NO301004B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av et pyrrolidinylacetamidderivat - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et pyrrolidinylacetamidderivat som kan anvendes som et middel for å forbedre cerebrale funksjoner.

Kjente fremgangsmåter for fremstilling av pyrrolidinylacet-amidderivater inkluderer en fremgangsmåte som omfatter at en pyrrolidinyleddiksyre eller et reaktivt derivat derav reageres med et amin i et organisk løsningsmiddel i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid som omtalt i US-PS 4.341.790 og JP-A-56-2960 (med "JP-A" som anvendt heri menes en publisert japansk patentsøknad som ikke er gransket).

De ovennevnte fremgangsmåter er ikke egnet for produksjon i industriell målestokk på grunn av ufordelaktigheter som anvendelse av kostbart dicykloheksylkarbodiimid som et kondensasjonsmiddel, involvering av kompliserte trinn for separasjon og fjerning av dicykloheksylurea som er et biprodukt fra dicykloheksylkarbodiimid, og dårlig totalt utbytte. Dessuten bør utgangsmaterialet, f.eks. 2-okso-l-pyrrolidinyleddiksyre fremstilles ved å reagere 2-pyrrolidinon med metylbromacetat og med hydrolyse av det oppnådde metyl-2-okso-l-pyrrolidinylacetat og rensing ved å destillere reaksjonsblandingen under høyt trykk og ved høy temperatur. Disse kompliserte operasjoner og det lave utbytte er ufordelaktig ved industriell produksjon.

På den annen side er en fremgangsmåte for fremstilling av N-substituerte laktamer kjent som angitt i GB-PS 1.039.113. Denne kjente fremgangsmåte omfatter reaksjon av et N-usubstituert laktam med alkalimetallhydrid hvoretter det oppnådde alkalimetallderivat reageres med et passende u-klor-alkylamid. Kloracetanilidderivatet som anvendes i fremgangs-måten fremstilles på en måte som f.eks. angitt i Yakugaku Zasshi (Pharmacological Journal), vol. 99(2), sidene 146 til 154 (1979), som omfatter at xylidin reageres med monoklor-acetylklorid i iseddik for å oppnå 2,6-dimetylmonokloracet-anilid i et utbytte på 78 til 80 %. Disse fremgangsmåter er imidlertid fremdeles ikke tilfredsstillende sett på bakgrunn av utbytte i industriell målestokk.

Et formål med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av et pyrrolidinylacetamidderivat som ikke innehar de ovennevnte ufordelaktigheter som er forbundet med den kjente fremgangsmåte og som er utmerket sett ut fra et økonomisk synspunkt.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte for fremstilling av et 2-(1-pyrrolidinyl)-acetamidderivat med formel (I) : hvor R<1> representerer en usubstituert eller substituert pyri-dylgruppe eller en substituert fenylgruppe og R<2> representerer en substituert eller usubstituert 2-okso-l-pyrrolidinylgruppe som er kjennetegnet ved at substituert eller usubstituert 2-pyrrolidinon reageres med et metallalkoholat for å oppnå et metallsalt av substituert eller usubstituert 2-pyrrolidinon og hvoretter saltet reageres med et halogenacetamidderivat med formel (II):

hvor R<1> er som angitt over og X representerer et halogenatom.

R<2> er foretrukket en 2-okso-1-pyrrolidinylgruppe, X er foretrukket et kloratom og R<1> er foretrukket en 2,6-dimetyl-fenylgruppe.

2-(1-pyrrolidinyl)acetamidderivatet med formel (I) er en kjent forbindelse som angitt i US-PS 4.341.790 og JP-A-56-2960. Definisjoner av symboler anvendt i formel (I) er omfattet av dem som er gitt i US-PS 4.341.790 og JP-A-56-2960. I tillegg til definisjonene som er beskrevet over, inkluderer substituenten som kan være på pyridyl- eller fenylgruppen definert som R<1> et halogenatom, en trifluoro-metylgruppe, en nitrogruppe, en acetylgruppe, en alkylgruppe, en alkoksygruppe, en alkylmerkaptogruppe, en aminogruppe, en sulfonylgruppe og en aminoetoksykarbonylgruppe, og substituenten som kan være på 2-okso-l-pyrrolidinylgruppen definert som R<2> inkluderer en hydroksylgruppe.

"Al kyl de len11 i de ovennevnte substituenter betyr en lavere alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer.

Av forbindelsene med formel (I) er den mest anvendbare N-(2,6-dimetylfenyl)-2-(2-okso-l-pyrrolidinyl)acetamid.

Før et halogenacetamidderivat med formel (II) reageres med substituert eller usubstituert 2-pyrrolidinon, er det nødvendig å behandle 2-pyrrolidinonet med en base. Som base anvendes forskjellige metallalkoholater som koster mindre og som er mindre antennbare enn andre baser, og behandlingen gjennomføres foretrukket under oppvarming ved fra 100°C til 150°C i fra en halv til fem timer mens alkoholen som dannes drives ut av systemet. Natriummetylat og natriumetylat er særlig foretrukket på grunn av gunstig pris og enkel fjerning av biproduktet metanol eller etanol. Mengden av basen som anvendes er foretrukket høyst en mengde som er ekvimolar med pyrrolidinonet.

Anvendelse av basen i overskudd tenderer til å gi bireaksjoner.

Behandlingen med en base gjennomføres vanligvis i et passende løsningsmiddel som ikke reagerer med basen. Eksempler på passende løsningsmidler er toluen, xylen, kloroform, metylen-klorid, dikloretylen og t-butylmetyleter. Behandlingen gjennomføres foretrukket i et vannfritt system fordi vann, dersom dette er tilstede, kan reagere med basen eller kan interferere med behandlingen.

Halogenacetamidderivatet tilsettes til pyrrolidinonforbindelsen som er blitt behandlet med en base og blandingen får reagere ved en temperatur fra 0°C til 100°C og foretrukket fra 40°C til 80°C for å oppnå det ønskede pyrrolidinylacetamidderivat. Halogenacetamidet anvendes vanligvis i en mengde som høyst er en mengde som er ekvimolar med basen som anvendes i den ovennevnte behandling. For gjennomføring av reaksjonen er det fordelaktig, sett ut fra et driftsmessig synspunkt, å anvende det samme løsningsmiddel som anvendt i den ovennevnte behandling med en base.

Reaksjonsproduktet kan lett isoleres ved avkjøling av reak-sjonsblåndingen ved tilsetning av vann for å krystallisere produktet.

Den foreliggende oppfinnelse skal nå illustreres mere detaljert under henvisning til det etterfølgende eksempel.

EKSEMPEL

Fremstilling av N-(2.6-dimetylfenyl)2-(2-okso-l-pYrro lidinYl)-acetamid

I 5 ml toluen ble det suspendert 203 g natriummetylat og 511 g 2-pyrrolidinon ble tilsatt dertil. Blandingen ble oppvarmet sakte til fra 100°C til 110°C og den fikk reagere ved denne temperatur i tre timer. Under reaksjonen ble omtrent 3 00 ml toluen avdestillert. Etter avkjøling ble 296 g 2-klor-N-(2,6-dimetylfenyl)acetamid tilsatt dertil for reaksjon ved fra 60°C til 70°C i to timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 300 ml vann med etterfølgende avkjøling under omrøring. De dannede krystaller ble samlet ved filtrering og tørket under redusert trykk til å gi 332 g (90 %) av tittelforbindelsen. Smp.: 15275-153°C.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et 2-(1-pyrrolidinyl)-acetamidderivat med formel (I): hvor R<1> representerer en usubstituert eller substituert pyri-dylgruppe eller en substituert fenylgruppe og R2 representerer en substituert eller usubstituert 2-okso-l-pyrrolidinylgruppe, karakterisert ved at substituert eller usubstituert 2-pyrrolidinon reageres med et metallalkoholat for å oppnå et metallsalt av substituert eller usubstituert 2-pyrrolidinon og hvoretter saltet reageres med et halogenacetamidderivat med formel (II) : hvor R<1> er som angitt over og X representerer et halogenatom.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at R2 er en 2-okso-l-pyrrolidinylgruppe, X er et kloratom, R<1> er en 2,6-dimetyl-fenylgruppe og det nevnte metallalkoholat er natriummetylat eller natriumetylat.