NO300760B1 - Anordning for administrering av medikamenter i pulverform - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en anordning for inhalering av pulvere som skal brukes for direkte administrering av legemidler til luftveiene.

Anordingen omfatter de trekk som er nevnt i krav l's in-gress , og er særpreget ved de trekk som fremgår av krav 1's karakteriserende del.

Tilføringen av legemidler ved inhalering spiller en viktig rolle ved behandling av lidelser i luftveiene.

Virkningen av legemiddelet er faktisk raskere, og dessuten forlenget ved denne rute. Lokal administrering til mål-organet betyr også at det er mulig å bruke mye mindre mengder av det aktive prinsipp med mindre hyppige bivirk-ninger.

Avleveringssystemene som er tilgjengelige for lokal administrering av legemidler til luftveiene er tåkedannende anordninger, mengdebestemmende doseinhalatorer og pulverinhalatorer.

Tåkedannende anordninger gir effektiv behandling, men som et resultat av sine dimensjoner er de begrenset til hjemme-bruk.

Utporsjonerende doseinhalatorer er av meget små dimensjoner og er lett bærbare, men den korrekte bruk av disse krever perfekt koordinering av inhalering og aerosolfrigjøring og mange pasienter har derfor vanskeligheter med å anvende dem riktig.

Tørrpulverinhalatorene utgjør et viktig alternativ for tilføringen av legemidler til luftveiene.

Hovedfordelene med pulverinhalatorer er at de ikke krever bevegelseskoordinering, idet frigjøring av det aktive

prinsipp fremskaffes ved pasientens inhalering.

Et felles trekk ved pulverinhalatorer er at de blir aktivert ved en turbulent luftstrøm dannet ved inhaleringen fra pasienten.

Denne luftstrøm dannet i det innvendige av inhalatoren fører ut legemiddelet inneholdt i passende doseringsenheter eller kammere i form av mikronisert pulver.

Anordninger for inhalering av pulvere kan deles i to grunn-leggende typer i henhold til fordelings- og utleverings-anordningene for det aktive prinsipp: I Enkeltdoseinhalatorer for administrering av oppdelte doser av den aktive forbindelse innelukket i harde gelatin-kapsler.

II Multidoseinhalatorer på forhånd ladet med mengder av aktivt prinsipp tilstrekkelig for fullstendige behandlings-sykler hvor hver enkel dose blir tilført på praktisk og rask måte ved tiden for anvendelse i henhold til doserings-programmet, noe som tillater, når det er påkrevet, tilfø-ring av to doser på samme tid.

Avleveringsapparaturen kan kastes ved slutten av hver behandlingssyklus.

Som et resultat av sine relativt kompliserte strukturelle mekanismer er inhalatorene av type I (hvorav eksempler er beskrevet i EP 41783 (Fisons), BE 813143 (ISF), GB 2064334 og BE 886531 (Glaxo), EP 147755 (Boehringer) og EP 271029 (Mect)) relativt vanskelige for pasienter med dårlig manu-ell førighet.

Videre, i betraktning av det faktum at dosene av legemiddelet som skal inhaleres er innelukket i en kapsel av

gelatin, presenterer de enkelte vesentlige ulemper:

- inhalatorene må lades med enhetsdosen før hver bruk og for hver ferdig behandlingstid må de være tomme og rene for enhver kapsel og pulverresiduum; - kapselen blir ofte ikke splittet korrekt ved første forsøk og pasienten må utføre flere operasjoner; - kapselen blir ofte ikke tømt fullstendig og den avleverte dose er ikke konstant.

En apparatur av type II som har vist seg å være fordelaktig for tilførsel av pulverformige medikamentelle substanser, er beskrevet i britisk patentsøknad nr. 2041763.

Apparaturen omfatter i hovedsak de følgende elementer:

- en dyse som er fri til å rotere på et hovedlegeme; - et lagringskammer for den medikamentelle substans som er av et slikt volum at det inneholder en til strekkelig mengde legemiddel til en fullstendig behandlingssyklus; - en doseringsanordning som i løpet av hver rotasjon gjennom 180° avleverer én dose av den medikamentelle substans; - et utleveringssystem som under rotasjonen heller dosen inn i et oppsamlingskammer i forbindelse med toppen med hulrommet av dysen og mot bunnen med et ventilasjonskammer som i seg selv står i forbindelse med omverdenen via to symmetriske hull.

Ved bruk roterer pasienten dysen på sentrallegemet gjennom 180° for derved å forårsake en fordeling av dosen, inhale-rer derpå via dysen ved å danne en luftstrøm som tar opp pulveret og bærer det med seg langs det sentrale hulrom, hvorfra det inhaleres direkte ved inhaleringshandlingen. Europeisk patentsøknad nr. 237507 (Aktiebolaget Draco), beskriver en inhalator hvis virkning avhenger vesentlig av tilstedeværelsen av deflektoranordninger omfattende heliske elementer i den hensikt å sikre effektiv disintegrering av pulveraggregatene til partikler som er egnet for inhalering og for å nå de dypere deler av luftveiene.

Foreliggende anordning har faktisk ingen spesielle fordeler sammenlignet med den tidligere kjente anordning.

Deflektoranordningene utgjør ingen vesentlig forbedring siden inhalatoren ifølge britisk patent nr. 2041763 allerede beskriver tilstedeværelsen i det indre av den sentrale leder av helisk utstikkende blader for å gi en turbulent bevegelse av pulverblandingen.

Videre er Draco-inhalatoren karakterisert ved en viss strukturell kompleksitet og er spesielt utformet for tilfø-ring av små pulverdoser mindre enn 1 mg ved hver aktive-ring.

En inhalator av multidoseringstype, hvor de enkelte doser av pulver er inneholdt i hver av en serie plastbobler, er beskrevet i Glaxos EP 211595.

Dette tilfelle angår også en relativt kompleks apparatur hvis virkning kan oppvise problemer for pasienten og kan bli fulgt, som i tilfelle med inhalatorer av type I, av ulemper, såsom uriktig åpning av beholderen som inneholder legemiddelet, med en følgende mangel på uniformitet av doseringen og tap av aktivt pulver i det indre av det innvendige hulrom.

Den ideelle inhalator bør på den annen side tillate konstant og korrekt tilførsel av legemiddelet med minimal anstrengelse fra pasientens side.

En multidoseanordning for inhalering av pulvere av type II, dersom den faktisk er virksom og godt utformet, har faktis-ke fordeler og er meget anvendelig utfra sin enkelhet ved bruk (krever ingen spesiell øvelse fra pasientens side), påliteligheten og reproduserbarheten av dosen utlevert via et effektivt fordelingssystem og fravær av avfall som stammer fra åpningen av en kapsel eller ampull.

Foreliggende oppfinnelse angår en ny pulverinhalator utformet for å optimalisere strømningsegenskapene ved å redusere og gjenfordele motstanden mot luftstrøm indusert av trykk-fallene dannet i det indre av apparaturen ved inhalering.

I tørrpulverinhalatorer blir legemiddelet fremskaffet som et finmalt pulver som omfatter legemiddelpartikler i store aggregater. Det meste av partiklene er for store til å trenge inn i lungene. Energien som fremskaffes av inha-leringsstrømmen må bryte opp aggregatene i små partikler før de kan bæres inn i de nedre luftveier. Jo høyere strøm-ningshastighet, desto større er antallet pustbare medikamentpartikler.

Konstruksjonen av pulveranordningen har en stor effekt på gjenfordelingen av små medikamentpartikler. Således kan den terapeutisk signifikante lungeavleiring bli øket ved å optimalisere pulveranordningen.

For å redusere strømningsmotstanden av luften inhalert i anordningen ifølge oppfinnelsen ble et spesielt studium foretatt på de optimale dimensjoner av sentralkanalen, både med hensyn til bredden og med hensyn til lengden, i absolutt og relativ til volumet av hulrommet i dysen.

Det ble faktisk vist at for å bevare gode strømningsegen-skaper må trykkfallet som inntreffer i områdene i sonen hvor pulveret blandes med luftstrømmen, bli forhindret så mye som mulig. For å oppnå dette er lengden og bredden av sentralkanalen og størrelsen av hulrommnet til dysen av fundamental viktighet.

Den større strømningsmotstand skal videre være lokalisert i den nedre del av kanalen hvor pulveret blandes med luft-strømmen og mer energi er nødvendig for disaggregering av partiklene.

Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet i nærmere detalj under henvisning til de medfølgende tegninger.

Inhalatoren, hvis lengdesnitt er vist i fig. 1, omfatter i hovedsak en dyse 1 montert på en hoveddel betegnet generelt med henvisningstall 2.

Dysen 1 har en åpning 3 som står i forbindelse med et innvendig hulrom 4 som smalner mot et sirkulært hull 5 i direkte forbindelse med sentralkanalen 6 og vier seg noe ut i motsatt retning til hullet 5 og omfatter er tubulært element 7 anbragt aksialt relativt til hoveddelen 2 og som er fri til å rotere relativt til sistnevnte med rotasjoner gjennom 18 0°, alternerende i den ene eller annen retning. Dette element 7 er integralt med en krone som danner en del av dysen 1 og som definerer hullet 5. Hoveddelen 2 utgjør et lagringskammer 8 for en forpulvret medikamentell substans hvor volumet av dette kammer fordelaktig er slik at det inneholder en tilstrekkelig mengde av medikamentet for en fullstendig behandlingssyklus. Et lukkeelement 9 definerer øvre del av kammeret 8 og er satt inn under trykk mellom øvre innvendige del av hovedlegemet 2 og det sentrale tubulære element 7 ved hjelp av et antall forseglings-ringer. Nedre del av kammeret 8 er definert ved en sokkel 10 som forbinder det til veggen 11 av kammeret 8 ved hjelp av en skråstilt overflate 12 som sammen med sokkelen 10 danner en vertikal ringformet overflate 13. Et doseringshull 14 er anbragt på en side av sokkelen 10 med et volum som nøyaktig tilsvarer dosen av legemiddelet som skal

avleveres.

Den ytre overflate av elementet 7 er utstyrt med et langs-gående spor 15 i inngrep med en tilsvarende rygg dannet på den indre overflate av et ytterligere tubulært element 16.

De to elementer 7 og 16 er fast forbundet med hverandre både via ovenfor nevnte sporsystem og ved tilstedeværelsen av sirkelformede holdemønstre på den ytre overflate av elementet 7.

En roterende membran 17 er integral med endedelen av det tubulære element 16, nedre del, hvilken membran er båret på nevnte sokkel 10 og samvirker med nevnte indre ringformede overflate 13 og blir avbrutt ved en del av en lengde som tilsvarer i hovedsak lengden av doseringshullet 14.

En utporsjoneringsskive 18 er festet til endedelen av elementet 7 under sokkelen 10, hvilken utporsjoneringsskive er utstyrt med et utføringshull 19 tilpasset til å samsva-re, som vil bli beskrevet nedenfor, med doseringshullet 14.

Utporsjoneringsskiven 18 består av to konsentriske semi-sirkulære deler med noe forskjellige diametre som definerer to diametralt motstående tenner. Under roteringen av skiven griper disse tenner inn i en utsstikkende del 20 anbragt under hovedlegemet 2.

Denne løsning tillater at doseringsskiven roterer kun gjennom 180°, alternerende i den ene eller annen retning. Basen for hovedlegemet 2 er satt inn ved hjelp av et sporsystem i et større sylindrisk element 21 hvis ytre overflate i sin evre del er utstyrt med en gjenge på hvilken det beskytten-de lokk av inhalatoren 22 er skrudd. Ved dette gjengenivå er det plassert et antall slisser 23 tilpasset for luft-inntak mellom de to sylindriske deler 2 og 21. Disse luf-tingsslisser er forbundet med et ventilasjonskammer 24 definert ved bunnen av basen 25 hvis øvre overflate er labyrintformet som et resultat av tilstedeværelsen av buede vegger 26.

Elementet 21 er utstyrt med et innvendig kammer 27 som inneholder et egnet avfuktningsmiddel såsom silikagel, i den hensikt å absorbere enhver fuktighet fra det medikamentelle pulver for derved å forhindre dannelsen av agglomera-ter .

Dette kammer 27 står i forbindelse med kammeret 8 innehol-dende pulveret via et antall slisser 28.

En liten skive 2 9 av gasspermeabelt materiale er satt inn mellom nedre overflate av basen 25 og øvre overflate av kammeret 27.

Pør første gangs bruk blir kammeret 8 fylt med en passende mengde medikament for en fullstendig behandlingssyklus, idet membranen 17 lukker doseringshullet 14 som på dette tidspunkt er tomt.

Ved bruk forårsaker brukeren relativ rotasjon av dysen 1 og legemet 2 ved å gripe inhalatoren ved dysen med én hånd og basen av inhalatoren 21 med den andre hånd for å rotere membranen 17 og avleveringsskiven 18 gjennom 180° inntil blokkering ved anlegg mot en tann av avleveringsskiven og den utstikkende del 20 anbragt på basen av elementet 2. Som et resultat av denne første rotasjon blir dosen bragt inn i hullet 14. En andre rotasjon gjennom 180° i motsatt retning til den første resulterer i overensstemmelse av utleve-ringshullet 19 med doseringshullet 14 for å avlevere dosen til ventilasjonskammeret 24, hvorfra den kan inhaleres ved hjelp av kanalen 6 og dysen 1.

Under denne andre rotasjonsfase dekker igjen membranen 17 doseringshullet og returnerer apparaturen til sin opprin-

nelige tilstand.

Posisjonene av hullene 19 og 14 kan observeres klarere i fig. 2 som viser a) øverst, et horisontalt snitt av legemet av inhalatoren dannet i samsvar med basen 10 og etter fjerning av membranen 17 og b) nederst, et toppriss av utleveringsskiven 18. I hvileposisjonen overensstemmer hullene 19 og 14 med hverandre, men er adskilt av membranen 17 som i seg selv er utstyrt med et hull av tilsvarende lengde plassert i motsatt posisjon med hensyn til hullene 14 og 19.

Pig. 2 viser også tennene anbragt i avleveringsskiven 18 og de utstikkende deler 20 anbragt på basen av hoveddelen av inhalatoren som alternerende griper inn i de nevnte tenner og danner to lukkede posisjoner hvor den første er tilpasset for å klargjøre dosen og den andre er tilpasset for å føre ut dosen i kammeret 24. Ved inhalering dannes et negativt trykk i kammeret 24 hvor den avleverte pulverdose er samlet og hvor dette negative trykk trekker en innstrøm av luft fra utsiden inn i det innvendige av nevnte kammer via slissene 23.

Luftstrømmen blandes med pulveret og bærer det ved hjelp av sentralkanalen 6 ut så langt som hulrommet av dysen, hvorfra det inhaleres direkte.

Som allerede nevnt ovenfor er dimensjonene av den sirkulære kanal 6 kritiske for å erholde optimale strømningskarak-teristika.

I den foretrukne utførelsesform av oppfinnelsen har denne sentralleder en diameter på mellom 3 og 5 mm og en høyde på mellom 2,5 og 4 cm.

Disaggregering av pulveret kan eventuelt ytterligere frem-mes ved tilstedeværelse av spiralformede blader 3 0 eller en

skråstilt sone 31 i den sylindriske leder 6.

Løsninger av denne type er illustrert i fig. 3 som viser henholdsvis:

a) et lengdesnitt og

b) et toppriss av de spiralformede blader; c) et lengderiss av den sirkulære skråstilte sone i form av et Venturi-rør som i en foretrukket utførelsesform av

oppfinnelsen har en vinkel på 20° i innsnevringssonen og en vinkel på 40° i utvidelsessonen.

Fordelene ved den nye inhalator, både med hensyn til søkers tidligere anordninger som danner målet for britisk patent nr. 2041763, og med hensyn til andre inhalatorer som senere er beskrevet i andre patenter eller patentansøkninger, vil være innlysende fra beskrivelsen og fra tegningene.

Det viktigste trekk er forbedringen av strømmen og særtrek-kene derav, hvor et antall faktorer deltar i dette i større eller mindre grad, såsom;

- optimalisering av dimensjonene av sentralkanalen absolutt og i forbindelse med hulrommet av dysen; - utvidelse av ventilatorkammeret som hjelper til med å redusere strømningsmotstanden og fremmer blanding av luften og pulveret; - luftinntakssystemet dannet ved et antall slisser 2 3 anbragt i den utvendige del 21 og som er knyttet sammen for å danne et sirkulært rom mellom hoveddelen 2 og den utvendige del 21.

Dette system av slisser har forskjellige tekniske fordeler: a) det fremmer innstrømning av luft fra utsiden og dirigerer den inn i ventilasjonskammeret gjennom tilsvarende slisser anbragt i nedre del av det roterende legeme; b) tilfeldig blokkering av luftstrømmen som et resultat av uriktig plassering av fingrene hos pasienten blir gjort umulig; c) det forhindrer fullstendig søling av pulver fra beholderen selv om nevnte beholder blir snudd opp-ned.

Strømningskarakteristikaene til inhalatoren i en foretruk-ken utførelsesform av oppfinnelsen (A) ble beregnet sammenlignet med inhalatoren fra britisk patent nr. 2041763 (B) ved å måle trykkfallet i apparaturen.

Utregninger ble foretatt for strømningshastigheter på 20, 40, 60 l/min og de følgende totale trykkfall ble funnet:

Trykkfallet var fordelt som følger:

Fra beregningene ovenfor kan det observeres hvordan en meget bedre trykkfallsfordeling har blitt erholdt.

Videre har det overraskende vist seg at små forskjeller i sentralkanalen, f.eks. tilstedeværelse eller fravær av et punkt i midten av bunnen, tilstedeværelse av hindere i sentralkanalen og små forskjeller i høyden av kanalen forårsaker vesentlige trykkfallsforskjeller som kan observeres ved å sammenligne tre forskjellige apparaturer, angitt som C, D, E.

Trykkfall i inhalator type C

(hindringer i sentralkanalen; intet punkt i bunnen)

Trykkfall i inhalator type D

(intet hinder; intet punkt i bunnen)

Trykkfall i inhalator type E

(som C, men med en høyde av bunnkanalen øket med 1 mm)

I tilleggg til de spesielle strømningskarakteristika gir inhalatoren ifølge oppfinnelsen spesielt anvendelige tekniske løsninger for formålene ved riktig og pålitelig terapeutisk bruk: 1. enkel håndtering; 2. uniformitet ved dosering, idet det er mulig å blande det aktive prinsipp med et fast fortynningsmiddel, såsom laktose, for derved å øke vekten av den enkle dose, spesielt med meget aktive forbindelser brukt i meget små doser; 3. konstanthet og reproduserbarhet av doseringen ved hj elp av eliminering av friksjonssoner som et resulat av sølekapasiteten til pulveret: pulveret forblir faktisk innenfor veldefinerte soner og fordelings- og utporsjo-neringssystemet er slik at det forhindrer tilfeldig tap; 4. apparaturen kan tilpasses forskjellige doseringsmengder og forskjellige typer legemidler ved det at det er mulig å variere volumet av kammeret som en funksjon av vektmengden av pulver mellom 25 og 30 mg. Denne tilpasningsdyktighet betyr at det er mulig å bruke pulvere med forskjellige karakteristika med hensyn til granulometri og tetthet; 5. pålitelighet av doseringen ved hjelp av avleverings-systemet til dosen som omfatter en første rotasjon gjennom 180° i én retning for å plassere pulveret i doseringshullet 14 og en andre rotasjon gjennom 18 0° i motsatt retning for å avlevere dosen til oppsamlingskammeret. Denne bevegelsesnøyatighet forhindrer tilfeldig avlevering av flere doser samtidig ved uhell. 6. Selvstendighet av beholderen som et resultat av sammensetningssystemet slik at når de forskjellige komponenter av hovedlegemet er plassert, forsegler beliggenheten av lukkeelementet 9 alle delene av hoveddelen av inhalatoren; 7. mulighet for å fjerne dysen på enkel måte for å rense den og dessuten erstatte den på enkel måte.

Claims (7)

1. Anordning for tilføring av forpulvrede medikamenter, hvilken anordning omfatter en dyse (1) med en åpning (3) samt et hovedlegeme (2) som i seg selv omfatter et sirkelformet lagringskammer (8) for det forpulvrede medikament, en doseringsanordning anbragt på bunnen av dette kammer (8) og omfattende et doseringshull (14) og roterende doserings-membran (17), et utgivende system omfattende en skive (18) utstyret med et utgivende hull (19) samt et ventilasjonskammer (24) tilpasset til å samle opp suksessive doser av medikamentet, hvor dyseåpningen (3) står i direkte forbindelse med ventilasjonskammeret (24) ved hjelp av en sirku-lær kanal (6) anbragt aksielt med hensyn til legemet (2), karakterisert ved at kanalen (6) har en diameter på mellom 3 og 5 mm og en høyde på mellom 2,5 og 4 cm og ved at ventilasjonskammeret (24) i seg selv står i kommunikasjon med utsiden ved hjelp av en serie slisser (23) anbragt i et utvendig legeme (21) av anordningen og som er koblet sammen for å danne et sirkelformet rom mellom det utvendige legeme (21) og hovedlegemet (2).

2. Anordning ifølge krav 1, karakterisert ved at fordelingen og utleveringen av nøyaktige doser medikament kontrolleres ved relativ rotasjon av dysen (1) og hovedlegemet (2), som i seg selv er integral med lagringskammeret (8) for pulveret, på en slik måte at en første rotasjon gjennom 180° plasse-rer medikamentet i doseringshullet (14) og en andre rote-ring gjennom 180° i motsatt retning fører den avleverte dose inn i ventilasjonskammeret (24).

3. Anordning ifølge kravene 1 og 2, karakterisert ved at anordningen, etter en rotasjon på 180°, foreligger i en lukket posisjon dannet ved inngripen av en av tennene anbragt på utgivningsskiven (18) og en utstikkende del (20) anbragt på bunnen av sentrallegemet og at en andre lukkede posisjon er dannet på tilsvarende måte, etter en andre rotasjon gjennom 180° i motsatt retning, ved inngripen av en annen tann i ovennevn-te utstikkende del (20) .

4. Anordning ifølge kravene 1 og 2, karakterisert ved at den innvendige sirkulære kanal (6) har en innsnevring tilpasset til å øke luftturbulensen og ytterligere fremme disaggregeringen av pulveret.

5. Anordning ifølge kravene 1, 2 og 4, karakterisert ved at innsnevringen av den innvendige sirkulære kanal (6) blir dannet ved tilstedeværelse av vridde blader (30).

6. Anordning ifølge kravene 1, 2 og 4, karakterisert ved at innsnevringen av den innvendige sirkulære kanal blir dannet ved tilstedeværelse av et skrånende område (31) i form av et Venturi-rør.

7. Anordning ifølge kravene 1 til 6, karakterisert ved at den blir aktivert ved inhalering hos et individ hvor det dannes et negativt trykk i det indre av kammeret (24) inn i hvilket en dose av medikament trekkes, og hvor det trekkes inn luft fra omgi-velsene gjennom slissene (23), hvor nevnte luftstrøm som kommer inn oppsamlingskammeret for pulveret, blandes med pulveret og bærer dette gjennom sentralkanalen (6) til hulrommet av dysen hvorfra det inhaleres direkte.