g. up to 1600, and most preferably no more than 500. Such components preferably have a viscosity of no more than 15,000 mPa.s., more preferably no more than 1,000 mPa.s., most preferably no more than 200 mPa.s. at 50°C or, more suitably, at ambient temperatures. Suitable polyethylene glycols for use as components (c) are e.g. described in Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe, 2nd revised and expanded edition, [1981] vol. 2, pages 726 to 731, in particular the products PEG (polyethylene glycol) 200, 300, 400 and 600, as well as PEG 1000, 2000, 4000 or 6000, but especially 200, 300 and 400, e.g. in accordance with the following approximate physical properties:
Når komponent (c) omfatter en C3-5-alkylenpolyoleter eller ester (c<5>), er denne passende en C3_5-alkylentriol, særlig glycerol, eter eller ester. Passende komponenter (c<5>) omfatter blandede etere eller estere, dvs komponenter omfattende andre eter- eller esterbestanddeler, f.eks. omestringsprodukter av C3_5-alkylentriolestere med andre mono-, di-eller polyoler. When component (c) comprises a C3-5-alkylene polyol ether or ester (c<5>), this is suitably a C3-5-alkylene triol, in particular glycerol, ether or ester. Suitable components (c<5>) include mixed ethers or esters, i.e. components comprising other ether or ester constituents, e.g. transesterification products of C3-5-alkylene triolesters with other mono-, di- or polyols.
Særlig passende komponenter (c<5>) er blandede C3_5-alkylen-triol/poly- (C2_4-alkylen)glykolfettsyreestere, særlig blandede glycerol/polyetylen- eller polypropylenglykol-fettsyreestere. Particularly suitable components (c<5>) are mixed C3-5-alkylene-triol/poly-(C2-4-alkylene)glycol fatty acid esters, especially mixed glycerol/polyethylene or polypropylene glycol fatty acid esters.
Særlig passende komponenter (c<5>) for anvendelse i overensstemmelse med oppfinnelsen omfatter produkter som kan oppnås ved omestring av glycerider, f.eks. triglycerider, med poly-(C2_4-alkylen)-glykoler, f.eks. polyetylenglykoler og eventuelt glycerol. Slike omestringsprodukter oppnås generelt ved alkoholyse av glycerider, f.eks. triglycerider, i nærvær av poly-(C2_4-alkylen)-glykol, f.eks. polyetylenglykol og eventulet glycerol (dvs for å bevirke omestring fra glyce-ridet til polyalkylenglykol/glycerolkomponenten, dvs via polyalkylenglykolyse/glycerolyse). Generelt gjennomføres en slik reaksjon ved reaksjon av de indikerte komponenter (glycerid, polyalkylenglykol og eventuelt glycerol) ved økt temperatur, under en inert atmosfære og med kontinuerlig omrøring. Particularly suitable components (c<5>) for use in accordance with the invention include products which can be obtained by transesterification of glycerides, e.g. triglycerides, with poly-(C2-4-alkylene) glycols, e.g. polyethylene glycols and possibly glycerol. Such transesterification products are generally obtained by alcoholysis of glycerides, e.g. triglycerides, in the presence of poly-(C2-4-alkylene) glycol, e.g. polyethylene glycol and possibly glycerol (ie to effect transesterification from the glyceride to the polyalkylene glycol/glycerol component, ie via polyalkylene glycololysis/glycerolysis). In general, such a reaction is carried out by reacting the indicated components (glyceride, polyalkylene glycol and possibly glycerol) at an increased temperature, under an inert atmosphere and with continuous stirring.
Foretrukne glycerider er fettsyretriglycerider, f.eks. Preferred glycerides are fatty acid triglycerides, e.g.
(C10_22-fettsyre)triglycerider, omfattende naturlige og hydrogenerte oljer, særlig vegetabilske oljer. Passende vegetabilske oljer omfatter f.eks. olivenolje, mandelolje, peanøttolje, kokosnøttolje, palmeolje, soyabønneolje og hvetekimolje og, særlig naturlige eller hydrogenerte oljer som er rike på (C12_16-fettsyre)esterrester. (C10_22-fatty acid) triglycerides, including natural and hydrogenated oils, especially vegetable oils. Suitable vegetable oils include e.g. olive oil, almond oil, peanut oil, coconut oil, palm oil, soybean oil and wheat germ oil and, in particular, natural or hydrogenated oils rich in (C12_16-fatty acid) ester residues.
Foretrukne polyalkylenglykolmaterialer er polyetylenglykoler, særlig polyetylenglykoler med en molekylvekt fra 500 til 4000, f.eks. fra 1000 til 2000. Preferred polyalkylene glycol materials are polyethylene glycols, particularly polyethylene glycols with a molecular weight of from 500 to 4000, e.g. from 1000 to 2000.
Passende komponenter (c<5>) omfatter således blandinger av C3_5- alkylentriolestere, f.eks. mono-, di- og triestere i variabel relativ mengde, og poly-(C2_4-alkylen)glykol mono- og di-estere, sammen med mindre mengder fri C3_5-alkylentriol og fri poly-(C2_5-alkylen) glykol. Som angitt over, er den foretrukne alkylentrioldel glyceryl, foretrukne polyalkylen-glykoldeler vil være polyetylenglycyl, særlig med en molekylvekt fra 500 til 4000, og foretrukne fettsyredeler vil være C10_22-fettsyreesterrester, særlig mettede C10_22<->fettsyreesterrester. Suitable components (c<5>) thus include mixtures of C3-5 alkylene triolesters, e.g. mono-, di- and triesters in variable relative amounts, and poly-(C2_4-alkylene) glycol mono- and diesters, together with smaller amounts of free C3-5-alkylene triol and free poly-(C2-5-alkylene) glycol. As indicated above, the preferred alkylene triol moiety is glyceryl, preferred polyalkylene glycol moieties will be polyethylene glycyl, particularly with a molecular weight of from 500 to 4000, and preferred fatty acid moieties will be C10_22 fatty acid ester residues, particularly saturated C10_22<-> fatty acid ester residues.
Særlig passende komponenter (c<5>) kan således alternativt defineres som: omestringsprodukter av en naturlig eller hydrogenert vegetabilsk olje og en polyetylenglykol og eventuelt glycerol, eller blandinger omfattende eller be-stående av glyceryl mono-, di- og tri- C10_22~fettsyreestere og polyetylenglycyl mono- og di- C10_22-fettsyreestere (eventuelt sammen med f.eks. mindre mengder fri glycerol og fri polyetylenglykol). Particularly suitable components (c<5>) can thus alternatively be defined as: transesterification products of a natural or hydrogenated vegetable oil and a polyethylene glycol and possibly glycerol, or mixtures comprising or consisting of glyceryl mono-, di- and tri-C10_22~ fatty acid esters and polyethyleneglycyl mono- and di-C10_22 fatty acid esters (possibly together with, for example, smaller amounts of free glycerol and free polyethylene glycol).
Foretrukne vegetabilske oljer, polyetylenglykoler eller polyetylenglykoldeler og fettsyredeler i forbindelse med ovennevnte definisjoner er som angitt tidligere. Særlig passende komponenter (c<5>) som beskrevet over for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse er dem som er kjent og kommersielt tilgjengelige under varebetegnelsen Gelucir, særlig produktene: Preferred vegetable oils, polyethylene glycols or polyethylene glycol moieties and fatty acid moieties in connection with the above definitions are as indicated previously. Particularly suitable components (c<5>) as described above for use in the present invention are those that are known and commercially available under the trade name Gelucir, in particular the products:
i) Gelucir 33/01, med et smeltepunkt på 33-38°C og i) Gelucir 33/01, with a melting point of 33-38°C and
et forsåpningstall på 240-260, a saponification number of 240-260,
ii) Gelucir 35/10, med et smeltepunkt på 29-34°C og ii) Gelucir 35/10, with a melting point of 29-34°C and
et forsåpningstall på 120-140, a saponification number of 120-140,
iii) Gelucir 37/02, med et smeltepunkt på 34-40°C og iii) Gelucir 37/02, with a melting point of 34-40°C and
et forsåpningstall på ca. 200-220, iv) Gelucir 42/12, med et smeltepunkt på 41-46°C og et a saponification figure of approx. 200-220, iv) Gelucir 42/12, with a melting point of 41-46°C and a
forsåpningstall på 95-115, saponification number of 95-115,
v) Gelucir 44/14, med et smeltepunkt på 42-46°C og et forsåpningstall på 75-95, v) Gelucir 44/14, with a melting point of 42-46°C and a saponification number of 75-95,
vi) Gelucir 46/07, med et smeltepunkt på 47-52°C og vi) Gelucir 46/07, with a melting point of 47-52°C and
et forsåpningstall på 125-145, a saponification number of 125-145,
vii) Gelucir 48/09, med et smeltepunkt på 47-52°C og et vii) Gelucir 48/09, with a melting point of 47-52°C and et
forsåpningstall på 105-125, saponification number of 105-125,
viii) Gelucir 50/02, med et smeltepunkt på 48-52°C og et viii) Gelucir 50/02, with a melting point of 48-52°C and a
forsåpningstall på 180-200, saponification number of 180-200,
ix) Gelucir 50/13, med et smeltepunkt på 46-41°C og et ix) Gelucir 50/13, with a melting point of 46-41°C and et
forsåpningstall på 65-85, saponification number of 65-85,
x) Gelucir 53/10, med et smeltepunkt på 48-53°C og et x) Gelucir 53/10, with a melting point of 48-53°C and a
forsåpningstall på 95-115, saponification number of 95-115,
xi) Gelucir 62/05, med et smeltepunkt på 60-65°C og et xi) Gelucir 62/05, with a melting point of 60-65°C and a
forsåpningstall på 70-90. saponification figure of 70-90.
Produktene (i) til (x) som nevnt over har alle en syreverdi The products (i) to (x) mentioned above all have an acid value
<2. Produkt (xi) har en syreverdi <5. Produktene (ii), (iii) og (vi) til (x) som angitt over har alle et jodtall <3. Produkt (i) har et jodtall^8. Produktene (iv) og (v) har et jodtall <5. Produkt (xi) har et jodtall <10. Komponentene (c<5>) med et jodtall <1 vil generelt være foretrukne. Blandinger av komponentene (c<5>) som angitt kan også anvendes i preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen. <2. Product (xi) has an acid value <5. The products (ii), (iii) and (vi) to (x) as indicated above all have an iodine number <3. Product (i) has an iodine number^8. The products (iv) and (v) have an iodine number <5. Product (xi) has an iodine number <10. The components (c<5>) with an iodine number <1 will generally be preferred. Mixtures of the components (c<5>) as indicated can also be used in the preparations prepared in accordance with the invention.
Når en komponent (c) som særlig beskrevet i det foregående anvendes, vil preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen generelt omfatte komponent (a) i et bærermedium omfattende komponentene (b) og (c). Vanlig anvendte komponenter (a) og (b) vil hver være tilstede i preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen i dispersjon eller løsning, f.eks. molekylær eller miscellær dispersjon eller løsning (omfattende, hvor det er passende, fast løsning). Således vil komponent (a) generelt være tilstede i dispersjon eller løsning i begge komponenter (b) og (c) og komponenter (b) vil igjen være tilstede i løsning i (c). Komponent (b) vil generelt virke som en bærer eller et solubilitetsmiddel (enten pre- og/eller post-tilførsel) for komponent (a), og komponent (c) vil virke som en bærer eller et fluidiserende Det er videre foretrukket at når en komponent (c) som nevnt over anvendes bør preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen være i fast enhetsdoseform som er passende for oral tilførsel, f.eks. i form av en kapsel av hard eller myk gelatin som er passende for oral tilførsel [se definisjon vi)]. Slike enhetsdoseformer vil, som beskrevet detaljert senere, passende omfatte f.eks. fra 2 til 200 mg komponent (a) pr. enhetsdose. When a component (c) as particularly described above is used, the preparations produced according to the invention will generally comprise component (a) in a carrier medium comprising the components (b) and (c). Commonly used components (a) and (b) will each be present in the preparations produced according to the invention in dispersion or solution, e.g. molecular or miscellar dispersion or solution (including, where appropriate, solid solution). Thus, component (a) will generally be present in dispersion or solution in both components (b) and (c) and component (b) will again be present in solution in (c). Component (b) will generally act as a carrier or a solubilizer (either pre- and/or post-supply) for component (a), and component (c) will act as a carrier or a fluidizing agent It is further preferred that when a component (c) as mentioned above is used, the preparations produced in accordance with the invention should be in fixed unit dose form which is suitable for oral administration, e.g. in the form of a capsule of hard or soft gelatin suitable for oral administration [see definition vi)]. Such unit dosage forms will, as described in detail later, suitably include e.g. from 2 to 200 mg of component (a) per unit dose.
Når en komponent (c) som nevnt over anvendes vil komponenter (a) og (c) foretrukket være tilstede i preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen i et forhold fra 1:0,5 til 50 vektdeler [(a):(c)] [se definisjon (ii)]. Komponenter (a) og (b) vil passende være tilstede i et forhold fra 1:3 til 200 vektdeler [(a):(b)]. When a component (c) as mentioned above is used, components (a) and (c) will preferably be present in the preparations produced according to the invention in a ratio of 1:0.5 to 50 parts by weight [(a):(c)] [see definition (ii)]. Components (a) and (b) will suitably be present in a ratio of from 1:3 to 200 parts by weight [(a):(b)].
Når et komponent (c) som nevnt over anvendes er det ytterligere foretrukket at preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen er ikke-vandige [se definisjon (v)]. Preparatene kan ha et vanninnhold på mindre enn 20 %, mer foretrukket mindre enn 10 % og enda mer foretrukket mindre enn 5 %, 2 % eller 1 %, basert på totalvekten av preparatet. When a component (c) as mentioned above is used, it is further preferred that the preparations produced in accordance with the invention are non-aqueous [see definition (v)]. The preparations may have a water content of less than 20%, more preferably less than 10% and even more preferably less than 5%, 2% or 1%, based on the total weight of the preparation.
I overensstemmelse med det som er nevnt over tilveiebringer fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse også i en rekke spesielle utførelsesformer: et farmasøytisk preparat omfattende en komponent (a) og en komponent (b) som definert over og et fortynningsmiddel valgt fra hvilken som helst av komponentene (c<1>.) til (c<4>) som definert over, eller enhver blanding derav, og som oppfyller hvilken som helst av definisjoner (ii), In accordance with what has been mentioned above, the method according to the present invention also provides in a number of special embodiments: a pharmaceutical preparation comprising a component (a) and a component (b) as defined above and a diluent selected from any of components (c<1>.) to (c<4>) as defined above, or any mixture thereof, and meeting any of the definitions ( (ii)
(iii) , (v) og (vi) som angitt over, (iii) , (v) and (vi) as set forth above,
et farmasøytisk preparat omfattende en komponent (a), (b) a pharmaceutical preparation comprising a component (a), (b)
og (c<2>) som angitt over og som oppfyller definisjonene (ii),(v) eller (vi) som angitt over, og and (c<2>) as set out above and which meets definitions (ii), (v) or (vi) as set out above, and
et farmasøytisk preparat omfattende en komponent (a), (b) a pharmaceutical preparation comprising a component (a), (b)
og (c<5>) som angitt over. and (c<5>) as indicated above.
Når en komponent (c) som angitt i det foregående [dvs komponent som oppfyller hvilken som helst av definisjonene (i) til (iii) eller hvilken som helst av komponentene (c<1>) til (c<5>)] anvendes i nevnte preparater fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er komponenter (a) og (c) passende tilstede i nevnte preparater i et forhold fra 1:0,5 til 1:50 vektdeler. Mer passende er komponenter (a) og (c) tilstede i et forhold fra 1:1 til 1:10, mer foretrukket fra 1:1 til 1:5 og mest foretrukket fra 1:1,5 til 1:2,5, f.eks. 1:1,6 eller 1:2 vektdeler [(a):(c)]. Komponenter (a) og (b) er passende tilstede i ovennevnte preparater i et forhold fra 1:3 til 1:200, foretrukket fra 1:3 til 1:100 og mer foretrukket fra 1:3 til 1:50 vektdeler. Mer passende er komponenter (a) og (b) tilstede i et forhold fra 1:5 til 1:20, foretrukket 1:5 til 1:10 og mest foretrukket fra 1:6,0 til 1:6,5, f.eks. 1:6,25 vektdeler [(a):(b)]. When a component (c) as specified above [ie component meeting any of the definitions (i) to (iii) or any of the components (c<1>) to (c<5>)] is used in said preparations prepared according to the invention, components (a) and (c) are suitably present in said preparations in a ratio of from 1:0.5 to 1:50 parts by weight. More suitably, components (a) and (c) are present in a ratio of from 1:1 to 1:10, more preferably from 1:1 to 1:5 and most preferably from 1:1.5 to 1:2.5, e.g. 1:1.6 or 1:2 parts by weight [(a):(c)]. Components (a) and (b) are suitably present in the above preparations in a ratio of from 1:3 to 1:200, preferably from 1:3 to 1:100 and more preferably from 1:3 to 1:50 parts by weight. More suitably, components (a) and (b) are present in a ratio of from 1:5 to 1:20, preferably 1:5 to 1:10 and most preferably from 1:6.0 to 1:6.5, e.g. e.g. 1:6.25 parts by weight [(a):(b)].
Når preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfatter sakkarosemonolaurat som komponent (b) og 1,2-propylenglykol som komponent (c), er komponenter (a) og (b) foretrukket tilstede i et forhold fra 1:6 til 1:7 vektdeler [(a):(b)] og komponenter (a) og (c) er foretrukket tilstede i et forhold fra 1:1,5 til 1:2,5, f.eks. omtrent 1:2 vektdeler [(a) : (c) ] . When the preparations produced in accordance with the invention comprise sucrose monolaurate as component (b) and 1,2-propylene glycol as component (c), components (a) and (b) are preferably present in a ratio of 1:6 to 1:7 parts by weight [ (a):(b)] and components (a) and (c) are preferably present in a ratio of from 1:1.5 to 1:2.5, e.g. about 1:2 parts by weight [(a) : (c) ] .
Preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen som omfatter en komponent (c) som angitt over, kan fremstilles i enhver passende doseringsform, f.eks. for oral, parenteral eller topisk tilførsel, f.eks. for dermal eller oftalmisk tilførsel, f.eks. for tilførsel til øyets overflate, f.eks. for behandling av autoimmune tilstander i øyet slik som angitt i det foregående, eller for intralesjonsinjeksjon, f.eks. i behandling av psoriasis. Preparations prepared in accordance with the invention comprising a component (c) as indicated above can be prepared in any suitable dosage form, e.g. for oral, parenteral or topical administration, e.g. for dermal or ophthalmic administration, e.g. for delivery to the surface of the eye, e.g. for the treatment of autoimmune conditions in the eye as indicated above, or for intralesional injection, e.g. in the treatment of psoriasis.
Slike preparater vil passende være i enhetsdoseform, enten for oral tilførsel eller annet. Such preparations will conveniently be in unit dose form, either for oral administration or otherwise.
Mengden komponent (a) tilstede i slike enhetsdoseformer vil selvfølgelig variere avhengig av f.eks. den tilstand som behandles, den tilsiktede tilførselsmåte og den ønskede virkning. Generelt vil slike enhetsdoseformer imidlertid passende omfatte fra 2 til 200 mg komponent (a), f.eks. Ciklosporin, pr. enhetsdoseform. The amount of component (a) present in such unit dosage forms will of course vary depending on e.g. the condition being treated, the intended method of delivery and the desired effect. In general, however, such unit dosage forms will suitably comprise from 2 to 200 mg of component (a), e.g. Cyclosporine, per unit dosage form.
Passende doseringsformer for oral tilførsel omfatter f.eks. flytende former, granulater og lignende. Faste enhetsdoseformer er imidlertid foretrukne, f.eks. i form av tabletter eller kapsler, særlig kapsler av hard eller myk gelatin. Slike enhetsdoseformer for oral tilførsel vil passende omfatte fra 5 til 200 mg, mer passende fra 10 eller 20 til 100 mg, f.eks. 15, 20, 25, 50, 75 eller 100 mg komponent (a), f.eks. Ciklosporin, pr. enhetsdose. Suitable dosage forms for oral administration include e.g. liquid forms, granules and the like. However, solid unit dosage forms are preferred, e.g. in the form of tablets or capsules, especially hard or soft gelatin capsules. Such unit dosage forms for oral administration will suitably comprise from 5 to 200 mg, more suitably from 10 or 20 to 100 mg, e.g. 15, 20, 25, 50, 75 or 100 mg of component (a), e.g. Cyclosporine, per unit dose.
Preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfattende en komponent (c) som angitt over har den ytterligere fordel at de er i stand til å utgjøre en basis for preparater med modifiserte frigivelsesegenskaper, f.eks. forsinket frigivelse av komponent (a) eller frigivelse av komponent (a) over en forlenget tidsperiode, f.eks. etter oral tilførsel. Slike preparater omfatter i tillegg (d), en komponent som er i stand til å modifisere frigivelsesegenskapene for preparatet med hensyn til komponent (a). Slike komponenter (d) omfatter f.eks. polymere hjelpestoffer, særlig fortykningsmidler, f.eks. polymere eller kolloidale fortykningsmidler, så vel som midler som er svellbare i vann, f.eks. polymerer eller kolloider som er svellbare i vann. Preparations produced in accordance with the invention comprising a component (c) as indicated above have the further advantage that they are able to form a basis for preparations with modified release properties, e.g. delayed release of component (a) or release of component (a) over an extended period of time, e.g. after oral administration. Such preparations additionally comprise (d), a component capable of modifying the release properties of the preparation with respect to component (a). Such components (d) include e.g. polymeric auxiliaries, especially thickeners, e.g. polymeric or colloidal thickeners, as well as agents which are swellable in water, e.g. polymers or colloids which are swellable in water.
Passende komponenter (d) er kjent fra teknikken og omfatter: d<1>) Polyakrylat og polyakrylat-kopolymer-harpikser, for eksempel polyakrylsyre og polyakrylsyre-metakrylsyre-harpikser, som er kjente og kommersielt tilgjengelige under varebetegnelsen Carbopol (se Fiedler, loe. eit., 1, Suitable components (d) are known from the art and include: d<1>) Polyacrylate and polyacrylate copolymer resins, for for example polyacrylic acid and polyacrylic acid-methacrylic acid resins, which are known and commercially available under the trade name Carbopol (see Fiedler, loe. eit., 1,
s. 206-207), særlig produktene Carbopol 934, 940 og 941, og "Eudragit" (se Fiedler, loe. eit., 1, s. 372-373), særlig produktene Eudragit E, L, S, RL og RS og spesielt produktene Eudragit E, L og S. pp. 206-207), in particular the products Carbopol 934, 940 and 941, and "Eudragit" (see Fiedler, loe. eit., 1, p. 372-373), in particular the products Eudragit E, L, S, RL and RS and especially the products Eudragit E, L and S.
d<2>) Celluloser og cellulosedérivater omfattende: alkylcel-lulose, f.eks. metyl-, etyl- og propylcelluloser, hydrok-syalkylcelluloser, f.eks. hydroksypropylcelluloser og hydroksypropylalkylcelluloser som hydroksypropylmetyl-celluloser, acylerte celluloser, f.eks. cellulose-acetater, celluloseacetateftalater, celluloseacetatsuk-sinater og hydroksypropylmetyl-celluloseftalater, og salter derav som natriumkarboksymetylcelluloser. Eksempler på slike produkter som er passende for anvendelse i overensstemmelse med oppfinnelsen er dem som er kjent og kommersielt tilgjengelige, f.eks. under varebetegnelsen Klucel og Methocel (se Fiedler, loe. eit., 1, s. 521 og 2, s. 601), særlig produktene Klucel LF, MF, GF og HF og Methocel K 100, K 15M, K 100M, E 5M, E 15, E 15M og E 100M. d<2>) Celluloses and cellulose derivatives including: alkyl cellulose, e.g. methyl, ethyl and propyl celluloses, hydroxyalkyl celluloses, e.g. hydroxypropylcelluloses and hydroxypropylalkylcelluloses such as hydroxypropylmethylcelluloses, acylated celluloses, e.g. cellulose acetates, cellulose acetate phthalates, cellulose acetate succinates and hydroxypropylmethyl cellulose phthalates, and salts thereof such as sodium carboxymethyl celluloses. Examples of such products which are suitable for use in accordance with the invention are those which are known and commercially available, e.g. under the trade names Klucel and Methocel (see Fiedler, loe. eit., 1, p. 521 and 2, p. 601), especially the products Klucel LF, MF, GF and HF and Methocel K 100, K 15M, K 100M, E 5M , E 15, E 15M and E 100M.
d<3>) Polyvinylpyrrolidoner, omfattende f.eks. poly-N-vinylpyr rolidoner og vinylpyrrolidon-kopolymerer som vinylpyr-rolidonvinylacetat-kopolymerer. Eksempler på slike for-bindelser som er passende for anvendelse i overensstemmelse med oppfinnelsen er dem som er kjent og kommersielt tilgjengelige, f.eks. under varebetegnelsen Kollidon (se Fiedler, loe. eit., 1, s. 526 og 527), særlig produktene Kollidon 30 og 90. d<3>) Polyvinylpyrrolidones, comprising e.g. poly-N-vinylpyrrolidones and vinylpyrrolidone copolymers such as vinylpyrrolidone vinylacetate copolymers. Examples of such compounds which are suitable for use in accordance with the invention are those which are known and commercially available, e.g. under the trade name Kollidon (see Fiedler, loe. eit., 1, pp. 526 and 527), especially the products Kollidon 30 and 90.
d<4>) Polyvinylharpikser, f.eks. omfattende polyvinylacetater og polyvinylalkoholer, så vel som andre polymermaterialer omfattende tragantgummi, gummi arabicum, alginater, f.eks. alginsyre og salter derav, f.eks. natriumalginater. d<4>) Polyvinyl resins, e.g. including polyvinyl acetates and polyvinyl alcohols, as well as other polymeric materials including gum tragacanth, gum arabic, alginates, e.g. alginic acid and salts thereof, e.g. sodium alginates.
d<5>)Silisiumdioksyder, omfattende hydrofile silisiumdioksyd produkter, f.eks. alkylerte (f.eks. metylerte) silika-geler, særlig kolloidale silisiumdioksydprodukter som er kjente og tilgjengelige under varebetegnelsen Aerosil [se Handbook of Pharmaceutical Excipients, publisert av the Pharmaceutical Society of Great Britain, s. 253 til 256], og særlig produktene Aerosil 130, 200, 300, 380, 0, OX 50, TT 600, MOX 80, MOX 170, LK 84 og det metylerte Aerosil R 972. d<5>) Silicon dioxides, including hydrophilic silicon dioxide products, e.g. alkylated (eg methylated) silica gels, in particular colloidal silica products known and available under the trade name Aerosil [see Handbook of Pharmaceutical Excipients, published by the Pharmaceutical Society of Great Britain, pp. 253 to 256], and in particular the products Aerosil 130, 200, 300, 380, 0, OX 50, TT 600, MOX 80, MOX 170, LK 84 and the methylated Aerosil R 972.
Når en forbindelse (d) er tilstede, er den passende tilstede i en mengde fra 0,5 til 50 vekt%, mer foretrukket fra 1 til 20 vekt% og mest foretrukket fra 2 til 10 vekt%, basert på totalvekten av komponentene (a)+(b)+(c)+(d). When a compound (d) is present, it is suitably present in an amount of from 0.5 to 50% by weight, more preferably from 1 to 20% by weight and most preferably from 2 to 10% by weight, based on the total weight of the components (a )+(b)+(c)+(d).
Når komponent (c) i preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen omfatter: (c<6>) en fast polymer bærer som påkrevd ved definisjon (iv) som nevnt i det foregående, er denne foretrukket en polymer bærer som er oppløselig i vann eller i alt vesentlig oppløselig i vann. When component (c) in the preparations produced according to the invention comprises: (c<6>) a solid polymer carrier as required by definition (iv) as mentioned above, this is preferably a polymer carrier which is soluble in water or in all essentially soluble in water.
Særlig foretrukne som komponenter (c<6>) er polyvinylpyrrolidoner [se Fiedler, loe. eit., 2, s. 748-750], omfattende spesielt tverrbundne polyvinylpyrrolidoner. Eksempler på slike materialer som passende kan anvendes i den foreliggende oppfinnelse er dem som er kjent og kommersielt tilgjengelige under varebetegnelsen Kollidon [se Fiedler, loe. eit., 1, Particularly preferred as components (c<6>) are polyvinylpyrrolidones [see Fiedler, loe. eit., 2, pp. 748-750], comprising especially cross-linked polyvinyl pyrrolidones. Examples of such materials which can be suitably used in the present invention are those which are known and commercially available under the trade name Kollidon [see Fiedler, loe. own., 1,
s. 527], Kollisept [se Fiedler, loe. eit., 2, s. 719-720], p. 527], Collisept [see Fiedler, loe. eit., 2, pp. 719-720],
Povidone og Crospovidone [se Fiedler, loe. eit., 2, s. 751]. Povidone and Crospovidone [see Fiedler, loe. eit., 2, p. 751].
Særlig passende komponenter (c<6>) er polyvinylpyrrolidoner med en molekylvekt på minst 10.000, og mer passende minst 20.000 eller 25.000, f.eks. med en molekylvekt på omtrent 40.000 eller mer. Tverrbundne polyvinylpyrrolidoner er av særlig interesse. Eksempler på spesifikke produkter som passende kan anvendes i den foreliggende oppfinnelse som (c<6>) er Plasdone XL, Plasdone XL 10 og Crospovidone. Particularly suitable components (c<6>) are polyvinylpyrrolidones with a molecular weight of at least 10,000, and more suitably at least 20,000 or 25,000, e.g. with a molecular weight of about 40,000 or more. Crosslinked polyvinylpyrrolidones are of particular interest. Examples of specific products that can be suitably used in the present invention as (c<6>) are Plasdone XL, Plasdone XL 10 and Crospovidone.
Når preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfatter en komponent (c<6>) omfatter de foretrukket også (d), en komponent som er svellbar i vann eller oppløselig i vann, f.eks. en cellulose eller et cellulosederivat som angitt under (d<2>) i det foregående. When the preparations produced in accordance with the invention comprise a component (c<6>), they preferably also comprise (d), a component which is swellable in water or soluble in water, e.g. a cellulose or a cellulose derivative as stated under (d<2>) above.
Ytterligere eksempler på slike materialer som er av særlig interesse i forbindelse med preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfattende en komponent (c<6>) er dem som er kjent og kommersielt tilgjengelige under varebetegnelsen Avicel [se Fiedler, loe. eit., 1, s. 160-161], Elcema [se Fiedler, loe. eit., 1, s. 326] og Pharmacoat [se Fiedler, loe. eit., 2, s. 707], f.eks. produktene Avicel PH 101 og PH 102, Elcema og Pharmacoat 603. Further examples of such materials which are of particular interest in connection with the preparations produced in accordance with the invention comprising a component (c<6>) are those which are known and commercially available under the trade name Avicel [see Fiedler, loe. eit., 1, pp. 160-161], Elcema [see Fiedler, loe. eit., 1, p. 326] and Pharmacoat [see Fiedler, loe. eit., 2, p. 707], e.g. the products Avicel PH 101 and PH 102, Elcema and Pharmacoat 603.
I det tilfelle hvor preparater fremstilt i henhold til oppfinnelsen omfatter en komponent (c6) , er komponent (a) tilstede i komponent (b) i fast løsning, omfattende fast miscellær løsning, f.eks. helt eller i alt vesentlig helt, i molekylær eller miscellær dispersjon. [I praksis vil komponenter (b) ofte utvise i det minste en grad av fluiditet, f.eks. ved omgivelsestemperatur eller lett øket temperatur, og vil således ikke være "fast" i egentligste forstand. Betegnelsen "fast løsning" som anvendt i den foreliggende beskrivelse og patentkrav skal forståes tilsvarende, f.eks. til å omfatte viskøse eller meget viskøse systemer.] Den faste løsning omfattet av (a) og (b) er passende dispergert, f.eks. i partikkelform, f.eks. i form av fine partikler i, f.eks. gjennom, komponent (c<6>). Komponenter (c<6>) vil således generelt, i preparater fremstilt i henhold til oppfinnelsen, tjene som en desintegrerende matriks for [(a)+(b)]. Komponenter (d) vil generelt tjene som midler som understøtter desintegrasjonen, f.eks. ved kontakt med innholdet i mage- og tarmkanalen. In the case where preparations produced according to the invention comprise a component (c6), component (a) is present in component (b) in solid solution, comprising solid micellar solution, e.g. wholly or substantially wholly, in molecular or miscellar dispersion. [In practice, components (b) will often exhibit at least a degree of fluidity, e.g. at ambient temperature or slightly increased temperature, and will thus not be "solid" in the truest sense. The term "solid solution" as used in the present description and patent claims shall be understood accordingly, e.g. to include viscous or highly viscous systems.] The solid solution covered by (a) and (b) is suitably dispersed, e.g. in particulate form, e.g. in the form of fine particles in, e.g. through, component (c<6>). Components (c<6>) will thus generally, in preparations prepared according to the invention, serve as a disintegrating matrix for [(a)+(b)]. Components (d) will generally serve as agents supporting the disintegration, e.g. by contact with the contents of the gastrointestinal tract.
Preparater fremstilt i henhold til oppfinnelsen omfattende en komponent (c<6>) vil også passende omfatte (e), et bindemiddel og/eller smøremiddel. Materialer som passende kan anvendes som bindemiddel/smøremiddel er særlig fettsyrer og alkylsul-fonatsalter, f.eks. metallsalter, f.eks. med 10 eller flere karbonatomer i fettsyre/alkyldelen, f.eks. C10_22-fettsyrer og<C>10_22-alkylsulfonatalkalimetall- eller jordalkalimetall-salter, f.eks. natrium, kalsium eller magnesiumsalter. Eksempler på slike materialer som er passende for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse er natriumlaurylsulfat og magnesiumstearat [se Fiedler, loe. eit., 2, s. 584]. Preparations produced according to the invention comprising a component (c<6>) will also suitably comprise (e), a binder and/or lubricant. Materials that can be suitably used as a binder/lubricant are particularly fatty acids and alkyl sulphonate salts, e.g. metal salts, e.g. with 10 or more carbon atoms in the fatty acid/alkyl part, e.g. C10_22 fatty acids and <C>10_22 alkylsulfonate alkali metal or alkaline earth metal salts, e.g. sodium, calcium or magnesium salts. Examples of such materials suitable for use in the present invention are sodium lauryl sulfate and magnesium stearate [see Fiedler, loe. eit., 2, p. 584].
Når preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfatter en komponent (c<6>), er komponentene (a) og (b) passende tilstede i et forhold fra 1:2 til 1:20, foretrukket fra 1:2,5 til 10 og mest foretrukket fra 1:3 til 1:8 [ (a) : (b) ] . When the preparations prepared in accordance with the invention comprise a component (c<6>), the components (a) and (b) are suitably present in a ratio of from 1:2 to 1:20, preferably from 1:2.5 to 10 and most preferably from 1:3 to 1:8 [ (a) : (b) ] .
Komponentene (c<6>) er passende tilstede i preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen i en mengde på minst 10 vekt%, mere foretrukket minst 15 vekt% og enda mere foretrukket minst 20 vekt% basert på totalvekten av preparatet. Hensiktsmessige komponenter (c<6>) er tilstede i preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen i en mengde fra 10 til 60 vekt%, mere foretrukket fra 15 til 50 vekt%, f.eks. fra 20 til 40 vekt%, f.eks. omtrent 25, 30 eller 35 vekt%, basert på totalvekten av preparatet. The components (c<6>) are suitably present in the preparations prepared according to the invention in an amount of at least 10% by weight, more preferably at least 15% by weight and even more preferably at least 20% by weight based on the total weight of the preparation. Appropriate components (c<6>) are present in the preparations prepared according to the invention in an amount from 10 to 60% by weight, more preferably from 15 to 50% by weight, e.g. from 20 to 40% by weight, e.g. about 25, 30 or 35% by weight, based on the total weight of the preparation.
Når en komponent (d) er tilstede, er komponentene (d) og (c<6>) passende tilstede i et forhold fra 1:0,5 til 1:4, mere fore- , trukket fra 1:1 til 1:3 og mest foretrukket fra 1:1,5 til 1:2,5, f.eks. 1:2 eller omtrent 1:2,5 vektdeler [(d):(c<6>)]. When a component (d) is present, the components (d) and (c<6>) are suitably present in a ratio of from 1:0.5 to 1:4, more preferably from 1:1 to 1:3 and most preferably from 1:1.5 to 1:2.5, e.g. 1:2 or about 1:2.5 parts by weight [(d):(c<6>)].
Når en komponent (e) er tilstede, er komponentene (e) og (c<6>) passende tilstede i et forhold fra 1:5 til 1:25, mere foretrukket fra 1:5 til 1:20 og mest foretrukket fra 1:7 til 1:15 vektdeler [ (e):(c6)]. When a component (e) is present, the components (e) and (c<6>) are suitably present in a ratio of from 1:5 to 1:25, more preferably from 1:5 to 1:20 and most preferably from 1 :7 to 1:15 parts by weight [ (e):(c6)].
Når preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfatter alle tre komponentene (c<6>), (d) og (e) er disse passende tilstede sammen i en mengde fra 25 til 75 vekt%, mere foretrukket fra 30 til 65 vekt% og mest foretrukket fra 40 til 65 vekt% basert på totalvekten av preparatet. Forholdet mellom komponentene [(a)+(b)]:[(c)+(d)+(e)] er passende i størrelsesorden fra 1:0,25 til 1:7,5, mere foretrukket fra 1:0,5 til 1:5 og mest foretrukket fra 1:0,5 til 1:2, f.eks. omtrent 1:0,8, 1:1,2 eller 1:1,3 vektdeler. When the preparations produced in accordance with the invention comprise all three components (c<6>), (d) and (e) these are suitably present together in an amount from 25 to 75% by weight, more preferably from 30 to 65% by weight and most preferably from 40 to 65% by weight based on the total weight of the preparation. The ratio of the components [(a)+(b)]:[(c)+(d)+(e)] is suitably in the order of magnitude from 1:0.25 to 1:7.5, more preferably from 1:0, 5 to 1:5 and most preferably from 1:0.5 to 1:2, e.g. about 1:0.8, 1:1.2 or 1:1.3 parts by weight.
Preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen som omfatter en komponent (c<6>) kan fremstilles i enhver passende doseringsform,, f.eks. for oral, parenteral eller topisk tilførsel. Slike preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen vil passende fremstilles i enhetsdoseformer, enten for oral tilførsel eller annen tilførsel. Preparations prepared in accordance with the invention comprising a component (c<6>) can be prepared in any suitable dosage form, e.g. for oral, parenteral or topical administration. Such preparations prepared in accordance with the invention will suitably be prepared in unit dose forms, either for oral administration or other administration.
Mengden komponent (a) som er tilstede i slike enhetsdoseformer vil selvfølgelig variere avhengig av f.eks. tilstanden som behandles, tilførselsmåte og ønsket virkning. De vil imidlertid generelt passende omfatte fra 2 til 200 mg komponent (a), f.eks. Ciklosporin, pr. enhetsdose. The amount of component (a) present in such unit dosage forms will of course vary depending on e.g. the condition being treated, method of administration and desired effect. However, they will generally suitably comprise from 2 to 200 mg of component (a), e.g. Cyclosporine, per unit dose.
Passende doseringsformer for oral tilførsel omfatter granulater og lignende. Faste enhetsdoseformer er imidlertid foretrukket, f.eks. i form av tabletter eller kapsler. Slike enhetsdoser for oral tilførsel vil passende omfatte fra 5 til 200 mg, mer passende fra 10 eller 20 til 100 mg, f.eks. 15, 20, 25, 50, 75 eller 100 mg komponent (a), f.eks. Ciklosporin, pr. enhetsdose. Suitable dosage forms for oral administration include granules and the like. However, solid unit dosage forms are preferred, e.g. in the form of tablets or capsules. Such unit doses for oral administration will suitably comprise from 5 to 200 mg, more suitably from 10 or 20 to 100 mg, e.g. 15, 20, 25, 50, 75 or 100 mg of component (a), e.g. Cyclosporine, per unit dose.
Når komponent (c) i preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen omfatter: (c<7>) en organosilisiumoksydpolymer eller paraffinum per- eller subflytende ifølge definisjon (iv) som angitt over, er komponent (c<7>) foretrukket gjerne flytbar ved temperaturer opp til 150°C, foretrukket opp til 100°C og mere foretrukket opp til 50°C. Passende komponenter (c<7>) har en When component (c) in the preparations manufactured according to the invention comprises: (c<7>) an organosilicon oxide polymer or paraffinum per- or sub-flowable according to definition (iv) as stated above, component (c<7>) is preferably flowable at temperatures up to 150°C, preferably up to 100°C and more preferably up to 50°C. Matching components (c<7>) have a
maksimal viskositet på 15.000 mPa.s., mer foretrukket 1.000 maximum viscosity of 15,000 mPa.s., more preferably 1,000
mPa.s. ved de indikerte temperaturer. mPa.s at the indicated temperatures.
Paraffinhydrokarboner som er passende for anvendelse som komponent (c<7>) er flytende og halvfaste paraffiner og blandinger derav, f.eks. paraffinum subliquidum og paraffinum perliquidum [se Fiedler loe. eit., 2, s. 690-691]. For å gi et preparat som er klar til bruk, består komponent (c<7>) passende av eller i alt vesentlig av fluide eller halvfaste paraffiner, dvs. "paraffinum perliquidum" eller "paraffinum subliquidum", eller blandinger derav. Når det imidlertid er ønsket å danne preparater med f.eks. saktere frigivelse av aktiv bestanddel, kan dette oppnås ved ytterligere tilsetning av en fast paraffin, dvs. "paraffinum durum". Paraffin hydrocarbons suitable for use as component (c<7>) are liquid and semi-solid paraffins and mixtures thereof, e.g. paraffinum subliquidum and paraffinum perliquidum [see Fiedler loe. eit., 2, pp. 690-691]. To provide a ready-to-use preparation, component (c<7>) suitably consists of or essentially consists of liquid or semi-solid paraffins, i.e. "paraffinum perliquidum" or "paraffinum subliquidum", or mixtures thereof. However, when it is desired to form preparations with e.g. slower release of active ingredient, this can be achieved by further adding a solid paraffin, i.e. "paraffinum durum".
Når preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen kun omfatter flytende eller halvfaste paraffiner som komponent (c<7>), er disse foretrukket tilstede i et forhold fra 1:0,5 til 1:1,0 [flytende:halvfast]. I dette tilfellet er komponentene (a) og (c<7>) passende tilstede i et forhold fra 1:6 til 1:200, mere foretrukket fra 1:6 til 1:100 og mest foretrukket fra 1:6 til 1:20, f.eks. omtrent 1:8 vektdeler [ (a) : (c) ] . When the preparations produced in accordance with the invention only comprise liquid or semi-solid paraffins as component (c<7>), these are preferably present in a ratio of from 1:0.5 to 1:1.0 [liquid:semi-solid]. In this case, components (a) and (c<7>) are suitably present in a ratio of from 1:6 to 1:200, more preferably from 1:6 to 1:100 and most preferably from 1:6 to 1:20 , e.g. about 1:8 parts by weight [ (a) : (c) ] .
Når preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen ytterligere omfatter en fast paraffin som komponent (c<7>), er forholdet mellom flytende/halvfast paraffin:fast paraffin passende fra 1:0,06 til 1:0,1 vektdeler. I dette tilfellet er komponentene (a) og (c<7>) passende tilstede i et forhold fra 1:6 til 1:200, mere foretrukket fra 1:6 til 1:100 og mest foretrukket fra 1:8 til 1:20, f.eks. omtrent 1:10 vektdeler [ (a) : (c7) ] . When the preparations produced in accordance with the invention further comprise a solid paraffin as component (c<7>), the ratio between liquid/semi-solid paraffin: solid paraffin is suitably from 1:0.06 to 1:0.1 parts by weight. In this case, components (a) and (c<7>) are suitably present in a ratio of from 1:6 to 1:200, more preferably from 1:6 to 1:100 and most preferably from 1:8 to 1:20 , e.g. about 1:10 parts by weight [ (a) : (c7) ] .
Organosilisiumoksydpolymerer som er passende for anvendelse som komponent (c<7>) omfatter særlig fluide, dvs. flytende og halvfaste polymermaterialer med en strukturenhet med formel Organosilicon polymers suitable for use as component (c<7>) include in particular fluid, i.e. liquid and semi-solid polymer materials with a structural unit of the formula
-R2Si-0- hvori hver R er et monovalent organisk radikal, f.eks. C1_4-alkyl, særlig metyl, eller fenyl. Særlig fore- -R2Si-0- in which each R is a monovalent organic radical, e.g. C1-4-alkyl, especially methyl, or phenyl. Especially for
trukne er organosiloksanpolymerer med en viskositet fra 0,65 til IO<5>cP, særlig fra 10 eller 50 til 500 eller 1.000 cP. drawn are organosiloxane polymers with a viscosity from 0.65 to 10<5>cP, in particular from 10 or 50 to 500 or 1,000 cP.
For å gi preparater som er klar til bruk omfatter komponent (c<7>) passende flytende organosiloksanpolymerer, f.eks. polymetylsiloksanpolymerer, f.eks. hvilken som helst av de kjente silisiumoljer, slik som silisiumolje 550, DC 200, SF-1066 og SF-1091 [se Fiedler, loe. eit., 2, s. 826]. Når preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfatter bare flytende organosiloksanpolymerer, er komponentene (a) og (c<7>) passende tilstede i et forhold fra 1:6 til 1:200, mere foretrukket fra 1:6 til 1:100 og mest foretrukket fra 1:6 til 1:20, f.eks. omtrent 1:8 vektdeler [ (a) : (c7) ] . To provide ready-to-use preparations, component (c<7>) comprises suitable liquid organosiloxane polymers, e.g. polymethylsiloxane polymers, e.g. any of the known silicon oils, such as Silicon Oil 550, DC 200, SF-1066 and SF-1091 [see Fiedler, loe. eit., 2, p. 826]. When the preparations prepared in accordance with the invention comprise only liquid organosiloxane polymers, components (a) and (c<7>) are suitably present in a ratio of from 1:6 to 1:200, more preferably from 1:6 to 1:100 and most preferably from 1:6 to 1:20, e.g. about 1:8 parts by weight [ (a) : (c7) ] .
Preparater med f.eks. sakte frigivelse av den aktive bestanddel kan oppnås ved anvendelse av halvfaste organosiloksanpolymerer, f.eks. hvilken som helst av de kjente silisium-pastaer, f.eks. silisiumpasta A [se Fiedler, loe. eit., 2, Preparations with e.g. slow release of the active ingredient can be achieved by using semi-solid organosiloxane polymers, e.g. any of the known silicon pastes, e.g. silicon paste A [see Fiedler, loe. own., 2,
s. 826] som komponent (c<7>) eller ved tilsetning av disse, f.eks. til andre organosilisiumoksydpolymerer som beskrevet over. I det sistnevnte tilfellet er forholdet mellom flytende:halvfaste organosilisiumpolymerer tilstede i preparatet fremstilt i henhold til oppfinnelsen passende i stør-relsesorden fra 1:0,5 til 1:1. I dette tilfellet er forholdet mellom komponentene (a):(c<7>) passende i størrelses-orden fra 1:6 til 1:100, foretrukket fra 1:6 til 1:20 vektdeler [ (a) : (c7)] . p. 826] as a component (c<7>) or by adding these, e.g. to other organosilicon polymers as described above. In the latter case, the ratio of liquid:semi-solid organosilicon polymers present in the preparation prepared according to the invention is suitably in the order of magnitude from 1:0.5 to 1:1. In this case, the ratio of the components (a):(c<7>) is suitably in the order of magnitude from 1:6 to 1:100, preferably from 1:6 to 1:20 parts by weight [ (a) : (c7)] .
Blandinger av komponenter (c<7>) som angitt kan også anvendes i preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen. Mixtures of components (c<7>) as indicated can also be used in the preparations produced according to the invention.
Når preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen omfatter en komponent (c7) , er komponentene (a) og (b) passende tilstede i et forhold fra 1:6 til 1:20, foretrukket fra 1:6 til 1:10 og mest foretrukket fra 1:6,0 til 1:6,5, f.eks. omtrent 1:6,25 vektdeler [ (a): (b)]. When the preparations produced according to the invention comprise a component (c7), the components (a) and (b) are suitably present in a ratio of from 1:6 to 1:20, preferably from 1:6 to 1:10 and most preferably from 1:6.0 to 1:6.5, e.g. about 1:6.25 parts by weight [ (a): (b)].
I det tilfellet hvor preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen omfatter en komponent (c<7>), er komponent (a) helt eller i alt vesentlig helt tilstede i komponent (b) i molekylær eller miscellær dispersjon, f.eks. i form av en fast løsning eller fast miscellær løsning [hvor betegnelsen "fast løsning" her anvendes på samme utstrakte måte som i forbindelse med preparater med komponent (c<6>)]. Den faste løsning omfattende (a) og (b) er passende dispergert med komponent (c<7>) i form av partikler, f.eks. i form av fine partikler, f.eks. gjennom hele komponent (c7) . In the case where the preparations produced according to the invention comprise a component (c<7>), component (a) is completely or substantially completely present in component (b) in molecular or miscellular dispersion, e.g. in the form of a solid solution or solid micellar solution [where the term "solid solution" is used here in the same broad way as in connection with preparations with component (c<6>)]. The solid solution comprising (a) and (b) is suitably dispersed with component (c<7>) in the form of particles, e.g. in the form of fine particles, e.g. throughout component (c7) .
Preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen som omfatter en komponent (c<7>) kan fremstilles i enhver passende doseringsform, f.eks. for oral, parenteral eller topisk til-førsel, f.eks. for dermal eller oftalmisk tilførsel, f.eks. for tilførsel til øyets overflate, f.eks. for behandling av autoimmune tilstander i øyet som angitt i det foregående, eller for intralesjonsinjeksjon, f.eks. i behandling av psoriasis. Preparatene vil passende fremstilles i enhets-dosef orm, enten for oral tilførsel eller annen tilførsel. Preparations prepared in accordance with the invention comprising a component (c<7>) can be prepared in any suitable dosage form, e.g. for oral, parenteral or topical administration, e.g. for dermal or ophthalmic administration, e.g. for delivery to the surface of the eye, e.g. for the treatment of autoimmune conditions in the eye as indicated above, or for intralesional injection, e.g. in the treatment of psoriasis. The preparations will suitably be prepared in unit dose form, either for oral administration or other administration.
Mengden av komponent (a) som er tilstede i slike enhetsdoseformer vil selvfølgelig variere avhengig av f.eks. tilstanden som behandles, den tiltenkte tilførselsmåte og ønsket virkning. De vil imidlertid generelt passende omfatte fra 2 til 200 mg komponent (a), f.eks. Ciklosporin, pr. enhetsdose. The amount of component (a) present in such unit dosage forms will of course vary depending on e.g. the condition being treated, the intended method of administration and the desired effect. However, they will generally suitably comprise from 2 to 200 mg of component (a), e.g. Cyclosporine, per unit dose.
Passende doseringsformer for oral tilførsel omfatter væsker, granulater og lignende. Faste enhetsdoseformer er imidlertid foretrukne, f.eks. i form av tabletter eller kapsler, særlig i form av kapsler av hard eller myk gelatin. Slike enhetsdoseformer for oral tilførsel vil passende omfatte fra 5 til 200 mg, mere passende fra 10 eller 20 til 100 mg, f.eks. 15, 20, 25, 50, 75 eller 100 mg, komponent (a), f.eks. Ciklosporin, pr. enhetsdose. Suitable dosage forms for oral administration include liquids, granules and the like. However, solid unit dosage forms are preferred, e.g. in the form of tablets or capsules, especially in the form of hard or soft gelatin capsules. Such unit dosage forms for oral administration will suitably comprise from 5 to 200 mg, more suitably from 10 or 20 to 100 mg, e.g. 15, 20, 25, 50, 75 or 100 mg, component (a), e.g. Cyclosporine, per unit dose.
Preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfattende en komponent (c<7>) har den ytterligere fordel at de kan danne basis for preparater med modifiserte frigivelsesegenskaper, f.eks. forsinket frigivelse av komponent (a), eller frigivelse av komponent (a) over forlengede tids-perioder, f.eks. etter oral tilførsel. Slike preparater kan oppnås som beskrevet i det foregående ved innlemmelse av faste eller halvfaste komponenter (c<7>) i passende mengder. Preparations produced in accordance with the invention comprising a component (c<7>) have the further advantage that they can form the basis for preparations with modified release properties, e.g. delayed release of component (a), or release of component (a) over extended periods of time, e.g. after oral administration. Such preparations can be obtained as described above by incorporating solid or semi-solid components (c<7>) in appropriate amounts.
De kan alternativt oppnås ved innlemmelse av en ytterligere komponent (d), dvs en komponent som er i stand til å modifisere frigivelsesegenskapene for blandingen med hensyn til komponent (a). Slike komponenter (d) inkluderer f.eks. polymere hjelpestoffer, særlig fortykningsmidler, f.eks. polymere eller kolloidale fortykningsmidler, så vel som midler som er svellbare i vann, f.eks. polymerer eller kolloider som er svellbare i vann, f.eks. hvilket som helst av materialene som er definert i det foregående under (d<1>) til (d5) . Alternatively, they can be obtained by incorporating a further component (d), i.e. a component capable of modifying the release properties of the mixture with respect to component (a). Such components (d) include e.g. polymeric auxiliaries, especially thickeners, e.g. polymeric or colloidal thickeners, as well as agents which are swellable in water, e.g. polymers or colloids which are swellable in water, e.g. any of the materials defined in the foregoing under (d<1>) to (d5) .
Når en komponent (d) er tilstede, er denne passende tilstede i en mengde fra 0,5 til 30 vekt%, mere foretrukket fra 1 til 20 vekt% og mest foretrukket fra 1 til 10 vekt% basert på totalvekten av komponentene (a) + (b) + (c7) + (d) . When a component (d) is present, it is suitably present in an amount from 0.5 to 30% by weight, more preferably from 1 to 20% by weight and most preferably from 1 to 10% by weight based on the total weight of components (a) + (b) + (c7) + (d) .
Komponentene (d<5>) er særlig indikert for anvendelse i preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfattende en organosilisiumoksydpolymer som komponent (c7) . The components (d<5>) are particularly indicated for use in preparations prepared in accordance with the invention comprising an organosilicon polymer as component (c7).
Preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfattende en komponent (c<6>) eller (c<7>) vil være, eller foretrukket være ikke-vandige, f.eks. som beskrevet i det foregående i forbindelse med preparater omfattende andre komponenter - (c). Preparations produced in accordance with the invention comprising a component (c<6>) or (c<7>) will be, or preferably be non-aqueous, e.g. as described above in connection with preparations comprising other components - (c).
Preparater fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse kan, uavhengig av den valgte komponent (c) Preparations produced in accordance with the present invention can, regardless of the selected component (c)
[f.eks. om komponent (c) omfatter en hvilken som helst av komponentene (c<1>) til (c<7>) som angitt i det foregående eller [e.g. if component (c) comprises any of the components (c<1>) to (c<7>) as stated above or
enhver blanding derav] omfatte ethvert ytterligere tilset-ningsmiddel, f.eks. tilsetningsmidler som er kjente og passende anvendt innen teknikken, f.eks. antioksydasjons-midler [f.eks. askorbylpalmitat, tokoferoler, butylhydroksy-anisol (BHA) eller butylhydroksytoluen (BHT)], smaksstoffer osv. any mixture thereof] include any additional additive, e.g. additives which are known and suitably used in the art, e.g. antioxidants [e.g. ascorbyl palmitate, tocopherols, butylhydroxyanisole (BHA) or butylhydroxytoluene (BHT)], flavorings, etc.
Preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen vil særlig passende omfatte én eller flere stabilisatorer eller buffere, spesielt for å forhindre hydrolyse av komponent (b) eller nedbrytning av komponent (a) under bearbeiding eller lagring. Slike stabilisatorer kan omfatte sure stabilisatorer som sitronsyre, eddiksyre, vinsyre eller fumarsyre, så vel som basiske stabilisatorer som kaliumhydrogenfosfat, glycin, lysin, arginin eller tris(hydroksymetyl)aminometan. The preparations produced in accordance with the invention will particularly suitably comprise one or more stabilizers or buffers, in particular to prevent hydrolysis of component (b) or breakdown of component (a) during processing or storage. Such stabilizers may include acidic stabilizers such as citric acid, acetic acid, tartaric acid or fumaric acid, as well as basic stabilizers such as potassium hydrogen phosphate, glycine, lysine, arginine or tris(hydroxymethyl)aminomethane.
Slike stabilisatorer eller buffere vil passende tilsettes i en mengde som er tilstrekkelig til å oppnå eller opprettholde en pH innen området fra 3 til 8, mere foretrukket fra 5 til 7, f.eks. mellom 6 og 7. Slike stabilisatorer vil generelt være tilstede i en mengde opp til 5 vekt% basert på totalvekten av preparatet, eller opp til 10 vekt%, f.eks. der sitronsyre eller eddiksyre anvendes. Preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen, særlig preparater hvor komponent (a) er Ciklosporin, og med en pH innen de ovennevnte områder, er foretrukne. Such stabilizers or buffers will suitably be added in an amount sufficient to achieve or maintain a pH within the range from 3 to 8, more preferably from 5 to 7, e.g. between 6 and 7. Such stabilizers will generally be present in an amount of up to 5% by weight based on the total weight of the preparation, or up to 10% by weight, e.g. where citric acid or acetic acid is used. Preparations produced in accordance with the invention, in particular preparations where component (a) is Cyclosporine, and with a pH within the above-mentioned ranges, are preferred.
Preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen vil også passende omfatte et polyoksyalkylenfritt tensid, som f.eks. dioktylsuksinat, dioktylsulfosuksinat, di[2-etyl-heksyl]-suksinat, natriumlaurylsulfat eller fosfolipider, f.eks. lecitiner. Når et tensid som nevnt er tilstede, er dette passende tilstede i en mengde fra 5 til 50, mere foretrukket fra 10 til 50, f.eks. 10 til 25 vekti basert på vekten av komponent (b). Preparations produced in accordance with the invention will also suitably comprise a polyoxyalkylene-free surfactant, such as e.g. dioctyl succinate, dioctyl sulfosuccinate, di[2-ethylhexyl] succinate, sodium lauryl sulfate or phospholipids, e.g. lecithins. When a surfactant as mentioned is present, this is suitably present in an amount of from 5 to 50, more preferably from 10 to 50, e.g. 10 to 25 by weight based on the weight of component (b).
Når preparater fremstilt i henhold til oppfinnelsen omfatter komponent (a) i fast løsning i komponent (b), f.eks. når komponent (c) er en komponent (c<6>) eller (c<7>) som angitt i det foregående, er enhver stabilisator, buffer og/eller ethvert tensid passende innlemmet i den faste løsning. Slike materialer kan også inkluderes i komponent (c) osv. When preparations produced according to the invention comprise component (a) in solid solution in component (b), e.g. when component (c) is a component (c<6>) or (c<7>) as set forth above, any stabilizer, buffer and/or surfactant is suitably incorporated into the solid solution. Such materials may also be included in component (c) etc.
Preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen, igjen uavhengig av valgt komponent (c) , vil foretrukket være uten eller i alt vesentlig uten etanol. Den kan eventuelt inneholde mindre enn 5,0 %, mere foretrukket mindre enn 2,5 %, f.eks. fra 0 til 1,0 % etanol, basert på totalvekten av preparatet. Preparations produced in accordance with the invention, again regardless of the selected component (c), will preferably be without or essentially without ethanol. It may optionally contain less than 5.0%, more preferably less than 2.5%, e.g. from 0 to 1.0% ethanol, based on the total weight of the preparation.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter inngående blanding av komponentene (a), (b) og (c) som definert over, eventuelt sammen med en komponent (d) og/eller en annen komponent, f.eks. stabilisator, buffer eller tensid som beskrevet over, og, om ønsket, fremstilles det oppnådde preparat i form av enhetsdoser, f.eks. enhetsdose for oral tilførsel ved f.eks. tablettfremstilling, fylling av gelatinkapsler eller andre passende midler. The method according to the invention comprises thorough mixing of the components (a), (b) and (c) as defined above, possibly together with a component (d) and/or another component, e.g. stabilizer, buffer or surfactant as described above, and, if desired, the resulting preparation is prepared in the form of unit doses, e.g. unit dose for oral administration by e.g. tablet making, filling gelatin capsules or other suitable means.
Når komponent (c) er et oppløsningsmiddel for komponentene (a) og (b), eller omfatter en komponent (c1) , (c<2>), (c3),(c4)eller (c<5>) som angitt over, bringes komponentene (a), (b) og (c) som nevnt passende sammen ved at komponentene (a) og (b) sammen oppløses i komponent (c) ved oppvarming til 50 - 150°C, foretrukket høyst 70°C eller 75°C. Den således oppnådde blanding kan deretter ytterligere blandes med komponenter (d) osv, ved f.eks. inngående blanding i overensstemmelse med kjente teknikker. Fylling i kapsler av hard eller myk gelatin gjennomføres passende ved økt temperatur, f.eks. opp til 50°C, for å oppnå preparatfluiditet, f.eks. i varmen. When component (c) is a solvent for components (a) and (b), or comprises a component (c1), (c<2>), (c3), (c4) or (c<5>) as indicated above , the components (a), (b) and (c) are suitably brought together as mentioned by the components (a) and (b) being dissolved together in component (c) by heating to 50 - 150°C, preferably no more than 70°C or 75°C. The thus obtained mixture can then be further mixed with components (d) etc., by e.g. thorough mixing in accordance with known techniques. Filling hard or soft gelatin capsules is suitably carried out at an increased temperature, e.g. up to 50°C, to achieve preparation fluidity, e.g. in the heat.
I det tilfellet hvor preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfatter komponent (a) i fast løsning i kom ponent (b), f.eks. preparater omfattende en komponent (c<6>) eller (c<7>) som angitt over, omfatter fremgangsmåten først passende fremstilling av en fast løsning av (a) i (b) etterfulgt av inngående blanding av den oppnådde faste løsning med de gjenværende komponenter (c) og, eventuelt, (d) osv. In the case where preparations produced in accordance with the invention comprise component (a) in solid solution in component (b), e.g. preparations comprising a component (c<6>) or (c<7>) as indicated above, the method first comprises the appropriate preparation of a solid solution of (a) in (b) followed by thorough mixing of the obtained solid solution with the remaining components (c) and, optionally, (d), etc.
Faste løsninger omfattende komponenter (a) i (b) kan fremstilles i overensstemmelse med kjente teknikker, f.eks. ved stivning av en smelte omfattende (a) i løsning i (b) , eller fjerning av løsningsmiddelet fra en oppløsning av komponentene (a) og (b). I forbindelse med den foreliggende oppfinnelse, er det siste alternativ vanligvis foretrukket. Solid solutions comprising components (a) in (b) can be prepared in accordance with known techniques, e.g. by solidifying a melt comprising (a) in solution in (b), or removing the solvent from a solution of components (a) and (b). In connection with the present invention, the last alternative is usually preferred.
Passende løsningsmidler for komponentene (a) og (b) omfatter lavere alkanoler, f.eks. etanol. Stabilisatorer, buffere og/eller tensider innlemmes passende i oppløsningstrinnet. Suitable solvents for components (a) and (b) include lower alkanols, e.g. ethanol. Stabilizers, buffers and/or surfactants are suitably incorporated in the dissolution step.
Den således oppnådde faste løsning blandes deretter passende, f.eks. i form av fine partikler, med komponent (c) og eventuelt komponentene (d) og (e) osv, f.eks. ved fordeling i komponent (c). The solid solution thus obtained is then mixed appropriately, e.g. in the form of fine particles, with component (c) and possibly components (d) and (e) etc., e.g. by distribution in component (c).
Skjønt etanol kan anvendes for fremstilling av preparatene ved f.eks. fremstilling av faste oppløsninger som beskrevet over, vil denne foretrukket fjernes, ved f.eks. avdampning, før fremstilling av den endelige doseringsform til å gi et produkt uten etanol eller i alt vesentlig uten etanol som angitt i det foregående. Although ethanol can be used for the preparation of the preparations by e.g. preparation of solid solutions as described above, this will preferably be removed, by e.g. evaporation, before producing the final dosage form to give a product without ethanol or essentially without ethanol as indicated above.
De etterfølgende eksempler illustrerer preparater fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse. The following examples illustrate preparations prepared according to the present invention.
Produktet sakkarosemonolaurat L-1969 som anvendes i eksemplene er kommersielt tilgjengelige fra Mitsubishi-Kasei Food Corp., Tokyo 104, Japan: HLB-verdi = minst 12,3: renhet av laurylesterrest = minst 95 %: Smp. = omtrent 35°C: spalting ved omtrent 235°C: overflatespenning for 0,1 vekt% vandig oppløsning = omtrent 72,0 dyn/cm ved 25°C. The product sucrose monolaurate L-1969 used in the examples is commercially available from Mitsubishi-Kasei Food Corp., Tokyo 104, Japan: HLB value = at least 12.3: purity of lauryl ester residue = at least 95%: M.p. = about 35°C: cleavage at about 235°C: surface tension for 0.1% by weight aqueous solution = about 72.0 dyne/cm at 25°C.
EKSEMPLER 1-10 EXAMPLES 1-10
Preparatet i eksempel 1 fremstilles ved at komponentene (a) og (b) oppløses i komponent (c) med omrøring og oppvarming i et oljebad ved 100°C. Preparatene i eksemplene 2 til 10 fremstilles på samme måte. Når det gjelder eksemplene 5 og 8, oppløses komponent (d) i den først oppnådde blanding av komponentene (a) til (c). I tilfellet med eksemplene 6, 7 og 10 suspenderes komponent (d) i (a) til (c). The preparation in example 1 is prepared by dissolving components (a) and (b) in component (c) with stirring and heating in an oil bath at 100°C. The preparations in examples 2 to 10 are prepared in the same way. In the case of Examples 5 and 8, component (d) is dissolved in the first obtained mixture of components (a) to (c). In the case of Examples 6, 7 and 10, component (d) is suspended in (a) to (c).
De oppnådde preparater fylles, med oppvarming, i kapsler av hard gelatin, størrelse 1 (eksemplene 1 til 4 og 9), eller størrelse 0 (eksemplene 5 til 7 og 10), til å gi et innkapslet sluttprodukt idet hver kapsel inneholder 50 mg cyklosporin (f.eks. Ciklosporin) og er passende for tilførsel for forebygging av transplantatavstøtning eller for behandling av autoimmune sykdommer, f.eks. ved tilførsel av fra 1 til 5 kapsler pr. dag. The preparations obtained are filled, with heating, into capsules of hard gelatin, size 1 (Examples 1 to 4 and 9), or size 0 (Examples 5 to 7 and 10), to give an encapsulated final product, each capsule containing 50 mg of cyclosporine (e.g. cyclosporine) and are suitable for administration for the prevention of transplant rejection or for the treatment of autoimmune diseases, e.g. by supplying from 1 to 5 capsules per day.
EKSEMPLER 11-13 EXAMPLES 11-13
De ovennevnte preparater 11 til 13 vil hver passende ytterligere omfatte 25 mg (f) vinsyre og/eller 50 mg (g) dioktylsuksinat, foretrukket begge, idet preparatene 11, 12 og 13 oppnår en sluttvekt på henholdsvis 1000 mg, 1055 mg og 6180 mg. The above preparations 11 to 13 will each suitably further comprise 25 mg (f) tartaric acid and/or 50 mg (g) dioctyl succinate, preferably both, with the preparations 11, 12 and 13 achieving a final weight of 1000 mg, 1055 mg and 6180 mg respectively .
Preparater 11 til 13 fremstilles som følger: Komponentene (a) og (b) oppløses i absolutt etanol og etanol avdampes ved 50°C under redusert trykk. Komponentene (c) til (e) blandes godt [med tilsetning av (f) og (g) når de anvendes] ved anvendelse av vanlige blandeteknikker. Den faste løsning omfattende [(a)+(b)] males til et fint pulver og blandes inn i [(c)-(g)] og den oppnådde homogene masse presses til tabletter som hver inneholder 100, 50 eller 25 mg (a) og som passende tilføres for å forhindre transplantatavstøtning eller ved behandling av autoimmune sykdommer, f.eks. ved tilførsel av fra en til fem tabletter daglig. Preparations 11 to 13 are prepared as follows: Components (a) and (b) are dissolved in absolute ethanol and the ethanol is evaporated at 50°C under reduced pressure. Components (c) through (e) are well mixed [with the addition of (f) and (g) when used] using conventional mixing techniques. The solid solution comprising [(a)+(b)] is ground to a fine powder and mixed into [(c)-(g)] and the obtained homogeneous mass is pressed into tablets each containing 100, 50 or 25 mg (a ) and which are appropriately administered to prevent transplant rejection or in the treatment of autoimmune diseases, e.g. by supplying from one to five tablets daily.
EKSEMPLER 14-15 EXAMPLES 14-15
Komponentene (a) og (b) oppløses i absolutt etanol og etanolen avdampes ved 50°C under redusert trykk. Den oppnådde faste løsning males til et fint pulver og suspenderes homogent i komponent (c). Den oppnådde flytende suspensjon fylles i kapsler av hard gelatin, størrelse 0, til å gi et innkapslet sluttprodukt hvor hver kapsel inneholder 50 mg cyklosporin (f.eks. Ciklosporin) og som passende anvendes for å forhindre transplantatavstøtning eller i behandling av autoimmune sykdommer, f.eks. ved tilførsel av fra en til fem kapsler daglig. Components (a) and (b) are dissolved in absolute ethanol and the ethanol is evaporated at 50°C under reduced pressure. The resulting solid solution is ground to a fine powder and suspended homogeneously in component (c). The obtained liquid suspension is filled into capsules of hard gelatin, size 0, to give an encapsulated final product where each capsule contains 50 mg of cyclosporine (e.g. Ciclosporin) and which is suitably used to prevent transplant rejection or in the treatment of autoimmune diseases, e.g. .ex. by supplying from one to five capsules daily.
EKSEMPLER 16-17 EXAMPLES 16-17
Preparatene 16 og 17 fremstilles analogt med preparatene 14 og 15. Når det gjelder preparat 16, kombineres (c) og (d) først ved at de smeltes sammen og omrøres inngående. Den faste løsning omfattende [(a)+(b)] suspenderes deretter i [(c)+(d)]. Når det gjelder preparat 17, suspenderes (d) sammen med [(a)+(b)] i (c). Preparations 16 and 17 are prepared analogously to preparations 14 and 15. In the case of preparation 16, (c) and (d) are first combined by melting them together and stirring thoroughly. The solid solution comprising [(a)+(b)] is then suspended in [(c)+(d)]. In the case of preparation 17, suspend (d) together with [(a)+(b)] in (c).
Ekvivalente preparater med dem angitt i eksemplene 1 til 17 kan fremstilles ved å anvende ethvert annet cyklosporin, f.eks. [Nva]<2->Ciklosporin i stedet for Ciklosporin som komponent (a), eller ved å anvende enhver annen fettsyresakka-ridmonoester, f.eks. som angitt over, f.eks. raffinosemonolaurat, i stedet for sakkarosemonolaurat som komponent (b) i samme ekvivalente mengde eller relative andel. Equivalent preparations to those indicated in Examples 1 to 17 can be prepared using any other cyclosporin, e.g. [Nva]<2->Cyclosporin instead of Ciclosporin as component (a), or by using any other fatty acid saccharide monoester, e.g. as stated above, e.g. raffinose monolaurate, instead of sucrose monolaurate as component (b) in the same equivalent amount or relative proportion.
Anvendelse av preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen kan vises i dyreforsøk eller kliniske forsøk som f.eks. er gjennomført som følger: Undersøkelse av biotilgjengelighet i hunder for preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen Use of the preparations prepared in accordance with the invention can be demonstrated in animal experiments or clinical trials such as e.g. has been carried out as follows: Investigation of bioavailability in dogs for preparations produced in accordance with the invention
a) Testpreparater a) Test preparations
PREPARAT I som i eksempel 1 PREPARATION I as in example 1
PREPARAT II som i eksempel 14 PREPARATION II as in example 14
b) Testmetode b) Test method
Grupper på 8 beagle-hunder (hannhunder, ca. 11-13 kg) Groups of 8 beagle dogs (males, approx. 11-13 kg)
anvendes. Dyrene mottok ingen føde i 18 timer før tilførsel av testpreparat men hadde fri tilgang til vann inntil til-førsel. Testpreparatene tilføres ved tvangsforing, etterfulgt av 20 ml 0,9 % NaCl-oppløsning. Dyrene hadde fri tilgang til mat og vann tre timer etter tilførsel av testfor-bindelsen. are used. The animals received no food for 18 hours before administration of the test preparation, but had free access to water until administration. The test preparations are added by forced feeding, followed by 20 ml of 0.9% NaCl solution. The animals had free access to food and water three hours after administration of the test compound.
Blodprøver på 2 ml (eller 5 ml for blindprøven) tas fra saphena-venen og samles i plastrør på 5 ml og inneholdende EDTA ved -15 min. (blindprøve), 30 min. og 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter tilførsel. Blodprøvene lagres ved -18°C under forsøket. Blodprøvene analyseres ved hjelp av RIA. Arealene under kurver som viser konsentrasjonen av medikament i blod mot tiden beregnes ved hjelp av den trapezoidale regel. Variansanalyse gjennomføres med hensyn til AUC (areal under kurve), Cmaks. (maksimal konsentrasjon) og Tmaks. (maksimal tid). Blood samples of 2 ml (or 5 ml for the blank) are taken from the saphenous vein and collected in plastic tubes of 5 ml and containing EDTA at -15 min. (blind test), 30 min. and 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 and 24 hours after administration. The blood samples are stored at -18°C during the experiment. The blood samples are analyzed using RIA. The areas under curves showing the concentration of drug in blood versus time are calculated using the trapezoidal rule. Variance analysis is carried out with regard to AUC (area under the curve), Cmax. (maximum concentration) and Tmax. (maximum time).
c Resultater c Results
Beregnede gjennomsnittsverdier for AUC (i ng t/ml-<1>) og Cmaks. (i ng/ml-<1>) fra typiske forsøk er vist i følgende tabell, sammen med beregnet variasjon i respons mellom testdyr som mottok det samme preparat (CV). Calculated mean values for AUC (in ng h/ml-<1>) and Cmax. (in ng/ml-<1>) from typical experiments are shown in the following table, together with calculated variation in response between test animals receiving the same preparation (CV).
Som man vil se fra tabellen over, utviser preparatene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen høy biotilgjenge lighet (AUC og Cmaks.) sammen med relativ lav varierbarhet med hensyn til respons hos hvert dyr både for AUC og Cmaks. As will be seen from the table above, the preparations prepared in accordance with the invention exhibit high bioavailability (AUC and Cmax.) together with relatively low variability with respect to response in each animal both for AUC and Cmax.
Sammenlignbare fordelaktige resultater kan oppnås ved anvendelse av andre preparater i overensstemmelse med eksemplene 1 til 17, særlig preparatene i eksemplene 1 til 10. Comparably beneficial results can be obtained using other preparations in accordance with Examples 1 to 17, especially the preparations in Examples 1 to 10.
Klinisk forsøk Clinical trial
De fordelaktige egenskaper med preparatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen ved oral tilførsel kan også vises i kliniske forsøk, f.eks. gjennomført som følger: Forsøksindividene var frivillige voksne personer, f.eks. menn fra 30 til 55 år. Forsøksgruppene omfatter passende tolv individer. The beneficial properties of the preparations produced according to the invention by oral administration can also be demonstrated in clinical trials, e.g. carried out as follows: The subjects were voluntary adults, e.g. men from 30 to 55 years. The experimental groups comprise a suitable twelve individuals.
De følgende kriterier for innlemmelse/utelukkelse anvendes: Innlemmelse: Normal screening EKG, normalt blodtrykk og hjertevirksomhet, kroppsvekt = 50-95 kg. The following criteria for inclusion/exclusion are used: Inclusion: Normal screening ECG, normal blood pressure and heart activity, body weight = 50-95 kg.
Utelukkelse: Klinisk signifikant interkurrent medisinsk Exclusion: Clinically significant intercurrent medical
tilstand som kan interferere medikamentabsorpsjon, distribu-sjon, metabolisme, utskillelse eller sikkerhet, symptomer på signifikant klinisk sykdom i de to ukene før forsøksperioden, klinisk relevante unormale laboratorieverdier eller elektro-kardiogram, behov for samtidig medisinering under hele for-søksperioden, tilførsel av ethvert medikament som er kjent å ha en vel definert potensiell toksisitet mot et viktig organ-system i de forutgående 3 måneder, tilførsel av ethvert undersøkelsesverdig medikament innen 6 uker før tilslutning til forsøket, medikament- eller alkoholmisbruk, tap av 500 ml eller mer blod innen den siste 3 måneders periode, uheldig reaksjon på medikament eller hypersensitivitet, allergi som krever medikamentterapi, Hep.B/HIV-positiv. condition that may interfere with drug absorption, distribution, metabolism, excretion or safety, symptoms of significant clinical illness in the two weeks prior to the trial period, clinically relevant abnormal laboratory values or electrocardiogram, need for concomitant medication throughout the trial period, administration of any drug that is known to have a well-defined potential toxicity against an important organ system in the previous 3 months, administration of any investigational drug within 6 weeks before joining the trial, drug or alcohol abuse, loss of 500 ml or more of blood within the last 3 month period, adverse reaction to drug or hypersensitivity, allergy requiring drug therapy, Hep.B/HIV-positive.
Fullstendig fysisk undersøkelse og EKG gjennomføres før og etter forsøket. Følgende parametre evalueres innen en måned før og etter forsøket: Blodtelling av røde blodlegemer, hemoglobin, hematokritt, erytrocytt-sedimentering, telling av hvite blodlegemer, utstryk, telling av blodplater og måling av fastende glukose, Serum/plasma: totalt protein og elektroforese, kolesterol, triglycerider, Na<+>, K<+>, Fe<++>, Ca<++>, Cl", kreatinin, urinstoff, urinsyre, SGOT, SGPT, -GT, alkalisk fosfatase, totalt bilirubin, a-amylase, A complete physical examination and EKG are carried out before and after the experiment. The following parameters are evaluated within one month before and after the experiment: Blood count of red blood cells, hemoglobin, hematocrit, erythrocyte sedimentation rate, white blood cell count, smear, platelet count and measurement of fasting glucose, Serum/plasma: total protein and electrophoresis, cholesterol , triglycerides, Na<+>, K<+>, Fe<++>, Ca<++>, Cl", creatinine, urea, uric acid, SGOT, SGPT, -GT, alkaline phosphatase, total bilirubin, α-amylase ,
Urin: pH, mikroalbumin, glukose, erytrocytter, ketonlegemer, sediment. Urine: pH, microalbumin, glucose, erythrocytes, ketone bodies, sediment.
Kreatinin clearance bestemmes også 1 måned før forsøket starter. Creatinine clearance is also determined 1 month before the experiment starts.
Hvert individ mottok forsøkspreparatene i tilfeldig rekke-følge,<p>reparatene tilføres oralt én gang til en total dose på 150 mg cyklosporin, f.eks. Ciklosporin, og man tillater minst 14 dager mellom hver tilførsel. Each individual received the experimental preparations in random order,<p>the preparations are administered orally once to a total dose of 150 mg cyclosporine, e.g. Cyclosporine, and at least 14 days are allowed between each application.
Tilførselen gjennomføres om morgenen etter fasting i ti timer over natten kun etterfulgt av vann. Kun koffeinfrie drikke-varer tillates i 24 timers perioden etter tilførsel. Indi-videne får ikke røke i tolv timer etter tilførsel. Indi-videne mottok en standardisert lunsj fire timer etter til-førsel . The supply is carried out in the morning after fasting for ten hours overnight, followed only by water. Only caffeine-free beverages are permitted in the 24-hour period after delivery. Individuals may not smoke for twelve hours after administration. The subjects received a standardized lunch four hours after administration.
Blodprøver (2 ml) taes en time før tilførsel og etter til-førsel ved 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 9, 12, 14, 24, 28 og 32 timer. For bestemmelse av kreatinin, ble blodprøver på 2 ml tatt umiddelbart før tilførsel og 12, 24 og 48 timer etter tilførsel. Prøver for cyklosporin-bestemmelse samles i to EDTA-belagte polystyrenrør (1 ml hver) ved hvert tidspunkt og dypfryses ved -20°C etter for-siktig rysting. Cyklosporin måles i helblod ved anvendelse avRIAmed spesifikk og/eller ikke-spesifikk MAB bestemmelse Blood samples (2 ml) are taken one hour before administration and after administration at 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 9, 12, 14, 24, 28 and 32 hours. For the determination of creatinine, blood samples of 2 ml were taken immediately before administration and 12, 24 and 48 hours after administration. Samples for cyclosporine determination are collected in two EDTA-coated polystyrene tubes (1 ml each) at each time point and deep-frozen at -20°C after careful shaking. Cyclosporine is measured in whole blood using RIA with specific and/or non-specific MAB determination
- påvisningsgrense i begge tilfeller = ca. 10 ng/ml. - detection limit in both cases = approx. 10 ng/ml.
I forsøk som gjennomføres i overensstemmelse med det ovennevnte, f.eks. ved sammenligning av preparatet i eksempel 1 innkapslet i hard gelatin med den nåværende drikkbare Ciklosporin-oppløsning (Ciklosporin = 50 mg, Labrafil = In experiments carried out in accordance with the above, e.g. when comparing the preparation in example 1 encapsulated in hard gelatin with the current drinkable Ciclosporin solution (Ciklosporin = 50 mg, Labrafil =
150 mg, etanol = 50 mg, maisolje = 213 mg, innkapslet i myk gelatin, endelig vekt = 463 mg/dose) som standard, måles vesentlig økte biotilgjengelighetsnivåer for preparatet fra eksempel 1 sammenlignet med standarden, som gjenspeiler seg i både AUC (0-32 timer) og Cmaks.-verdiene. I tillegg, vil sammenligning av variasjon av cyklosporinkonsentrasjonen i helblod (som bestemt ved spesifikk monoklonal RIA) med tiden etter enkel tilførsel av testforbindelsene til en Ciklospo-rindose på 150 mg, vise markert reduksjon i varierbarhet med hensyn til respons mellom alle individer som mottok preparatet i overensstemmelse med eksempel 1 sammenlignet med alle individer som mottok standardpreparatet. 150 mg, ethanol = 50 mg, corn oil = 213 mg, encapsulated in soft gelatin, final weight = 463 mg/dose) as a standard, significantly increased bioavailability levels are measured for the preparation from example 1 compared to the standard, which is reflected in both the AUC (0 -32 hours) and the Cmax. values. In addition, comparison of variation of cyclosporine concentration in whole blood (as determined by specific monoclonal RIA) with time after single administration of the test compounds to a cyclosporine dose of 150 mg will show a marked reduction in variability with respect to response between all subjects receiving the preparation in accordance with Example 1 compared to all subjects receiving the standard preparation.
Lignende eller ekvivalente resultater kan oppnås etter oral tilførsel av andre preparater fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen, f.eks. som beskrevet i eksemplene. Similar or equivalent results can be obtained after oral administration of other preparations prepared in accordance with the invention, e.g. as described in the examples.
Claims (12)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898902898A GB8902898D0 (en) | 1989-02-09 | 1989-02-09 | Improvements in or relating to organic compounds |
GB898902901A GB8902901D0 (en) | 1989-02-09 | 1989-02-09 | Improvements in or relating to organic compounds |
GB898903147A GB8903147D0 (en) | 1989-02-13 | 1989-02-13 | Improvements in or relating to organic compounds |
GB898903663A GB8903663D0 (en) | 1989-02-17 | 1989-02-17 | Improvements in or relating to organic compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO900577D0 NO900577D0 (en) | 1990-02-07 |
NO900577L NO900577L (en) | 1990-08-10 |
NO301576B1 true NO301576B1 (en) | 1997-11-17 |
Family
ID=27450262
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO900577A NO301576B1 (en) | 1989-02-09 | 1990-02-07 | Process for the preparation of a pharmaceutical composition having immunosuppressive activity |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
JP (3) | JP3484190B2 (en) |
KR (1) | KR0170769B1 (en) |
AT (1) | AT404552B (en) |
AU (1) | AU630413B2 (en) |
BE (1) | BE1003009A5 (en) |
CA (1) | CA2009533C (en) |
CH (1) | CH679277A5 (en) |
CY (1) | CY1903A (en) |
DE (1) | DE4003844B4 (en) |
DK (1) | DK176209B1 (en) |
ES (1) | ES2021942A6 (en) |
FI (1) | FI97524C (en) |
FR (1) | FR2642650B1 (en) |
GB (1) | GB2230440B (en) |
HK (1) | HK37296A (en) |
HU (1) | HU213394B (en) |
IT (1) | IT1240758B (en) |
LU (1) | LU87675A1 (en) |
MY (1) | MY107377A (en) |
NL (1) | NL195028C (en) |
NO (1) | NO301576B1 (en) |
NZ (1) | NZ232401A (en) |
PH (1) | PH30917A (en) |
PT (1) | PT93079B (en) |
SE (1) | SE511398C2 (en) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
HU208491B (en) * | 1990-11-27 | 1993-11-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin |
MX9201782A (en) † | 1991-04-19 | 1992-10-01 | Sandoz Ag | PARTICLES OF BIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCES, SUBSTANTIALLY INSOLUBLE IN WATER, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THAT CONTAINS THEM. |
GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
SG45449A1 (en) | 1992-05-13 | 1998-01-16 | Sandoz Ltd | Ophthalmic compositions |
US5759566A (en) * | 1992-07-28 | 1998-06-02 | Poli Industria Chimica Spa | Microemulsion pharmaceutical compositions for the delivery of pharmaceutically active agents |
ES2168271T3 (en) | 1992-09-25 | 2002-06-16 | Novartis Ag | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING CYCLOSPORINS. |
DE4412201A1 (en) * | 1993-04-20 | 1994-11-10 | Rentschler Arzneimittel | New pharmaceutical preparations for oral administration containing cyclosporin |
PT697881E (en) † | 1993-04-20 | 2002-10-31 | Novartis Ag | NEW PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING CYCLOSPORINE FOR ORAL ADMINISTRATION |
DE4340781C3 (en) * | 1993-11-30 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Liquid preparations containing cyclosporin and process for their preparation |
KR0146671B1 (en) * | 1994-02-25 | 1998-08-17 | 김충환 | Cyclosporin-containing powder composition |
WO1996014079A1 (en) | 1994-11-03 | 1996-05-17 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Novel cyclosporine preparation forms for oral administration of simple composition and high bio-availability, and process for producing them |
US5679566A (en) * | 1995-01-20 | 1997-10-21 | University Of Massachusetts Medical Center | Yeast NMD2 gene |
US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
US5766629A (en) * | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
DE19549852B4 (en) | 1995-11-29 | 2009-06-04 | Novartis Ag | Cyclosporin containing preparations |
US5798333A (en) * | 1996-09-17 | 1998-08-25 | Sherman; Bernard C. | Water-soluble concentrates containing cyclosporins |
AU762247B2 (en) * | 1997-01-30 | 2003-06-19 | Novartis Ag | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A |
PL190420B1 (en) * | 1997-01-30 | 2005-12-30 | Novartis Ag | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin a |
DK0969856T3 (en) * | 1997-03-12 | 2005-05-02 | Abbott Lab | Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine |
NZ328751A (en) * | 1997-09-16 | 1999-01-28 | Bernard Charles Sherman | Solid medicament containing an anionic surfactant and cyclosporin |
US6447806B1 (en) | 1999-02-25 | 2002-09-10 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprised of stabilized peptide particles |
US6979672B2 (en) | 2002-12-20 | 2005-12-27 | Polichem, S.A. | Cyclosporin-based pharmaceutical compositions |
JP4521554B2 (en) * | 2004-03-31 | 2010-08-11 | マイラン製薬株式会社 | Cyclosporine preparation |
CN101360485B (en) * | 2005-10-26 | 2013-04-17 | 班纳制药公司 | Hydrophilic vehicle-based dual controlled release matrix system |
EP2004203A4 (en) | 2006-03-28 | 2010-03-31 | Javelin Pharmaceuticals Inc | Formulations of low dose diclofenac and beta-cyclodextrin |
US7495024B2 (en) | 2006-08-07 | 2009-02-24 | Via Pharmaceuticals, Inc. | Phenylalkyl N-hydroxyureas for combating atherosclerotic plaque |
DE102008059201A1 (en) * | 2008-11-27 | 2010-06-02 | GÖPFERICH, Achim, Prof. Dr. | In situ precipitating drug solutions |
KR102146704B1 (en) | 2018-04-13 | 2020-08-21 | 가천대학교 산학협력단 | Cyclosporin a containing microstructures for transdermal and intradermal drug delivery |
EP4166133A1 (en) * | 2021-10-13 | 2023-04-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Composition containing peptide compound and surfactant |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE445174B (en) * | 1978-03-07 | 1986-06-09 | Sandoz Ag | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A CYCLOSPORIN AND A HEALING SUBSTANCE |
JPS61280435A (en) * | 1985-04-04 | 1986-12-11 | Kanji Takada | Lymph orienting preparation of cyclosporin |
NL8600050A (en) * | 1986-01-13 | 1987-08-03 | Sanico Nv | PHARMACEUTICAL PREPARATION WITH DELAYED DELIVERY OF THE ACTIVE SUBSTANCE AND METHOD FOR PREPARING IT. |
GB8602372D0 (en) * | 1986-01-31 | 1986-03-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
CA1290249C (en) * | 1986-04-09 | 1991-10-08 | Cetus Corporation | COMBINATION THERAPY USING INTERLEUKIN-2 AND/OR INTERFERON-.beta. AND TUMOR NECROSIS FACTOR |
IE873057L (en) * | 1986-11-13 | 1988-05-13 | Tretorn Ab | Compositions and method for treatment of cancer using¹monoclonal antibody against gd3 ganglioside together eith¹il-2 |
EP0296122B1 (en) * | 1987-06-17 | 1993-09-29 | Sandoz Ag | Cyclosporins and their use as pharmaceuticals |
JP2536876B2 (en) * | 1987-07-31 | 1996-09-25 | 寛治 高田 | Dissolvable powder formulation of cyclosporine |
DE3830494B4 (en) * | 1987-09-15 | 2006-05-18 | Novartis Ag | Water-soluble monoesters as solubilizers for pharmacologically active substances and pharmaceutical excipients |
HU205010B (en) * | 1987-09-15 | 1992-03-30 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity |
US5756450A (en) * | 1987-09-15 | 1998-05-26 | Novartis Corporation | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms |
JP2792862B2 (en) * | 1988-07-30 | 1998-09-03 | 寛治 高田 | Oral enteric formulation |
GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
JPH1038029A (en) * | 1996-07-26 | 1998-02-13 | Ebara Corp | Dick shape structure with vibration damping function |
JPH10280435A (en) * | 1997-04-03 | 1998-10-20 | Sekisui Chem Co Ltd | Construction method of basement |
-
1990
- 1990-02-05 BE BE9000133A patent/BE1003009A5/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-05 CH CH359/90A patent/CH679277A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-05 FR FR9001389A patent/FR2642650B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-05 GB GB9002504A patent/GB2230440B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-07 CA CA002009533A patent/CA2009533C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-07 MY MYPI90000191A patent/MY107377A/en unknown
- 1990-02-07 DK DK199000327A patent/DK176209B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-07 HU HU90701A patent/HU213394B/en unknown
- 1990-02-07 NZ NZ232401A patent/NZ232401A/en unknown
- 1990-02-07 PT PT93079A patent/PT93079B/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-07 PH PH40014A patent/PH30917A/en unknown
- 1990-02-07 NO NO900577A patent/NO301576B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-07 FI FI900604A patent/FI97524C/en active IP Right Grant
- 1990-02-07 SE SE9000441A patent/SE511398C2/en not_active Application Discontinuation
- 1990-02-07 LU LU87675A patent/LU87675A1/en unknown
- 1990-02-08 JP JP03134890A patent/JP3484190B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-08 KR KR1019900001492A patent/KR0170769B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-08 DE DE4003844A patent/DE4003844B4/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-08 IT IT47609A patent/IT1240758B/en active IP Right Grant
- 1990-02-08 AU AU49252/90A patent/AU630413B2/en not_active Expired
- 1990-02-08 NL NL9000299A patent/NL195028C/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-08 AT AT0027290A patent/AT404552B/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-09 ES ES9000397A patent/ES2021942A6/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-07 HK HK37296A patent/HK37296A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-22 CY CY190396A patent/CY1903A/en unknown
-
2001
- 2001-04-25 JP JP2001127538A patent/JP4073641B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-09-13 JP JP2005265724A patent/JP2006001947A/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO301576B1 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical composition having immunosuppressive activity | |
US5756450A (en) | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms | |
KR100446170B1 (en) | Pharmaceutical composition containing cyclosporin as well as hydrophilic phase, lipophilic phase and surfactant | |
KR0150830B1 (en) | Cyclosporin soft capsule composition | |
JPH0611703B2 (en) | New cyclosporin formulation | |
US6187747B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin | |
NO179434B (en) | Process for preparing a pharmaceutical composition and using a water-soluble monoester as a solubilizing agent | |
EP0982035B1 (en) | Cyclosporin composition comprising an hydrophilic carrier | |
EP1151755B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporin as active ingredient | |
AU716855B2 (en) | Novel compositions containing cyclosporin | |
US6346511B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin | |
KR100525234B1 (en) | Soft capsule containing cyclosporin and it's manufacturing process | |
IE900434L (en) | Novel cyclosporin galenic forms | |
RU2207870C2 (en) | Pharmaceutical composition comprising cyclosporine as active component | |
KR100256007B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins | |
KR100267149B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins | |
CZ20012999A3 (en) | Pharmaceutical preparation containing cyclosporin and process of its preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |