NO20023921L - Derivater av thiazepinylhydroksamisk syre som inhibitorer av matriks metalloproteinase - Google Patents

Derivater av thiazepinylhydroksamisk syre som inhibitorer av matriks metalloproteinase Download PDF

Info

Publication number
NO20023921L
NO20023921L NO20023921A NO20023921A NO20023921L NO 20023921 L NO20023921 L NO 20023921L NO 20023921 A NO20023921 A NO 20023921A NO 20023921 A NO20023921 A NO 20023921A NO 20023921 L NO20023921 L NO 20023921L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
optionally substituted
alkanoyl
alkoxy
substituted
group containing
Prior art date
Application number
NO20023921A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20023921D0 (no
Inventor
Masahiro Neya
Hitoshi Yamazaki
Kazuhiko Ohne
Yuki Sawada
Tsuyoshi Mizutani
Yoshimasa Imamura
Noriko Mukai
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AUPQ5751A external-priority patent/AUPQ575100A0/en
Priority claimed from AUPQ8603A external-priority patent/AUPQ860300A0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO20023921D0 publication Critical patent/NO20023921D0/no
Publication of NO20023921L publication Critical patent/NO20023921L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Det beskrives en forbindelse:. der Rer halo, lavere alkoksy, valgfritt substituert aryl, valgfritt substituert aryloksy, valgfritt substituert heterocyklisk gruppe eller valgfritt substituert lavere alkynyl,. R2 er amidert karboksy,. R3 er hydrogen eller acyl,. Ar er aryl eller en heterocyklisk gruppe,. X er tia, sulfinyl eller sulfonyl,. Y og Z er hver lavere alkylen,. m og n er hver et helt tall av 0 til 2, og et salt derav, nyttige som inhibitorer av matriks-metalloproteinaser (MMP) eller for produksjon av rumor-nekrose-faktor a (TNF a).

Description

Område for oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav. Nærmere bestemt vedrører forbindelsen nye forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav som er nyttige som inhibitorer for matriks metalloproteinaser (heretter benevnt som MMP) eller for produksjon av tumor-nekrosefaktor a (heretter benevnt som TNFa), for farmasøytiske materialer omfattende de samme, anvendelse av de samme som medikamenter, og fremgangsmåter for anvendelse av de samme terapeutisk i behandling og/eller hindring av MMP- eller TNFa-medierté sykdommer.
Bakgrunn og teknikkens stilling
Noen forbindelser som kan anvendes som metalloprotei-naseinhibitorer, eller lignende er kjent (WO 97/20824, etc.).
Beskrivelse av oppfinnelsen
Ett formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye og nyttige cykliske forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav, og å tilveiebringe en prosess for fremstilling av nevnte nye cykliske forbindelser og salter derav, som har farmakologiske aktiviteter så som MMP- eller TNFa inhibitorisk aktivitet lignende.
Et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et farmasøytisk materiale som omfatter, som en aktiv ingrediens, nevnte cykliske forbindelser eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe anvendelse av nevnte cykliske forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav som medikamenter for profylaktisk og terapeutisk behandling av MMP- eller TNFa-medierte sykdommer.
Et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for å anvende den samme for behandling og/eller hindring av MMP- eller TNFa-medierte sykdommer i pattedyr, spesielt i mennesker.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har inhibitorisk aktivitet på MMP eller produksjon av TNFa, og er nyttige for behandling og/eller hindring av sykdommer så som slag, artritis, cancer, vevssårdannelse, liggesår, restenose, periodontale sykdommer, epidermolyse bullosa, skleritis, psoriasis og andre sykdommer kjennetegnet med aktivitet av matriks- metalloproteinase, og likeledes AIDS, sepsis, septisk sjokk og andre sykdommer forårsaket av produksjon av TNFa.
Det finnes et antall strukturelt beslektede metalloproteaser som påvirker nedbryting av strukturelle proteiner. Matriks-degraderende metalloproteaser, så som gelatinase (MMP-2, MMP-9), stromelysin (MMP-3) og kollagenase (MMP-1, MMP-8, MMP-13), er involvert i vevsmatriksdegradering og er blitt implisert i mange patologiske tilstander omfattende anormal bindevevs- og base-membran-matriks-metabolisme, så som artritis (f.eks. osteoartritis og revmatoid artritis, etc), cerebrale sykdommer (f.eks. slag etc), vevs-... (f.eks. korneal, epidermisk og gastrisk sårdannesle, etc), anormal sårheling, periodontal sykdom, bensykdom (f.eks. Pagefs sykdom og osteoporose, etc), tumor-metastase eller in-vasjon, og HIV-infeksjon.
En tumor-nekrosefaktor gjenkjennes å være involvert i mange infeksjoner og autoimmune sykdommer. Videre er det blitt vist at TNF er en hovedmediator av den inflamma-toriske respons som forekommer i sepsis og septisk sjokk.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nye og kan representeres av den påfølgende Formel (I):
hvor R<1>er halo, lavere alkoksy, valgfritt substituert aryl, valgfritt substituert aryloksy, valgfritt substituert heterocyklisk gruppe eller valgfritt substituert lavere alkynyl,
R<2>er amidert karboksy,
R<3>er hydrogen- eller acyl,
Ar er aryl eller heterocyklisk gruppe,
X er tia, sulfinyl eller sulfonyl,
Y og Z er hver lavere alkylen,
m og n er hver et helt tall på 0 til 2,
og et salt derav.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles med de følgende prosesser.
Prosess 1
Prosess 2.
Prosess 3.
Prosess 4 .
Prosess 5.
Prosess 6.
Prosess 7.
Prosess 8.
Prosess 9.
hvorR1, R<2>,R<3>, Ar, X, Y, Z, m og n er hver som definert ovenfor,
R<1>aer halo,
R<X>ber valgfritt substituert aryl eller valgfritt substituert heterocyklisk gruppe,
R1C er aryl, aryloksy eller heterocyklisk gruppe som
har minst amino- eller imino-enhet,
R<x>aer aryl, aryloksy eller heterocyklisk gruppe som
har minst acylamino, eller acylimino-enhet,
R<2>aer beskyttet hydroksykarbamoyl,
R<3>aer acyl,
R3b er acyl som har minst beskyttet amino- eller be skyttet imino-enhet,
R3C er acyl som har minst amino- eller imino-enhet, R3d er valgfritt substituert lavere alkyl,
R<4>og R<5>er hver hydroksy, lavere alkyl, eller kombinert sammen for å danne lavere alkylen,
a formel: H-3-R6 er valgfritt substituert lavere alkynyl, og
a formel: R<7->CHO er valgfritt substituert aldehyd.
Utgangsforbindelsene som anvendes i prosessene ovenfor kan fremstilles i samsvar med de følgende fremstillinger, eller med enhver konvensjonell metode.
Egnede salter for forbindelsene (I) til (I-f) kan være salter, og inkluderer et konvensjonelt ikke-toksisk farma-søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt så som et organisk syresalt (f.eks. acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat, fumarat, metansulfonat, benzensulfonat, format, toluen-sulfonat, etc), et uorganisk syresalt (f.eks. saltsyre, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, nitrat, fosfat, etc), eller et konvensjonelt ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt med en base så som en aminosyre (f.eks. argi-nin, asparginsyre, glutaminsyre, etc), et alkalimetallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, etc), et alkalisk jord-metallsalt (f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc), et ammoniumsalt, et organisk basesalt (f.eks. trimetylamin-. salt, trietylaminosalt, pyridinsalt, picolinsalt, dicyklo- heksylaminsalt, N, N' -dibenzyletylendiamin-salt, etc), eller lignende.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og farmasøytisk akseptable salter derav kan omfatte solvater så som tilleggsforbindelser (f.eks. hydrat, etc).
Egnede eksempler og illustrasjoner av de forskjellige definisjoner, som foreliggende oppfinnelse inkluderer innen deres ramme og som er vist i de ovenfor og påfølgende be-skrivelser av foreliggende beskrivelse, er som følger.
Termen «lavere» er tiltenkt å bety opptil 6 karbonatomer, fortrinnsvis opptil 4 karbonatomer, dersom ikke annet er angitt.
Egnede «halo» inkluderer fluor, brom, klor og jod.
Egnet «aryl» og aryl-enhet i termen «valgfritt substituert aryl» kan inkludere en aryl som har 6 til 10 karbonatomer, så som fenyl, tolyl, xylyl, cumenyl, mesityl, naftyl, og lignende, fortrinnsvis fenyl og naftyl, og mest fortrinnsvis fenyl.
Egnede «aryloksy» i termen «valgfritt substituert aryloksy» kan inkludere en aryloksy som har 6 til 10 karbonatomer, så som fenoksy, tolyoksy, xyloksy, cumenyl-oksy, mesityloksy, naftyloksy, og lignende, fortrinnsvis fenoksy.
Egnede «valgfritt substituert aryl» eller «valgfritt substituert aryloksy» kan inkludere de ovenfor angitte aryl eller aryloksy, respektivt, hvor aryl- eller aryloksy-enheten er substituert med gruppen som består av følgende substituenter: (51) lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, etc ) , (52) lavere alkoksy-karbonylamino (f.eks. metoksykarbonylamino, etoksykarbonylamino, t-butoksykarbonylamino, etc), (53) lavere alkylaminokarbonylamino (f.eks. metyl-aminokarbonylamino, etylaminokarbonylamino, etc ) , (54) lavere alkoksy(lavere)alkanoylamino (f.eks. etoksyacetylamino, etc), (55) C6-C10aryloksy(lavere)alkanoylamino (f.eks. fenoksyacetylamino, etc.),
(56) halo (f.eks. klor, fluor, etc.),
(57) lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, t-butyl, etc),
(58) lavere alkyltio (f.eks. metyltio, etc),
(59) heterocyklisk gruppe så som ikke-mettet 3-
til 8-medlemmers, fortrinnsvis 5- eller 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer
(f.eks. oksazolyl, oksadiazolyl, etc), som valgfritt er substituert med lavere alkyl (f.eks. metyloksadiazolyl, etc), mettet 3- til 8-medlemmers, fortrinnsvis 5- til 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer og 1 til 3 nitrogenatomer (f.eks. tiazolidinyl, isotiazolidinyl, etc), som er valgfritt substituert med okso (f.eks. 1,1-dioksotiazolidinyl, 1,1-dioksotiazolidinyl, etc), eller umettede 3- til 8-medlemmers, fortrinnsvis 5- eller 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer (f.eks. tienyl, etc),
(510) lavere alkenyl (f.eks. vinyl, etc),
(511) amino (f.eks. amino),
(512) lavere alkanoylamino (f.eks. acetylamino, etc),
(513) hydroksy (f.eks. hydroksy),
(514) lavere alkylsulfonyl,
(515) C6-Ci0-aryloksy,
(516) C6-Cio-aryl (f.eks. fenyl, etc.)valgfritt substituert med halogen (f.eks. klorfenyl, etc.),
(517) lavere alkylkarbamoyl(lavere)alkenyl,
(518) lavere alkylkarbamoyl,
(519) trihalo(lavere)alkyl (f.eks. trifluormetyl,
etc.),
(520) cyano,
(521) cyano (lavere) alkyl (f.eks. cyanometyl, etc),
(522) lavere alkoksy(lavere)alkyl,
(523) hydroksy(lavere)alkyl,
(524) okso,
(525) aminosulfonyl,
(526) nitro,
(527) lavere alkanoyl,
(528) trihalo(lavere)alkyloksy,
(529) lavere alkoksykarbonyl,
(530) lavere cykloalkyl,
(531) lavere alkoksy(lavere)alkoksy,
(532) fluorenyl, og lignende.
Foretrukne eksempler av den valgfritt substituerte aryl som defineres, kan være;
(50) C6-Ci0-aryl (f.eks. fenyl, naftyl, etc), (51) lavere alkoksy (C6-Cio)-aryl (f.eks. metoksyfenyl, etoksyfenyl, etc), (52) lavere alkoksykarbonylamino (C6-Ci0)-aryl (f.eks. metoksykarbonylaminofenyl, etoksykarbonylaminofenyl, etc), (53) lavere alkylaminokarbonylamino (C6-C10)-aryl (f.eks. metylaminokarbonylaminofenyl, etylaminokarbonylaminofenyl, etc), (54) lavere alkoksy(lavere)alkanoylamino (C6~C:o) -aryl (f.eks. etoksyacetylaminofenyl, etc ) , (55) C6-Cio)-aryloksy(lavere)alkanoylamino (Cg-Cio)aryl (f. eks. fenoksyacetylaminofenyl, etc ) , (56) halo (C6-C10)-aryl (f.eks. klorofenyl, fluorfenyl, etc), (57) lavere alkyl (C6-Ci0) -aryl (f.eks.
metylfenyl, etylfenyl, propylfenyl,
isopropylfenyl, etc),
(58) lavere alkyltio (C6-Ci0) -aryl (f. eks. metyltiofenyl, etc), (59) oksozolyl (C6-C10)-aryl (f.eks. 2-(eller 5-) oksazolylfenyl, etc), oksadiazolyl (C6-Cio) -aryl som er valgfritt substituert med lavere alkyl (f.eks. 1,2,4-oksadiazol-3-ylfenyl), 5-metyl-1,2, 4-oksadiazol-3-ylfenyl, etc), tiazolidinyl (C6-C10)-aryl som er valgfritt substituert med okso (f.eks. 1,l-dioksoisotiazolidin-2-ylfenyl, etc.),
(510) lavere alkenyl (C6-Ci0) -aryl (f.eks.
vinylfenyl, etc),
(511) amino (C6-C10)-aryl (f.eks. aminofenyl, etc),
(512) lavere alkanoylamino (C6-C10) -aryl
(f.eks. acetylaminofenyl, etc),
(S16) C6-C10-aryl (C6-Cio)-aryl (f.eks. bifenylyl, etc),
(519) trihalo (lavere) alkyl (C6-Ci0)-aryl
(f. eks. trif luormetylf enyl, etc),
(520) cyano (C6-C10)-aryl (f.eks. cyanofenyl, etc),
(521) cyano (lavere) alkyl (C6-Ci0)-aryl (f.eks.
cyanometylfenyl, etc),
(522) lavere alkoksy (lavere) alkyl (C6-Ci0)-
aryl (f.eks. metoksymetylfenyl, etc), og den
mest foretrukne kan være;
fenyl, naftyl, (f.eks. 2-naftyl, etc),
metoksyfenyl (f.eks. 4-metoksynaftyl, etc), etoksyfenyl (f.eks. 4-etoksynaftyl, etc), metoksykarbonylaminofenyl (f.eks. 3-metoksykarbonylaminofenyl, etc), etoksykarbonylaminofenyl (f.eks. 4-etoksykarbonylaminofenyl, etc), metylaminokarbonylaminofenyl (f.eks. 3-metylaminokarbonylaminofenyl, etc), etylaminokarbonylaminof enyl (f. eks. 3-etylaminokarbonylaminofenyl, etc), etoksyacetylaminofenyl (f.eks. 3-etoksyacetylaminofenyl, etc),
fenoksyacetylaminofenyl (f.eks. 3-fenoksyacetylaminofenyl, etc), klorfenyl (f.eks. 4-klorfenyl, etc), fluorfenyl (f.eks. 4-fluorfenyl, etc), metylfenyl (f.eks. 4-metylfenyl, etc), etylfenyl (f.eks. 4-etylfenyl, etc), propylfenyl (f.eks. 4-propylfenyl, etc), isopropylfenyl (f.eks. 4-isopropylfenyl, etc), metyltiofenyl (f.eks. 4-metyltiofenyl, etc), oksazolylfenyl (f.eks. 2-(eller 5-)oksazolylfenyl, etc), metyoksadiazolylf enyl (f.eks. 5-metyl-l, 2, 4-oksadiazol-3-ylfenyl, etc), dioksoisotiazolidinylfenyl (f.eks. 1,l-dioksoisotiazolidin-2-ylfenyl, etc), vinylfenyl (f. eks. 4-vinylf enyl, etc), aminofenyl (f.eks. 3-aminofenyl, etc), acetylaminofenyl (f.eks. 3-acetylamoinofenyl, etc), bifenylyl (f.eks. 4-bifenylyl, etc), trifluormetylfenyl (f.eks. 4-trifluormetylfenyl, etc), cyanofenyl (f.eks. cyanofenyl, etc), cyanometylfenyl (f. eks. 4-cyanometyl-fenyl, etc), metoksymetylf enyl (f.eks. 4-metoksymetylfenyl, etc), og lignende.
Foretrukne eksempler på de valgfritt substituerte aryloksy som således defineres kan være C6-Cio-aryloksy (f. eks. fenoksy, etc), lavere alkoksy (C6-C10) -aryloksy (f.eks. metoksyf enoksy, etc), lavere alkyl (Cg-Cio) -aryloksy (f.eks. metylf enoksy, etc), halo (C6-Cio) -aryloksy (f.eks. klorfenoksy, fluorfenyl, etc), og den mest foretrukne kan være fenoksy, metoksyfenoksy (f.eks. 4-metoksyfenoksy, etc), metylfenoksy (f.eks. metylf enoksy, etc), klorfenoksy (f.eks. 4-klorfenoksy, etc), fluorfenyl (f.eks. 4-fluorfenyl, etc), og lignende.
Egnede «lavere alkoksy» kan inkludere en rettkjedet eller forgrenet alkyl som har 1-6 karbonatomer, og eksemplifiseres av metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert-butoksy, pentyloksy, tert-pentyloksy, heksyloksy og lignende, fortrinnsvis metoksy.
Egnede «lavere alkoksykarbonylami.no» kan inkludere metoksykarbonylamino, etoksykarbonylamino, propoksykar-bonylamino, isopropoksykarbonylamino, butoksykarbonylamino, isobutoksykarbonylamino, tert-butoksykarbonylamino, pentyloksykarbonylamino, tert-pentyloksykarbonylamino, heksyl-oksykarbonyolamino, og lignende, fortrinnsvis metoksykarbonylamino og etoksykarbonylamino.
Egnede «lavere alkylaminokarbonylamino» kan inkludere metylaminokarbonylamino, etylaminokarbonylamino, propyl-aminokarbonylamino, isopropylaminokarbonylamino, butyl-aminokarbonylamino, isobutylaminokarbonylamino, tert-butylaminokarbonylamino, pentylaminokarbonylamino, tert-pentylaminokarbonylamino, heksylaminokarbonylamino, og lignende, fortrinnsvis metylaminokarbonylamino og etylaminokarbonylamino .
Egnede «lavere alkoksy(lavere)alkanoylamino» kan inkludere metoksyacetylamino, etoksyacetylamino, propoksyacetylamino, isopropoksyacetylamino, butoksy-propanoylamino, isobutoksypropanoylamino, tert-butoksy-propanoylamino, pentyloksypropanylamino, tertpentyl-oksypropanylamino, heksyloksypropanylamino, og lignende, fortrinnsvis etoksyacetylamino.
Egnede «aryloksy(lavere)alkanoylamino» kan inkludere (C6-C10)-aryloksy lavere alkanoylamino så som fenoksyacetylamino, fenoksypropanoylamino, naftylacetylamino, naftyl-oksypropanoylamino, og lignende, fortrinnsvis fenoksyacetylamino.
Egnede «heterocyklisk gruppe» i termen «valgfritt
substituert heterocyklisk gruppe» angir mettet eller ikke-mettet, monocyklisk eller polycyklisk heterocyklisk gruppe inneholdende minst ett heteroatom så som oksygenatom, svo-velatom, nitrogenatom og lignende.
Foretrukne heterocykliske grupper er følgende (1) til (14) : (Hl) umettet 3- til 8-medlemmers, fortrinnsvis 5- eller 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer (f.eks. pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl og dets N-oksid, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (f.eks. 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2, 3-triazolyl etc), tetrazolyl (f.eks. lH-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, etc), dihydrotriazinyl (f. eks. 4,5-dihydro-1,2,4-triazinyl, 2,5-dihydro-l,2,4-triazinyl, etc), og lignende;
(H2) mettet 3- til 8-medlemmers, fortrinnsvis 5-eller 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1-4 nitrogenatomer (f.eks. azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperidino, pyrazolidinyl, pipera-zinyl, og lignende;
(H3) umettet 3- til 8-medlemmers, fortrinnsvis
5- eller 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer (f.eks.
tienyl og lignende);
(H4) umettet kondensert (fortrinnsvis bicyklisk)
7- til 13-medlemmers, fortrinnsvis 9- eller 10-medlemmers, heterocykliske grupper inneholdende 1 til 5 nitrogenatomer (f.eks. indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazolo-pyridyl, tetrazolopyrydazinyl (f.eks. tetrazolo [1,5-b]pyridazinyl, etc), dihydrotriazolopyridazinyl, og lignende;
(H5) umettet 3- til 8-medlemmers, fortrinnsvis
5- eller 6-medlemmers, heterocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer (f.eks.
furyl og lignende);
(H6) mettet 3- til 8-medlemmers, fortrinnsvis 5-eller 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer (f.eks. oksolanyl og lignende);
(H7) umettet 3- til 8-medlemmers, fortrinnsvis
5- eller 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer (f.eks. oksazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl (f.eks. 1,2,4-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, etc), og
lignende;
(H8) ikke-mettet kondensert (fortrinnsvis bicyklisk 7- til 13-medlemmers, fortrinnsvis 9- eller 10-medlemmers, heterocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer (f.eks. benzofuranyl,
benzodihydrofuranyl, benzodioksolenyl, og
lignende);
(H9) umettet kondensert (fortrinnsvis bicyklisk 7-til 13-medlemmers, fortrinnsvis 9- eller 10-medlemmers, heterocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer (f.eks. benzotienyl,
dihydrobenzotienyl, og lignende);
(HlO)mettet 3- til 8-medlemmers, fortrinnsvis 5-eller 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer (f.eks. morfolinyl, morfolino, og
lignende);
(Hil)umettet kondensert (fortrinnsvis bicyklisk 7-til 13-medlemmers, fortrinnsvis 9- eller 10-medlemmers, heterocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer (f. eks. benzoksazolyl, benzoksa-diazolyl og
lignende);
(H12)umettet•3- til 8-medlemmers, fortrinnsvis
5- eller 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer og 1 til 3 nitrogenatomer (f.eks. tiazolyl, 1,2-tiazolyl, tiazolinyl, tiadiazolyl (f.eks. 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, 1, 2, 3-tiadiazolyl, etc), og lignende,
(H13)mettet 3- til 8-medlemmers, fortrinnsvis 5-eller 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer og 1 til 3 nitrogenatomer (f.eks. tiazolidinyl,
isotiazolidinyl, og lignende);
(H14)umettet kondensert (fortrinnsvis bicyklisk)
7- til 13-medlemmers, fortrinnsvis 9- eller 10-medlemmers, heterocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer og 1 til 3 nitrogenatomer (f.eks. benzotiazolyl, dihydrobenzotiazolyl, benzotiadiazolyl, og lignende); etc.
Disse heterocykliske grupper kan ha én eller flere substituenter. Eksempler på substituenter for substituert heterocyklisk gruppe kan være den samme som de som er angitt for «valgfritt substituert aryl».
Foretrukne eksempler på heterocyklisk gruppe som således defineres kan være: (Hl) umettet 5- eller 6-medlemmers hetero monocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer (f.eks. pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, etc);
(H2) mettet 3- til 8-medlemmers, fortrinnsvis 5-eller 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer (f.eks. pyrrolidinyl, piperidinyl, etc.);
(H3) umettet 5- eller 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer (f.eks. tienyl, og lignende) som valgfritt er substituert med halogen (f.eks. klortienyl, etc.);
(H4) umettet bicyklisk 7- til 13-medlemmers,
fortrinnsvis 9- eller 10-medlemmers, heterocyklisk gruppe inneholdende 1-5 nitrogenatomer (f.eks. quinolyl, isoquinolyl, etc);
(H5) umettet 5- eller 6-medlemmers, heteromonocyklisk
gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer (f.eks. furyl, og lignende);
(H7) umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholder 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer (f.eks. oksazolyl, oksadiazolyl, etc.) som er valgfritt substituert med
lavere alkyl (f.eks. metyloksadiazolyl, etc); (H8) umettet bicyklisk 7- til 13-medlemmers,
fortrinnsvis 9- eller 10-medlemmers heterocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer (f.eks. benzofuranyl, benzodihydrofuranyl, benzo-diooksolenyl, etc.) som er valgfritt substituert med hydroksy lavere alkyl eller lavere alkylkarbamoyl (f.eks. hydroksymetylbenzofuranyl,
metylkarbamoylbenzofuranyl, etc.);
(H10)mettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1
til 3 nitrogenatomer (f.eks. morfolinyl, etc); (H13)mettet 5- eller 6-medlemmers heteromono-
cyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer og 1 til 3 nitrogenatomer (f.eks. tiazolidinyl, isotiazolidinyl, etc) som er valgfritt substituert med okso (f.eks. 1,1-dioksotiazolidinyl, etc);
(H14)umettet bicyklisk 7- til 13-medlemmers,
fortrinnsvis 9- til 10-medlemmers, heterocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer og 1 til 3 nitrogenatomer (f.eks. benzotiazolyl, dihydrobenzotiazolyl, benzotiadiazolyl, etc) som er valgfritt substituert med gruppen som består av lavere alkyl og okso (f.eks. 3-metyl-2-okso-2,3-dihydrobenzotiazolyl, etc), og lignende, og er valgfritt substituert, hvor de mest foretrukne
eksempler kan være:
(H3) tienyl (f.eks. 2-tienyl etc), klortienyl (f.eks.
5-klor-2-tienyl, etc),
(H4) quinolyl (f.eks. 6-quinolyl, etc),
(H5) furyl (f.eks. 2-furyl, etc);
(H8) hydroksymetylbenzofuranyl (f.eks. 2-hydroksy metyl-5-benzofuranyl, etc), metylkarbamoylbenzofuranyl (f. eks. 2-metylkarbamoyl-5-benzofuranyl, etc),
(H14)(metyl)(okso)dihydrobenzotiazolyl
(f.eks. 3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-6-benzotiazolyl, etc), og lignende.
Egnede «lavere alkynyl» kan inkludere en rettkjedet eller forgrenet alkynyl som har 2 til 6 karbonatomer, og som eksemplifiseres av etynyl, propynyl, butynyl, fenynyl, heksynyl, og lignende, og mest foretrukket etynyl, heksynyl, og lignende, og disse «lavere alkynyl» er valgfritt substituert med de ovenfor angitte aryl (f.eks. fenyl, aminosulfonylfenyl, etc.
Foretrukne eksempler av «valgfritt substituert lavere alkynyl» som således defineres kan være lavere alkynyl, C$-Cioaryl (lavere) alkynyl, aminosulfonyl (C6-Ci0) aryl (lavere) alkynyl, og lignende, og den mest foretrukne kan være heksynyl, fenyletinyl, aminosulfonylfenyletynyl (f.eks. 4-(aminosulf onyl) fenyletynyl, etc), og lignende.
Egnet «lavere alkyl» kan inkludere en rettkjedet eller forgrenet alkyl som har 1 til 6 karbonatomer, og eksemplifiseres av metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, heksyl og lignende, og den mest foretrukne er metyl, etyl, og lignende.
Egnet «lavere alkyltio» kan inkludere en rettkjedet-eller forgrenet alkyltio som har 1 til 6 karbonatomer, og eksemplifiseres av metyltio, etyltio, propyltio, isopropyl-tio, butyltio, isobutyltio, tert-butyltio, pentyltio, heksyltio og lignende, og den mest foretrukne metyltio, og lignende.
Egnet «lavere alkylsulfonyl» kan inkludere en rettkjedet eller forgrenet alkylsulfonyl som har 1 til 6 karbonatomer, og eksemplifiseres av metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, pentylsulfonyl, heksylsulfonyl, og lignende, og den mest foretrukne metylsulf onyl, og lignende.
Egnet «lavere alkenyl» kan inkludere en rettkjedet eller forgrenet alkenyl som har 2 til 6 karbonatomer, og eksemplifiseres av etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, pentenyl, 2-pentenyl og lignende, og den mest foretrukne etenyl, og lignende.
Egnet «lavere alkanoylamino» kan inkludere en rettkjedet eller forgrenet som har 1 til 6 karbonatomer, og eksemplifiseres av formylamino, acetylamino, propionylamino, butylylamino, isobutylylamino, valeryamino, isovaleryamino, pivaloylamino, heksanoylamino og lignende, og den mest foretrukne acetylamino og lignende.
Egnet «lavere alkylkarbamoyl(lavere)alkenyl» kan inkludere en rettkjedet eller forgrenet alkenyl som har 2 til 6 karbonatomer substituert av lavere alkylkarbamoyl, og eksemplifisert av metylkarbamoylvinyl, etylkarbamoylvinyl, etylkarbamoylpropenyl, metylkarbamoylbutenyl, metylkarba-moylpentenyl, og lignende, og den mest foretrukne metylkarbamoylvinyl og lignende.
Egnet «lavere alkylkarbamoyl» kan inkludere en rettkjedet eller forgrenet alkyl som har 1 til 6 karbonatomer, og eksemplifiseres av metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, propylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl, butylkarbamoyl, isobutylkarbamoyl, tert-butylkarbamoyl, pentylkarbamoyl, heksylkarbamoyl, og lignende, og den mest foretrukne etylkarbamoyl .
Egnet «mono- eller di(lavere)alkylaminosulfonyl» kan inkludere aminosulfonyl substituert med lavere alkyl så som metylaminosulfonyl, etylaminosulfonyl, propylaminosulfonyl, butylaminosulfonyl, pentylaminosulfonyl, heksylaminosulfo-nyl, dimetylaminosulfonyl, dietylaminosulfonyl, dipropyl-aminosulfonyl, dibutylaminosulfonyl, dipentylaminosulfonyl, diheksylaminosulfonyl, (metyl) (etyl) aminosulfonyl, og lignende, og den mest foretrukne dimetylaminosulfonyl og lignende.
Egnet «aroyl» kan inkludere Cg-Cioaroyl så som benzoyl, fluorenkarbonyl, og lignende, og den mest foretrukne benzoyl, naftoyl, og lignende.
Egnet «aryl(lavere)alkanoyl» kan inkludere C6-C10aryl (lavere) alkanoyl så som benzoyl, fluorenkarbonyl, fenylacetyl, fenylpropionyl, fenylbutylyl, fenylisobutylyl, fenylvaleryl, fenylisovaleryl, fenylpivaloyl, fenylheksanoyl, og lignende, fortrinnsvis fenyl(lavere) alkanoyl,
og den mest foretrukne benzoyl, fenylacetyl, fenylpropionyl, og lignende. Denne «aryl(lavere)alkanoyl»-gruppe er valgfritt substituert med en egnet substituent valgt fra gruppen som angitt for «valgfritt substituert aryl».
Foretrukne eksempler på «valgfritt substituert «aryl (lavere)alkanoyl» som således definert kan være benzoyl, fenylacetyl eller fenylpropionyl, da hver av disse er substituert av gruppen som består av; • lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, etc.),
• halogen (f.eks. klor, fluor, etc),
• lavere alkyl (f.eks. metyl, etc),
• amino, lavere alkoksykarbonylamino (f.eks. t-butoksykarbonylamino, etc),
• hydroksy,
• trihalo(lavere)alkyl (f.eks. trifluormetyl, etc.),
• nitro,
• lavere alkanoyl (f.eks. acetyl, etc),
• trihalo(lavere)alkyloksy (f.eks. trifluormetoksy, etc), og lignende, og den mest foretrukne kan være;
• benzoyi,
metoksybenzoyl (f.eks. 2- eller 3- eller 4-metoksybenzoyl, etc), etoksybenzoyl (f.eks. 2-etoksybenzoyl, etc), propoksybenzoyl (f.eks. 2-propoksybenzoyl, etc), dimetoksybenzoyl (f.eks. 2.3- eller 2,4- eller 2,5-dimetoksybenzoyl, etc), trimetoksybenzoyl (f.eks. 2,3,4-trimetoksybenzoyl, etc),
klorbenzoyl (f.eks. 2- eller 3- eller 4-klorbenzoyl, etc), diklorbenzoyl (f.eks. 2,3- eller 2.4- eller 2,5-diklorbenzoyl, etc), fluorbenzoyl
(f.eks. 2-fluorbenzoyl, etc),
metylbenzoyl (f.eks. 2-metylbenzoyl, etc), hydroksybenzoyl (f.eks. 2-hydroksybenzoyl, etc), trifluormetylbenzoyl (f.eks. 2-trifluormetylbenzoyl, etc), bis (trif luormetyl) benzoyl (f.eks.
2,4-bis(trifluormetyl)benzoyl, etc.), nitrobenzoyl (f.eks. 2-nitrobenzoyl, etc), acetylbenzoyl (f.eks. 2-acetylbenzoyl, etc),
• trifluormetoksybenzoyl (f.eks. 2-trifluormetoksybenzoyl, etc.), • (klor) (metoksy) benzoyl (f.eks. 4-klor-2-metoksybenzoyl, etc), • (hydroksy) (metoksy) benzoyl (f.eks. 2-hydroksy-3-metoksybenzoyl, etc), • (hydroksy) (fenyl) acetyl (f.eks. 2-hydroksy-2-fenylacetyl, etc),
(metoksy) (fenyl) acetyl (f.eks. 2-metoksy-2-fenylacetyl, etc),
(amino eller t-butoksykarbonylamino)(fenyl)acetyl (f.eks. 2-amino (eller t-butoksykarbonylamino)-2-fenylacetyl, etc),
fenylpropionyl (f.eks. 3-fenylpropionyl, etc), (hydroksy) (fenyl) propionyl (f.eks. 2-hydroksy-3-fenylpropionyl, etc), og lignende.
Egnet «lavere cykloalkylkarbamoyl» kan inkludere C3-C6cykloalkylkarbamoyl så som cyklopropylkarbamoyl, cyklo-butyokarbamoyl, cyklopropylkarbamoyl, cyklobutylkarbamoyl, cyklopeantylkarbamoyl, cykloheksylkarbamoyl, og lignende, og den mest foretrukne cykloheksylkarbamoyl, og lignende.
Egnet «arylkarbamoyl» kan inkludere C6-Cioarylkarbamoyl så som fenylkarbamoyl, tolylkarbamoyl, naftylkarbamoyl og lignende, og den mest foretrukne fenylkarbamoyl og lignende .
Egnet «lavere alkanoyl» kan inkludere en rettkjedet eller forgrenet én som har 1 til 6 karbonatomer, og eksemplifiseres av formyl, acetyl, propionyl, butylyl, isobutylyl, valeryl, isovaleryl, privaloyl, heksanoyl og lignende, og den mest foretrukne acetyl, og lignende.
Egnet «trihalo(lavere)alkoksy» kan inkludere trihalo-genert lavere alkoksy så som trifluormetoksy, trifluor-etoksy og lignende, og den mest foretrukne trifluormetoksy.
Egnet «trihalo(lavere)alkyl» kan inkludere trihalo-genert lavere alkyl så som trifluormetyl, trifluoretyl og lignende, og den mest foretrukne trifluormetyl.
Egnet «aryl(lavere)alkenoyl» kan inkludere C6-C10aryl (C2-C6)-alkenyl så som fenylvinyl, fenylakryloyl og lignende, og den mest foretrukne fenylakryloyl.
Egnet «amidert karboksy» kan refereres til de som angis nedenfor.
Foretrukne eksempler på den amiderte karboksy kan inkludere valgfritt substituert karbamoyl så som karbamoyl,
N-hydroksykarbamoyl,
N-(beskyttet hydroksy)karbamoyl, hvor nevnte hydroksy-beskyttende gruppe kan være den samme som angitt nedenfor (f.eks. tetrahydropyranyl, etc.),
mono (eller di) (lavere)alkylkarbamoyl hvor den lavere alkylgruppe kan være den samme som de som
er angitt ovenfor (f.eks. metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl, butylkarbamoyl, 3-metylbutylkarbamoyl, isobutylkarbamoyl, pentylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl, dietylkarbamoyl, etc.,
N-(aryl)(lavere)karbamoyl så som fenyl (lavere)alkylkarbamoyl (f.eks. 1-fenyletylkarbamoyl, (R) - ( + )-1-f enyletyl, etc),
cyklo(C3-C7)alkylkarbamoyl (f.eks. cykloheksylkarbamoyl etc.),
karbamoyl substituert med amino eller di(lavere)alkylamino [f.eks. N-aminokarbamoyl, N-(dimetylamino) karbamoyl, etc],
lavere alkylenaminokarbonyl (f.eks. pyrrolidin-1-ylkarbonyl, heksahydro-lH-azepin-l-ylkarbonyl, etc), hvor nevnte alkylen er valgfritt substituert bikarboksy eller beskyttet karboksy som angitt ovenfor så som lavere alkoksykarbonyl [f.eks. karboksypyrrolidin-l-ylkarbonyl, (metoksykarbonyl)pyrrolidin-l-ylkarbonyl, (etoksykarbonyl) pyrrolidin-l-ylkarbonyl, etc], eller hvor nevnte lavere alkylen er valgfritt ikke avbrutt av andre hetero atom(er) så som nitrogen, oksygen eller svovel (f.eks. morfolinokarbonyl, etc),
lavere alkylsulfonylkarbamoyl (f.eks.
metylsulfonylkarbamoyl, etc),
arensulfonylkarbamoyl (f.eks. benzensulfonyl-karbamoyl, etc), og lignende.
Mer foretrukket eksempel på de amiderte karboksy kan således defineres som: N-hydroksykarbamoyl og N-tetrahydropyranyloksykarba-moyl.
Egnet «hydroksy-beskyttende gruppe» kan inkludere en konvensjonell beskyttende gruppe, f.eks. substituert lavere alkyl så som lavere alkoksy(lavere)alkyl (f.eks. metoksymetyl, lavere alkoksy(lavere)alkoksy(lavere)alkyl (f.eks. metoksyetoksymetyl) og substituert eller ikke-substituert aryl(lavere)alkyl (f.eks. benzylnitrobenzyl); acyl så som lavere alkanoyl (f.eks. acetyl, propionyl, pivaloyl), aroyl (f.eks. benzoyl, fluorenkarbonyl), lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, pentyloksykarbonyl, heksyloksykarbonyl, substituert eller ikke-substituert aryl (lavere)alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl, brombenzyloksykarbonyl), arensulfonyl (f.eks. benzensulfonyl, tosyl) og alkansulfonyl (f.eks. metansulfonyl, etansulfonyl); tri(lavere)alkylsilyl (f.eks. trimetylsilyl); tetrahydropyranyl; og lignende, fortrinnsvis tetrahydropyranyl.
Egnet «amino-beskyttende gruppe» kan inkludere en konvensjonell beskyttende gruppe, f.eks. acyl så som lavere alkanoyl (f.eks. acetyl, propionyl, pivaloyl), aroyl (f.eks. benzoyl, fluorenkarbonyl, lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarboknyl, isobutoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, pentyloksykarbonyl, heksyloksykarbonyl, aryl(lavere)alkoksykarbonyl så som fenyl (eller fluorenyl)(lavere)alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl, fenetyloksykarbonyl, fluorenylmetoksykarbonyl, etc), substituert aryl (lavere) alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl, brombenzyloksykarbonyl), arensulfonyl (f.eks. benzensulfonyl, tosyl) og alkansulfonyl (f.eks. metansulfonyl, etansulfonyl); tri (lavere)alkylsilyl (f.eks. trimetylsilyl); tetrahydropyranyl; og lignende, fortrinnsvis fluorenylmetoksykarbonyl.
Egnet «hydroksokarbamoyl-beskyttende gruppe» kan inkludere en konvensjonell beskyttende gruppe, f.eks. substituert lavere alkyl så som lavere alkoksy(lavere) alkyl (f.eks. metoksymetyl), lavere alkoksy(lavere)alkoksy (lavere)alkyl (f.eks. metoksyetoksymetyl) og substituert eller ikke-substituert aryl(lavere)alkyl (f.eks. benzyl nitrobenzyl); acyl så som lavere alkanoyl (f.eks. acetyl, propionyl, pivaloyl), aroyl (f.eks. benzoyl, fluorenkarbonyl), lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, pentyloksykarbonyl, heksyloksykarbonyl, substituert eller ikke-substituert aryl(lavere)alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl), brombenzyloksykarbonyl, arensulfonyl (f.eks. benzensulfonyl, tosyl) og alkansulfonyl (f.eks. metansulfonyl, etansulfonyl; tri(lavere)alkylsilyl. (f.eks. trimetylsilyl); tetrahydropyranyl; og lignende, fortrinnsvis tetrahydropyranyl.
Egnet «arylkarbamoyl» kan inkludere C6-Ci0arylkarbamoyl så som fenylkarbamoyl, tolylkarbamoyl, xylylkarbamoyl, cumenylkarbamoyl, mesitylkarbamoyl, naftylkarbamoyl og lignende, fortrinnsvis fenylkarbamoyl og lignende.
Egnet «arylsulfonyl» kan inkludere C6-C10arylsulfonyl, så som fenylsulfonyl, tolylsulfonyl, xylylsulfonyl, cumenylsulfonyl, mesitilylsulfonyl, naftylsulfonyl og lignende, fortrinnsvis fenylsulfonyl og lignende.
Egnet «aryl(lavere)alkylsulfonyl» kan inkludere C6-C10aryl(lavere)alkylsulfonyl så som benzylsulfonyl, tolyletylsulfonyl, xylylmetylsulfonyl, cumenylpropyl-sulfonyl, mesitylbutylsulfonyl, naftylmetylsulfonyl, og lignende, fortrinnsvis benzylsulfonyl og lignende.
Egnet «amino(lavere)alkanoyl» kan inkludere en rettkjedet eller forgrenet én som har 1 til 6 karbonatomer, og eksemplifiseres av aminoformyl, aminoacetyl, aminopropionyl, aminobutylyl, aminoisobutylyl, aminovaleryl, aminoisovaleryl, aminopivaloyl, aminoheksanoyl og lignende, og den mest foretrukne aminoacetyl og lignende.
Egnet «arylaroyl» kan inkludere C6-Cioaroyl substituert med C6-C10aryl så som fenylbenzoyl, fenylfluoren-karbonyl, og lignende, og den mest foretrukne fenylbenzoyl, og lignende.
Egnet «acyl» og acyl-enhet inkluderer acyl så som alifatisk acyl, aromatisk acyl, heterocyklisk acyl og alifatisk acyl substituert med aromatisk(e) eller heterocyklisk (e) gruppe(r) avledet fra karboksylisk, karbonisk, sulfonisk, og karbamiske syrer.
Den alifatiske acyl kan inkludere mettet eller umet-ted, acyklisk- eller cyklisk, f.eks. alkanoyl så som lavere alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butylyl, isobutylyl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, 3-metylbutyryl, heksanoyl, 3,3-dimetylbutylyl, 3-etylbutyryl, etc), alkylsulfonyl så som lavere alkylsulfonyl (f.eks. mesyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, heksylsulfonyl, etc), mono- eller di (lavere) alkylaminosulf onyl (f.eks. dimetylaminosulf onyl, dietylaminosulf onyl, etc), karbamoyl, mono- eller di(lavere)alkylkarbamoyl (f.eks. metylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl, etylkarbamoyl, propylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl, t-butylkarbamoyl, etc), Ce-Cioarylkarbamoyl (f.eks. f enylkarbamoyl, etc), C6-Cioar (lavere) alkylkarbamoyl (f.eks. benzylkarbamoyl, etc), alkoksykarbonyl så som lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, etc), alkenyloksykarbonyl så som lavere alkenyloksykarbonyl (f.eks. vinyloksykarbonyl, allyloksykarbonyl, etc), alkenoyl' så som lavere alkenoyl (f.eks. akryloyl, metakryloyl, krotonoyl, 3-metylkrotonoyl, etc), lavere cykloalkankarbonyl så som lavere cykloalkankarbonyl (f.eks. cyklopropankarbonyl, cyklobutankarbonyl, cyklopentan-karbonyl, cykloheksankarbonyl, etc), lavere cykloalkylkarbamoyl (f.eks. cyklopropylkarbamoyl, cyklopentyl-karbamoyl, cykloheksylkarbamoyl, etc), lavere cykloalkenkarbonyl så som lavere cykloalkenkarbonyl (f.eks. cyklo-butenkarbonyl, cyklopentenkarbonyl, cykloheksenkarbonyl, etc), aryloksykarbonyl (f.eks. fenoksykarbonyl, etc), og lignende.
Den aromatiske acyl kan inkludere C6-C10aroyl (f.eks. benzoyl, toluoyl, zyloyl, naftoyl, etc.) valgfritt substituert med gruppen som består av halo (f.eks. klor, fluor, etc), lavere alkyl (f. eks. metyl, etc), lavere alkanoyl (f.eks. acetyl, etc.) hydroksy, lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, etc.) nitro, trihalo (lavere) alkoksy (f.eks. trif luormetoksy, etc), C6-Ci0-aryl (f.eks. fenyl etc), C6-C10-aryloksy (f.eks. fenoksy, etc.) og trihalo (lavere alkyl (f.eks. trif luormetyl, etc), N-(C6-Cio)arylkarbamoyl (f.eks. N-fenylkarbamoyl), N-tolylkarbamoyl, N-naftylkarbamoyl, etc), Cg-Cio-arensulfonyl (f.eks. benzensulfonyl, tosyl, etc), som er valgfritt substituert med lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etc), C6-Ci0-aryl (C6-C10) aroyl (f.eks. f enylbenzoyl, etc), og lignende.
Den heterocykliske acyl kan inkludere heterocyklisk-karbonyl, heterocyklisk-karbamoyl, heterocyklisk-sulfonyl, etc, hvor den heterocykliske gruppe er valgt fra de ovenfor angitte grupper (Hl) til (H14), fortrinnsvis (Hl) umettet 3- til 8-medlemmers, fortrinnsvis 5- eller 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer (f.eks. pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, etc.) som er valgfritt substituert med lavere alkyl (f.eks. metyl, etc),
(H2) mettet 3- til 8-medlemmers, fortrinnsvis 5-eller 6-medlemmers, hetemonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer (f.eks. pyrrolidinyl, piperidinyl, etc) som er valgfritt substituert med lavere alkanoyl (f.eks. acetyl, etc), lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etc);
(H3) umettet 3- til 8-medlemmers, fortrinnsvis
5- eller 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer (f.eks. tienyl, etc.),
(H4) umettet kondensert (fortrinnsvis bicyklisk 7-
til 13-medlemmers, fortrinnsvis 9- eller 10-medlemmers, heterocyklisk gruppe inneholdende 1 til 5 nitrogenatomer (f.eks. indolyl, quinolyl,
etc),
(H5) umettet 3- til 8-medlemmers eller fortrinnsvis 5- eller 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer (f.eks.
furyl, etc.),
(H7) umettet 3- til 8-medlemmers, fortrinnsvis
5- eller 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer
og 1 til 3 nitrogenatomer.
(H9) umettet kondensert (fortrinnsvis bicyklisk 7-til 13-medlemmers, fortrinnsvis 9- eller 10-medlemmers, heterocyklisk gruppe inneholdende 1
eller 2 svovelatomer (f.eks. benzotienyl, etc.); (HlO)mettet 3- til 8-medlemmers, fortrinnsvis 5-eller 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3
nitrogenatomer (f.eks. morfolinyl, etc), (H12)umettet 3- til 8-medlemmers, fortrinnsvis 5-eller 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, f.eks. pyridylkarbonyl (f.eks. 2- eller 3- 4-pyridiylkarbonyl, etc), lavere alkylpyridylkarbonyl (f.eks. 3-metyl-2-pyridylkarbonyl, etc), pyridylsulfonyl (f.eks. 3-pyridylsulfonyl, etc), imidazolylkarbonyl
valgfritt substituert med lavere alkyl (f.eks. 1-metyl-2-imidazolylkarbonyl, etc), pyrazolyl-karbonyl (f.eks. 4-pyrazolyl-karbonyl, etc), pyrimidinylkarbonyl valgfritt substituert med lavere alkyl (f.eks. 4-metyl-5-pyridimidiyl, etc), furylkarbonyl (f.eks. 2-furylkarbonyl, etc), tienylkarbonyl (f.eks. 2- eller 3-tenoyl, etc), tienylsulfonyl (f.eks. 2-tienylsulfonyl,
etc), indolylkarbonyl (f. eks. 2-indolylkarbonyl, etc), pyrazinylkarbonyl (f.eks. 2-pyrazinylkarbonyl, etc), quinolin-karbonyl (f.eks. 3- eller 8-quinolinkarbonyl, etc), isoquinolylkarbonyl (f.eks. 1-isoquinolinkarbonyl, etc), pyrrolidinkarbonyl (f.eks. 1-pyrrolidinkarbonyl, etc), pyrrolidinsulfonyl (f.eks. 1-pyrrolidinsulfonyl, etc), piperidinkarbonyl (f. eks. 1 eller 4 piperidinkarbonyl) som er valgfritt substituert med lavere alkanoyl (f.eks. l-acetyl-4-piperinkarbonyl, etc), piperididnsulfonyl (f.eks. 1-piperidinsulfonyl, etc.) som er valgfritt substituert med lavere alkoksy (f.eks. 4- metoksy-l-piperidinsulfonyl, etc), morfolinylkarbonyl (f.eks. 4-morfolinylkarbonyl, etc), morfolinylsulfonyl (f.eks. 4-morfo-linsulfonyl, etc), benzofuranylkarbonyl (f.eks. 2-benzofuranylkarbonyl, etc), og lignende.
Den alifatiske acyl substituert med aromatisk(e) grupp(er) kan inkludere C6-Cioarylkanoyl så som fenyl (lavere) alkanoyl (f.eks. fenylacetyl, fenylpropionyl, fenylheksanoyl, etc), C6-C10aralkoksykarbonyl så som fenyl (eller fluorenyl)(lavere)alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl, fenetyloksykarbonyl, fluorenylmetoksykarbonyl, etc), C6-C10aryloksyalkanoyl så som fenoksy (lavere)alkanoyl, (f.eks. fenoksyacetyl, fenoksypropionyl, etc), Cg-Cioaryl (lavere) alkylsulf onyl (f. eks. benzylsulfonyl, etc), C6-Ci0aryl (lavere) alkylkarbamoyl (f.eks. fenyletylkarbamoyl, etc.) C6-C10lavere cykloalkylkarbonyl (f.eks. fenylcykloporopylkarbonyl, etc.) C6-Cio (lavere) alkenoyl (f.eks. f enylakryloyl, etc), og lignende.
Den alifatiske acyl substituert med heterocyklisk(e) gruppe(er) kan inkludere heterocyklisk lavere alkanoyl (f.eks. tienylacetyl, imidazolylacetyl, furylacetyl, tetrazolylacetyl, tiazolylacetyl, tiadiazolylacetyl, tie- nylpropienyl, tiadiazolylpropionyl, etc, heterocyklisk lavere alkenoyl (f.eks. pyridylakryloyl, etc), heterocyklisk karbamoyl valgfritt substituert med lavere alkyl (f.eks. metylisoksazolylkarbamoyl, etc), heterocyklisk lavere alkylkarbamoyl (f.eks. tienyletylkarbamoyl, etc.) og lignende.
Disse acylgrupper kan videre være substituert med én eller flere egnede substituenter så som de angitt som «valgfritt substituert aryl».
Foretrukne eksempler på acylen som således defineres kan være: (Al) lavere alkylsulfonyl (f.eks. metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, etc), valgfritt substituert med C6-C10aryl (f.eks. benzylsulf onyl , etc.),
(A2) lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl,
etoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, etc.) valgfritt substituert med lavere alkoksy (f.eks. metoksyetoksykarbonyl, etc.),
(A3) C6-Cioar (lavere) alkoksykarbonyl (f.eks.
benzyloksykarbonyl, etc,
(A4) 9-fluorenylmetoksykarbonyl,
(A5) mono- eller di(lavere)aminosulfonyl (f.eks.
etylaminosulfonyl, dimetylaminosulfonyl, dietylaminosulfonyl, N-metyl-N-etylaminosulfonyl, etc.) valgfritt substituert med lavere alkoksy (f.eks. N-(metoksyetyl)aminosulfonyl, N-metyl-N-(metoksyetyl)aminosulfonyl, etc.),
(A6) mono- eller di (lavere) alkylkarbamoyl (f.eks.
metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, propylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl, t-butylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl, etc.) valgfritt substituert med C6-C10aryl eller tienyl (f.eks. benzylkarbamoyl, 1-fenyletylkarbamoyl, 2-tienyletylkarbamoyl, etc.),
(A7) C6-Cioaroyl (f.eks. benzoyl, naftoyl,
etc.) valgfritt substituert med
(Sl) lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy,
propoksy, etc.),
(56) halo (f.eks. klor, fluor, etc),
(57) lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl,
isopropyl, t-butyl, etc),
(S13)hydroksy,
(515) C6-Cio aryloksy (f.eks. fenoksy, etc),
(516) C6-Cio aryl (f.eks. fenyl, etc.)
valgfritt substituert med halogen (f.eks.
klorfenyl, etc.),
(S19)trihalo lavere alkyl (f.eks. trifluormetyl,
etc.),
(526) nitro,
(527) lavere alkanoyl (f.eks. acetyl, etc),
(528) trihalo(lavere)alkyloksy (f.eks. trifluor
metyloksy, etc), og lignende;
(foretrukne eksempler kan være benzoyl, naftoyl, benzoyl substituert med lavere alkoksy, f.eks. 2-eller 3- eller 4-metoksybenzoyl, 2-etoksybenzoyl, 2-propoksybenzoyl, 2,3- eller 2,4- eller 2,5-metoksybenzoyl, 2, 3, 4-trimetoksybenzoyl, etc), benzoyl substituert med halogen (f.eks. 2- eller 3- eller 4klorbenzoyl, 2,3- eller 2,4- eller 2,5-diklorbenzoyl, 2-fluorbenzoyl, etc), benzoyl substituert med lavere alkyl (f.eks. 2-metylbenzoyl, etc), benzoyl substituert med hydroksy (f.eks. 2-hydroksybenzoyl, etc), benzoyl substituert med fenoksy (f.eks. 2-fenoksybenzoyl, etc), benzoyl substituert med fenyl (f.eks. 2-f enylbenzoyl, etc), benzoyl substituert med trihalo(lavere) alkyl (f.eks. 2-trifluormetylbenzoyl, 2,4-bis-trif luormetylbenzoyl, etc), benzoyl substituert med nitro (f.eks. 2-nibrobenzoyl, etc), benzoyl substituert med lavere alkanoyl (f.eks. 2-acetylbenzoyl, etc), benzoyl substituert med
trihalo(lavere)alkyloksy (f.eks. 2-trifluormetyloksybenzoyl, etc), benzoyl substituert med gruppen som består av lavere alkoksy og halogen (f.eks. 2-metoksy-4-klorbenzoyl, etc), benzoyl substituert med gruppen som består av lavere alkoksy og hydroksy (f.eks. 3-metoksy-2hydroksybenzoyl, etc), (A8) heterocyklisk acyl, hvor den heterocykliske gruppe er substituert med lavere alkyl, lavere alkanoyl, eller lavere alkoksy, og okso valgt
fra;
(Hl) umettet 3- til 6-medlemmers, fortrinnsvis
5- eller 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer (f.eks. imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl og dets N-oksid,
pyrimidyl, pyrazinyl, etc),
(H2) mettet 3- til 8-medlemmers, fortrinnsvis 5-eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer (f.eks.
pyrolidinyl, piperidinyl, piperidino, etc);
(H3) umettet 3- til 8-medlemmers, fortrinnsvis
5- eller 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer (f.eks. tienyl, etc);
(H4) umettet kondensert (fortrinnsvis bicyklisk 7-til 13-medlemmers, fortrinnsvis 9- eller 10-medlemmers, heterocyklisk gruppe inneholdende 1 til 5 nitrogenatomer (f.eks. indolyl, quinolyl,
isoquinolyl, etc);
(H5) umettet 3- til 8-medlemmers, fortrinnsvis
5- eller 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer (f.eks.
furyl, etc.);
(H9) umettet kondensert (fortrinnsvis bicyklisk)
7- til 13-medlemmers, fortrinnsvis 9- eller 10-medlemmers, heterocyklisk gruppe inneholdende 1
eller 2 svovelatomer (f.eks. benzotienyl, etc.);
og
(H10)mettet 3- til 8-medlemmers, fortrinnsvis 5-eller 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3
nitrogenatomer (f.eks. morfolinyl, morfolino,
etc); hvor disse heterocykliske grupper valgfritt er substituert med
(Sl) lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etc),
(S7) lavere alkyl (f.eks. metyl, etc),
(S27) lavere alkanoyl (f.eks. acetyl, etc),
(hvor foretrukne eksempler av heterocyklisk acyl kan være imidazolylkarbonyl (f.eks. 2-imidazolylkarbonyl, etc.) valgfritt substituert med lavere alkyl (f.eks. l-metyl-2-imidazolylkarbonyl, etc), pyrazolylkarbonyl (f.eks. 4-pyrazolylkarbonyl, etc), pyridylkarbonyl (f.eks. 2- eller 3- eller 4-pyridylkarbonyl, etc) valgfritt substituert med lavere alkyl (f.eks. 3-metyl-2-pyridylkarbonyl, etc), pyridylsulfonyl (f.eks. 3-pyridylsulfonyl, etc), pyrimidinylkarbonyl (f.eks. 5-pyrimidinylkarbonyl, etc), valgfritt substituert med lavere alkyl (f.eks. 4-metyl-5-pyrimidinylkarbonyl, etc), pyrazinylkarbonyl (f.eks. 2-pyrazinylkarbonyl, etc), pyrrolidinylkarbonyl (f.eks. 1-pyrrolidinylkarbonyl, etc), pyrrolidinylsulfonyl (f.eks. 1-pyrrolidinylsulfonyl, etc), piperidinylkarbonyl (f.eks. 1- eller 4-piperidinylkarbonyl, etc.) valgfritt substituert med lavere alkanoyl (f.eks. l-acetyl-4-piperidinylkarbonyl, etc), piperidinylsulfonyl (f.eks. 1-piperidinylsulfonyl, etc.) valgfritt substituert med lavere alkoksy (f.eks. 4-metoksy-l-piperidinylsulfonyl, etc), tienylkarbonyl (f.eks. 2- eller 3-tienylkarbonyl, etc), tienylsulfonyl (f.eks. 2-tienylsulfonyl, etc), indolylkarbonyl (f.eks. 2-indolylkarbonyl, etc), quinolylkarbonyl (f.eks. 3- eller 8-quinolylkarbonyl, etc), isoquinolylkarbonyl (f.eks. 1-isoquinolylkarbonyl, etc), f urylkarbonyl (f. eks. 2-furylkarbonyl, etc), benzotienylkarbonyl (f.eks. 2-benzo-
tienylkarbonyl, etc), morfolinylkarbonyl (f.eks. 4-morfolinylkarbonyl, etc), morfolinylsulfonyl (f.eks. 4-morfolinylsulfonyl, etc), etc,
(A9) lavere cykloalkylkarbamoyl (f.eks. cyklopropyl
karbamoyl, cykloheksylkarbamoyl, etc),
(A10)C6-Cioarylkarbamoyl (f.eks. fenylkarbamoyl,
etc), hvor arylgruppen er valgfritt substituert med gruppen som består av halogen, lavere alkyl og lavere alkoksy (f.eks. mono- eller dikolo-fenylkarbamoyl, metylfenylkarbamoyl, metoksyfenylkarbamoyl, etc),
(All)C6-Cioarylsulfonyl (f.eks. fenylsulfonyl,
etc), valgfritt substituert med lavere alkoksy (f.eks. metoksyfenylsulfonyl, etc),
(A12)heterocyklisk karbamoyl, hvor den heterocykliske
gruppe er
(H7) umettet 3- til 8-medlemmers, fortrinnsvis
5- eller 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer (f.eks. isoksazolyl, etc.) valgfritt substituert med lavere alkyl (f.eks. 5-metylisoheksazolyl, etc),
(A13)lavere cykloalkylkarbonyl (f.eks. cyklopropyl karbonyl, cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, cykloheksylkarbonyl, etc.) valgfritt substituert med fenyl (f.eks. 1-fenyl-l-cyklopropylkarbonyl, etc),
(A14)lavere alkanoyl (f.eks. 3-metyl krononoyl,
etc. valgfritt substituert med C6-Cioaryl (f.eks. f enylakryloyl, etc),
(A15)heterocyklisk(lavere)alkenoyl hvor den heterocykliske gruppe er umettet 3- til 8-medlemmers, fortrinnsvis 5- eller 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer (f.eks. pyridylakryloyl, etc), (A16)lavere alkanoyl (f.eks. acetyl, propionyl,
isobutyryl, isovaleryl, pivaloyl, heksanoyl, 3,3-dimetylbutyryl, 2-etylbutyryl, etc.) valgfritt substituert med gruppen som består av C6-C10aryl, hydroksy, lavere cykloalkyl, amino, lavere alkoksykarbonylamino, lavere alkoksy(lavere) alkoksy, fenoksy, eller heterocyklisk gruppe som består av umettet 3- til 8-medlemmers, fortrinnsvis 3- til 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og umettet 3- til 8-medlemmers, fortrinnsvis 5- eller 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer (f.eks. fenylacetyl,
fenylpropionyl, 2-amino-2-fenylacetyl, 2-t-butoksykarbonylamino-2-fenylacetyl, 2-hydroksy-2-fenylacetyl, 2-metoksy-2-fenylacetyl, 2-hydroksy-3-fenylpropionyl, cyklopropylacetyl, cyklo-pentylacetyl, aminoacetyl, t-butoksykarbonylaminoacetyl, 3-aminopropionyl, 3-t-butoksy-karbonylaminopropionyl, 2-aminoisovaleryl, 2-t-butoksykarbonylaminoisovaleryl, 2-aminopivaloyl, 2-t-butoksykarbonylaminopivaloyl, metoksyacetyl, (2-metoksyetoksy)acetyl, fenoksyacetyl, 2-pyridylacetyl, 3-tienylacetyl, etc),
(A17)C6-Ci0aryloksykarbonyl (f.eks.fenoksykarbonyl,
etc.),
(A18)lavere cykloalkenkarbonyl (f.eks. cykloheksen karbonyl, etc.) og lignende,
og mer fortrinnsvis kan én være
(Al) lavere alkylsulfonyl (f.eks. metylsulfonyl,
etylsulfonyl, propylsulfonyl, etc.) valgfritt substituert med C6-C10aryl (f.eks. benzylsulf onyl, etc.),
(A2) lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl,
etoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, etc. valgfritt substituert med
lavere alkoksy (f.eks. metoksyetoksykarbonyl,
etc.),
(A3) C6-C10ar(lavere)alkoksykarbonyl (f.eks. benzyl
oksykarbonyl, etc),
(A4) 9-fluorenylmetoksykarbonyl,
(A5) mono- eller di(lavere)alkylaminosulfonyl (f.eks.
etylaminosulfonyl, dimetylaminosulfonyl, dietyl aminosulfonyl, N-metyl-N-etylaminosulfonyl, etc.) valgfritt substituert med lavere alkoksy (f.eks. N-metoksyetylaminosulfonyl, N-metyl-N-(metoksy-etyl) aminosulf onyl, etc),
(A6) mono- eller di (lavere) alkylkarbamoyl (f.eks.
metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, propylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl, t-butylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl,etc.) valgfritt substituert med C6-C!0aryl eller tienyl (f.eks. benzylkarbamoyl, 1-fenyletylkarbamoyl, 2-tienyletylkarbamoyl, etc), (A7) C6-C10arylkarbonyl, C6-Cioarylkarbonyl substi tuert med lavere alkoksy (f.eks. 2-eller 3- eller 4-metoksybenzoyl, 2-etoksybenzoyl, 2-propoksybenzoyl, 2,3- eller 2,4- eller 2,5-metoksybenzoyl, 2, 3, 4-trimetoksybenzoyl, etc), C6-C10arylkarbonyl substituert med halogen (f.eks. 2- eller 3- eller 4-klorbenzoyl, 2,3-eller 2,4- eller 2,5-diklorbenzoyl), 2-fluorbenzoyl, etc, C6-C10arylkarbonyl substituert med lavere alkyl (f.eks. 2-metylbenzoyl, etc), C6-Ci0arylkarbonyl substituert med hydroksy (2-hydroksy-benzoyl, etc), C6-C10arylkarbonyl substituert med C6-Cio-aryloksy (f. eks. 2-fenoksybenzoyl, etc), C6-C10arylkarbonyl substituert med C6-Ci0aryl (f.eks. 2-fenylbenzoyl, etc), C6-Cioarylkarbonyl substituert med trihalo(lavere)alkyl (f.eks. 2-trifluormetylbenzoyl, 2,4-bis(trifluormetyl)benzoyl, etc), C6-Cioarylkarbonyl substituert med nitro
(f. eks. 2-nitrobenzoyl, etc), C6-C10arylkarbonyl substituert med lavere alkanoyl (f.eks. 2-acetylbenzoyl, etc), C6-C10arylkarbonyl substituert med trihalo (lavere) alkyloksy (f.eks. 2-trifluormetyloksybenzoyl, etc), C6-C10arylkarbonyl substituert med gruppen som består av lavere alkoksy og halogen (f.eks. 2-metoksy-4-klorbenzoyl, etc), C6-C10arylkarbonyl substituert med gruppen som består av lavere alkoksy og hydroksy (f.eks. 3-metoksy-2-hydroksybenzoyl,
etc.),
(A8) imidazolylkarbonyl (f.eks. 2-imidazolylkarbonyl,
etc.) valgfritt substituert med lavere alkyl (f.eks. l-metyl-2-imidazolylkarbonyl, etc), pyrazolylkarbonyl (f.eks. 4-pyrazolylkarbonyl, etc), pyridylkarbonyl (f.eks. 2- eller 3- eller 4-pyridylkarbonyl, etc.) valgfritt substituert med lavere alkyl (f.eks. 3-metyl-2-pyridylkarbonyl etc), pyridylsulf onyl (f. eks. 3-pyridylsulfonyl, etc), pyrimidinylkarbonyl (f.eks. 5-pyrimidinylkarbonyl, etc), valgfritt substituert med lavere alkyl (f.eks. 4-metyl-5-pyrimidinylkarbonyl, etc), pyrazinylkarbonyl (f. eks. 2-pyrazinylkarbonyl, etc), pyrimidinylkarbonyl (f.eks. 1-pyrrolidinylkarbonyl, etc), pyrrolidinylsulfonyl (f.eks. 1-pyrrolidinylsulfonyl, etc.) piperidinylkarbonyl (f.eks. 1-eller 4-piperidinylkarbonyl, etc.) valgfritt substituert med lavere alkanoyl (f.eks. 1-acetyl-4-piperidinylkarbonyl, etc), piperidinylsulfonyl (f.eks. 1-piperidinylsulfonyl, etc), valgfritt substituert med lavere alkoksy (f.eks. 4-metoksy-1-piperidinylsulfonyl, etc), tienylkarbonoyl (f.eks. 2- eller 3-tienylkarbonyl, etc), tienylsulfonyl (f.eks. 2-tienylsulfonyl, etc), indolylkarbonyl (f.eks. 2-indolylkarbonyl, etc),
quinolylkarbonyl (f.eks. 3- eller 8-quinolylkarbonyl, etc), isoquinolylkarbonyl (f.eks. 1-isoquinolylkarbonyl, etc), f urylkarbonyl (f. eks. 2-furylkarbonyl, etc), benzotienylkarbonyl (2-benzotienylkarbonyl, etc), morf olinylkarbonyl (f.eks. 4-morfolinylkarbonyl, etc), morfolinylsulfonyl (f.eks. 4-morfolinylsulfonyl,
etc.), etc.,
(A9) lavere cykloalkylkarbamoyl (f.eks. cyklopropyl
karbamoyl, cykloheksylkarbamoyl, etc, (AlO)Ce-Cioarylkarbamoyl, haloC6-Cioarylkarbamoyl,
lavere alkylC6-Cioarylkarbamoyl, lavere alkoksyC6-Ci0arylkarbamoyl, (f.eks. fenylkarbamoyl, etc), hvor arylgruppen er valgfritt substituert med gruppen som består av halogen, lavere alkyl og lavere alkoksy (f.eks. mono-eller dikolofenylkarbamoyl, metylfenylkarbamoyl,
metoksyf enylkarbamoyl, etc),
(All)C6-Cioarylsulfonyl (f.eks. fenylsulfonyl,
etc.) valgfritt substituert med lavere alkoksy (f.eks. metoksyfenylsulfonyl, etc), valgfritt substituert ved lavere alkoksy (f.eks. metoksyfenylsulfonyl, etc),
(A12)isoksazolylkarbamoyl, metylisoksazolylkarbamoyl, (A13)lavere cykloalkylkarbonyl (f.eks. cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, cykloheksylkarbonyl, etc), valgfritt substituert med Cg-Cioaryl (f.eks.
1-fenyl-l-cyklopropylkarbonyl, etc.), (A14)lavere alkenoyl (f.eks. 3-metylkrotonoyl,
etc) valgfritt substituert med C6-Cioaryl
(f.eks. f enylakryloyl, etc),
(A15)pyridyl(lavere)alkenoyl (f.eks. pyridylakryloyl,
etc.),
(Al6)lavere alkanoyl (f.eks. acetyl, propionyl,
isobutyryl, isovaleryl, pivaloyl, heksanoyl, 3,3-dimetylbutyryl, 2-etylbutyryl, etc), C6-C10aryl (lavere)alkanoyl, hydroksy(lavere)alkanoyl, lavere cykloalkyl(lavere)alkanoyl, amino(lavere) alkanoyl, lavere alkoksykarbonylamino(lavere) alkanoyl, lavere alkoksy(lavere)alkanoyl, lavere alkoksy (lavere)alkoksy(lavere)alkanoyl, C6-Ci0aryloksy(lavere)alkanoyl, pyridyl (lavere) alkanoyl, tienyl(lavere)alkanoyl, (f.eks. fenylacetyl, fenylpropionyl, 2-amino-2-fenylacetyl, 2-t-butoksykarbonylamino-2-fenylacetyl, 2-hydroksy-2-fenylacetyl, 2-metoksy-2-fenylacetyl, 2-hydroksy-3-fenylpropionyl, cyklopropylacetyl, cyklo-pentylacetyl, aminoacetyl, t-butoksykarbonylaminoacetyl, 3-aminopropionyl, 3-t-butoksykarbonylaminopropionyl, 2-aminoisovaleryl, 2-t-butoksykarbo-nylamino-isovaleryl, 2-aminopivaloyl, 2-t-butoksy-karbonylaminopivaloyl, metoksyacetyl, 2-metoksyetoksyacetyl, fenoksyacetyl, 2-pyridylacetyl, 3-tienylacetyl,
etc.),
(A17)C6-Ci0aryloksykarbonyl (f.eks. fenoksykarbonyl,
etc.),
(A18)lavere cykloalkenkarbonyl (f.eks. cykloheksen karbonyl, etc.) og lignende,
og den mest foretrukne er
(Al) metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl,
benzylsulfonyl,
(A2) metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, 2-metoksyetoksykarbonyl,
(A3) benzyloksykarbonyl,
(A4) 9-fluorenylmetoksykarbonyl,
(A5) dimetylaminosulfonyl, dietylaminosulfonyl,
N-(2-metoksyetyl)aminosulfonyl, N-metyl-N-(2-metoksyetyl)aminosulfonyl,
(A6) etylkarbamoyl, propylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl, t-butylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl, benzylkarbamoyl, 1-fenyletylkarbamoyl, 2-(2-tienyl)etylkarbamoyl,
(A7) benzoyl, naftoyl, 2- eller 3- eller 4-metoksybenzoyl, 2-etoksybenzoyl, 2-propoksybenzoyl, 2,3-eller 2,4- eller 2,5-metoksybenzoyl, 2,3,4-trimetoksybenzoyl, 2- eller 3- eller 4-klorbenzoyl, 2,3- eller 2,4- eller 2,5-diklor benzoyl, 2-fluorbenzoyl, 2-metylbenzoyl, 2-hydroksybenzoyl, 2-fenoksybenzoyl, 2- fenylbenzoyl, 2-trifluormetylbenzoyl, 2,4-bis-trifluormetylbenzoyl, 2-nitrobenzoyl, 2-acetylbenzoyl, 2-trifluormetyloksybenzoyl, 2-metoksy-4klorbenzoyl, 3-metoksy-2-hydroksybenzoyl,
(A8) l-metyl-2-imidazolylkarbonyl, 4-pyrazolyl-karbonyl, 2- eller 3- eller 4-pyridylkarbonyl, 3- metyl-2-pyridylkarbonyl, 3-pyridylsulfonyl, 4-metyl-5-pyrimidinylkarbonyl, 2-pyrazinylkarbonyl, 1-pyrrolidinylkarbonyl, 1-pyrrolidinylsulfonyl, 1- eller 4-piperidinylkarbonyl, l-acetyl-4-piperidinylkarbonyl, 1-piperidinylsulfonyl, 4-metoksy-l-piperidinylsulfonyl, 2- eller 3-tienylkarbonyl, 2-tienylsulfonyl, 2-indolylkarbonyl, 3- eller 8-quinolylkarbonyl, 1-isoquinolylkarbonyl, 2-furylkarbonyl, 2-benzotienylkarbonyl, 4-morfolinylkarbonyl, 4-morfolinylsulfonyl,
(A9) cyklopropylkarbamoyl, cykloheksylkarbamoyl, (A10)fenylkarbamoyl, 2- eller 3- eller 4- kolofenylkarbamoyl, 2,3- eller 2,5-diklorfenylkarbamoyl, 2-metylfenylkarbamoyl, 2- metoksyfenylkarbamoyl,
(All)fenylsulfonyl, 4-metoksyfenylsulfonyl, (A12)5-metylisoksazolylkarbamoyl,
(A13)cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl,
cyklopentylkarbonyl, cykloheksylkarbonyl, 1- fenyl-1cyklopropylkarbonyl, (A14)3-metylkrotonoyl, 3-fenylakryloyl, (A15)3-(4-pyridyl)akryoyl,
(A16)acetyl, propionyl, isobutyryl, isovaleryl,
pivaloyl, heksanoyl, 3,3-diemetylbutyryl, 2-etylbutyryl, 3-fenylpropionyl, 2-amino-2-fenylacetyl, 2-t-butoksykarbonylamino-2-fenylacetyl, 2-hydroksy-2-fenylacetyl, 2-metoksy-2- fenylacetyl, 2-hydroksy-3-fenylpropionyl, cyklopropylacetyl, cyklopentylacetyl, aminoacetyl, t-butoksykarbonylaminoacetyl, 3-aminopropionyl, 3-t-butoksy-karbonylaminopropionyl, 2-aminoisovaleryl, 2-t-butoksykarbonylaminoisovaleryl, 2-aminopivaloyl,
2-t-butoksykarbonylaminopivaloyl, metoksyacetyl, (2-metoksyetoksy)acetyl, fenoksyacetyl, 2-pyridylacetyl, 3-tienylacetyl, (A17)fenoksykarbonyl,
(A18)cykloheksenkarbonyl,
og lignende.
Egnet «lavere alkylen» kan inkludere en rettkjedet eller forgrenet så som metylen, etylen, trimetylen, pro-pylen, tetrametylen, etylenetylen, pentametylen, heksa-metylen, og lignende fortrinnsvis etylen, trimetylen og lignende.
Foretrukne eksempler av forme]!
er én av følgende formler: og lignende, fortrinnsvis og lignende, og mest fortrinnsvis
og lignende,
hvor X er tia, sulfinyl eller sulfonyl, fortrinnsvis sulfonyl, og R<3>er hydrogen eller acyl.
De foretrukne forbindelser av Formel (I) er:
hvor
R1 er halo; C6-Ci0aryl valgfritt substituert med gruppen som består av lavere alkoksy, lavere alkoksy-karbonylamino, lavere alkylaminokarbonylamino, lavere alkoksy, lavere alkanoylamino og C6-C10aryloksy lavere alkanoylamino; eller heterocyklisk gruppe valgfritt substituert med gruppen som består av lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonylamino, lavere alkylaminokarbonylamino, lavere alkoksy, lavere alkanoylamino og C6-Ci0aryloksy (lavere)alkanoylamino, hvor nevnte heterocykliske gruppe er umettet 3- til 6-medlemmers, heterocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer;
R2 er hydroksykarbamoyl eller beskyttet hydroksykarbamoyl,
R<3>er hydrogen, lavere alkylsulfonyl eller lavere alkoksykarbonyl,
Ar er fenyl eller umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer,
X er sulfonyl,
Y og Z er hver Ci-C3alkylen, og
m er et helt tall av 0, og
n er et helt tall av 1,
eller farmasøytisk akseptable salter derav, og ytterligere foretrukne forbindelser (I) er;
(2)
hvor
R<1>er halo; fenyl valgfritt substituert med gruppen som består av lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonylamino, lavere alkylaminokarbonylamino, lavere alkoksy(lavere) alkanoylamino og fenoksy(lavere)alkanoylamino; eller furyl;
R<2>er hydroksykarbamoyl eller beskyttet hydroksykarbamoyl,
R<3>er hydrogen, lavere alkylsulfonyl eller lavere alkoksykarbonyl, eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Ytterligere foretrukne forbindelser (I) er:
hvor
R<1>er halo;
lavere alkoksy;
aryl valgfritt substituert med gruppen som består av lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonylamino, lavere alkylaminokarbonylamino, lavere alkoksy(lavere)alkanoylamino, C6-Cioaryloksy(lavere)alkanoylamino, halo, lavere alkyl, lavere alkyltio, heterocyklisk gruppe, hvor nevnte heterocykliske gruppe er umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, eller mettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer og 1 til 3 nitrogenatomer som er valgfritt substituert med okso, lavere alkenyl, amino, lavere alkanoylamino, hydroksy, lavere alkylsulfonyl, C6-Ci0aryloksy, C6-Cioaryl, lavere alkylkarbamoyl(lavere)alkenyl og lavere alkylkarbamoyl; aryloksy valgfritt substituert med gruppen som består av lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonylamino, lavere alkylaminokarbonylamino, lavere alkoksy(lavere) alkanoylamino, C6-C10aryloksy(lavere)alkanoylamino, halo, lavere alkyl, lavere alkyltio, heterocyklisk gruppe hvor den heterocykliske gruppe er umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, eller mettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer og 1 til 3 nitrogenatomer som er valgfritt substituert med okso, lavere alkenyl, amino, lavere alkanoylamino, hydroksy, lavere alkylsulfonyl, C6-C10aryloksy, C6-Cioaryl, lavere alkylkarbamoyl(lavere)alkenyl og lavere alkylkarbamoyl; eller heterocyklisk gruppe valgfritt substituert med gruppen som består av lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonylamino, lavere alkylaminokarbonylamino, lavere alkoksy(lavere)alkanoylamino, C6-C10aryloksy (lavere)alkanoylamino, halo, lavere alkyl, lavere alkyltio, heterocyklisk gruppe, hvor nevnte heterocykliske gruppe er
umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, eller mettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer og 1 til 3 nitrogenatomer som er valgfritt substituert med okso, lavere alkenyl, amino, lavere alkanoylamino, hydroksy, lavere alkylsulf onyl, C6-C10aryloksy, C6-C10aryl, lavere alkylkarbamoyl (lavere alkenyl) og lavere alkylkarbamoyl;
R2 er hydroksykarbamoyl eller beskyttet hydroksykarbamoyl,
R3 er hydrogen, lavere alkylsulfonyl, lavere alkoksykarbonyl, C6-C10ar(lavere)alkoksykarbonyl, 9-fluorenylmetoksykarbonyl , mono- eller di(lavere)alkylaminosulfonyl, lavere alkylkarbamoyl, Ce-Cm aroyl, heterocyklisk acyl, hvor den heterocykliske gruppe er substituert med lavere alkyl eller okso, og okso er valgt fra umettet 3- til 8-medlemmers hetemonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer, umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer, umettet bicyklisk 7- til 13-medlemmers heterocyklisk gruppe inneholdende 1 til 5 nitrogenatomer, og mettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, lavere cykloalkylkarbamoyl, Cé-Cioar (lavere) alkylkarbamoyl, Cg-Cioarylkarbamoyl, hvor arylgruppen er valgfritt substituert med gruppen som består av halogen, lavere alkyl og lavere alkoksy, C6-Ci0arylsulfonyl valgfritt substituert med lavere alkoksy, C6-Ci0aryl(lavere)alkylsulfonyl, amino(lavere) alkanoyl, C6-C10aroyl substituert med lavere alkanoyl, C6-Cioaryl (C6-Cio) aroyl, C6-C10aryl (lavere) alkanoyl valgfritt substituert med amino, C6-C10aryl(lavere) alkanoyl substituert med lavere alkoksy, heterocyklisk (lavere)alkylkarbamoyl, hvor den heterocykliske gruppe er umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer, C6-C10aroyl substituert med trihalo(lavere)alkoksy, C6-Ci0aroyl sub stituert med halogen, C6-Ci0aroyl substituert med halogen og trihalo(lavere)alkyl, C6-C10aroyl substituert med lavere alkyl, C6-C10aroyl substituert med lavere halogen og lavere alkoksy, C6-C10aryl (lavere) cykloalkylkarbonyl, C6-C10aryl (lavere)alkenoyl), C6-Ci0aroyl substituert med hydroksy og lavere alkoksy,
Ar er fenyl eller umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer,
X er sulfonyl,
Y og Z er hver C1-C3alkylen,
m er et helt tall av 0, og
n er et helt tall av 1,
eller farmasøytisk akseptable salter derav; eller (4) forbindelsene (I) av ovenfor (3) hvor
R<1>er halo; lavere alkoksy; C6-C10aryl valgfritt substituert med gruppen som består av lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonylamino, lavere alkylaminokarbonylamino, lavere alkoksy(lavere)alkanoylamino, C6-Ci0aryloksy (lavere)alkanoylamino, halo, lavere alkyl, lavere alkyltio, heterocyklisk gruppe, lavere alkenyl, amino, lavere alkanoylamino; C6-Cioaryloksy valgfritt substituert med gruppen som består av lavere alkoksykarbonylamino, lavere alkylaminokarbonylamino, lavere alkoksy, lavere alkanoylamino, C6-Cioaryloksy(lavere) alkanoylamino, halo, lavere alkyl, lavere alkyltio, heterocyklisk gruppe, lavere alkenyl, amino(lavere) alkanoylamino; eller heterocyklisk gruppe valgfritt substituert med gruppen som består av lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonylamino, lavere alkylaminokarbonylamino, lavere alkoksy(lavere)alkanoylamino, Cé-Cioaryloksy(lavere)alkanoylamino, halo, lavere alkyl, lavere alkyltio, heterocyklisk gruppe, lavere alkenyl, amino, lavere alkanoylamino, hvor nevnte heterocykliske gruppe er umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer;
R<3>er hydrogen, lavere alkylsulfonyl, lavere alkoksykarbonyl, C6-C10ar(lavere)alkoksykarbonyl, 9-fluorenylmetoksykarbonyl , mono- eller di (lavere)alkylaminosulfonyl, N-(lavere)alkylkarbamoyl, C6-C10 aroyl, heterocyklisk acyl, og
Ar'er fenyl eller tienyl,
eller farmasøytisk akseptable salter derav; eller
(5) forbindelsene (I) av ovenfor (4) som har den følgende formel:
hvor
R<1>er halo; lavere alkoksy, C6-C10aryl valgfritt substituert med gruppen som består av lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonylamino, lavere alkylaminokarbonylamino, lavere alkoksy(lavere)alkanoylamino, C6-Ci0aryloksy (lavere)alkanoylamino, halo, lavere alkyl, lavere alkyltio, oksazolyl, lavere alkenyl, amino og lavere alkanoylamino; eller furyl;
R2 er hydroksykarbamoyl eller beskyttet hydroksykarbamoyl,
R<3>er hydrogen, lavere alkylsulfonyl, lavere alkoksykarbonyl, C6-Cioar(lavere)alkoksykarbonyl, 9-fluorenylmetoksykarbonyl, mono- eller di(lavere)alkylaminosulfonyl, N-(lavere)alkylkarbamoyl, C6-C10aroyl, pyridylkarbonyl, pyrazinykarbonyl, eller tinenylkarbonyl,
eller farmasøytisk akseptable salter derav; eller
(6) forbindelsene (I) av ovenfor (4) som har den følgende formel:
hvor
R<1>er lavere alkoksy; C6-C10aryloksy valgfritt substituert med gruppen som består av lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonylamino, lavere alkylaminokarbonylamino, lavere alkoksy(lavere)alkanoylamino, C6-Cioaryloksy (lavere)alkanoylamino, halo, lavere alkyl, lavere alkyltio, oksazolyl, lavere alkenyl, amino og lavere alkanoylamino; (fortrinnsvis lavere alkoksy eller C6-C10aryloksy),
R<2>er hydroksykarbamoyl eller beskyttet hydroksykarbamoyl,
R<3>er hydrogen, ■ lavere alkylsulfonyl, lavere alkoksykarbonyl, C6-C10ar(lavere)alkoksykarbonyl, 9-fluorenylmetoksykarbonyl, mono- eller di(lavere)alkylaminosulfonyl, N-(lavere)alkylkarbamoyl, C6-Ci0aroyl, pyridylkarbonyl, pyrazinylkarbonyl, eller tienylkarbonyl; (fortrinnsvis C6~C10ar (lavere)alkoksykarbonyl, 9-fluorenylmetoksykarbonyl, N-(lavere)alkylkarbamoyl, C6-C10aroyl eller pyridylkarbonyl) eller farmasøytisk akseptable salter derav; og lignende.
De mer foretrukne forbindelser (I) er valgt fra de følgende.
[1] En forbindelse av formel
hvor R<1>er halo, lavere alkoksy, valgfritt substituert aryl, valgfritt substituert aryloksy, valgfritt substituert heterocyklisk gruppe eller valgfritt substituert lavere alkynyl,
R<2>er amidert karboksy valgt fra N-hydroksykarbamoyl og N-(beskyttet hydroksy)karbamoyl,
R<3>er hydrogen eller acyl,
Ar er aryl eller heterocyklisk gruppe,
X er tia, sulfinyl eller sulfonyl,
Y og Z er hver lavere alkylen,
m og n er hver et helt tall av 0 til 2, og et salt derav hvor de ovenfor angitte valgfrie substituenter for aryl, aryoksy, heterocykliske grupper og lavere alkynyl i R<1>hver er valgt fra gruppen som består av:
(51) lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, etc.), (52) lavere alkoksykarbonylamino (f.eks. metoksy karbonylamino, etoksykarbonylamino, t-butoksykarbonylamino, etc), (53) lavere alkylaminokarbonylamino (f.eks. metyl-aminokarbonylamino, etylaminokarbonylamino, etc.), (54) lavere alkoksy(lavere)alkanoylamino (f.eks. etoksyacetylamino, etc). (55) aryloksy(lavere)alkanoylamino (f.eks. fenoksyacetylamino, etc),
(56) halo (f.eks. klor, fluor, etc),
(57) lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, t-butyl, etc),
(58) lavere alkyltio (f.eks. metyltio, etc),
(59) hydrocyklisk gruppe valgt fra:
umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe innholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, som valgfritt er substituert med lavere alkyl (f.eks. oksazolyl, oksadiazolyl, metyloksadiazolyl, etc), og mettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, som er valgfritt substituert med okso (f.eks. tiazolidinyl, isotiazolidinyl, 1,1-dioksoisotiazolidinyl, etc),
(510) lavere alkenyl (f.eks. vinyl, etc),
(511) amino (f.eks. amino, etc),
(512) lavere alkanoylamino (f.eks. acetylamino, etc),
(513) hydroksy (f.eks. hydroksy, etc),
(514) lavere alkylsulfonyl (f.eks. metylsulfonyl,
etc.),
(515) aryloksy (f.eks. fenoksy, etc),
(516) aryl valgfritt substituert med halogen (f.eks.
fenyl, klorfenyl, etc),
(517) lavere alkylkarbamoyl (lavere) alkenyl (f.eks.
metylkarbamoylvinyl, etc),
(518) lavere alkylkarbamoyl (f.eks. metylkarbamoyl,
etylkarbamoyl, etc),
(519) trihalo (lavere) alkyl (f.eks. trifluormetyl,
etc.),
(520) cyano (f.eks. cyano, etc),
(521) cyano (lavere) alkyl (f.eks. cyanometyl, etc),
(522) lavere alkoksy(lavere)alkyl (f.eks. metoksymetyl, etc.),
(523) hydroksy (lavere) alkyl (f.eks. hydroksymetyl,
etc.),
(524) okso (f.eks. okso, etc),
(525) aminosulf onyl (f.eks. aminosulf onyl, etc),
(526) nitro (f.eks. nitro, etc),
(527) lavere alkanoyl (f.eks. acetyl, propionyl, iso butyryl, isovaleryl, pivaloyl, heksanoyl, 3,3-dimetylbutyryl, 2-etylbutyryl, etc),
(528) trihalo(lavere)alkyloksy (f.eks. trifluor
metyloksy, etc),
(529) lavere alkoksykarbonyl (f.eks. t-butoksykarbonyl,
etc ) ,
(530) lavere cykloalkyl (f.eks. cyklopropyl,
cykloheksyl, etc),
(531) lavere alkoksy(lavere)alkoksy (f.eks. metoksy
etoksy, etc.), og
(532) fluorenyl (f.eks. 9-fluorenyl, etc);
og de ovenfor angitte heterocykliske grupper for R<1>er hver valgt fra: (Hl) umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer, (f.eks. pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl og dets N-oksid, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (f.eks. 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, etc), tetrazolyl (f.eks. 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, etc), dihydrotriazinyl (f.eks. 4,5-dihydro-l,2,4-triazinyl, 2,5-dihydro-l,2,4-triazinyl, etc);
(H2) mettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer (f.eks. azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperidino, pyrazolidinyl, pipera-zinyl, etc.);
(H3) umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer (f.eks. tienyl, etc);
(H4) umettet kondensert 7- eller 13-medlemmers heterocyklisk gruppe inneholdende 1 til 5 nitrogenatomer, (f.eks. indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetra-zolopyridyl, tetrazolopyridazinyl (f.eks. tetrazolo [1, 5-b]pyridazinyl, etc),
dihydrotriazolopyridazinyl, etc) ;
(H5) umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer (f.eks. furyl, etc);
(H6) mettet 3- til 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer (f.eks. oksolanyl, etc);
(H7) umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, (f.eks. oksazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl (f.eks. 1,2,4-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, etc.);
(H8) umettet kondensert 7- til 13-medlemmers hetero cyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer, (f.eks. benzofuranyl, benzodihydrofuranyl, benzodioksolenyl, etc.);
(H9) umettet kondensert 7- til 13-medlemmers,
heterocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer (f.eks. benzotienyl,
dihydrobenzotienyl, etc.);
(H10)mettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer (f.eks. morfolinyl, morfolino, etc.);
(Hil)umettet kondensert 7- til 13-medlemmers heterocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, (f.eks.
benzoksazolyl, benzoksadiazolyl, etc); (H12)umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, (f.eks. tiazolyl, 1,2-tiazolyl, tiazolinyl, tiadiazolyl) (f.eks. 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, 1,2,3-tiadiazolyl, etc);
(H13)mettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, og (f.eks. tiazolidinyl,
isotiazolidinyl, etc.);
(H14)umettet kondensert 7- til 13-medlemmers,
heterocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 1 svovelatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, (f.eks. benzotiazolyl, dihydrobenzotiazolyl,
benzotiadiazolyl, etc);
og ovenfor nevnte acyl for R<3>eller hver selektert fra (Al) lavere alkylsulfonyl valgfritt substituert med aryl (f.eks. metylsulfonyl, etylsulfonyl,
propylsulfonyl, benzylsulfonyl, etc);
(A2) lavere alkoksykarbonyl valgfritt substituert med lavere alkoksy (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, metoksyetoksykarbonyl, etc);
(A3) ar(lavere)alkoksykarbonyl (f.eks.
benzyloksykarbonyl, etc.);
(A4) fluorenylmetoksykarbonyl (f.eks.
9-fluorenylmetoksykarbonyl, etc.),
(A5) mono- eller di (lavere) alkylaminosulfonyl valgfritt substituert med lavere alkoksy (f.eks. etylaminosulfonyl, dimetylaminosulfonyl, dietylaminosulfonyl, N-metyl-N-etylaminosulfonyl,
N-(metoksyetyl)aminosulfonyl, N-metyl-N-(metoksyetyl)aminosulfonyl, etc.);
(A6) mono- eller di(lavere)alkylkarbamoyl valgfritt substituert med aryl eller umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer (f.eks. metylkarbamoyl,
etylkarbamoyl, propylkarbamoyl,
isopropylkarbamoyl, t-butylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl, benzylkarbamoyl, 1-fenyletylkarbamoyl, 2-tienyletylkarbamoyl, etc),
(A7) aroyl (f.eks. benzoyl, naftoyl, etc), valgfritt
substituert med gruppen som består av:
(Sl) lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy,
etc.),
(56) halo (f.eks. klor, fluor, etc),
(57) lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl,
isopropyl, t-butyl, etc),
(S13) hydroksy (f.eks. hydroksy, etc),
(515) aryloksy (f.eks. fenoksy, etc),
(516) aryl valgfritt substituert med halogen (f.eks.
fenyl, klorfenyl, etc),
(S19)trihalo(lavere)alkyl (f.eks. trifluormetyl,
etc.),
(526) nitro (f.eks. nitro, etc),
(527) lavere alkanoyl (f.eks. acetyl, etc), og
(528) trihalo(lavere)alkyloksy (f.eks.
trifluormetyloksy, etc);
(foretrukne eksempler av (A7) kan være benzoyl, naftoyl, benzoyl substituert med lavere alkoksy (f.eks. 2-eller 3- eller 4-metoksybenzoyl, 2-etoksybenzoyl, 2-propoksybenzoyl, 2,3- eller 2,4- eller 2,5-metoksybenzoyl, 2,3,4-trimetoksybenzoyl, etc), benzoyl substituert med halogen (f.eks. 2- eller 3- eller 4-klorbenzoyl, 2,3- eller 2,4- eller 2, 5-diklorbenzoyl, 2-f luorbenzoyl, etc), benzoyl substituert med lavere alkyl (f.eks. 2-metylbenzoyl, etc), benzoyl substituert med hydroksy (f.eks.
2-hydroksybenzoyl, etc), benzoyl substituert med fenoksy (f. eks. 2-f enoksybenzoyl, etc), benzoyl substituert med aryl (f.eks. 2-f enylbenzoyl, etc), benzoyl substituert med trihalo(lavere)alkyl (f.eks. 2-trifluormetylbenzoyl, 2,4-bis (trif luormetyl) benzoyl, etc), benzoyl substituert med nitro (f.eks. 2-nitrobenzoyl, etc), benzoyl substituert med lavere alkanoyl (f.eks. 2-acetylbenzoyl, etc), benzoyl substituert med trihalo(lavere)alkyloksy (f. eks. 2-trifluormetyloksybenzoyl, etc), benzoyl substituert med gruppen som består av lavere alkoksy og halogen (f.eks. 2-metoksy-4-klorbenzoyl, etc), benzoyl substituert med gruppen som består av lavere alkoksy og hydroksy (f.eks. 3-metoksy-2-hydroksybenzoyl, etc ) ,
(A8) heterocyklisk-karbonyl- eller heterocyklisk sulfonyl hvor den heterocykliske gruppe er valgt fra: (Hl) umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer (f.eks. imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl og dets N-oksid, N-pyrimidyl, pyrazinyl, etc);
(H2) mettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer (f.eks. pyrrolidinyl, piperidinyl, piperidino, etc.);
(H3) umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer (f.eks. tienyl, etc),
(H4) umettet kondensert 3 til 13-medlemmers hetero cyklisk gruppe inneholdende 1 til 5 nitrogenatomer (f.eks. indolyl, quinolyl, isoquinolyl, etc.) ;
(H5) umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer (f.eks. furyl, etc);
(H9) umettet kondensert 7- til 13-medlemmers heterocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2
svovelatomer (f.eks. benzotienyl, etc); og
(H10)mettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer (f.eks. morfilinyl, morfolino, etc);
hvor disse heterocykliske grupper valgfritt er substituert med gruppen som består av: (Sl) lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etc), (S7) lavere alkyl (f.eks. metyl, etc), og (S27) lavere alkanoyl (f.eks. acetyl, etc),
(foretrukne eksempler av heterocyklisk karbonyl eller heterocyklisk sulfonyl kan være imidazolylkarbonyl (f.eks. 2-imidazolylkarbonyl, etc.) valgfritt substituert med lavere alkyl (f.eks. l-metyl-2-imidazolylkarbonyl, etc), pyrazolylkarbonyl, etc), pyrazolylkarbonyl (f.eks. 4-pyrazolylkarbonyl, etc), pyridylkarbonyl (f.eks. eksempel 2- eller 3- eller 4-pyridylkarbonyl etc.) valgfritt substituert med lavere alkyl (f.eks. 3-metyl-2-pyridylkarbonyl, etc), pyridylsulfonyl (f.eks. 3-pyridylsulfonyl, etc), pyrimidinylkarbonyl (f.eks. 5-pyrimidinylkarbonyl, etc.) valgfritt substituert med lavere alkyl (f.eks. 4-metyl-5-pyrimidinylkarbonyl, etc.) pyrazinylkarbonyl (f.eks. 2-pyrazinylkarbonyl, etc), pyrrolidinylkarbonyl (f.eks. 1-pyrrolidinylkarbonyl, etc), pyrrolidinylsulfonyl (f.eks. 1-pyrrolidinylsulfonyl, etc), piperidinylkarbonyl (f.eks. 1- eller 4-piperidinylkarbonyl, etc), valgfritt substituert med lavere alkanoyl (f.eks. l-acetyl-4-piperidinylkarbonyl, etc), piperidinylsulfonyl (f.eks. 1-piperidinylsulfonyl, etc), valgfritt substituert med lavere alkoksy (f.eks. 4-metoksy-l-piperidinylsulfonyl, etc), tienylkarbonoyl (f.eks. 2- eller 3-tienylkarbonyl, etc), tienylsulfonyl (f.eks.
2-tienylsulfonyl, etc), indolyl karbonyl (f. eks. 2-indolylkarbonyl, etc), quinolylkarbonyl (f.eks. 3- eller 8-quinolylkarbonyl, etc), isoquinolylkarbonyl (f.eks. 1-isoquinolylkarbonyl, etc), furylkarbonyl (f.eks. 2-furylkarbonyl, etc), benzotienylkarbonyl (f.eks. 2-benzotienylkarbonyl, etc), morf olinylkarbonyl (f.eks. 4-morf olinylkarbonyl, etc), morf olinylsulf onyl
(f.eks. 4-morf olinylsulf onyl, etc), etc,
(A9) lavere cykloalkylkarbamoyl (f.eks. cyklopropylkarbamoyl, cykloheksylkarbamoyl, etc, (A10)arylkarbamoyl, hvor arylgruppen er valgfritt substituert med gruppen som består av halogen, lavere alkyl og lavere alkoksy (f.eks. fenylkarbamoyl, mono- eller dikolo-fenylkarbamoyl, metylfenylkarbamoyl, metoksyfenylkarbamoyl,
etc.), (AlDCVCio arylsulfonyl valgfritt substituert med lavere alkoksy (f.eks. fenylsulfonyl, metoksy-metylsulfonyl, etc),
(A12)heterocyklisk-karbamoyl hvor den heterocykliske
gruppe er
(H7) umettet 3- til 8-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, valgfritt substituert med lavere alkyl (f.eks. isoksazolyl, 5-metyl-isoksazolyl, etc),
(A13)lavere cykloalkylkarbonyl valgfritt substituert med aryl (f.eks. cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, cykloheksylkarbonyl, 1-fenyl-1-cyklopropylkarbonyl,
etc.),
(A14)lavere alkenoyl valgfritt substituert med aryl
(f. eks. 3-metylkrotonoyl, f enylakryloyl, etc), (A15)heterocyklisk lavere alkenoyl, hvor den hetero
cykliske gruppe er umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer (f.eks. pyridylakryloyl, etc),
(A16)lavere alkanoyl valgfritt substituert med gruppen som består av aryl, hydroksy, lavere cykloalkyl, amino, lavere alkoksykarbonylamino, lavere
alkoksy, lavere alkoksy(lavere)alkoksy, aryloksy og heterocyklisk gruppe som består av umettet 3-til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer og umettet 3-til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer (f.eks. acetyl, propionyl, isobutyryl, isovaleryl, pivaloyl, heksanoyl, 3,3-dimetylbutyryl, 2-etylbutyryl, fenylacetyl, fenylpropionyl, 2-amino-2-fenylacetyl, 2-t-butoksykarbonylamino-2-fenylacetyl, 2- hydroksy-2-fenylacetyl, 2-metoksy-2-fenylacetyl, 2-hydroksy-3-fenylpropionyl, cyklopropylacetyl, cyklopentylacetyl, aminoacetyl, t-butoksykarbonylaminoacetyl, 3- aminopropionyl, 3-t-butoksykarbonyl-aminopropionyl, 2-aminoisovaleryl, 2-t-butoksyaminoisovaleryl, 2-aminopivaloyl, 2-t-butoksykarbonyl-aminopivaloyl, metoksyacetyl, (2-metoksyetoksy)acetyl, fenoksyacetyl, 2-pyridylacetyl, 3-tienylacetyl, etc) ,
(A17)aryloksykarbonyl (f.eks. fenoksykarbonyl,
etc.), og
(A18)lavere cykloalkenkarbonyl (f.eks.
cykloheksenkarbonyl, etc).
[2] Forbindelsene av ovenfor [1], hvor formelen: er én av de følgende formler:
hvor R3 og X er hver som definert i ovenfor [1], og m er et helt tall fra 0 til 1, og
n er et helt tall fra 1 til 2.
[3] Forbindelsen av ovenfor [2], hvor forbindelsen har den følgende formel:
hvorR<1>,R<2>, R3 og R4 er hver som definert i [2] ovenfor, og hvor X er sulfonyl.
[4] Forbindelsen i ovenfor [3], hvor R<1>er halo;
lavere alkoksy;
(C6~Cio)aryl valgfritt substituert med (Sl) lavere alkoksy (f.eks. metoksy,
etoksy, etc.),
(52) lavere alkoksykarbonylamino (f.eks. metoksykarbonylamino, etoksykarbonylamino,
etc.),
(53) lavere alkylaminokarbonylamino (f.eks. metyl-aminokarbonylamino, etylaminokarbonylamino, etc), (54) lavere alkoksy (lavere) alkanoylamino (f.eks. etoksyacetylamino, etc), (55) C6-Cioaryloksy(lavere)alkanoylamino (f.eks. fenoksyacetylamino, etc),
(56) halo (f.eks. klor, fluor, etc),
(57) lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, etc), (58) lavere alkyltio (f.eks. metyltio, etc), (59) heterocyklisk gruppe valgt fra: umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, som er valgfritt substituert med lavere alkyl (f.eks. oksazolyl, metyloksadiazolyl, etc), og mettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk
gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, som er valgfritt substituert med okso (f.eks. 1,1-dioksoiso-tiazolidinyl, etc),
(510) lavere alkenyl (f.eks. vinyl, etc),
(511) amino (f.eks. amino, etc),
(512) lavere alkanoylamino (f.eks. acetylamino,
etc.),
(515) C6-Cio aryloksy (f.eks. fenoksy, etc),
(516) C6-Cio aryl (f.eks. fenyl, etc),
(518) lavere alkylkarbamoyl (f.eks.
metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, etc),
(519) trihalo (lavere) alkyl (f.eks.
trif luormetyl, etc),
(520) cyano (f.eks. cyano, etc),
(521) cyano(lavere)alkyl (f.eks. cyanometyl,
etc.), og
(522) lavere alkoksy (lavere) alkyl (f.eks.
metoksymetyl, etc), og
(S28)trihalo(lavere)alkyloksy (f.eks.
trifluormetyloksy, etc);
C6-C10aryloksy valgfritt substituert med gruppen
som består av lavere alkoksy, lavere alkyl og halo f.eks. metoksyfenoksy, metylfenoksy, klorfenoksy, fluorfenyl, etc.);
heterocyklisk gruppe valgt fra
(H3) umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer (f.eks. tienyl, etc);
(H4) umettet bicyklisk 9- eller 10-medlemmers heterocyklisk gruppe inneholdende 1 til 5 nitrogenatomer (f.eks. quinolyl, isoquinolyl, etc.);
(H5) umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer (f.eks. eksempel furyl, etc),
(H8) umettet bicyklisk 9- eller 10-medlemmers,
heterocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer (f.eks. benzofuranyl, etc); og
(H14)umettet bicyklisk 9- eller 10-medlemmers,
heterocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer og 1 til 3 nitrogenatomer (f.eks. benzotiazolyl, dihydrobenzotiazolyl, benzotiadiazolyl, etc);
hvor disse heterocykliske grupper er valgfritt substituert med gruppen som består av halogen, hydroksy (lavere)alkyl, lavere alkylkarbamoyl, lavere alkyl og okso; (f.eks. klortienyl, hydroksymetylbenzofuranyl, metylkarbamoylbenzofuranyl, 3-metyl-2-okso-2,3-dihydrobenzotiazolyl, etc); eller lavere alkynyl valgfritt substituert med C6-C10
aryl eller aminosulfonyl (C6-C10) aryl (f.eks. fenyl, aminosulf onylf enyl, etc);
R2 er N-hydroksykarbamoyl eller N-(tetrahydropyranyl) karbamoyl;
R3 er hydrogen; eller
-acyl valgt fra gruppen som består av:
(Al) lavere alkylsulfonyl valgfritt substituert med C6-Ci0aryl (f.eks. metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, benzylsulf onyl, etc),
(A2) lavere alkoksykarbonyl valgfritt substituert med lavere alkoksy (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, metoksyetoksykarbonyl, etc),
(A3) C6-C10ar(lavere)alkoksykarbonyl (f.eks.
benzyloksykarbonyl, etc),
(A4) fluorenylmetoksykarbonyl (f.eks.
9-fluorenylmetoksykarbonyl, etc.),
(A5) mono- eller di(lavere)alkylaminosulfonyl valg fritt substituert med lavere alkoksy (f.eks. etylaminosulfonyl, dimetylaminosulfonyl, dietylaminosulfonyl, N-metyl-N-etylaminosulfonyl, N-metoksyetylaminosulfonyl, N-metyl-N-(metoksyetyl)aminosulfonyl, etc.),
(A6) mono- eller di(lavere)alkylkarbamoyl
valgfritt substituert med C6-Ci0aryl eller
(H3) umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer (f.eks. metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, propylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl, t-butylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl, benzylkarbamoyl, 1-fenyletylkarbamoyl, 2-tienyletylkarbamoyl, etc),
(A7) C6-Cioaroyl (f.eks. benzoyl, naftaoyl, etc),
C6-Cioaroyl substituert med lavere alkoksy (f.eks. 2- eller 3- eller 4-metoksybenzoyl, 2-etoksybenzoyl, 2-propyksybenzoyl, 2,3- eller
2.4- eller 2,5-dimetoksybenzoyl, 2,3,4-trimetoksybenzoyl, etc),
C6-C10aroyl substituert med halogen (f.eks. 2- eller 3- eller 4-klorbenzoyl, 2,3- eller 2,4- eller
2.5- diklorbenzoyl, 2-fluorbenzoyl, etc.)
C6-C10aroyl substituert med lavere alkyl (f.eks.
2-metylbenzoyl, etc),
C6-C10aroyl substituert med hydroksy (f.eks.
2-hydroksybenzoyl, etc),
C6-C10aroyl substituert med C6-C10aryloksy
(f.eks. 2-fenoksybenzyl, etc),
C6-C10aroyl substituert med C6-C10aryl
(f.eks. 2-f enylbenzoyl, etc),
C6-C10aroyl substituert med trihalo (lavere)
alkyl (f.eks. 2-trifluorbenzoyl, 2,4-bis (trif luormetylbenzoyl, etc),
C6-C10aroyl substituert med nitro (f.eks.
2- nitrobenzoyl, etc),
C6-C10aroyl substituert med lavere alkanoyl
(f.eks. 2-acetylbenzoyl, etc),
C6-C10aroyl substituert med trihalo(lavere)alkyloksy
(f.eks. 2-trifluormetyloksybenzoyl, etc), C6-C10aroyl substituert med gruppen som består av lavere alkoksy og halogen (f.eks. 2-metoksy-4-klorbenzoyl, etc),
C6-C10aroyl substituert med gruppen som består
av lavere alkoksy og hydroksy (f.eks.
3- metyksy-2-hydroksybenzoyl, etc.),
(A8) heterocyklisk-karbonyl eller heterocyklisk sulfonyl hvor den heterocykliske grupper er
valgt fra:
(Hl) umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer, valgfritt substituert med lavere alkyl eller lavere alkoksy (f.eks. imidazolylkarbonyl, pyrazolylkarbonyl, pyridylkarbonyl, pyridyl sulfonyl, pyrimidylkarbonyl, pyrazinylkarbonyl, metylimidazolylkarbonyl, metylpyridylkarbonyl, metylpyridinylkarbonyl, 4-metoksy-1-piperidinylsulfonyl, etc.);
(H2) mettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer valgfritt substituert med lavere alkanoyl eller lavere alkoksy (f.eks. pyrrolidinylkarbonyl, pyrrolidinylsulfonyl, piperidinylkarbonyl, piperidinylsulfonyl, acetylpiperidinylkarbonyl,
metoksypiperidinylsulfonyl, etc.);
(H3) umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer
(f.eks. tienylkarbonyl, tienylsulfonyl, etc.), (H4) umettet bicyklisk 9- eller 10-medlemmers hetero cykliske gruppe inneholdende 1 til 5 nitrogenatomer (f.eks. indolylkarbonyl, quinolylkarbonyl,
isoquinolylkarbonyl, etc.);
(H5) umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer,
(f. eks. f urylkarbonyl, etc);
(H9) umettet bicyklisk 9- eller 10-medlemmers heterocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer (f.eks. benzotienylkarbonyl, etc.)
og
(HlO)mettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer (f.eks. morfolinylkarbonyl, morf olinylsulf onyl, etc); (foretrukne eksempler på heterocyklisk azyl kan være imidazolylkarbonyl (f.eks. 2-imidazolylkarbonyl, etc); valgfritt substituert med lavere alkyl (f. eks. l-metyl-2-imidazolylkarbonyl, etc), pyrazolylkarbonyl (f.eks. 4-pyrazolylkarbonyl, etc), pyridylkarbonyl (f.eks. 2- eller 3- eller 4-pyridylkarbonyl, etc.) valgfritt substituert
med lavere alkyl (f.eks. 3-metyl-2-pyridylkarbonyl, etc), pyridylsulfonyl (f.eks. 3-pyridylsulfonyl, etc), pyrimidinylkarbonyl (f.eks. 5-pyrimidinylkarbonyl, etc.) valgfritt substituert med lavere alkyl (f.eks. 4-metyl-5-pyrimidinylkarbonyl, etc), pyrazinylkarbonyl (f. eks. 2-pyrazinylkarbonyl, etc), pyrrolidinylkarbonyl (f.eks. 1-pyrrolidinylkarbonyl, etc), pyrrolidinylsulfonyl (f.eks. 1-pyrrolidinylsulfonyl, etc), piperidinylkarbonyl (f.eks. 1- eller 4-piperidinylkarbonyl, etc), valgfritt substituert med alkanoyl (f.eks. 1-acetyl4-piperidinylkarbonyl, etc), piperidinylsulfonyl (f.eks. 1-piperidinylsulfonyl, etc.) valgfritt substituert med lavere alkoksy (f.eks. 4-metoksy-l-piperidinylsulfonyl, etc), tienylkarbonyl (f.eks. 2- eller 3-tienylkarbonyl, etc), tienylsulfonyl (f.eks. tienylsulfonyl, etc), indolylkarbonyl (f.eks. 2-indolylkarbonyl, etc), quinolylkarbonyl (f.eks. 3- eller 8-quinolylkarbonyl, etc), isoquinolylkarbonyl (f.eks. 1-isoquinolylkarbonyl, etc), furylkarbonyl (f.eks. 2-furylkarbonyl, etc), benzotienylkarbonyl (f.eks. 2-benzotienylkarbonyl, etc), morf olinylkarbonyl (f.eks. 4-morf olinylkarbonyl, etc), morf olinylsulf onyl (f.eks. 4-morfolinylsulfonyl, etc), etc,
(A9) lavere cykloalkylkarbamoyl (f.eks.
cyklopropylkarbamoyl, cykloheksylkarbamoyl,
etc.),
(A10)C6-Cioarylkarbamoyl, halo (C6-Ci0) -arylkarbamoyl,
lavere alkyl (C6-C10)-arylkarbamoyl, lavere alkoksy (C6-C10) arylkarbamoyl (f.eks. fenylkarbamoyl, mono- eller dikolofenylkarbamoyl, metylfenylkarbamoyl, metoksyfenylkarbamoyl, etc.),
(All)C6-Cioarylsulfonyl (f.eks. fenylsulfonyl, etc.)
valgfritt substituert med lavere alkoksy (f.eks. metoksyf enylsulf onyl, etc),
(A12)heterocyklisk karbamoyl, hvor den heterocykliske
gruppe er
(H7) umettet 5- eller 6-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer valgfritt substituert med lavere alkyl (f.eks. isoksazolyl, 5-metylisoksazolyl, etc),
(A13)lavere cykloalkylkarbonyl (f.eks.
cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, cykloheksylkarbonyl, etc), valgfritt substituert med C6-Ci0aryl (f.eks. 1-fenyl 1-cyklopropylkarbonyl, etc),
(A14)lavere alkenoyl (f.eks. 3-metylkrotonoyl, etc.)
valgfritt substituert med C6-C10aryl (f.eks. f enylakryloyl, etc),
(A15)heterocyklisk lavere alkenoyl hvor den heterocykliske gruppe er umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer (f.eks. pyridylakryloyl, etc.),
(A16)lavere alkanoyl valgfritt substituert med gruppen som består av C6-Ci0aryl, hydroksy, lavere cykloalkyl, amino, lavere alkoksykarbonylamino, lavere alkoksy, lavere alkoksy(lavere)alkoksy, C6-C10aryloksy, og heterocyklisk gruppe
som består av umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer og umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer (f.eks. acetyl, propionyl,
isobutyryl, isovaleryl, pivaloyl, heksanoyl, 3,3-dimetylbutyryl, 2-etylburyryl, fenylacetyl, fenylpropionyl, 2-amino-2-fenylacetyl, 2-t-
butoksykarbonylamino-2-fenylacetyl, 2-hydroksy-2-fenylacetyl, 2-metoksy2-fenylacetyl, 2-hydroksy-3-fenylpropionyl, cyklopropylacetyl, cyklo-pentylacetyl, aminoacetyl, t-butoksykarbonylaminoacetyl, 3-aminopropionyl, 3-t-butoksy-karbonylaminopropionyl, 2-aminoisovaleryl, 2-t-butoksykarbonylaminoisovaleryl, 2-aminopivaloyl, 2,t-butoksykarbonylaminopivaloyl, metoksyacetyl, (2-metoksyetoksy)acetyl, fenoksyacetyl, 2-pyridylacetyl, 3-tienylacetyl, etc),
(A17)C6~Cioaryloksykarbonyl (f.eks. fenoksykarbonyl,
etc), og
(A18)lavere cykloalkenkarbonyl (f.eks.
cykloheksenkarbonyl, etc), og
Ar er C6-Cxoaryl eller
(H3) umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer.
[5] Forbindelsen av [4] ovenfor, hvor
R<1>er lavere alkoksy,
valgfritt substituert fenyl eller naftyl valgt fra (SaO) fenyl eller naftyl (f.eks. fenyl,
naftyl, etc.),
(Sal) lavere alkoksyfenyl (f.eks. metoksyfenyl,
etoksyfenyl, etc),
(Sa2) lavere alkoksykarbonylaminofenyl (f.eks.
metoksykarbonylaminofenyl, etoksykarbonylaminofenyl, etc),
(Sa3) lavere alkylaminokarbonylaminofenyl (f.eks.
metylaminokarbonylaminofenyl, etylaminokarbonylaminofenyl, etc),
(Sa4) lavere alkoksy(lavere)alkanoylaminofenyl
(f.eks. etoksyacetylaminofenyl, etc),
(Sa5) fenoksy(lavere)alkanoylaminofenyl (f.eks. fenoksyacetylaminofenyl, etc),
(Sa6) halofenyl (f.eks. klorfenyl, fluorfenyl,
etc.),
(Sa7) lavere alkylfenyl (f.eks. metylfenyl, etylfenyl, propylfenyl, isopropylfenyl, etc), (Sa8) lavere alkyltiofenyl (f.eks. metyltiofenyl,
etc.),
(Sa9) oksazolylfenyl (f.eks. 2- (eller 5-)oksazolylfenyl, etc), oksadiazolylfenyl valgfritt substituert ved lavere alkyl (f.eks. 1,2,4-oksadiazol-3-ylfenyl, 5-metyl-1,2,4-oksadiazol-3-ylfenyl, etc), isotiazoli-dinylfenyl valgfritt substituert med okso (f.eks. 1,l-dioksoisotiazolidin-2-ylfenyl, etc.),
(SalO) lavere alkenylfenyl (f.eks. vinylfenyl,
etc.)
(Sali) aminofenyl (f.eks. aminofenyl, etc), (Sal2) lavere alkanoylaminofenyl (f.eks. acetylaminofenyl, etc),
(Sal5) fenoksyfenyl (f.eks. fenoksyfenyl, etc), (Sal6) fenyl valgfritt substituert med halogen
(f.eks. fenyl, klorfenyl, etc),
(Sal8) lavere alkylkarbamoylfenyl (f.eks. metyl-karbamoylfenyl, etylkarbamoylfenyl, etc), (Sal9) trihalo(lavere)alkylfenyl (f.eks. trifluormetylfenyl, etc),
(Sa20) cyanofenyl (f.eks. cyanofenyl, etc), (Sa21) cyano(lavere)alkylfenyl (f.eks. cyanometyl-fenyl etc.),
(Sa22) lavere alkoksy(lavere)alkylfenyl (f.eks.
metoksymetylfenyl, etc), og
(Sa23) hydroksy(lavere)alkylfenyl (f.eks.
hydroksymetylfenyl, etc), og
(Sa28) trihalo(lavere)alkyloksyfenyl (f.eks. trifluormetyloksyfenyl, etc);
fenoksy, lavere alkoksyfenoksy, lavere alkylfenoksy, halofenoksy (f.eks. metoksyfenoksy, metylfenoksy, klorfenoksy, fluorfenyl, etc);
valgfritt substituert heterocyklisk gruppe valgt fra (H3) tienyl valgfritt substituert med halogen (f.eks. 2-tienyl, 5-klor-2-tienyl, etc),
(H4) quinolyl (f.eks. 6-quinolyl, etc),
(H5) furyl (f.eks. 2-furyl, etc),
(H8) benzofuranyl, hydroksy(lavere)alkylbenzo-furanyl, lavere alkylkarbamoylbenzofuranyl (f.eks. 2(hydroksymetyl)-5-benzofuranyl, 2-metylkarbamoyl)-5benzofuranyl, etc.);
(H14)dihydrobenzotiazolyl substituert med lavere alkyl og okso (f.eks. 3-metyl-2-okso-2,3-dihydrobenzotiazolyl, etc); eller
lavere alkynyl, fenyl(lavere)alkynyl eller aminosulfonylfenyl(lavere)alkynyl; (f.eks. 2-heksynyl, 2-fenyletinyl, 2-(4-aminosulfonylfenyl) etynyl, etc),
R<2>er N-hydroksykarbamoyl,
R<3>er acyl valgt fra gruppen som består av:
(Al) lavere alkylsulfonyl (f.eks. metylsulfonyl,
etylsulfonyl, propylsulfonyl, etc) valgfritt substituert med fenyl (f.eks. benzylsulfonyl, etc.),
(A2) lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl,
etoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, etc. valgfritt substituert med lavere alkoksy (f.eks. metoksyetoksykarbonyl, etc),
(A3) fenyl(lavere)alkoksykarbonyl (f.eks. benzyl
oksykarbonyl, etc),
(A4) fluorenylmetoksykarbonyl (f.eks. 9-fluor
enylmetoksykarbonyl, etc),
(A5) mono- eller di(lavere)alkylaminosulfonyl (f.eks. etylaminosulfonyl, dimetylaminosulfonyl, dietylaminosulfonyl, N-metyl-N-etylaminosulfonyl, etc.) valgfritt substituert med lavere alkoksy
(f.eks. N-(metoksyetyl)aminosulfonyl, N-metyl-N-(metoksyetyl)aminosulfonyl, etc.),
(A6) mono- eller di(lavere)alkylkarbamoyl (f.eks.
metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, propylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl, t-butylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl, etc, valgfritt substituert med fenyl eller tienyl (f.eks. benzylkarbamoyl, 1-fenyletylkarbamoyl, 2-tienyletylkarbamoyl, etc), (A7) benzoyl,
naftoyl,
benzoyl substituert med lavere alkoksy (f.eks. 2-eller 3- eller 4-metoksybenzoyl, 2-etoksybenzoyl, 2- propoksybenzoyl, 2,3- eller 2,4- eller 2,5-dimetoksybenzoyl, 2, 3, 4-trimetoksybenzoyl, etc), benzoyl substituert med halogen (f.eks. 2- eller 3- eller 4-klorbenzoyl, 2,3- eller 2,4- eller 2,5-diklorbenzoyl, 2-f luorbenzoyl, etc), benzoyl substituert med lavere alkyl (f.eks. 2-metylbenzoyl, etc), benzoyl substituert med hydroksy (f. eks. 2-hydroksybenzoyl, etc), benzoyl substituert med fenoksy (f.eks. 2-fenoksybenzoyl, etc), benzoyl substituert med fenyl (f.eks. 2-f enylbenzoyl, etc), benzoyl substituert med trihalo(lavere)alkyl (f.eks. 2-trifluormetylbenzoyl, 2,4-bis(trifluormetyl) benzoyl, etc), benzoyl substituert med nitro (f.eks. 2-nitrobenzoyl, etc), benzoyl substituert med lavere alkanoyl (f.eks. 2-acetylbenzoyl, etc), benzoyl substituert med trihalo(lavere)alkyloksy (f.eks. 2-trifluormetyloksybenzoyl, etc), benzoyl substituert med lavere alkoksy og halogen (f.eks. 2-metoksy-4-klorbenzoyl, etc), benzoyl substituert med lavere alkoksy og hydroksy (f.eks. 3-metoksy-2-hydroksybenzoyl, etc.).
(A4) heterocyklisk-karbonyl eller heterocyklisk
sulfonyl valgt fra:
(Hal)imidazolylkarbonyl (f.eks. 2-imidazolylkarbonyl,
etc.) valgfritt substituert med lavere alkyl, (f.eks. l-metyl-2-imidazolylkarbonyl, etc), pyrazolylkarbonyl (f.eks. 4-pyrazolylkarbonyl, etc), pyridylkarbonyl (f.eks. 2- eller 3- eller 4-pyridylkarbonyl, etc.) valgfritt substituert med lavere alkyl (f.eks. 3-metyl-2-pyridylkarbonyl, etc), pyridylsulf onyl (f. eks. 3-pyridylsulfonyl, etc), pyrimidiylkarbonyl (f.eks. 5-pyrimidinylkarbonyl, etc.) valgfritt substituert med lavere alkyl (f.eks. 4-metyl-5-pyrimidinylkarbonyl, etc), pyrazinylkarbonyl (f.eks. 2-pyrazinylkarbonyl, etc), (Ha2)pyrrolidinylkarbonyl (f.eks. 1-pyrrolidinylkarbonyl, etc.),
pyrrolidinylsulfonyl (f.eks. 1-pyrrolidinylsulfonyl, etc.),
piperidinylkarbonyl (f.eks. 1- eller 4-piperidinylkarbonyl, etc), valgfritt substituert med lavere alkanoyl (f.eks. l-acetyl-4-piperidinylkarbonyl, etc ) ,
piperidinylsulfonyl (f.eks. 1-piperidinylsulfonyl, etc), valgfritt substituert med lavere alkoksy (f.eks. 4-metoksy-l-piperidinylsulfonyl, etc),
(Ha3)tienylkarbonyl (f.eks. 2- eller 3-tienylkarbonyl,
etc ) ,
tienylsulf onyl (f.eks. 2-tienylsulf onyl, etc), (Ha4) indolylkarbonyl (f.eks. 2-indolylkarbonyl, etc),
quinolylkarbonyl (f.eks. 3- eller 8-quinolylkarbonyl, etc.),
isoquinolylkarbonyl (f.eks. 1-isoquinol-.
ylkarbonyl, etc),
(Ha5) furylkarbonyl (f.eks. 2-f urylkarbonyl, etc),
(Ha9)benzotienylkarbonyl (f.eks. 2-benzotienyl
karbonyl, etc.) og
(HalO)morfolinylkarbonyl (f.eks. 4-morfolinylkarbonyl etc.,) morfolinylsulfonyl (f.eks.
4-morfolinylsulfonyl, etc),
(A9) lavere cykloalkylkarbamoyl (f.eks. cyklopropyl
karbamoyl, cykloheksylkarbamoyl, etc), (A10)fenylkarbamoyl, halofenylkarbamoyl, lavere alkylfenylkarbamoyl, lavere alkoksyfenylkarbamoyl (f.eks. fenylkarbamoyl, mono- eller dikolo-fenylkarbamoyl, metylfenylkarbamoyl, metoksyfenylkarbamoyl, etc),
(All)fenylsulfonyl (f.eks. fenylsulfonyl, etc.)
valgfritt substituert med lavere alkoksy (f.eks.
metoksyfenylsulfonyl, etc),
(A12)isoksazolylkarbamoyl, lavere alkylisoksazolyl karbamoyl (f.eks. metylisoksazolylkarbamoyl,
etc.),
(A13)lavere cykloalkylkarbonyl (f.eks.
cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, cykloheksylkarbonyl, etc.) valgfritt substituert med fenyl (f.eks. 1-fenyl-1-cyklopropylkarbonyl, etc),
(A14)lavere alkenoyl (f.eks. 3-metylkrotonoyl, etc.)
valgfritt substituert med fenyl (f.eks.
f enylakryloyl, etc),
(A15)pyridyl(lavere)alkenoyl (f.eks. pyridyl
akryoloyl, etc.),
(A16)lavere alkanoyl (f.eks. acetyl, propionyl,
isobutyryl, isovaleryl, pivaloyl, heksanoyl, 3,3-dimetylbutyryl, 2-etylbutyryl, etc), fenyl (lavere)alkanoyl, hydroksy(lavere)alkanoyl, lavere cykloalkyl(lavere)alkanoyl, amino(lavere) alkanoyl, lavere alkoksykarbonylamino(lavere) alkanoyl, lavere alkoksy(lavere)alkanoyl, lavere alkoksy(lavere)alkoksy(lavere)alkanoyl, fenoksy
(lavere)alkanoyl, lavere alkanoyl substituert med amino og fenyl, lavere alkanoyl substituert med lavere alkoksykarbonylamino og fenyl, lavere alkanoyl substituert med hydroksy og fenyl, lavere alkanoyl(lavere)alkoksy og fenyl, pyridyl (lavere)alkanoyl, tienyl(lavere)alkanoyl, (f.eks. fenylacetyl, fenylpropionyl, 2-amino-2-fenylacetyl, 2-t-butoksykarbonylamino-2-fenylacetyl, 2-hydroksy-2-fenylacetyl, 2-metoksy-2-fenylacetyl, 2-hydroksy-3-fenylpropionyl, cyklopropylacetyl, cyklopentylacetyl, aminoacetyl, t-butoksykarbonylaminoacetyl, 3-aminopropionyl, 3-t-butoksykarbonylaminopropionyl, 2-aminoisovaleryl, 2-t-butoksy-karbonylaminoisovaleryl, 2-aminopivaloyl, 2-t-butoksykarbonylaminopivaloyl, metoksyacetyl, (2-metoksyetoksy)acetyl, fenoksyacetyl, 2-pyridylacetyl, 3-tienylacetyl, etc.), og
(A17) f enoksykarbonyl (f.eks. f enoksykarbonyl, etc), (A18)lavere cykloalkenkarbonyl (f.eks.
cykloheksenkarbonyl, etc), og
Ar er tienyl.
[6] Forbindelsen i'[5] ovenfor, hvor forbindelsen har den følgende formel:
hvor R<1>, R3 og X er hver som definert i [5] ovenfor.
[7] Forbindelsen i [6] ovenfor, hvor
R<1>er valgfritt substituert fenyl eller naftyl valgt fra
(SaO) fenyl, naftyl (f.eks. fenyl, 2-naftyl, etc), (Sal) lavere alkoksyfenyl (f.eks. 4-metoksyfenyl,
4-etoksyfenyl, etc),
(Sa2) lavere alkoksykarbonylaminofenyl (f.eks. 3-(metoksykarbonylamino)fenyl, 3-(etoksykarbo nylaminof enyl, etc),
(Sa3) lavere alkylaminokarbonylaminofenyl (f.eks.
3-metylaminokarbonylamino)fenyl, 3-(etylaminokarbonylamino)fenyl, etc.,
(Sa4) lavere alkoksy(lavere)alkanoylaminofenyl
(f.eks. 3-(etoksyacetylaminofenyl, etc), (Sa5) fenoksy(lavere)alkanoylaminofenyl (f.eks.
3- (fenoksyacetylamino)fenyl, etc.),
(Sa6) halofenyl (f.eks. 4-klorfenyl,
4- fluorfenyl, etc),
(Sa7) lavere alkylfenyl (f.eks. 4-metylfenyl,
4-etylfenyl, 4-propylfenyl, 4-isopropylfenyl, etc ) ,
(Sa8) lavere alkyltiofenyl (f.eks. 4-metyltiofenyl,
etc.),
(Sa9) oksazolylfenyl (f.eks. 2-(eller 5-)oksazolyl fenyl, etc), lavere alkyloksadiazolylfenyl (f.eks. 5-metyl-l,2-4-oksadiazol-3-ylfenyl, etc), 1,1-dioksoisotiazolidinylfenyl (f.eks. 1,l-dioksoisotiazolidin-2-ylfenyl, etc.),
(SalO) lavere alkenylfenyl (f.eks. 4-vinylf enyl, etc), (Sali) aminofenyl (f.eks. 3-aminof enyl, etc), (Sal2)lavere alkanoylaminofenyl (f.eks.
3-acetylaminofenyl, etc),
(Sal6) bifenylyl (f.eks. 4-bifenylyl, etc), (Sal 9)trihalo(lavere)alkylfenyl (f.eks.
4-trifluormetylfenyl, etc),
(Sa20) cyanofenyl (f.eks. 4-cyanof enyl, etc), (Sa21)cyano(lavere)alkylfenyl (f.eks.
4-cyanometylfenyl, etc),
(Sa22)lavere alkoksy(lavere)alkylfenyl
(f. eks. 4-metoksymetylfenyl, etc), og (Sa28)trihalo (lavere)alkyloksyfenyl (f.eks.
4-trifluormetyloksyfenyl, etc.);
-valgfritt substituert heterocyklisk gruppe valgt fra (H3) tienyl (f. eks. 2-tienyl, etc), halotienyl
(f.eks. 5-klor-2-tienyl, etc),
(H4) quinolyl (f.eks. 6-quinolyl, etc),
(H5) furyl (f.eks. 2-furyl, etc),
(H8) benzofuranyl, hydroksy(lavere)alkylbenzofuranyl (f.eks. 2-(hydroksymetyl) -5-benzof uranyl, etc), lavere alkylkarbamoylbenzofuranyl (f.eks. 2-(metylkarbamoyl)-5benzofuranyl, etc), og (H14)dihydrobenzotiazolyl, dihydrobenzotiazolyl substituert med lavere alkyl og okso (f.eks.
3-metyl-2-okso-2,3-dihydrobenzotiazolyl, etc); R<3>er acyl valgt fra gruppen som består av:
(Al) lavere alkylsulfonyl, fenyl(lavere)
alkylsulfonyl (f.eks. metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulf onyl, benzylsulf onyl, etc), (A2) lavere alkoksykarbonyl, lavere alkoksy(lavere)
alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, 2-metoksyetoksykarbonyl, etc),
(A3) fenyl(lavere)alkoksykarbonyl (f.eks.
benzyloksykarbonyl, etc),
(A4) fluorenylmetoksykarbonyl (f.eks.
9-fluorenylmetoksykarbonyl, etc.),
(A5) mono- eller di(lavere)alkylaminosulfonyl,
N(lavere)alkoksy(lavere)alkylaminosulfonyl, N-(lavere)alkyl-N(lavere)alkoksy(lavere) alkylaminosulfonyl (f.eks. dimetylaminosulfonyl, dietylaminosulfonyl, N-(2-metoksyetyl)amino sulfonyl, N-metyl-N-(2-metoksyetyl)aminosulfonyl,
etc.),
(A6) mono- eller di(lavere)alkylkarbamoyl, fenyl (lavere)alkylkarbamoyl, tienyl(lavere) alkylkarbamoyl (f.eks. etylkarbamoyl, propylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl, t-butylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl, benzylkarbamoyl, 1-fenyletylkarbamoyl, 2-(2-tienyl) etylkarbamoyl, etc,
( Al) benzoyl, 2-naftoyl, lavere alkoksybenzoyl (f.eks. 2- eller 3- eller 4-metoksybenzoyl, 2-etoksybenzoyl, 2-propoksybenzoyl, 2,3-eller 2,4- eller 2,5-dimetoksybenzoyl, 2, 3, 4-trimetoksybenzoyl, etc), mono- eller di- eller trihalobenzoyl (f.eks. 2- eller 3-eller 4-klorbenzoyl, 2,3- eller 2,4- eller 2,5-diklorbenzoyl, 2-f luorbenzoyl, etc), lavere alkylbenzoyl (f.eks. 2-metylbenzoyl, etc),
hydroksybenzoyl (f. eks. 2-hydroksybenzoyl, etc), f enoksybenzoyl (f. eks. 2-f enoksybenzoyl, etc), f enylbenzoyl (f. eks. 2-f enylbenzoyl, etc), mono-eller bis(trihalo(lavere)alkyl)benzoyl (f.eks. 2-trifluormetylbenzoyl, 2,4-bis(trifluormetyl) benzoyl, etc), nitrobenzoyl (f.eks. 2-nitrobenzoyl, etc), lavere alkanoylbenzoyl, (f.eks. 2-acetylbenzoyl, etc), trihalo (lavere) alkyloksybenzoyl (f.eks. 2-trifluormetyloksybenzoyl, etc), benzoyl substituert med lavere alkoksy og halogen (f.eks. 2-metoksy-4-klorbenzoyl, etc), og benzoyl substituert med lavere alkoksy og hydroksy (f.eks. 3-metoksy-2-hydroksybenzoyl, etc ) ,
(A8) heterocyklisk-karbonyl eller heterocyklisk
sulfonyl valgt fra:
(Hal)imidazolylkarbonyl, lavere alkylimidazolyl karbonyl, pyrazolylkarbonyl, pyridylkarbonyl, lavere alkylpyridylkarbonyl, pyridylsulfonyl, pyrimidinylkarbonyl, lavere alkylpyrimidinylkarbonyl, pyrazinylkarbonyl, (Ha2)pyrrolidinylkarbonyl, pyrrolidinylsulfonyl,
piperidinylkarbonyl, lavere alkanoylpiperidinylkarbonyl, piperidinylsulfonyl, lavere
alkoksypiperidinylsulfonyl,
(Ha3)tienylkarbonoyl, tienylsulfonyl, (Ha4)indolylkarbonyl, quinolylkarbonyl,
isoquinolylkarbonyl,
(Ha5)furylkarbonyl,
(Ha9)benzotienylkarbonyl,
(HalO)morfolinylkarbonyl, morfolinylsulfonyl (f.eks.
l-metyl-2-imidazolylkarbonyl, 4-pyrazolylkarbonyl, 2- eller 3- eller 4-pyridylkarbonyl, 3-metyl-2-pyridylkarbonyl, 3-pyridylsulfonyl, 4-metyl-5-pyrimidinylkarbonyl, 2-pyrazinylkarbonyl, 1-pyrrolidinylkarbonyl,
1-pyrrolidinyl sulfonyl,1- eller 4-piperidinylkarbonyl, l-acetyl-4-piperidinylkarbonyl, 1- piperidinylsulfonyl, 4-metoksy-1-pipe-ridinylsulf onyl, 2- eller 3-tienylkarbonyl, 2- tienylsulfonyl, 2-indolylkarbonyl, 3- eller 8-quinolylkarbonyl, 1isoquinolylkarbonyl, 2-furylkarbonyl, 2-benzotienylkarbonyl, 4-morf olinylkarbonyl, 5-morf olinylsulf onyl, etc, (A9) lavere cykloalkylkarbamoyl (f.eks.
cyklopropylkarbamoyl, cykloheksylkarbamoyl,
etc.),
(A10)fenylkarbamoyl, halofenylkarbamoyl, lavere alkylfenylkarbamoyl, lavere alkoksyfenylkarbamoyl, (f.eks. fenylkarbamoyl, 2-, 3-eller 4-klorfenylkarbamoyl, 2,3- eller 2,5-dikolofenylkarbamoyl, 2-metylfenylkarbamoyl, 2-metoksyfenylkarbamoyl, etc.),
(All)fenylsulfonyl, lavere alkoksyfenylsulfonyl (f.eks. fenylsulfonyl, 4-metoksyfenylsulfonyl,
etc.),
(A12)isoksazolylkarbamoyl, lavere
alkylisoksazolylkarbamoyl (f.eks. 5-metyl-3-isoksazolylkarbamoyl, etc),
(A13)lavere cykloalkylkarbonyl, fenyl lavere cyklo alkylkarbonyl (f.eks. cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, cykloheksylkarbonyl, 1-fenyl-1-cyklopropylkarbonyl, etc ) ,
(A14)lavere alkenoyl, fenyl(lavere)alkenoyl (f.eks.
3-metylkrotonoyl, 3-fenylakryloyl, etc), (A15)pyridyl(lavere)alkenoyl (f.eks.
3-pyridylakryloyl, etc),
(A16) lavere alkanoyl (f.eks.' acetyl, propionyl,
isobutyryl, isovaleryl, pivaloyl, heksanoyl, 3,3-dimetylbutyryl, 2-etylbutyryl, etc), fenyl (lavere)alkanoyl, hydroksy(lavere)alkanoyl, lavere cykloalkyl(lavere)alkanoyl, amino(lavere) alkanoyl, lavere alkoksy(lavere)alkanoyl, lavere alkoksy (lavere)alkoksy(lavere)alkanoyl, fenoksy(lavere)alkanoyl, lavere alkanoyl substituert med amino og fenyl, lavere alkanoyl substituert med hydroksy og fenyl, lavere alkanoyl substituert med lavere alkoksy og fenyl, pyridyl(lavere)alkanoyl, tienyl(lavere)alkanoyl (f.eks. 3-fenylpropionyl, 2-amino-2-fenylacetyl, 2-t-butoksykarbonylamino-2-fenylacetyl, 2-hydroksy-2-fenylacetyl, 2-hydroksy-3-fenylpropionyl, 2-metoksy-2-fenylacetyl, cyklopropylacetyl, cyklopentylacetyl, aminoacetyl, t-butoksykarbonylaminoacetyl, 3-aminopropionyl, 3-t-butoksykarbonylamino-propionyl, 2-aminoisovaleryl, 2-t-butoksy-karbonylaminoisovaleryl, 2-aminopivaloyl, 2-t-
butoksykarbonylaminopivaloyl, metoksyacetyl, 2-metoksyetoksyacetyl, fenoksyacetyl, 2-pyridylacetyl, 3-tienylacetyl, etc),
(A17)fenoksykarbonyl (f.eks. fenoksykarbonyl,
etc) , og
(A18)lavere cykloalkenkarbonyl (f.eks.
3-cykloheksenkarbonyl, etc).
[8] Forbindelsen [7] ovenfor, hvor
R<1>er (SaO) fenyl, 2-naftyl,
(Sal) 4-metoksyfenyl, 4-etoksyfenyl, (Sa2) 3-(metoksykarbonylamino)fenyl, 3
(etoksykarbonylamino)fenyl,
(Sa3) 3-(metylaminokarbonylamino)fenyl,
3- (etylaminokarbonylamino)fenyl, (Sa4) 3-(etoksyacetylamino)fenyl, (Sa5) 3-(fenoksyacetylamino)fenyl, (Sa6) 4-klorfenyl, 4-fluorfenyl, (Sa7) 4-metylfenyl, 4-etylfenyl, 4-propylfenyl,
4- isopropylfenyl,
(Sa8) 4-metyltiofenyl,
(Sa9) 2-(eller 5-)oksazolylfenyl, 5-metyl-l,2,4
oksadiazol-3-ylfenyl, 1,l-dioksoisotiazolidin-2-ylfenyl, (SalO)4-vinylfenyl, (Sali)3-aminofenyl, (Sal2)3-acetylaminofenyl, (Sal6)4-bifenylyl,
(Sal9)4-trifluormetylfenyl, (Sa20)4-cyanofenyl, (Sa21)4-cyanometylfenyl, (Sa22)4-metoksymetylfenyl, (Sa28)4-trifluormetyloksyfenyl, valgfritt substituert heterocyklisk gruppe valgt fra:
(H3) 2-tienyl, 5-klor-2-tienyl,
(H4) 6-quinolyl,
(H5) 2-furyl,
(H8) 2-(hydroksymetyl)-5-benzofuranyl, 2-(metyl
karbamoyl)-5-benzofuranyl, og
(H14) 3-metyl-2-okso-2, 3-dihydrobenzotiazolyl, etc);R<3>er acyl valgt fra gruppen som består av;
(Al) metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl,
benzylsulfonyl,
(A2) metoksykarbonyl, etoksykarbonyl,
sobutoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl,
metoksyetoksykarbonyl,
(A3) benzyloksykarbonyl,
(A4) fluorenylmetoksykarbonyl,
(A5) dimetylaminosulfonyl, dietylaminosulfonyl,
N-(2-metoksyetyl)aminosulfonyl, N-metyl-N- (2
metoksyetyl)aminosulfonyl,
(A6) etylkarbamoyl, propylkarbamoyl,
isopropylkarbamoyl, t-butylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl, benzylkarbamoyl, 1-fenyletylkarbamoyl, 2-(2-tienyl)etylkarbamoyl,
(A7) benzoyl, 2-naftoyl, 2- eller 3- eller 4-metoksybenzoyl, 2-etoksybenzoyl, 2-propyksybenzoyl, 2,3- eller 2,4- eller 2,5-dimetoksybenzoyl, 2,3,4-trimetoksybenzoyl, 2-eller 3- eller 4- klorbenzoyl, 2,3- eller 2,4-eller 2,5-diklorbenzoyl, 2-fluorbenzoyl, 2-metylbenzoyl, 2-hydroksybenzoyl, 2-fenoksybenzoyl, 2-fenylbenzoyl, 2-trifluormetylbenzoyl, 2,4-bis(trifluormetyl)benzoyl, 2-nitrobenzoyl, 2-acetylbenzoyl, 2-trifluormetyloksybenzoyl, 2-metoksy-4-klorbenzoyl, 3-metoksy-2-hydroksybenzoyl,
(A8) hetecyklisk karbonyl eller heterocyklisk
sulfonyl valgt fra: (Hal)l-metyl-2-imidazolylkarbonyl, 4-pyrazolylkarbonyl, 2- eller 3- eller 4-pyridylkarbonyl, 3-metyl-2-pyridylkarbonyl, 3-pyridylsulfonyl, 4-
metyl-5-pyrimidinylkarbonyl,
2-pyra z inylkarbonyl,
(Ha2)1-pyrrolidinylkarbonyl, 1-pyrrolidinylsulfonyl,
1- eller 4-piperidinylkarbonyl, l-acetyl-4-piperidinylkarbonyl, 1-piperidinylsulfonyl,
4-metoksy-1-piperidinylsulfonyl,
(Ha3)2- eller 3-tienylkarbonyl, 2-tienylsulfonyl, (Ha4)2-indolylkarbonyl, 3- eller 8-quinolylkarbonyl,
1- isoquinolylkarbonyl,
(Ha5)2-furylkarbonyl,
(Ha9)2-benzotienylkarbonyl,
(HalO)4-morfolinylkarbonyl, 4-morfolinylsulfonyl, (A9) cyklopropylkarbamoyl, cykloheksylkarbamoyl, (A10)fenylkarbamoyl, 2- eller 3- eller 4-klorfenyl karbamoyl, 2,3- eller 2,5-dikolofenylkarbamoyl,
2- metylfenylkarbamoyl, 2-metoksyfenylkarbamoyl, (All)fenylsulfonyl, 4-metoksyfenylsulfonyl, (A12)5-metyl-3-isoksazolylkarbamoyl, (A13)cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, cykloheksylkarbonyl, 1-fenyl-1- cyklopropylkarbonyl,
(A14)3-metylkrotonoyl, 3-fenylakryloyl, (A15)3-pyridylakryloyl,
(A16)acetyl, propionyl, isobutyryl, isovaleryl,
pivaloyl, heksanoyl, 3,3-dimetylbutyryl, 2-etylbutyryl, 3-fenylpropionyl, 2-amino-2-fenylacetyl, 2-hydroksy-2-fenylacetyl, 2-hydroksy-3-propionyl, 2-metoksy-2-fenylacetyl, cyklopropylacetyl, cyklopentylacetyl, aminoacetyl, 3-aminopropionyl, 2-aminoisovaleryl, 2- aminopivaloyl, metoksyacetyl, 2-metoksyetoksyacetyl, fenoksyacetyl, 2-pyridylacetyl, 3-tienylacetyl,
(A17)fenoksykarbonyl, og
(A18)3-cykloheksenkarbonyl.
[9] Forbindelsen [7] over, hvor
R<1>er valgfritt substituert fenyl eller naftyl valgt fra: (Sal)lavere alkoksyfenyl (f.eks. 4-metoksyfenyl,
4-etoksyfenyl, etc),
(Sa6)halofenyl (f.eks. 4-klorfenyl, 4-fluorfenyl,
etc.),
(Sa7)lavere alkylfenyl (f.eks. 4-metylfenyl,
4-etylfenyl, 4-propylfenyl, 4-isopropylfenyl, etc ),
(Sa8)lavere alkyltiofenyl (f.eks. 4-metyltiofenyl,
etc.),
(Sa9)oksazolylfenyl (f.eks. 2- eller 5-oksazolylfenyl,
etc), lavere alkyloksadiazolylfenyl (f.eks. 5-metyl-1, 2, 4-oksadiazol-3-ylf enyl, etc), 1,1-dioksoisotiazolidinylfenyl (f.eks. 1,1-dioksoisotiazolidin-2-ylfenyl, etc), og
(Sa28)trihalo(lavere alkyloksyfenyl (f.eks.
4-trifluormetyloksyfenyl, etc.);
R3 er acyl valgt fra gruppen som består av;
(Al) lavere alkylsulfonyl, fenyl(lavere)alkyl sulfonyl (f.eks. metylsulfonyl, etylsulfonyl, propyl-sulf onyl, benzylsulf onyl, etc),
(A5) mono- eller di(lavere)alkylaminosulfonyl,
N- (lavere) alkoksy (lavere) alkylaminosulfonyl, N- (lavere)alkyl-N(lavere)alkoksy(lavere) alkylaminosulfonyl (f.eks. dimetylaminosulfonyl, dietylaminosulfonyl, N-(2-metoksyetyl)aminosulfonyl, N-metyl-N-(2-metoksyetyl) aminosulf onyl, etc),
(A7) benzoyl, 2-naftoyl, lavere alkoksybenzoyl (f.eks.
2- eller 3- eller 4-metoksybenzoyl, 2-etoksybenzoyl, 2propoksybenzyl, 2,3,- eller 2,4- eller 2,5-dimetoksybenzoyl, 2,3,4-trimetoksybenzoyl, etc), mono- eller di- eller trihalobenzoyl (f.eks. 2- eller 3- eller 4-klorbenzoyl, 2,3-
eller 2,4- eller 2,5-diklorbenzoyl, 2-fluorbenzoyl, etc), lavere alkylbenzoyl (f.eks. 2-metylbenzoyl, etc), hydroksybenzoyl (f.eks. 2-hydroksybenzoyl, etc), f enoksybenzoyl (f.eks. 2-fenoksybenzoyl, etc), fenylbenzoyl (f.eks. 2-f enylbenzoyl, etc), mono- eller bis (trihalo) lavere alkylbenzoyl (f.eks. 2-trifluormetylbenzoyl, 2, 4-bis (trif luormetyl) benzoyl, etc), nitrobenzoyl (f.eks. 2-nitrobenzoyl, etc), lavere alkanoylbenzoyl (f.eks. 2-acetylbenzoyl, etc), trihalo (lavere) alkyloksybenzoyl (f. eks. 2-trifluormetyloksybenzoyl, etc), benzoyl substituert med lavere alkoksy og halogen (f.eks. 2-metoksy-4-klorbenzoyl, etc, benzoyl substituert med lavere alkoksy og hydroksy (f.eks. 3-metoksy-2-hydroksybenzoyl, etc),
(A8) heterocyklisk karbonyl eller heterocyklisk
sulfonyl valgt fra:
(Hal)imidazolylkarbonyl, lavere alkylimida- zolylkarbonyl, pyrazolylkarbonyl, pyridylkarbonyl, lavere alkylpyridylkarbonyl, pyridylsulfonyl, pyrimidylkarbonyl, lavere
alkylpyrimidinylkarbonyl, pyrazinylkarbonyl, (HA2)pyrrolidinylkarbonyl, pyrrolidinylsulfonyl,
piperidinylkarbonyl, lavere alkanoylpiperidinylkarbonyl, piperidinylsulfonyl, lavere
alkoksypiperidinylsulfonyl,
(Ha3)tienylkarbonyl, tienylsulfonyl, (Ha4)indolylkarbonyl, quinolylkarbonyl,
isoquinolylkarbonyl,
(Ha5)furylkarbonyl,
(Ha9)benzotienylkarbonyl,
(HalO)morfolinylkarbonyl, morfolinylsulfonyl (f.eks.
l-metyl-2-imidaszolylkarbonyl, 4-pyrazolyl-karbonyl, 2- eller 3- eller 4-pyridylkarbonyl, 3-metyl-2-pyridylkarbonyl, 3-pyridylsulfonyl,
4-metyl-5-pyrimidinylkarbonyl, 2-pyrazinylkarbonyl, 1-pyrrolidinylkarbonyl, 1-pyrrolidinylsulfonyl, 1- eller 4-piperidinylkarbonyl, 1-acetyl-4-piperidinylkarbonyl, 1-piperidinylsulfonyl, 4-metoksy-1-piperi-dinylsulfon, 2- eller 3-tienylkarbonyl, 2-tienylsulfonyl, 2-indolylkarbonyl, 3- eller 8-quinolylkarbonyl, 1-isoquinolylkarbonyl, 2-furylkarbonyl, 2-benzotienylkarbonyl, 4-morfolinylkarbonyl, 4-morfolinylsulfonyl, etc), (A13)lavere cykloalkylkarbonyl, fenyl(lavere)
cykloalkylkarbonyl (f.eks. cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, cykloheksylkarbonyl, 1-fenyl-1-cyklopropylkarbonyl, etc.),
(A14)lavere alkenoyl, fenyl(lavere)alkenoyl
(f.eks. metylkrotonoyl, 3-f enylakryloyl, etc), (A16)lavere alkanoyl (f.eks. acetyl, propionyl,
isobutyryl, isovaleryl, pivaloyl, heksanoyl, 3,3-dimetylbutyryl, 2-etylbutyryl, etc), fenyl (lavere)alkanoyl, hydroksy(lavere)alkanoyl, lavere cykloalkyl (lavere) alkanoyl, amino (lavere)alkanoyl, lavere alkoksy(lavere) alkanoyl, lavere alkoksy(lavere)alkoksy (lavere)alkanoyl, fenoksy(lavere)alkanoyl, lavere alkanoyl substituert med amino og fenyl, lavere alkanoyl substituert med hydroksy og fenyl, lavere alkanoyl substituert med lavere alkoksy og fenyl, pyridyl(lavere)alkanoyl, tienyl(lavere)alkanoyl, og (f.eks. 3-fenylpropionyl, 2-amino-2-fenylacetyl, 2-t-butoksykarbonylamino, 2-fenylacetyl, 2-hydroksy-2-fenylacetyl, 2-hydroksy-3-fenylpropionyl, 2-metoksy-2-fenylacetyl, cyklopropylacetyl, cyklopentylacetyl, aminoacetyl, t-butoksykarbonylaminoacetyl, 3-aminopropionyl, 3-t-butoksy-
karbonylaminopropionyl, 2-aminoisovaleryl, 2-t-butoksykarbonylaminoisovaleryl, 2-aminopivaloyl, 2-t-butoksykarbonylaminopivaloyl, metoksyacetyl, 2-metoksyetoksyacetyl, fenoksyacetyl, 2-pyridylacetyl, 3-tienylacetyl, etc),
[10] Forbindelsen [9] ovenfor, hvor R<1>er valgfritt substituert fenyl eller naftyl valgt fra: (Sal)4-metoksyfenyl, 4-etoksyfenyl, (Sa6)4-klorfenyl, 4-fluorfenyl, (Sa7)4-metylfenyl, 4-etylfenyl, 4-propylfenyl,
4-isopropylfenyl,
(Sa8)4-metyltiofenyl,
(Sa9)2-(eller 5-)oksazolylfenyl, 5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-ylfenyl, 1,1-dioksoisotiazolidin, 2-ylfenyl, og
(Sa28)4-trifluormetyloksyfenyl,
R3 er acyl valgt fra gruppen som består av: (Al) metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl,
benzylsulfonyl,
(A5) dimetylaminosulfonyl, dietylaminosulfonyl, N-(2
metoksyetyl)aminosulfonyl, N-metyl-N-(2-metoksyetyl)aminosulfonyl.
(A7) benzoyl, 2-naftyl, 2- eller 3- eller 4-metoksybenzoyl, 2-etoksybenzoyl, 2-propoksybenzoyl, 2,3-eller 2,4- eller 2,5-dimetoksybenzoyl, 2,3,4-trimetoksybenzoyl, 2-eller 3- eller 4-klorbenzoyl, 2,3- eller 2,4-eller 2,5-diklorbenzoyl, 2-fluorbenzoyl, 2-metylbenzoyl,2-hydroksybenzoyl, 2-fenoksybenzoyl, 2-fenylbenzoyl, 2-trifluormetylbenzoyl, 2,4-bis (trifluormetyl)benzoyl, 2-nitrobenzoyl, 2-acetylbenzoyl, 2-trifluormetyloksybenzoyl, 2-metoksy-4-klorbenzoyl, 3-metoksy-2-hydroksybenzoyl,
(A8) l-metyl-2-imidazolylkarbonyl,
4-pyrazolylkarbonyl, 2- eller 3- eller 4-pyridylkarbonyl, 3-metyl-2-pyridylkarbonyl, 3-pyridylsulfonyl, 4-metyl-5-pyrimidinylkarbonyl, 2-pyrazinylkarbonyl, 1-pyrrolidinylkarbonyl, 1-pyrrolidinylsulfonyl, 1- eller 4-piperidinylkarbonyl, l-acetyl-4-piperidinylkarbonyl, 1-piperidinylsulfonyl, 4-metoksy-l-piperidinylsulfonyl, 2- eller 3-tienylkarbonyl, 2-tienylsulfonyl, 2-indolylkarbonyl, 3- eller 8-quinolylkarbonyl, 1-isoquinolylkarbonyl,.. 2-furylkarbonyl, 2-benzotienylkarbonyl, 4-morfolinylkarbonyl, 4-morfolinylsulfonyl,
(A13)cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl,
cyklopentylkarbonyl, cykloheksylkarbonyl, 1-fenyl1-cyklopropylkarbonyl,
(A14)3-metylkrotonoyl, 3-fenylakryloyl, (A16)acetyl, propionyl, isobutyryl, isovaleryl,
pivaloyl, heksanoyl, 3,3-dimetylbutyryl, 2-etylbutyryl, 3-fenylpropionyl, 2-amino-2-fenylacetyl, 2-t-butoksykarbonylamino-2-fenylacetyl, 2-hydroksy-2-fenylacetyl, 2-hydroksy-3-fenylpropionyl, 2-metoksy-2-fenylacetyl, cyklopropylacetyl, cyklopentylacetyl, aminoacetyl, t-butoksykarbonylaminoacetyl, 3-aminopropionyl, 3-t-butoksykarbonylaminopropionyl, 2-aminoisovaleryl, 2-t-butoksykarbonylaminoisovaleryl, 2-aminopivaloyl, 2-t-butoksykarbonylaminopivaloyl, metoksyacetyl, 2-metoksyetoksyacetyl, fenoksyacetal, 2-pyridylacetyl, 3-tienylacetyl,
[11] Forbindelsen [4] ovenfor, hvor
R<1>er (C6-Cio) aryloksy valgfritt substituert med gruppen som består av lavere alkoksy, lavere alkyl og halo (f.eks. metoksyfenoksy, metylfenoksy, klorfenoksy, fluorfenyl, etc.);
R2 er N-hydroksykarbamoyl,
R3 er acyl valgt fra gruppen som består av:
(Al) lavere alkylsulf onyl (.f.eks. metylsulf onyl,
etylsulfonyl, propylsulfonyl, etc),
(A3) C6-C10ar(lavere)alkoksykarbonyl (f.eks.
benzyloksykarbonyl, etc),
(A4) fluorenylmetoksykarbonyl (f.eks.
9-fluorenylmetoksykarbonyl, etc.),
(A5) mono- eller di(lavere)alkylaminosulfonyl valgfritt substituert med lavere alkoksy (f.eks.
dimetylaminosulfonyl, etc),
(A6) mono- eller di(lavere)alkylkarbamoyl
(f.eks. propylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl,
t-butylkarbamoyl, etc),
(A7) C6-C10aroyl (f.eks. benzoyl, etc),
C6-C10aroyl substituert med lavere alkoksy
(f. eks. 2-metoksybenzoyl, etc),
(A8) heterocyklisk karbonyl eller heterocyklisk sulfonyl hvor den heterocykliske gruppe er valgt
fra:
(Hl) umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer (f.eks. pyridylkarbonyl, pyrazinylkarbonyl,
etc.),
(H2) mettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer
(f.eks. piperidinylkarbonyl, etc),
(H3) umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer (f.eks. 2- eller 3-tienylkarbonyl, 2-tienylsulfonyl, etc), og
(H10)mettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer (f.eks. morfolinylsulfonyl, etc.);
(foretrukne eksempler av heterocyklisk acyl kan være pyridylkarbonyl (f.eks. 2- eller 3- eller 4-pyridylkarbonyl, etc),
pyrazinylkarbonyl (f.eks. 2-pyrazinylkarbonyl, etc), piperidinylkarbonyl (f.eks. 1-piperidinylkarbonyl, etc.),
tienylkarbonyl (f.eks. 2- eller 3-tienylkarbonyl, etc.),
tienylsulf onyl (f.eks. 2-tienylsulf onyl, etc), morfolinylsulfonyl (f.eks. 1-morfolinylsulfonyl, etc ) ,
(A9) lavere cykloalkylkarbamoyl (f.eks.
cykloheksylkarbamoyl, etc),
(A13)lavere cykloalkylkarbonyl (f.eks.
cyklopropylkarbonyl, etc),
(A16)lavere alkanoyl valgfritt substituert med gruppen som består av C6~Cioaryl og hydroksy (f. eks. isovaleryl, etc) 2-hydroksy-2-fenylacetyl, og Ar er fenyl.
[12] Forbindelsen [11] ovenfor,' hvor forbindelsen har følgende formel:
hvorR<1>, R<3>og X er hver som definert i [11] ovenfor.
[13] Forbindelsen [12] ovenfor, hvor
R<1>er - (C6-C10) aryloksy (f.eks. fenoksy, etc.) valgfritt substituert med gruppen som består av lavere alkoksy, lavere alkyl og halo (f.eks. metoksyfenoksy, metylf enoksy, klorfenoksy, fluorfenyl, etc),
R<3>er acyl valgt fra gruppen som består av
(Al) lavere alkylsulfonyl (f.eks. metylsulfonyl,
etylsulfonyl, propylsulfonyl, etc.).
(A3) C6-C10ar(lavere)alkoksykarbonyl (f.eks.
benzyloksykarbonyl, etc.),
(A4) fluorenylmetoksykarbonyl (f.eks.
9-fluorenylmetoksykarbonyl, etc.),
(A5) mono- eller di(lavere)alkylaminosulfonyl
(f.eks. dimetylaminosulfonyl, etc),
(A6) mono- eller di(lavere)alkylkarbamoyl
(f.eks. propylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl,
t-butylkarbamoyl, etc.),
(A7) C6-C10aroyl (f.eks. benzoyl, etc.) C6-Cio
aroyl substituert med lavere alkoksy (f.eks.
2-metoksybenzoyl, etc ) ,
(A8) heterocyklisk-karbonyl eller heterocyklisk sulfonyl, hvori den heterocykliske gruppen er
valgt fra:
(Hl) umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer (f.eks. pyridylkarbonyl, pyrazinylkarbonyl, etc.),
(H2) mettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer (f.eks. piperidinylkarbonyl, etc),
(H3) umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer (f.eks. 2- eller 3-tienylkarbonyl, 2-tienylsulfonyl, etc), og
(H10)mettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer (f.eks. morfolinylsulfonyl, etc), (foretrukne eksempler av heterocyklisk acyl kan være pyridylkarbonyl (f.eks. 2- eller 3-eller 4-pyridylkarbonyl, etc), pyrazinylkarbonyl (f.eks. 2-pyrazinylkarbonyl, etc),
piperidinylkarbonyl (f.eks. 1-piperidinylkarbonyl, etc), tienylkarbonyl (f.eks. 2- eller 3-tienylkarbonyl, etc), tienylsulfonyl (f.eks. 2-tienylsulfonyl, etc), morfolinylsulfonyl (f.eks. 1-morfolinylsulfonyl, etc.),
(A9) lavere cykloalkylkarbamoyl (f.eks.
cykloheksylkarbamoyl, etc),
(A13)lavere cykloalkylkarbonyl (f.eks. cyklopropylkarbonyl, etc), og
(A16)lavere alkanoyl, lavere alkanoyl substituert med gruppen bestående av C6-C10og hydroksy (f.eks. isovaleryl, 2-hydroksy-2-fenylacetyl, etc).
[14] Forbindelsen som av ovenfor [13], hvor
R<1>er fenoksy, lavere alkoksyfenoksy, lavere alkylfenoksy eller halofenoksy (f.eks. 4-metoksyfenoksy, 4-etoksyfenoksy, 4-metylfenoksy, 4-klorfenoksy, 4-fluorfenyl, etc ) ,
R3 er acyl valgt fra gruppen som består av:
(Al) lavere alkylsulfonyl (f.eks. metylsulfonyl,
etylsulfonyl, propylsulfonyl, etc),
(A3) fenyl(lavere)alkoksykarbonyl (f.eks.
benzyloksykarbonyl, etc),
(A4) fluorenylmetoksykarbonyl (f.eks. 9-fluorenylmetoksykarbonyl, etc),
(A5) di(lavere)alkylaminosulfonyl (f.eks. dimetylaminosulfonyl, etc.),
(A6) (lavere)alkylkarbamoyl (f.eks. propylkarbamoyl,
isopropylkarbamoyl, t-butylkarbamoyl, etc.),
(A7) benzoyl (f.eks. benzoyl, etc), benzoyl substituert med lavere alkoksy (f.eks. 2-metoksybenzoyl, etc),
(A8) heterocyklisk-karbonyl eller heterocyklisk sulfonyl, valgt fra: (Hl) pyridylkarbonyl, pyrazinylkarbonyl (f.eks. 2-pyridylkarbonyl, 2-pyrazinylkarbonyl, etc),
(H2) piperidinylkarbonyl (f.eks. 1-piperidinylkarbonyl, etc.),
(H3) tienylkarbonyl, tienylsulfonyl (f.eks. 2- eller
3-tienylkarbonyl, 2-tienylsulfonyl, etc), og
(H10)morfolinylsulfonyl (f.eks. 1-morfolinylsulfonyl,
etc.),
(A9)lavere cykloalkylkarbamoyl (f.eks. cykloheksylkarbamoyl, etc),
(A13)lavere cykloalkylkarbonyl (f.eks. cyklopropylkarbonyl, etc), og
(A16)lavere alkanoyl, lavere alkanoyl substituert med fenyl og hydroksy (f.eks. isovaleryl, 2-hydroksy-2fenylacetyl, etc).
[15] Forbindelsen som ovenfor [14], hvori
R<1>er fenoksy, 4-metoksyfenoksy, 4-etoksyfenoksy, 4-metylfenoksy, 4-klorfenoksy, 4-fluorfenyl,
R<3>er acyl valgt fra gruppen som består av:
(Al) metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, (A3) benzyloksykarbonyl,
(A4) 9-fluorenylmetoksykarbonyl,
(A5) dimetylaminosulfonyl,
(A6) propylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl, t-butylkarbamoyl,
(A7) benzoyl, 2-metoksybenzoyl,
(A8) heterocyklisk-karbonyl- eller heteerocyklis-sulfonyl, valgt fra: (Hl) 2-pyridylkarbonyl, 2-pyrazinylkarbonyl, (H2) 1-piperidinylkarbonyl,
(H3) 2- eller 3-tienylkarbonyl, 2-tienylsulfonyl, og (H10)1-morfolinylsulfonyl,
(A9) cykloheksylkarbamoyl,
(A13)cyklopropylkarbonyl, og
(A16)isovaleryl, 2-hydroksy-2-fenylacetyl.
Prosessen for fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er forklart i detalj i det følgende.
Prosess 1
Forbindelsen (I-b) eller et salt derav kan fremstilles ved å acylere forbindelsen (I-a) og dets reaktive derivat ved aminogruppen, eller et salt derav.
Egnede felter av forbindelsene (I-a) og (I-b) kan være de samme som for forbindelsen (I).
Egnede acyleringsmidler anvendt i denne reaksjon kan være et konvensjonelt acyleringsmiddel som er i stand til å introdusere acylgruppen som angitt ovenfor, så som karbok-sylsyre, karbonsyre, sulfonisk syre og deres reaktive derivat, f.eks. et syrehalid, et syreanhydrid, et aktivert amid, en aktivert ester, og lignende. Foretrukne eksempler på et slikt reaktivt derivat kan inkludere syreklorid, syrebromid, et blandet syreanhydrid med en syre så som substituert fosforsyre (f.eks. dialkylfosforsyre, fenylfosforsyre, difenylfosforsyre, dibenzylfosforsyre, halogenert fosforsyre, etc), dialkylf osf orsyre, svovelsyre, tio-svovelsyre, sulfurisk syre, alkylkarbonat (f.eks. metyl-karbonat, etylkarbonat, propylkarbonat, etc), alifatisk karboksylisk syre (f.eks. pivalisk syre, pentanoisk syre, isopentanoisk syre, 2-etylbutyrisk syre, trikloreddiksyre, etc), aromatisk karboksylisk syre (f.eks. benzosyre, etc), et symmetrisk syreanhydrid, et aktivert surt amid med en heterocyklisk forbindelse inneholdende immuno-funksjon, så som imidazol, 4-substituert-imidazol, dimetylpyrazol, triazol og tetrazol, en aktivert ester (f.eks. p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, triklorfenylester,' pentaklorfenylester, mesylfenylester, fenylazofenylester, fenyltioester, p-nitrofenyltioester, p-cresyl-tioester, karboksymetyltioester, pyridylester, piperi-dinylester, 8-quinolyltioester, eller en ester med en N-hydroksy-forbindelse, så som N,N-dimetylhydroksylamin, 1-hydroksy-2-(1H)-pyridon, N-hydroksysuccinimid, N-hydroksy ftalimid, 1-hydroksybenzotriazol, l-hydroksy-6-klorbenzo-triazol, etc), isocyanisk syre eller et salt derav (f.eks. natriumisocyanat, etc), lavere alkylisocyanat (f.eks. metylisocyanat, etylisocyanat, etc), og lignende.
Denne reaksjon kan utføres i nærvær av en organisk eller uorganisk base så som alkalimetall (f.eks. litium, natrium, kalium, etc), alkalisk jordmetall (f.eks. kalsium, etc), alkalisk metallhydrid (f.eks. natriumhydrid, etc), alkalisk jordmetallhydrid (f.eks. kalsiumhydrid, etc), alkalisk metallhydroksid (f.eks. natriumhydroksid, kaliumhydroksid, etc), alkalisk metallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc), alkalisk metallbikarbonat (f.eks. natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, etc), alkalisk metallalkoksid (f.eks. natriumetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid, etc), alkalisk metallalkanoisk syre (f.eks. natriumacetat, etc), trialkylamin (f.eks. trietylamin, etc), pyridinforbindelse (f.eks. pyridin, lutidin, picolin, 4-dimetylaminopyridin, etc), quinolin, og lignende.
I det tilfellet at det acylerende middel anvendes i fri form eller dets salt i denne reaksjon, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et kondenserende middel så som en karbodiimidforbindelse [f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N'-(4-dietylaminocyklo-heksyl) karbodiimid, N,N'-dietylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid, N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid, etc], en ketenimin-f orbindelse (f.eks. N, N-karbonylbis (2-metylimidazol), pentametylenketen-N-cykloheksylimin, difenylketen-N-cykloheksylimin, etc.);
en olefinisk eller acetylenisk eterforbindelse (f.eks. etoksyacetylen, p-klorvinyletyleter), en sulfonisk syre-ester av N-hydroksybenzotriazol-derivat [f.eks. l-(4-klor-benzensulfonyloksy)-6-klor-lH-benzotriazol, etc], en kombinasjon av trialkylfosfitt eller trifenylfosfin og karbontetraklorid, disulfid eller diazendikarboksylat
(f.eks. dietyldiazendikarboksylat, etc.), en fosfor-forbindelse (f.eks. etylpolyfosfat, isopropylpolyfosfat, fosforylklorid, fosforisk triklorid, etc), tionylklorid, oksalylklorid, N-etylbenzisoksazoliumsalt, N-etyl-5-fenyl-isoksazolium-3-sulfonat, en reagens (angitt som en såkalt «Vilsmeier-reagens») danned ved reaksjonen av en amid-forbindelse så som N,N-di(lavere)alkylformamid (f.eks. dimetylformamid, etc), N-metylformamid eller lignende med en halogenforbindelse så som tionylklorid, fosforylklorid, fosgen eller lignende, og lignende.
Reaksjonen kan utføres i et konvensjonelt løsemiddel som ikke skadelig påvirker reaksjonen så som vann, aceton, diklormetan, kloroform, alkohol (f.eks. metanol, etanol, etc), tetrahydrofuran, pyridin, N, N-dimetylf ormamid, etc, eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen ér ikke kritisk, og reaksjonen kan utføres under fra kjølende til varmende betingelser.
Prosess 2
Forbindelsen (I-d) eller et salt derav kan fremstilles ved å reagere forbindelsen (I-c) eller et salt derav med forbindelse (II).
Egnede salter av forbindelsen (I-c) og (I-d) kan være den samme som de som er eksemplifisert for forbindelsen (I) •
Reaksjonen kan utføres i et konvensjonelt løsemiddel så som vann, aceton, dioksan, acetonitril, 1,2-dimetoksyetan, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin og diklormetan, en blanding derav, eller et hvilket som helst annet organisk løsemiddel som ikke skadelig påvirker reaksjonen.
Denne reaksjon kan utføres i nærvær av en organisk-eller uorganisk base så som et alkalimetall (f.eks. litium, natrium, kalium, etc), alkalisk jordmetall (f.eks. kalsium etc), alkalisk metallhydrid (f.eks. natriumhydrid, etc), alkalisk jordmetallhydrid (f.eks. kalsiumhydrid, etc), alkalisk metallhydroksid (f.eks. natriumhydroksid, kaliumhydroksid, etc), alkalisk metallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc), alkalisk metallbikarbonat (f.eks. natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, etc), alkalisk metallalkoksid (f.eks. natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid, etc), alkalisk metallalkanoisk syre- (f.eks. natriumacetat, etc), trialkylamin (f.eks. trietylamin, etc), pyridinforbindelse (f.eks. pyridin, lutidin, picolin, 4-dimetylaminopyridin, etc), quinolin, litiumdiisopropylamid, alkalisk metallhalid (f.eks. natriumjodid, kaliumjodid, etc), alkalisk metall-tiocyanat (f.eks. natriumtiocyanat, kaliumtiocyanat, etc), di(lavere)alkyl azodikarboksylat (f.eks. dietylazodikarboksylat, diisopropyl-azodikarboksylat, etc), og lignende.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et konvensjonelt kondenserende middel så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid; N-cykloheksyl-N'-morfolinoetylkarbodiimid; N-cykloheksyl-N'-(4-dietylaminocykloheksyl)karbodiimid; N, N' - dietylkarbodiimid; N,N'-diisopropylkarbodiimid; N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid; N,N'-karbonyl-bis- (2-metylimidazol); pentametylenketen-N-cykloheksylimin; difenylketen-N-cykloheksylimin; etoksyacetylen; 1-alkoksy-l-kloretylen; trialkylfosfitt; etylpolyfosfat; isopropylpolyfosfat; fosforisk oksyklorid (fosforylklorid); fosforisk triklorid; difenylfosforylazid; tionylklorid; oksalylklorid; lavere alkyl haloformat (f.eks. etylklorformat, isopropylklorformat); trifenylfosfin; tetrakis (trifenylfosfin)palladium(0); 2-etyl-7-hydroksybenz-isoksazoliumsalt; 2-etyl-5-(m-sulfofenyl)isoksazolium-hydroksid intramolekylært salt; 1-(p-klorbenzensulfonyl-oksy)-6-klor-lH-benzotriazol; 1-hydroksybenzotriazol; eller såkalt «Vilsmeier-reagens» fremstilt med reaksjonen av N-dimetylf ormamid med tionylklorid, fosgen, triklormetylklorformat, fosforisk oksyklorid eller oksalylklorid.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen bør utføres under fra varming til oppvarming.
Prosess 3
Forbindelsen (I-f) eller et salt derav kan fremstilles, ved å underlegge en forbindelse (I-e) eller et salt derav til en fjerningsreaksjon av den hydroksykarbamoyl-beskyttende gruppe. Egnede salter av forbindelsene (I-e) og (I-f) kan referere til de som er eksemplifisiert for forbindelsen
(I) .
Reaksjonen utføres i samsvar med konvensjonell metode så som solvolyse inkludert hydrolyse, reduksjon eller lignende .
Solvolysen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base eller en syre inkluderende Lewis-syre.
Egnet base kan inkludere en uorganisk base og en organisk base som er et alkalimetall [f.eks. natrium, litium, kalium, etc], et alkalisk jordmetall [f.eks. magnesium, kalsium, etc], hydroksidet eller karbonatet eller bi-karbonatet derav, hydrazin, trialkylamin [f.eks. trimetyl-amin, trietylamin, etc], picolin, 1, 5-diazabicyklo[4 . 3 . 0]-non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2 . 2 . 2]oktan, 1,8-diazabicyklo [5 . 4 . 0]undec-7-en, eller lignende.
Egnet syre kan inkludere en organisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionisk syre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, etc), en uorganisk syre [f.eks. saltsyre, hydrobromisk syre, sulfurisk syre, hydrogenklorid, hydrogenbromid, hydrogenfluorid, bor-trifluorid-dietyl-eterat, hydrogenjodid, etc],
Fjerningsreaksjonen som anvender Lewis-syre som tri-haloeddiksyre [f.eks. trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, etc], eller lignende, utføres fortrinnsvis i nærvær av et kation-trappingmiddel [f.eks. anisol, fenol, etc.].
Reaksjonen kan utføres i et løsemiddel så som vann, en alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc], metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dioksan, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, en blanding derav, og ethvert annet løsemiddel som ikke skadelig påvirker reaksjonen. En væske-formig base eller syre kan også anvendes som løsemiddel. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan utføres under kjølende til varmende betingelser.
Reaksjonsmetoden som anvendes for fjerningsreaksjonen kan inkludere en kjemisk reaksjon og katalytisk reaksjon.
Egnede reduserende midler som kan anvendes i en kjemisk reduksjon kan inkludere en kombinasjon av metall [f.eks. tinn, sink, jern, etc], eller metallisk forbindelse [f. eks. kromklorid, kromacetat, etc], og en organisk eller uorganisk syre [f.eks. maursyre, eddiksyre, propionisk syre, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonisk syre, hydroklorisk syre, hydrobromisk syre, etc.].
Egnede katalyseringsmidler som kan anvendes i katalytisk reduksjon er konvensjonelle så som platinum-katalysatorer (f.eks. platinumplate, spongy-platinum, platium-svart, kolloidalt platinum, platiumoksid, platium-wirer, etc), palladiumkatalysatorer [f. eks....-palladium, palladium-sort, palladium-oksid, palladium-på-karbon, kolloidalt palladium, palladium på bariumsulfat, palladium på bariumkarbonat, etc], nikkelkatalysatorer [f.eks. redusert nikkel, nikkeloksid, Raney-nikkel, etc], koboltkata-lysatorer [f.eks. redusert kobolt, Raneyl-kobolt,
etc. ], jernkatalysatorer [f.eks. redusert jern, Raney-jern, etc. ], kobberkatalysatorer [f.eks. redusert kobber, Raney-kobber, Ullman-kobber, etc ], og lignende, og disse katalysatorer kan anvendes i kombinasjon med ammoniumformat [f.eks. en kombinasjon av palladium-på-karbon og ammoniumformat, etc. ].
Reduksjonen kan utføres i konvensjonelt løsemiddel som ikke skadelig påvirker reaksjonen, så som vann, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetylformamid, eller en blanding derav.
I tillegg, i tilfellet der den angitte syre som skal anvendes i kjemisk reduksjon er i væskeform, kan disse også anvendes som et løsemiddel. Videre kan et egnet løsemiddel som anvendes i katalytisk reduksjon være de ovenfor angitte løsemidler, og andre konvensjonelle løsemidler så som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, etc, eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen av denne reaksjon er ikke kritisk, og reaksjonen kan utføres under kjølende- og varmende betingelser.
Prosess 4
Forbindelsen (I-a) eller et salt derav kan fremstilles ved å underlegge forbindelsen (I-b) eller et salt derav til en fjerningsreaksjon av acylgruppen.
Reaksjonen i denne prosess kan utføres på en måte tilsvarende til det som er angitt i prosess 3.
Prosess 5
Forbindelsen (I) eller et salt derav kan fremstilles ved å amidere forbindelsen (III) eller dens reaktive derivat ved karboksygruppen, eller et salt derav.
Egnede salter av forbindelsen (III) kan være de samme som de som er anvendt for forbindelsen (I).
Egnet reaktivt derivat av karboksygruppen kan inkludere et syrehalid, et syreanhydrid, et aktivert amid, en aktivert ester, og lignende. Egnede eksempler på de reaktive derivater kan være et syreklorid, et syreazid, et blandet acidanhydrid hvor syren er så som substituert fosforsyre [f.eks. dialkylfosforsyre, fenylfosforsyre, difenylfosforsyre, dibenzylfosforsyre, halogenert fosforsyre, etc], dialkylf osf orsyre, sulfurisk syre, tiosulfurisk syre, sulfurisk syre, sulfonisk syre [f.eks. metansulfonisk syre, etc], alifatisk karboksylisk syre [f.eks. eddiksyre, propionisk syre, smørsyre, isosmørsyre, pivalisk syre, pentanoisk syre, isopentanoisk syre, 2-etylsmørsyre, trikloreddiksyre, etc ], eller aromatisk karboksylisk syre [f .eks. benzosyre, etc]; et symmetrisk syreanhydrid; en aktivert amid med imidazol, 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol, triazol eller tetrazol; eller en aktivert ester [f.eks. cyanometylester, metoksymetylester, dimetyliminometyl [ (CH3) 2N=CH-] ester, vinylester, propargylester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, triklorfenylester, pentaklorfenylester, mesylfenylester, fenylazofenylester, fenyltioester, p-nitrofenyltioester, p-cresyltioester, karboksymetyltioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester, 8-quinolyltioester, etc], eller en ester med en N-hydroksyforbindelse [f.eks. N,N-dimetylhydroksylamin, l-hydroksy-2-(1H)-pyridon, N-hydroksysuccinimid, N-hydroksyftalimid, 1-hydroksy-lH-benzotriazol, etc ], og lignende. Disse reaktive derivater kan valgfritt velges fra dem som blir anvendt for forbindelsen (I-B).
Reaksjonen kan utføres i et konvensjonelt løsemiddel så som vann, alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc], aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin eller ethvert annet organisk løsemiddel som ikke skadelig påvirker reaksjonen. Disse konvensjonelle løsemidler kan også anvendes i en blanding med vann.
I denne reaksjon, idet utgangsforbindelsen anvendes i fri syreform eller dens saltform, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et konvensjonelt kondenserende middel så som N-N-dicykloheksylkarbodiimid; N-cykloheksyl-N'-morfolinetylkarbodiimid; N-cykloheksyl-N'-(4-dietylamino-cykloheksyl)karbodiimid; N,N'-dietylkarbodiimid, N,N'- diisopropylkarbodiimid; l-etyl-3-(3-dimetylamino-propyl)karbodiimid (WSCD) dets hydroklorid; N,N'-karbonylbis(2-metylimidazol); pentametylenketen-N-cykloheksylimin; difenylketen-N-cykloheksylimin; etoksyacetylen; 1-alkoksy-1-kloretylen; trialkylfosfitt; etylpolyfosfat; isopropylpolyfosfat; fosforisk oksyklorid (fosforylklorid); fosforisk triklorid; difenyl fosforylazid; tionylklorid; oksalylklorid; lavere alkyl haloformat [f.eks. etylklorformat, isopropylklorformat, etc.]; trifenylfosfin; 2-etyl-7-hydroksybenzisoksazoliumsalt; 2-etyl-5-(m-sulfo-fenyl)-isoksazoliumhydroksid intramolekylært salt; N-hydroksybenzotriazol; 1-(p-klorbenzensulfonyloksy)-6-klor-lH-benzotriazol; såkalt «Vilsmeier-reagens» fremstilt med reaksjonen av N,N-dimetylformamid med tionylklorid, fosgen, triklormetylklorformat, fosforisk oksyklorid, etc, eller lignende.
Amideringsreaksjonen som benyttes i denne prosess kan inkludere en konvensjonell amideringsreaksjon som kan om-danne en karboksygruppe til en amidert karboksygruppe som angitt ovenfor, f.eks. reaksjon med et valgfritt beskyttet hydroksylamin [f.eks. hydroksylamin, tetrahydropyranyl-oksyamin, etc], og lignende.
Reaksjonen kan også utføres i nærvær av en uorganisk-eller organisk base som angitt ovenfor så som et alkalisk metall bikarbonat, tri(lavere)alkylamin, pyridin, N-(lavere)alkylmorfolin, N,N-di(lavere)alkylbenzylamin, alkalimetallhydroksid, eller lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan utføres under kjøling til oppvarming.
Prosess 6
Forbindelsen (I-h) eller et salt derav kan fremstilles ved å underlegge forbindelsen (I-g) eller et salt derav en fjerningsreaksjon av amino eller amino-beskyttende gruppe r<\>.
Egnede salter av forbindelsen (I-g) og (I-h) kan være de samme som forbindelsen (I).
Reaksjonen av denne prosess kan utføres på en måte tilsvarende til det som er angitt for Prosess 3.
Prosess 7
Forbindelsen (I-j) eller et salg derav kan fremstilles ved å acylere forbindelsen (I-i) eller et salt derav.
Egnede salter av forbindelsen (I-i) og (I-j) kan være de samme som angitt for forbindelsen (I).
Reaksjonen av denne prosess kan utføres på tilsvarende måte som for Prosess 1.
Prosess 8
Forbindelsen (I-k) eller et salt derav kan fremstilles ved å reagere forbindelsen (I-c) eller et salt derav med forbindelse (IV).
Egnede salter av forbindelsen (I-k) kan være de samme som for forbindelsen (I).
Denne reaksjon kan fortrinnsvis utføres i nærvær av palladiumforbindelse (f.eks. palladiumacetat, etc), trifenylfosfin, kobberforbindelse (f.eks. kobberjodid, etc), og ovenfor angitt base (f.eks. trietylamin, etc).
Reaksjonen kan utføres i et konvensjonelt løsemiddel så som vann, alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc],
aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin eller hvert annet organisk løsemiddel som ikke skadelig påvirker reaksjonen.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under kjølende til varmende betingelser.
Prosess 9
Forbindelsen (I-l) eller et salt derav kan fremstilles ved å reagere forbindelsen (I-a) eller et salt derav med forbindelsen (V).
Egnede salter av forbindelsen (I-l) kan være de samme som for forbindelse (I).
Denne reaksjon kan fortrinnsvis utføres i nærvær av ovenfor angitt kjemisk reduserende middel (f.eks. cyanoborhydrid, triacetoksyborhydrid, etc), og ovenfor angitte syre (f.eks. eddiksyre, etc).
Reaksjonen kan utføres i konvensjonelt løsemiddel så som vann, alkohol (f.eks. metanol, etanol, etc), aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylen, klorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin eller ethvert annet organisk løsemiddel som ikke skadelig påvirker reaksjonen.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under kjøling- til oppvarming.
Forbindelsene oppnådd ovenfor kan isoleres og renses ved en konvensjonell metode så som pulverisering, re-krystallisering, kolonnekromatografi, reprecipitering og lignende.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan transformeres til deres salter eller solvater på konvensjonell måte.
Det skal bemerkes at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inkludere én eller flere stereoisomerer- eller optiske isomerer pga. asymmetriske karbonatomer, og alle slike isomerer og blandinger derav er inkludert innen rammen av denne oppfinnelse.
Kollagenase initierer degraderingen av kollagen i vertebrater og, i tillegg til deres normale funksjon i metabolisme av bindevev og sårheling, er de antatt å ha funksjon involvert i et antall patologiske tilstander så som ødeleggelse av koblinger i revmatoid artritis, periodontal sykdom, korneal ulcerering, tumormetastaser, osteoartritis, decubitus restenose etter perkutenøs transluminal koronar angiopsti, osteoporose, psoriasis, kronisk aktiv hepatitt, autoimmun keratitis, ..., crow's-feet, crease, og lignende, og derfor er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse nyttige for å behandle og/eller hindre patologiske tilstander.
Inhibitorisk aktivitet av MMP kan analyseres ved konvensjonelle testmetoder som angitt nedenfor.
Testmetoder
Testmetode 1:
Inhibitorisk aktivitet av human MMP- 1
Human kollagenase ble fremstilt fra dyrkningsmediumet av humane hudfibroblaste stimulert med interleukin-ip (1 ng/ml). Latent kollagenase ble aktivert ved inkubering med trypsin (200 |ag/ml) ved 37°C i 60 min., og reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av soyabønne-trypsininhibitor (800 jj.g/ml) . Kollagenaseaktivitet ble bestemt ved anvendelse av FITC-merket kollagen type I fra kalvehud. FITC-kollagen (2,5 mg/ml) ble inkubert ved 37°C i 120 min., med den aktivert kollagenase og testforbindelse i 50 mM Tris-buffer (inneholdende 5 mM CaCl2, 200 mM NaCl og 0,02% NaN3, pH 7,5). Etter at enzymreaksjonen ble stoppet ved tilsetning av et likt volum 70% etanol-200 mM Tris-buffer (pH 9,5), ble reaksjonsblandingen sentrifugert, og kollagenaseaktivitet ble estimert ved å måle fluorescensintensitet i supernatant ved 495 nm (eksitering) og 520 nm (emisjon).
Testmetode 2:
Inhiberende aktivitet av human MMP- 8
Det inhibitoriske potensialet for testforbindelsene mot human MMP-8 ble analysert ved anvendelse av kommersielt kit (Chondrex, USA) inneholdende rekombinant humant pro-MMP-8 og FTC-merket telopeptid-fritt løselig bovintype I kollagen som et substrat. Rekombinant humant pro-MMP-8 ble aktivert ved sekvensvis inkubering med kvikksølv- forbindelse og proteinase ved 35°C i 1 time. Reaksjonsblandingen inneholdende den aktiverte MMP-8, substrat og testforbindelser ble inkubert ved 35°C i 2 timer. Etter at enzymreaksjonen ble stoppet ved tilsetning av stoppløsning (o-fenatrolin), ble reaksjonsblandingen sentrifugert, og MMP-8-aktivitet ble estimert ved å måle fluorescensintensitet av supernatanten ved 4 90 nm (eksitering) og 520 nm (emisjon).
Testmetode 3:
Inhibitorisk aktivitet av human MMP- 9
Den inhibitoriske aktivitet av testforbindelsene mot human MMP-9 ble målt ved anvendelse av kommersiell kit (Yagai, Japan). Gelatinolytisk aktivitet ble bestemt ved å monitorere degraderingen av FITC-merket bovintype IV kollagen etter inkubering i 4 timer ved 42°C. Mengden degradert kollagen ble estimert ved å måle fluorescensintensitet ved 495 nm (eksitering) og 520 nm (emisjon).
Testmetode 4:
Inhibitorisk aktivitet av human MMP- 13
Det inhibitoriske potensialet av testforbindelsene mot human MMP-13 ble analysert ved anvendelse av kommersielt kit (Chondrex, USA) inneholdende trunkert form av humant rekombinant MMP-13 og fluorogenisk peptidsubstrat. Aktivitet av humant MMP-13 ble bestemt ved å monitorere degraderingen av fluorogenisk peptidsubstrat etter inkubering i 1 time ved 35°C, og estimert ved måling av fluorescensintensitet av degradert peptidsubstrat ved 4 95 nm (eksitering) og 520 nm (emisjon).
For terapeutiske formål kan forbindelsene og de farma-søytisk akseptable salter derav ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i form av et farmasøytika-preparat inne holdende, som et aktivt middel, én av nevnte forbindelser i samblanding med en farmasøytisk akseptabel bærer så som et organisk- eller uorganisk faststoff eller væskeeksipient egnet for oral, parenteral eller ekstern administrasjon. De farmasøytiske preparater kan være kapsler, tabletter, drasjéer, granuler, løsninger, suspensjon, emulsjoner, sub-linguale tabletter, stikkpiller, salver og lignende. Dersom ønskelig kan det inkluderes i disse preparater ytterligere substanser, stabiliserende midler, fuktemidler, emul-geringsmidler, buffere og andre vanlige tilsetningsstoffer.
Idet doseringen av forbindelsen vil variere avhengig av alder og tilstand til pasienten og lignende, i tilfellet intravenøs administrering, gis generelt en daglig dosering på 0,01-100 mg av den aktive ingrediens pr. kg vekt av mennesket, og i tilfellet intramuskulær administrering gis generelt en daglig dosering av 0,05-100 mg av materialet pr. kg vekt av mennesket, eller i tilfellet oral administrering gis en daglig dosering av 0,1-100 mg av den aktive ingrediens pr. kg vekt av mennesket, for behandling av MMP eller TNF-a-medierte sykdommer.
For å illustrere nyttigheten av forbindelsen ifølge oppfinnelsen vises nedenfor farmakologiske testdata for en representativ forbindelse av forbindelsene.
Inhibitorisk aktivitet av MMP
1. Testmetode
Inhibitorisk aktivitet av humant MMP-9 som angitt ovenfor.
2. Testforbindelser
Forbindelsen i Eksempel 17
3. Testresultat
De følgende fremstillinger og eksempler er gitt for formålet å illustrere foreliggende oppfinnelse i detalj.
Fremstilling 1- 1
Til en løsning av natriumhydrid (60%, 16,6 g) i tetrahydrofuran (THF) (300 ml) ble det tilsatt en løsning av trietylfosfonoacetat (96,8 g) i tetrahydrofuran (300 ml) under isavkjøling. Etter at blandingen ble omrørt ved denne samme temperatur i 30 min., ble en løsning av 5-brom-2-tiofenkarbaldehyd (75 g) i THF (500 ml) tilsatt deri ved -40°C. Reaksjonsløsningen ble tillatt å oppvarmes til 0°C i 2 timer. Etter tilsetning av vann (200 ml) under isavkjø-ling ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket suksessivt med 5% hydroklorisk syre, en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat og saltløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Etter at løsningen ble konsentrert in vacuo, ble den resulterende rest renset med silikagel (SiC>2) kolonnekromatografi (elueringsmiddel) ; heksan:etylacetat = 10:1 for et å etyl 3-(5-brom-2-tienyl) akrylat som en olje (97,7 g), NMR (CDC13) 5: 1,32 (3H, t, J=8Hz), 4,24 (2H, q, J=8H), 6,13 (1H, d, J=16Hz), 6,99 (1H, d, J=3Hz), 7,01 (1H, d, J=3Hz) , 7,65 (1H, d, J=16Hz) .
Fremstilling 1- 2
Til en løsning av 2-aminoetantiol (37,5 g) og natriumhydroksid (15 g) i metanol (500 ml) ble det tilsatt en løsning av etyl 3-(5-brom-2-tienylakrylat (97,7 g) i metanol (500 ml) under isavkjøling og en atmosfære av nitrogen. Etter å ha blitt omrørt ved romtemperatur i 3 dager, ble det resulterende precipitat opptatt ved filtrering, og vasket med metanol (MeOH) for å gi 7-(5-brom-2-tienyl)perhydro-1,4-tiazepin-5-on (84,6 g) som et faststoff.
Smp.: 170-172°C
NMR (DMSO-d365) : 2 , 67 - 2 , 87 ( 2H, m) , 3,01 (1H, d, J=15 Hz), 3,20-3,32 (1H, m), 3,41-3,56 (2H, m), 4,50 (1H, d, J=9Hz), 6,91 (1H, d, J=3Hz), 7,07 (1H, d, J=3Hz), 7,69-7,73 (1H, m) .
Fremstilling 1- 3
Aluminiumsklorid (22,9 g) ble tilsatt til en suspensjon av litiumaluminiumshydrid (19,5 g) i dietyleter (400 ml) under isavkjøling og en atmosfære av nitrogen, og blandingen ble omrørt i 20 min. Etter at en suspensjon av 7-(5-brom-2-tienyl)perhydro-1,4-tiazepin-5-on (75 g) i THF (500 ml) ble tilsatt under samme betingelser, ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer, helt over i isvann og ekstrahert med etylacetat (1500 ml). Ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo for å gi 7-(5-brom-2-tienyl)perhydro-l,4-tiazepin (60,5) som et faststoff.
NMR (DMSO-d6, 8): 1, 86-2, 02 (1H, m) , 2,22-2,38 (1H,
m) , 2, 66-2,98 (5H, m), 3,05-3,20 (1H, m), 4,44 (1H, dd, J=6, 10 Hz), 6,84 (1H, d, J=3 Hz), 7,04 (1H, d, J=3Hz).
MASS [ESI<+>] 279 [M+H].
Fremstilling 1- 4
Til en løsning av 7-(5-brom-2-tienyl)perhydro-1,4-tiazepin (60,5 g) i kloroform (800 ml) ble det tilsatt en løsning av di-tert-butyl-dikarbonat (45,1 g) under is-avkjøling. Etter å ha blitt omrørt i 30 min., ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuo. Det resulterende faststoff ble opptatt og vasket med heksan for å gi 7-(5- brom-2tienyl)-4-tert-butoksykarbonylperhydro-l,4-tiazepin (73,8 g) som et faststoff.
Smp.: 78-79°C
NMR (CDCI3, 8): 1,47 (9H, s) , 2,03-2,25 (1H, m) , 2,53-3,02 (3H, m) , 3,15-3,38 (1H, m) , 3, 44-3, 58 (1H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 3,90-4,20 (2H, m), 6,71 (1H, d, J=3Hz), 6,87 (1H, t, J=3Hz).
Fremstilling 1- 5
Til en løsning av 7-(5-brom-2tienyl)-4-tert-butoksy-karbonylperhydro-1,4-tiazepin (73,8 g) i metanol (500 ml) ble det tilsatt en vandig løsning (500 ml) av OKSON (2KHS05*KHS04«K2S04) (156 g) under isavkjøling. Etter å ha blitt omrørt i 4 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuo for å fjerne metanol. Resten ble ekstrahert med etylacetat (1000 ml) og ekstraktet ble vasket suksessivt med mettet vandig løsning av natriumbikarbonat og salt-løsning, tørket over magnesiumsulfat, og konsentrert in vacuo. Resten ble vasket med heksan for å gi 7-(5-brom-2-tienyl)-4-tert-butoksykarbonylperhydro-l,4-tiazepin-l,1-dioksid (64,6 g) som et faststoff. ;Smp.: 134-136°C ;NMR (DMSO-de, 5): 1,42 (9H, s) , 2,16-2,26 (2H, m) , 3, 32-3, 78 (6H, m) , 4 , 90-4, 98 (1H, m), 6,97 (1H, d, J=3Hz), 7,19 (1H, t, J=3Hz). ;MASS [ESI-]: 409 [MH];Fremstilling 1- 6;Til en løsning av litium diisopropylamid i tetrahydrofuran (10 ml) fremstilt fra diisopropylamin (801 mg) og n-butyllitium (5,18 ml, 1,53 M i n-heksan) ble det tilsatt dråpevis en løsning av 7-(5-brom-2-tienyl)-4-tert-butoksykarbonylperhydro-1,4-tiazepin-l,1-dioksid (2,5 g) i tetrahydrofuran (25 ml) ved -50°C under en nitrogenatmosfaere. Etter at blandingen ble omrørt i 15 min. ble en løsning av tert-butyl-bromacetat (1,78 g) i tetrahydrofuran (5 ml) tilsatt dråpevis under de samme betingelser, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min. Etter tilsetning av en mettet vandig løsning av ammoniumklorid, ble blandingen ekstrahert med etylacetat (50 ml). Ekstraktet ble vasket suksessivt med 5% hydroklorisk syre, en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Resten ble renset med Si02-kolonnekromatografi (elueringsmiddel; heksan:etylacetat = 5:1) for å gi tert-butyl-2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4-tert-butoksykarbonyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (1,62 g) som et amorft pulver. ;NMR (CDC13, 8): 1,30, 1,32 (9H, s), 1,47, 1,50 (9H, ;s), 2,52-2,68 (1H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 2,94-3,08 (1H, m) , 3,13-3,42 (3H, m), 3, 46-4, 06 (4H, m), 6,96-7,02 ;(2H, m).;Fremstilling 1- 7;tert-butyl 2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4-tert-butoksykarbonyl-l, 1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (6,0 g) ble oppløst i trifluoreddiksyre (50 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter at blandingen ble konsentrert in vacuo, ble resten oppløst i en vandig løsning (30 ml) av natriumkarbonat (4,85 g). Til løsningen ble det tilsatt dråpevis en løsning av 9-fluorenylmetylklorformat (3,55 g) i dioksan (30 ml) ved romtemperatur. Etter å ha blitt omrørt i 2 timer ble blandingen konsentrert in vacuo for å fjerne dioksan. Det resulterende vandige sjikt ble vasket med dietyleter, forsuret med 6N hydroklorisk syre til en pH 2, og ekstrahert med etylacetat (150 ml). Ekstraktet ble vasket med salt-løsning, tørket over magnesiumsulfat, og konsentrert in vacuo. Resten ble vasket med etylacetat og heksan for å gi ;2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4- (9-fluorenylmetoksykarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (5,38 g) som et faststoff. ;Smp.: 190-191°C ;NMR (DMSO-de, 8): 2,26-2,80 (2H, m) , 3,01-3,26 (2H, m), 3, 30-3, 84 (6H, m) , 4, 26-4, 49 (3H, m), 6, 93, 7, 02 (1H, d, J=3Hz), 7,20, 7,21 (1H, d, J=3Hz), 7, 28-7, 47 (4H, m) , 7,62 (7,73 (2H, m), 7,89 (2H, d, J=8Hz) ;MASS [ESI-]: 590 [MH];Fremstilling 2;Til en løsning av 3-aminofenylborsyre hemisulfat;(5,0 g) i N,N-dimetylformamid ble det tilsatt trietylamin (7,49 ml) og etylklorformat (3,5 g) ved romtemperatur. Etter omrøring i 2 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuo. Resten ble partisjonert mellom etylacetat og 1% vandig sitronsyreløsning. Det separerte organiske sjikt med saltløsning, tørket over natriumsulfat og evaporert in vacuo for å gi 3-(etoksykarbonylamino)fenylboronisk syre (3,5 g) som et faststoff. ;NMR (DMSO-d5, 8): 1,23 (3H, dd, J=7,5, 7,5 Hz), 4,10 (2H, ddd, J=7,5, 7,5, 7,5 Hz), 7,22 (1H, dd, J=7,5, 7,5 Hz), 7,40 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,50 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,76 (1H, s) , 7,97 (2H, s) , 9,48 (1H, s) . ;Fremstilling 3- 1;Til en suspensjon av 2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (68,5 g) i etanol (500 ml) og acetonitril (500 ml) ble det tilsatt en løsning av (S)-(-)-a-metylbenzylamin (14,1 g) i etanol (10 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring i 5 timer ble det resulterende faststoff opptatt og vasket med acetonitril for å gi (S)-(-)-a-metyl-benzylaminsalt (42,5 g) . En suspensjon av det resulterende salt i etanol (900 ml) og acetonitril (600 ml) ble refluksert med omrøring for å bli oppløst. Etter at løs-ningen ble avkjølt ved romtemperatur ble det resulterende krystall opptatt og vasket med acetonitril for å gi 2-[ (S)-7-(5-brom-2-tienyl)-4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (S) - (-) -cc-metylbenzylaminsalt (24,0 g). ;Optisk renhet: 95% ee;Analytisk chiral HPLC (kolonne: Chiralpack AS (4,6 x 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.), ;elueringsmiddel: 20% EtOH i heksan inneholdende 0,1% ;TFA, ;deteksjon: 220 nm, gjennomstrømningshastighet: 1 ml/min., ;retensjonstid, (S)-form: 43,0 min.,;(R)-form:19,8 min.;Smp.: 201-203°C (dec.);NMR (DMSO-d6, 5): 1,26 (3H, d, J=7Hz), 2,39-3,03 (4H, m) , 3,15-3,84 (6H, m), 4,18 (1H, q, J=7Hz), 4,26-4,46 (3H, m) , 6, 88, 6, 95 (1H, d, J=3Hz), 7,09-7,17 (1H, m) , 7,25-7,45 (9H, m) , 7,59-7,71 (2H, m) , 7, 82-7, 93 (2H, m) . ;MASS [ESI-]: 590 [M-H];Fremstilling 3- 2;Til en suspensjon av 2-[(S)-7-(5-brom-2-tienyl)-4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (S)-(-)-a-metylbenzylaminsalt (18,0 g) i etylacetat (500 ml) ble det tilsatt IM hydroklorisk syre (500 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring i 20 min. ble et organisk sjikt og vasket suksessivt med 5% hydroklorisk syre og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, og konsentrert in vacuo for å gi 2-[ (S)-7-(5-brom-2-tienyl)-4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (14,6 g) som er amorft pulver. ;[a]<20>D: -72,0° (cl.O, MeOH);NMR (DMSO-d6/5): 2,31-2,80 (2H, m) , 3,00-3,26 (2H, m), 3,40-3, 82 (6H, m) , 4, 26-4,50 (3H, m) , 6, 93, 7,03 ((1H, d, J=3Hz), 7,20, 7,22 (1H, d, J=3Hz), 7,28-7,47 (4H, m), 7,62-7,73 (2H, m), 7,90 (2H, d,J=7Hz). ;MASS [ESI-]: 590 [M-H];Fremstilling 3- 3 ;N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S) -7- (5-brom-2-tienyl)-4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (18,0) ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 30. ;NMR (DMSO-de, 5): 1,40-1,66 (6H, m) , 2, 62-3, 04 (4H, m), 3, 36-3, 94 (8H, m) , 4,26-4, 48 (4H, m), 6, 93-7, 08 (1H, m) , 7,17-7,24 (1H, m) , 7, 30-7, 48 (4H, m), 7,63-7, 73 (2H, m) , 7,90 (2H, d, J=7Hz) . ;MASS [ESI-]: 687 [M-H];Fremstilling 4;3-(metoksykarbonylamino)fenylboronisk syre (5 g) ble fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet for Fremstilling 2. ;NMR (DMSO-d6, 5): 3,65 (3H, s), 7,20-7, 30 (2H, m) , 7,50-7,55 (2H, m), 7,99 (2H, s). ;Fremstilling 5 ;3-(metylaminokarbonylamino)fenylboronisk syre (3 g) ble oppnådd ved å reagere med metylisocyanat på tilsvarende måte som beskrevet for Fremstilling 2. ;NMR (DMSO-d6, 6): 2,63 (3H, d, J=5,2 Hz), 5,97 (1H, d, J=5,2Hz), 7,15 (1H, dd, J=7,5, 7,5 Hz), 7,31 (1H, d, J=7,5 Hz), 7, 55-7, 59 (2H, m), 7,97 (1H, s), 8,37 (1H, s) . ;Fremstilling 6 ;3- (etylaminokarbonylamino)fenylboronisk syre (3 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Fremstilling 5. ;NMR (DMSO-d6, 5): 1,04 (3H, dd, J=7,2, 7,2 Hz), 3,09 (2H, m) , 6,06 (1H, dd, J=6,5, 6,5 Hz), 7,17 (1H, dd, J=7,5, 7,5 Hz), 7,30 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,56 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,94 (2H, s), 8,29 (1H, s). ;Fremstilling 7;Til en løsning av 3-aminofenylboronisk syre hemisulfat (500 mg), etoksyeddiksyre (336 mg), 4-(dimetylamino)pyridin (50 mg) og 1-hydroksybenzotriazol (436 mg) i N,N-dimetylformamid (7 ml) ble det tilsatt vannløselig karbodiimid (WSCD) (501 mg). Etter å ha blitt omrørt i 5 timer ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuo. Resten ble partisjonert mellom etylacetat og 1% vandig sitronsyreløsning. Det separerte organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og evaporert in vacuo for å gi 3-(etoksyacetylamino)fenylboronisk syre (450 mg) som et faststoff. ;NMR (DMSO-d6, 8): 1,19 (3H, dd, J=7,2, 7,2 Hz), 3,56 (2H, ddd, J=7,2, 7,2, 7,2 Hz), 4,01 (2H, s) , 7,27 (1H, dd, J=7,8, 7,8 Hz), 7,50 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,71 (1H, d, J=7,2Hz), 7,88 (1H, s), 8,02 (2H, s), 9,58 (1H, s). ;Fremstilling 8;3-(fenoksyacetylamino)fenylboronisk syre (400 mg) ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Fremstilling 7. ;NMR (DMSO-d6, 8): 4,68 (2H, s) , 6, 96-7,02 (3H, m) , 7,27-7,35 (3H, m), 7,51 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,71 (1H, d, J=7,2Hz), 7,89 (1H, s), 8,03 (2H, s). ;Fremstilling 9- 1;En blanding av 4-brombenzaldehyd (5,00 g) , p-toluensulfonylmetyl-isocyanid (5,43 g) og kaliumkarbonat (5,60 g) i metanol (50 ml) ble oppvarmet under refluks i 2 timer. Etter evaporering av løsemiddel ble etylacetat og mettet ammonimkloridløsning tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, vasket med vann og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, og evaporert in vacuo. Resten ble renset med silikagel-kolonnekromatografi eluert med en blanding av heksan og etylacetat (2:1) for å gi 5-(4-bromfenyl)oksazol som et svakt gult pulver (5,77 g) . ;NMR (CDC13, 5): 7,37 (1H, s), 7,48-7,62 (5H, m), 7,92 (1H, s) . ;Fremstilling 9- 2;En blanding av 5-(4-bromfenyl)oksazol (1,34 g), bis(pinacolato)diboron (1,52 g), diklorbis(trifenylfosfin) palladium(II) (126 mg) og kaliumacetat (2,35 g) i 1,4-dioksan (20 ml) ble omrørt ved 80°C i 24 timer for å gi 4-(5-oksazolyl)fenylboronisk syre pinacol-cyklisk ester. Blandingen ble anvendt for den påfølgende reaksjon uten rensing. ;Fremstilling 10;2-naftylboronisk syre pinacol-cyklisk ester ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Fremstilling 9-2. ;Fremstilling 11- 1;tert-butyl 2-[4-tert-butoksykarbonyl-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (5,3 g) ble oppnådd på samme måte som for Eksempel 39. ;NMR (DMSO-d6, 6): 1,25 (9H, d, J=4Hz), 1,44 (9H, d, J=7H), 2,54-3,36 (4H, m), 3,36-3,92 (6H, m), 7,19-7,24 (1H, m), 7, 55-7, 59 (1H, m) , 7,25-7,31 (5H, m), 8,48 (1H, s) . ;MASS [ES<+>] M/E: 598, 07 .;Fremstilling 11- 2;Til en løsning av tert-butyl 2-[4-tert-butoksykarbonyl-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetat (4,7 g) i etylacetat (40 ml) ble det tilsatt dråpevis en løsning av 4N-hydrogenklorid i etylacetat (40 ml) under isavkjøling. Etter å ha blitt omrørt ved 0°C i 30 ml og ved omgivelsestemperatur i 1 time, ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuo og hydrogenklorid ble azeotropisk fjernet med toluen for å gi tert-butyl 2-[7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat hydroklorid (4,2 g) som en olje. ;NMR (DMSO-de, 5): 1,23 (9H, s), 2,60-3,81 (8H, m), 4,12-4,26 (2H, m), 7,25 (1H, d, J=4Hz), 7,51 (1H, d, J=4Hz), 7,76-7,86 (5H, m), 8,49 (1H, s), 9,59 (2H, br topp). ;MASS [ES<+>] M/E: 489,25 (M(fri)+H).;Fremstilling 11- 3;Til en blanding av tert-butyl 2-[7-(5-(4-(5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetat hydroklorid (4,2 g) og trietylamin (2,43 g) i en blanding av klorofom (24 ml) og N,N-dimetylformamid (12 ml) ble det tilsatt dråpevis en løsning av 9-fluorenylmetyl klorformat (2,28 g) i kloroform (5 ml) under isavkjøling. Etter å ha blitt omrørt i 30 min., ble blandingen konsentrert in vacuo. Resten ble oppløst i etylacetat og løs-ningen ble vasket med vann, en mettet vandig natriumbi-karbonatløsning og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, og evaporert in vacuo for å gi tert-butyl 2-[4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2- tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetat (5,8 g) som et amorft pulver. ;NMR (DMSO-d6, 5): 2,25-3,95 (10H, m), 4,23-4,54 (3H, m), 7,18, 7,20 (1H, d, J=4Hz), 7,27-7, 50 (4H, m) , 7,57 (1H, d, J=4Hz), 7,64-7,96 (9H, m), 8,48-8,49 (1H, m). ;MASS [ES<+>] M/E: 711,16.;Fremstilling 11- 4;En blanding av tert-butyl 2-[4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl) -7- (5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetat (5,8 g) i 4N-hydrogenklorid i etylacetat (60 ml) ble omrørt i 6 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo, og resten ble vasket med en blanding av etylacetat og eter (5:1, vol/vol) for å gi 2-[4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (4,65 g) som et pulver. ;NMR (DMSO-d6, 6): 2,36-3,93 (10H, m), 4,25-4,53 (3H, m), 7,12, 7,20 (1H, d, J=4Hz), 7,28-7, 50 (4H, m) , 7,55-7,60 (1H, m), 7,64-7,99 (9H, m), 8,48-8,49 (1H, m). ;MASS [ES-] M/E: 653,07.;Fremstilling 12;4-klorfenylboronisk syre pinacol-cyklisk ester ble ;oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 9-2. ;Fremstilling 13- 1;Til en suspensjon av 4-bromfenol (5,00 g) og kaliumkarbonat (5,99 g) i vannfritt dimetylformamid (25 ml) ble det tilsatt etyljodid (2,77 ml) under isvannavkjøling, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer. Blandingen ble partisjonert mellom etylacetat og vann. Det organiske sjikt ble separert, vasket med 2N vandig natriumhydroksidløsning, vann og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, og evaporert in vacuo for å gi 4-etoksybrombenzen som gul olje (5,44 g) . ;NMR (CDCI3, 6): 1,40 (3H, t, J=7Hz) , 3,99 (2H, q, J=7Hz), 6,77 (2H, d, J=8Hz), 7,35 (2H, d, J=8Hz). ;De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Fremstilling 9-2. ;Fremstilling 13- 2;4-etoksyfenylboronisk syre pinacol-cyklisk ester. Fremstilling 14 ;4-etylfenylboronisk syre pinacol-cyklisk ester. ;Fremstilling 15;4-vinylfenylboronisk syre pinacol-cyklisk ester. ;Fremstilling 16- 1;Etyl 4-fenoksybenzenakrylat (6,3 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Fremstilling 1-1. ;NMR (CDCI3, 6): 1,34 (3H, t, J=8Hz), 4,26 (2H, q, J=8Hz), 6,35 (1H, d, J=18Hz), 6,98 (2H, d, J=8Hz), 7,04 (2H, d, J=8Hz), 7,16 (1H, t, J=8Hz), 7,37 (2H, t, J=8Hz), 7,49 (2H, d, J=8Hz), 7,65 (1H, d, J=18Hz). ;MASS [ESI<+>]: 269 [MH].;Fremstilling 16- 2 ;7-(4-fenoksyfenyl)perhydro-1,4-tiazepin-5-on (2,6 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Fremstilling 1-2. ;Smp.: 217-219°C ;NMR (DMSO-d6, 5): 2, 62-2, 90 (3H,, m) , 3,41-3,65 (3H, m), 4,17 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,92 (2H, d, J=8Hz), 7,02 (2H, d, J=8Hz), 7,15 (1H, t, J=8Hz), 7,39-7,44 (2H, m), 7,78 (1H, br s). ;Fremstilling 16- 3 ;7-(4-fenoksyfenyl)perhydro-1,4-tiazepin (470 mg) ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Fremstilling 1-3. ;NMR (CDC13, 6): 2,00-2,16 (1H, m), 2,28-2, 42 (1H, m) , 2,83-3,06 (4H, m), 3,16-3,35 (2H, m), 3,98 (1H, dd, J=5, 10Hz), 6,95 (2H, d, J=8Hz), 7,02 (2H, d, J=8Hz), 7,11 (1H, t, J=8Hz), 7,23-7,38 (4H, m). ;Fremstilling 16- 4 ;4-tert-butoksykarbonyl-7-(4-fenoksyfenyl)perhydro-1,4-tiazepin (2,47 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Fremstilling 1-4. ;NMR (DMSO-de, 6): 1,43 (9H, s), 2,00-2,30 (2H, m) , 2,78-2,99 (2H, m), 3,29-3,75 (4H, m), 3,82-3,93 (1H, m), 6,93 (2H, d, J=8Hz), 7,00 (2H, d, J=8Hz), 7,14 (1H, t, J=8Hz), 7,28 (2H, d, J=8Hz), 7,39 (2H, t, J=8Hz). ;Fremstilling 16- 5 ;4-tert-butoksykarbonyl-7-(4-fenoksyfenyl)perhydro-1, 4-tiazepin 1,1-dioksid (5,80 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Fremstilling 1-5. ;Smp.: 152-153°C ;NMR (DMSO-de, 5): 1,44 (9H, s), 2,01-2,16 (1H, m), 2,25-2,42 (1H, m), 3,36-3,77 (6H, m) , 4, 49-4, 58 (1H, m), 6,96-7,02 (2H, m), 7,05 (2H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, t, J=8Hz), 7,30-7,36 (2H, m), 7,42 (2H, t, J=8Hz). ;MASS [ESI<+>]: 418 [M+H].;Fremstilling 16- 6;tert-butyl 2-[4-tert-butoksykarbonyl-7-(4-fenoksyfenyl) perhydro-1, 1-diokso-l, 4-tiazepin-7-yl]acetat (2,02 g), ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Fremstilling 1-6. ;NMR (DMSO-de, 8): 1,20, 1,22 (9H, s), 1,44 (9H, s) , 2,42-2,52 (1H, m), 2,57-2,74 (1H, m), 2,88-3,08 (2H, m), 3, 32-3,94 (6H, m) , 6,97-7,11 (4H, m), 7,18 (1H, t, J=8Hz), 7,37-7,55 (4H, m). ;Fremstilling 16- 7 ;2-[4-benzoyl-7-(4-fenoksyfenyl)perhydro-1,1-diokso-1,4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (170 mg) ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Fremstilling 1-7. ;NMR (DMSO-d6, 8): 2, 44-2, 76 (1H, m) , 2,92-3,30 (2H, m) , 3, 37-4, 04 (7H, m), 6, 92-7, 09 (4H, m) , 7,19 (1H, t, J=8Hz), 7,37-7,56 (9H, m). ;MASS [ESI-]: 478 [M-H].;Fremstilling 17 ;2-[4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-7-(4-fenoksyfenyl) perhydro-1,1-diokso-l, 4-tiazepin-7-yl]acetat (985 mg) ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Fremstilling 1-7. ;NMR (DMSO-d6, 8): 2,25-2,58 (2H, m), 2,72-3,87 (8H, m) , 4,28-4,51 (3H, m) , 6,93-7,10 (4H, m), 7,16-7,24 (1H, m) , 7,29-7, 48 (8H, m) , 7,62-7,71 (2H, m), 7, 84-7, 94 (2H, m) . ;Fremstilling 18- 1 ;4-benzyloksykarbonyl-7-(4-fenoksyfenyl)perhydro-1, 4-tiazepin (670 mg) ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Eksempel 1. ;NMR (CDCI3, 8): 2,03-2,28 (1H, m), 2,36-2,59 (1H, m) , 2,78-3,04 (2H, m) , 3, 33-3, 84 (4H, m), 4,02-4,25 (1H, m), 5,13-5,27 (2H, m), 6,94 (2H, d, J=8Hz), 7,00 (2H, d, J=8Hz), 7,06-7,44 (10H, m). ;Fremstilling 18- 2 ;4-benzyloksykarbonyl-7-4-fenoksyfenyl)perhydro-1,1-diokso-1,4-tiazepin (507 mg) ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Fremstilling 1-5. ;Smp.: 141-143°C ;NMR (CDC13, 5): 2,26-2,46 (1H, m), 2,50-2,78 (2H, m), 3, 22-3, 63 (4H, m) , 3, 96-4,25 (3H, m), 5,13-5,30 (2H, m) , 6,96 (2H, d, J=8Hz), 7,04 (2H, d, J=8Hz), 7,14 (1H, t, J=8Hz), 7,19-7,43 (9H, m). ;Fremstilling 18- 3;tert-butyl 2-[4-benzyloksykarbonyl-7-(4-fenoksyfenyl) perhydro-1,1-diokso-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (75 mg) ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Fremstilling 1-6. ;NMR (CDCI3, 6): 1,21, 1,26 (9H, s) , 2, 58-2,70 (1H, m) , 2,86 (1H, d, J=16Hz), 3,14-3,36 (3H, m), 3,47-3,76 (3H, m), 3,86-4,23 (2H, m) , 5,11-5,25 (2H, m) , 6, 90-7, 06 (4H, m) , 7,15 (1H, t, J=8Hz), 7,28-7,38 (7H, m), 7,44-7,55 (2H, m). ;Fremstilling 18- 4;tert-butyl 2-[4-benzyloksykarbonyl-7-(4-fenoksyfenyl) perhydro-1,1-diokso-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (56 mg) ble oppløst i trifluoreddiksyre (6 ml) ved romtemperatur. Etter å ha blitt omrørt ved den sammen temperatur i 2 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuo for å gi 2-[4-benzyloksykarbonyl-7-(4-fenoksyfenyl)perhydro-1,1-diokso-1,4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (46 mg) som et pulver. ;NMR (CDCI3, 5): 2,52-2,70 (1H, m) , 2,96 (1H, d, J=19Hz), 3,10-3,36 (3H, m) , 3, 47-3, 72 (3H, m), 3,36-4,22 (2H, m) , 5,10-5,26 (2H, m) , 6,93 (2H, t, J=8Hz), 7,01 (2H, d, J=8Hz), 7,15 (1H, t, J=8Hz), 7,23-7,54 (9H, m). ;MASS [ESI-]: 508 [M-H].;Fremstilling 19- 1 ;7-(4-metoksyfenyl)perhydro-1,4-tiazepin-5-on (7,17 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 1-2. ;Smp.: 192-193°C ;NMR (DMSO-de, 8): 2,58-2,86 (3H, m) , 3, 38-3, 63 (3H, m) , 3,74 (3H, s), 4,10 (1H, d, J=14Hz), 6,89 (2H, d, J=8Hz), 7,27 (2H, d, J=8Hz). ;MASS [ESI<+>]: 238 [M+H].;Fremstilling 19- 2 ;4-tert-butoksykarbonyl-7-(4-metoksyfenyl)perhydro-1, 4-tiazepin (8,90 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstillinger 1-3 og 1-4. ;NMR (CDC13, 8): 1, 49, 5, 00 (9H, s), 2,04-2,24 (1H, m) , 2,37-2,56 (1H, m) , 2, 72-3, 03 (2H, m) , 3,20-3,46 (1H, m), 3,52-3,55 (2H, m) , 3, 70-3, 78 (1H, m), 3, 78, 3, 80 (3H, s), 3, 90-4,20 (1H, m) , 6, 79-6, 88 (2H, m), 7,18-7,25 (2H, m). ;MASS [ESI-]: 322 [M-H].;Fremstilling 19- 3 ;4-tert-butoksykarbonyl-7-(4-metoksyfenyl)perhydro-1,1-diokso-1,4-tiazepin (7,30 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Fremstilling 1-5. ;Smp.: 135-136°C ;NMR (DMSO-de, 8): 1,44 (9H, s) , 1,98-2,12 (1H, m) , 2, 25-2, 44 (1H, m) , 3,35-3,73 (6H, m), 3,76 (3H, s), 4,42-4,49 (1H, m) , 6,92-6,97 (2H, m) , 7,22-7,28 (2H, m) . ;MASS [ESI-]: 354 [M-H].;Fremstilling 19- 4 ;tert-butyl-2-[4-tert-butoksykarbonyl-7- (4-metoksyfenyl) perhydro-1,1-diokso-l, 4-tiazepin-7-yl]acetat (2,14 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 1-6. ;NMR (DMSO-dg, 5): 1,20, 1,21 (9H, s), 1,44 (9H, s) , 2,38-2,52 (1H, m), 2,88-3,10 (2H, m), 3,35-4,93 (7H, m), 3,76 (3H, s), 6,95 (2H, d, J=8Hz), 7,39 (2H, t, J=8Hz). ;Fremstilling 19- 5 ;2-[4-benzoyl-7-(4-metoksyfenyl)perhydro-1,1-diokso-1,4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (200 mg) ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Fremstilling 1-7. ;NMR (DMSO-d6, 8): 2, 40-2, 74 (1H, m) , 2,92-3,18 (2H, ;m) , 3,35-4,32 (7H, m), 3, 75, 3, 77 (3H, s), 6, 88-7, 02 (2H, m) , 7,32-7,55 (7H, m). ;MASS [ESI]: 416 [M-H],;Fremstilling 20- 1;Til en løsning av tert-butyl 2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4-tert-butoksykarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetat (5,00 g) i etylacetat (25 ml) ble det tilsatt 4N hydroklorisk syre i etylacetat (13 ml) med isavkjøling. Etter omrøring i 4 timer ved romtemperatur ble blandingen helt over i mettet vandig natriumbikarbonat (50 ml). Det separerte organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og filtrert. Det oppnådde filtrat ble konsentrert for å gi tert-butyl 2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4-tert-butoksykarbonyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (3,03 g) som et faststoff. ;NMR (CDCI3, 8): 1,30 (9H, s), 2,48 (1H, td, J=5, 16Hz), 2,88-3,00 (1H, m), 3,02-3,37 (7H, m), 3,46 (1H, d, J=15Hz), 7,00 (2H, s). ;Fremstilling 20- 2;Til en løsning av tert-butyl 2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4-tert-butoksykarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (3,03 g) i etanol (90 ml) ble det tilsatt ;(IR)-10-kamforsulfonisk syre (912 mg) ved 80°C. Den klare løsning fikk avkjøles til romtemperatur med omrøring i 2 timer for å danne krystalliske faststoffer. Etter avkjøling i et isbad i 30 min., ble faststoffene opptatt og vasket med etanol for å gi tert-butyl 2-[(S)-7-(5-brom-2-tienyl)-4-tert-butoksykarbonyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat«(IR)-10-kamforsulfonat (1,79 g, 91,6% ee) som et hvitt faststoff. ;Optisk renhet av aminet ble målt med HPLC i samsvar med følgende betingelser: kolonne: chiralcel OD-R (0,46 cm x 25 cm, daicel), elueringsmiddel: 4 0% CH3CN i 0,5 M vandig NaC104, gjennomstrømningshastighet: 0,5 ml/min., ;bølgelengde: 254 nm,;temperatur: romtemperatur, retensjonstid: 17 min., ((R)-isomer), 20 min. ((S)-isomer). ;NMR (CDC13, 5): 0,85 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,29 (9H, s), 1,36-1,54 (1H, m) , 1, 55-1, 88 (1H, m), 1,92 (1H, d, J=18Hz), 1,96-2,13 (2H, m), 2,28-2,47 (2H, m), 2,86 (1H, d, J=llHz), 2,97-3,14 (2H, m), 3,25 (2H, t, J=14Hz), 3,35 (1H, d, J=15Hz), 3,46 (1H, dd, J=7,15Hz), 3,65-3,93 (4H, m), 3,99-4,11 (1H, m), 6,98 (1H, d, J=4Hz), 7,23 (1H, d, J=4Hz). ;Fremstilling 20- 3;En suspensjon av tert-butyl 2-[7-(5-brom-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetat* (IR) -10-kamf orsulf onat (300 mg, 91,6% ee) i en blanding av etanol
(9 ml) og etylacetat (9 ml) ble omrørt i 30 min., ved 80°C. Etter avkjøling til romtemperatur ble suspensjonen omrørt i 30 min. på et isbad. Det oppnådde faststoff ble opptatt og vasket med etanol etylacetat (1:1) for å gi tert-butyl 2-[7-(5-brom-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat»(IR)-10-kamforsulfonat (256 mg, 99,6% ee.).
NMR (CDCI3, 5): 0,85 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,20 (9H, s), 1, 36-1, 54 (1H, m) , 1,55-1, 88 (1H, m), 1,92 (1H, d, J=18Hz), 1,96-2,13 (2H, m), 2,28-2,47 (2H, m), 2,86 (1H, d, J=llHz), 2,97-3,14 (2H, m) , 3,25 (2H, t, J=14Hz), 3,35 (1H, d, J=15Hz), 3,46 (1H, dd, J=7,15Hz), 3,65-3,93 (4H, m) , 3,99-4,11 (1H, m), 6,98 (1H, d, J=4Hz), 7,23 (1H, d, J=4Hz).
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måtes som beskrevet for Fremstilling 9-2.
Fremstilling 21
2-(metylkarbamoyl)benzofuran-5-boronisk syre pinacol-cyklisk ester.
Fremstilling 22
2-(hydroksymetyl)benzofuran-5-boronisk syre pinacol-cyklisk ester.
Fremstilling 23- 1
Til en løsning av metyl 2-hydroksybenzoat (1,05 g) og kaliumkarbonat (1,43 g) i dimetylformamid (10 ml) ble det tilsatt propyljodid (1,41 g) under isvannavkjøling, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer. Blandingen ble partisjonert mellom etylacetat og vann. Det organiske sjikt ble separert, vasket med IN natriumhydroksidløsning, vann og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, og evaporert in vacuo. Resten ble renset med silikagelkolonnekromato-grafi eluert med en blanding av heksan og etylacetat (20:1) for å gi metyl 2-(propyloksy)benzoat som fargeløs olje (853 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1,07 (3H, t, J=7Hz) , 1,83-1,96 (2H,
m) , 3,89 (3H, s), 4,00 (2H, t, J=7Hz), 6,96 (2H, m), 7,40-7,50 (1H, m), 7,75-7,78 (1H, m).
Fremstilling 23- 2
Til en løsning av metyl 2-(propyloksy)benzoat (841 mg) i metanol (20 ml) ble det tilsatt 2N natriumhydroksid-løsning (5 ml), og blandingen ble omrørt ved 60°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble forsuret med 6N hydroklorisk syre til pH 4, og organisk løsemiddel ble fjernet ved evaporering. Det vanlige sjikt ble fortynnet med vann, og ekstrahert med klor. Ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, og evaporert in vacuo for å gi 2-(propyloksy)benzosyre som fargeløs olje (756 mg).
NMR (CDC13, 8): 1,11 (3H, t, J=7Hz), 1,90-2,05 (2H, m), 4,23 (2H, t, J=7Hz), 7,05 (1H, d, J=8Hz), 7,13 (1H, t, J=8Hz), 7,55 (1H, dt, J=2, 8Hz), 8,19 (1H, dd, J=2, 8Hz).
Fremstilling 24- 1
Den påfølgende forbindelse ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 6.
t-butyl 2-[ (S)-4-t-butoksykarbonyl-7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat
(8,74 g).
NMR (CDCI3, 8): 1,28, 1,31 (9H, s), 1,47, 1,52 (9H,
s), 2,63-2,79 (1H, br), 2,88-2,98 (1H, br), 3,05-3,88 (7H, br), 3,92-4,10 (1H, br), 7,20 (2H, br), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,50 (2H, d, J=8Hz).
Fremstilling 24- 2
t-butyl 2-[(S) -7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetat«hydroklorid (7,74 g) ble oppnådd på samme måte som for Fremstilling 11-2.
NMR (DMSO-de, 8): 1,27 (9H, s) , 2,81-3,06 (2H, br),
3,17-3,79 (7H, br), 4,15-4,32 (1H, br), 7,23 (1H, m), 7,47 (2H, d, J=8Hz), 7,54 (1H, m), 7,69 (2H, d, J=8Hz).
MASS [M/Z]: 4 56 [M+H].
Fremstilling 24- 3
t-butyl 2-[(S) -7- (5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (10,7 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Fremstilling 11-3.
NMR (CDC13, 8): 1,26, 1,29 (9H, s) , 2,50-2,73 (2H, br), 2,82-3,15 (2H, br), 3,18-3,72 (4H, br), 3,88-4,15 (2H, br), 4,15-4,34, 4,45-4,72, 4,78-4,94 (3H, br), 7,07-7,17 (1H, m) , 7,22-7, 63 (10H, m), 7, 69-7, 82 (3H, m) .
Fremstilling 24- 4
2-[(S)-7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yljeddiksyre (9,80 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Fremstilling 11-4.
NMR (DMSO-d6, 8): 2, 50-2, 72, 2, 78-3, 95 (10H, br), 4,00-4,32, 4, 36, 4, 46-4, 76, 4, 86-4, 96 (3H, m) , 7, 03-7, 08-7,17 (1H, m), 7,22-7, 63 (11H, m), 7, 68-7, 80 (2H, m) .
Fremstilling 25
Til en løsning av N-(2-metoksyetyl)-N-metylamin (1,89
g) i etylacetat (20 ml) ble det tilsatt 4N hydroklorisk syre-etylacetatløsning (20 ml), og blandingen ble omrørt
ved omgivelsestemperatur i 0,5 timer. Etter evaporering av løsemiddel, ble sulfurylklorid (20 ml) tilsatt til resten, og blandingen ble omrørt ved 60°C i 4 timer. Etter evaporering av løsemiddel ble etylacetat og saltløsning tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, tørket over magnesiumsulfat, og evaporert in vacuo for å gi N-(2-metoksyetyl)-N-metylaminosulfonylklorid som en svakt gul olje (2,15 g).
NMR (CDCI3, 8): 3,10 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,40-3,55 (2H, br), 3,66 (2H, t, J=7Hz).
Fremstilling 26- 1
Til en løsning av l-t-butoksykarbonyl-4-piperidon (3,00 g) i etanol ble det tilsatt natriumborhydrid (854 mg) under isvannavkjøling, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer. Etter evaporering av løsemiddel ble etylacetat og vann tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, vasket med fortynnet hydroklorisk syre, vann, mettet natrium bi-karbonatløsning og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, og evaporert in vacuo for å gi 1-t-butoksykarbonyl-4-hydroksypiperidin som fargeløs olje (3,15 g).
NMR (CDC13, 8): 1, 38-1, 55 (11H, br), 1,63 (1H, br), 1, 80-1, 94 (2H, br), 2,97-3,11 (2H, m) , 3,76-3, 98 (3H, br).
MASS [M/Z]: 202 [M+H].
Fremstilling 26- 2
Til en løsning av 60% natriumhydrid (939 mg) i dimetylformamid (30 ml) ble det tilsatt 1-t-butoksykarbonyl-4-hydroksypiperidin (3,15 g) under isvannav-kjøling, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 0,5 timer. Til løsningen ble det tilsatt metyljodid (1,17 ml) under isvannavkjøling, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Blandingen ble partisjonert mellom etylacetat og vann. Det organiske sjikt ble separert, vasket med vann og salt-løsning, tørket over magnesiumsulfat, og evaporert in vacuo. Resten ble renset med silikagelkolonne-kromatografi eluert med en blanding av heksan og etylacetat (3:1) for å ti l-t-butoksykarbonyl-4-metoksypiperidin som fargeløs olje (2,84 g).
NMR (CDCI3, 8): 1,46 (9H, s) , 1, 46-1, 62 (2H, br), 1,78-1,93 (2H, br), 3,03-3,14 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,30-3,40 (1H, m), 3,70-3,85 (2H, br).
MASS [M/Z]: 216 [M+H].
Fremstilling 26- 3
Til en løsning av l-t-butoksykarbonyl-4-metoksypiperidin (2,84 g) i etylacetat (20 ml) ble det tilsatt 4N hydroklorsyre-etylacetatløsning (20 ml), og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Løsningen ble evaporert in vacuo for å gi 4-metoksypiperidin-hydroklorid som et fargeløst amorft pulver (2,03 g).
NMR (DMSO-de, 8): 1,62-1,75 (2H, m), 1,90-2,05 (2H, m), 2,88-2,97 (2H, m), 3,05-3,17 (2H, m), 3,12 (3H, s), 3,40-3,53 (1H, m).
MASS [M/Z]: 116 [M+H].
Fremstilling 26- 4
4-metoksy-l-piperidinsulfonylklorid (1,86 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Fremstilling 25.
NMR (CDC13, 1,84-2,15 (4H, br), 3,26-3, 58 (5H, br), 3,36 (3H, s).
Fremstilling 27- 1
Til klorsulfonylisocyanat (10,3 g) ble det tilsatt t-butylalkohol (6,96 ml) i diklormetan (30 ml) under isvann-avkjøling, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 0,5 timer. Løsningen ble tilsatt en blanding av N-hydroksysuccinimid (8,38 g) og pyridin (6,47 ml) i diklormetan (150 ml) under isvannavkjøling, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Løsningen ble vasket med 0,1N hydroklorisk syre, vann og saltløsning, tørket over mag-nesiumsulf at, og evaporert in vacuo. Resten ble renset med silikagelkolonne-kromatografi eluert med en blanding av kloroform og metanol (200:1, 100:1, 200:3, 50:1) for å gi N-(t-butoksykarbonylamino-sulfonyloksy)succinimid som fargeløs olje (2,93 g).
NMR (CDCI3, 8): 1,48 (9H, s), 2,83 (4H, s), 5,15 (1H, br) .
Fremstilling 27- 2
Til en løsning av N-(t-butoksykarbonylaminosulfonyl-oksy)-succinimid (272 mg), 2-metoksyetanol (84,4 mg) og trifenylfosfin (291 mg) i tetrahydrofuran (5 ml) ble det tilsatt dietylazodikarboksylat (193 mg) under isvann-avkjøling, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Etter evaporering av løsemiddel ble resten renset med silikagel-kolonnekromatografi eluert med en blanding av heksan og etylacetat (2:1, 1:1) for å gi N-(N-t-butoksykarbonyl-N-(2-metoksyetyl)(aminosulfonyloksy) succinimid som fargeløs olje (205 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,55 (9H, s) , 2,80 (4H, s) , 3,35 (3H, s), 3,57 (2H, t, J=7Hz), 3,64 (2H, t, J=7Hz).
Fremstilling 27- 3
Til en løsning av N-(N-t-butoksykarbonyl-N-(2-metoksyetyl)(aminosulfonyloksy) succinimid (200 mg) i diklormetan (2 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (2 ml) under isvannavkjøling, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer. Løsningen ble evaporert in vacuo for å gi N-(2-metoksyetylaminosulfonyloksy)succinimid som et fargeløst amorft pulver (14 9 mg).
NMR (CDCI3, 8): 2,84 (4H, s), 3,40 (3H, s), 3,53-3,66 (4H, br), 5,58 (1H, br).
MASS [M/Z]: 251 [M-H].
Fremstilling 28
4-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)benzenboronisk syre pinacol-cyklisk ester ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Fremstilling 9-2.
Fremstilling 29
4-bifenylboronisk syre pinacol-cyklisk ester ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Fremstilling 9-2.
Fremstilling 30
En løsning av dietylaminhydroklorid (lg) i sulfurylklorid (10 ml) ble oppvarmet ved 50°C i 4 timer. Løsningen ble tillatt å avkjøles til omgivelsestemperatur, og sulfurylklorid ble evaporert in vacuo. Til resten ble det tilsatt etylacetat og vann. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, og konsentrert in vacuo for å gi dietylsulfamoylklorid (720 mg) som en fargeløs olje.
NMR (CDC13, 8): 1,32 (6H, t, J=7,5Hz), 3,43 (4H, q, J=7,5Hz).
MASS [ESI-]: 170,2 [M-H].
Fremstilling 31
Til en løsning av cyklopropylamin (500 mg) i kloroform (5 ml) ble det tilsatt pyridin (1,04 mg) og en løsning av fenylklorformat (1,65 g) i klorofom (2 ml) ved 0°C, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 0,5 timer. Til løsningen ble det tilsatt etylacetat, og løsningen ble vasket suksessivt med vann, en 5% vandig sitronsyreløsning, et mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og saltløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo for å gi cyklopropylaminokarbonyl-oksybenzen (1,6 g) som et lyst gult pulver.
NMR (CDCI3, 8): 0,59-0, 65 (2H, m) , 0,75-0,83 (2H, m) , 2,70 (1H, m), 7,10-7,41 (1H, m).
MASS [ESI<+>]: 178,0 [M+H].
Fremstilling 32- 1
4-propylfenylboronisk syre pinacol-cyklisk ester ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Fremstilling 9-2.
Fremstilling 32- 2
t-butyl 2-[4-t-butoksykarbonyl-7-(5-(4-propylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (3,25 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Eksempel 39.
NMR (CDC13, 6): 0,95 (3H, t, J=7Hz), 1,27, 1,30 (9H, s), 1,46, 1,51 (9H, s), 1,60-1,74 (2H, m), 2,59 (2H, t, J=7Hz), 2,66-2,79 (1H, br), 2,88, 2,95 (1H, br), 3,05-3,26 (2H, br), 3,33-3,86 (5H, br), 3,90-4,18 (1H, br), 7,18 (4H, br), 7,48 (2H, br).
MASS [M/Z]: 564 [M+H].
Fremstilling 32- 3
t-butyl-2-[7- (5- (4-propylfenyl) -2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetat-hydroklorid (2,87 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 11-2.
NMR (DMSO-d6, 5): 0,90 (3H, t, J=7Hz), 1,24 (9H, s) , 1,56-1,68 (2H, m), 2,57 (2H, t, J=7Hz), 2,75-3,78 (9H, br), 4,10-4,26 (1H, br), 7,20 (1H, m) , .7,25 (2H, d, J=8Hz) , 7,44 (1H, m), 7,56 (2H, d, J=8Hz).
MASS [M/Z]: 4 64 [M+H].
Fremstilling 32- 4
t-butyl 2-[4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-7-(5- (4-propylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (4,01 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-3.
NMR (CDCI3, 5): 0,95 (3H, t, J=7Hz), 1,26, 1,27 (9H, s), 1,62-1,73 (2H, m), 2, 45-2, 69 (4H, m) , 2,83-3,12 (2H, br), 3,18-3,73 (4H, br), 3,89-4,08 (2H, br), 4,28-4,34, 4,46-4,62, 4,78-4,85 (3H, m), 7,08-7,19 (3H, m), 7,25-7,48 (8H, m), 7,53-7,62 (1H, ra), 7,65-7,80 (2H, m).
Fremstilling 32- 5
2-[4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-7-(5-(4-propylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (3,98 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 11-4.
NMR (CDCI3, 5): 0,94 (3H, t, J=7Hz), 1,56-1,78 (2H, m), 2,52-2,70 (4H, br), 2,83-4,11 (8H, br), 4,15-4,32, 4,38, 4,45-4,57, 4,62-4,70, 4,85-4,93 (3H, m), 7,03-7,62 (12H, m), 7,67-7,81 (2H, m).
Fremstilling 33
Til en løsning av fenylboronisk syre (1,04 g) i 1,4-dioksan (10 ml) ble det tilsatt pinacol (1,11 g) og blandingen ble omrørt ved 80°C i 2 timer. Etter evaporering av løsemiddel ble resten renset med silikagelkolonnekroma-tografi eluert med en blanding av kloroform og heksan (5:1) for å gi fenylboronisk syre pinacol-cyklisk ester som fargeløs olje (1,97 g).
NMR (CDCI3, 8): 1,35 (12H, br), 7,36 (2H, t, J=8Hz), 7,44 (1H, d, J=8Hz), 7,80 (2H, d, J=8Hz).
Fremstilling 34
4-isopropylfenylboronisk syre pinacol cyklisk ester ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Fremstilling 9-2.
Fremstilling 35- 1
t-butyl-2-[4-t-butoksykarbonyl-7- (5- (f-fluorfenyl) -2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat
(9,84 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Eksempel 6.
NMR (CDCI3, 5): 1,28, 1,31 (9H, s), 1,47, 1,51 (9H,
s), 2,60-2,78 (1H, br), 2,86-2,98 (1H, br), 3,04-3,86 (7H, br), 3,90-4,15 (1H, br), 7,02-7,10 (2H, m) , 7,12-7,34 (2H, m), 7,47-7,58 (2H, m).
Fremstilling 35- 2
t-butyl-2-[7- (5- (4-fluorfenyl) -2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetat (4,95 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 11-2.
NMR (CDCI3, 5): 1,28 (9H, s), 2,50-2,65 (1H, m), 2,98-3,48 (9H, m) , 7,03-7,12 (2H, m), 7,17 (1H, d, J=3Hz), 7,19 (1H, d, J=3Hz), 7, 48-7, 58 (2H, m) .
MASS [M/Z]: 440 [M+H].
Fremstilling 35- 3
t-butyl-2-[4- (9-fluorenylmetoksykarbonyl) -7- (5- (4-fluorfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (7,91 g) ble oppnådd på tilsvarende som beskrevet for Fremstilling 11-3.
NMR (CDCI3, 5): 1,26, 1,28 (9H, s) , 2,50-2,69 (2H, br), 2,85-3,10 (2H, br), 3,20-3,73 (4H, br), 3,89-4,10 (2H, br), 4, 19-4,33, 4, 46-4, 53, 4, 79-4, 91 (3H, m) , 6,98-7,16 (4H, m) , 7,27-7, 65 (8H, m), 7, 73-7, 82 (2H, m) .
Fremstilling 35- 4
2-[4-(9-fluormetoksykarbonyl)-7-(5-(4-fluorfenyl)-2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetat (7,74 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Fremstilling 11-4.
NMR (CDCI3, 8): 2,48-2,73 (2H, br), 2,78-3,60 (6H, br), 3,72-4,10 (2H, br), 4,18-4,32, 4,46-4,58, 4,64-4,73, 4,88-4, 95 (3H, m) , 6, 95-7,22 (4H, m) , 7, 26-7, 58 (8H, m), 7,67-7,82 (2H, m).
Fremstilling 36- 1
4-cyanofenylboronisk syre pinacol-cyklisk ester ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 9-2.
Fremstilling 36- 2
t-butyl 2-[4-t-butoksykarbonyl-7-(5-(4-cyanofenyl)-2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetat (2,20 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 39.
NMR (CDC13, 8): 1, 29, 1, 32 (9H, s), 1,47, 1,51 (9H,
s), 2,64-2,82 (1H, br), 2,90, 2,98 (1H, br), 3,05-3,87 (7H, br), 3,93-4,08 (1H, br), 7,23 (1H, br), 7,23 (1H, br), 7,33 (1H, br), 7,60-7,68 (4H, br).
Fremstilling 36- 3
t-butyl 2-[7-(5-(4-cyanofenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetat (2,38 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 11-2.
NMR (DMSO-de, 8): 1,26 (9H, s), 2,75-4,25 (10H, br), 7,10-7,32 (5H, m), 7,74 (1H, d, J=3H9.
MASS [M/Z]: 447 [M+H].
Fremstilling 36- 4
t-butyl 2-[7-(5-(4-cyanofenyl)-2-tienyl)-4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (2,46 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 11-3.
NMR (CDCI3, 8): 1,27, 1,30 (9H, s), 2,49-2,73 (2H, br), 2,83-3,12 (2H, br), 3,19-3,73 (4H, br), 3,89-4,10 (2H, br), 4,29-4,34, 4,45-4,64, 4,82-4,92 (3H, m), 7,15-7,20 (1H, d, J=3Hz), 7, 26-7, 47 (6H, m) , 7, 53-7, 66 (5H, m), 7,70-7,82 (2H, m).
Fremstilling 36- 5
2-[7-(5-(4-cyanofenyl)-2-tienyl)-4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl) -1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (1,80 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som beskrevet for Fremstilling 11-4.
NMR (DMSO-d6, 8): 2,56-3,90 (10H, br), 4,29-4,55 (3H, m), 7,17, 7,24 (1H, d, J=3Hz) , 7,27-7, 47 (4H, m), 7,60-7,75 (3H, m) , 7, 82-7, 93 (6H, m) .
MASS [M/Z]: 611 [M-H].
Fremstilling 37- 1
t-butyl 2-[4-t-butoksykarbonyl-7-(5-(5-klor-2-tienyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (975 mg) ble fremstilt på tilsvarende måte som i Eksempel 6.
NMR (CDC13, 8): 1,29, 1,32 (9H, s), 1,47, 1,58 (9H,
s), 2,59-2,76 (1H, br), 2,87, 2,94 (1H, br), 2,98-3,14 (1H, br), 3,15-3,84 (6H, br), 3,88-4,08 (1H, br), 6,83 (1H, d, J=3Hz), 6,93 (1H, br), 7,02 (1H, br), 7,13 (1H, br).
Fremstilling 37- 2
t-butyl 2-[7- (5-(5-klor-2-tienyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetat«hydroklorid (860 mg) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 11-2.
NMR (CDCI3, 8): 1,27 (9H, s), 2,98-3,42 (4H, br), 3,54-4,02 (6H, br), 6,82 (1H, d, J=3Hz), 6,93 (1H, d, J=3Hz), 7,02 (1H, d, J=3Hz) , 7,10 (1H, d, J=3Hz).
MASS [M/Z]: 4 62 [M+H].
Fremstilling 37- 3
t-butyl 2-[7- (5-(5-klor-2-tienyl)-2-tienyl)-4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-
7-yl]acetat (1,26 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 11-3.
NMR (CDCI3, 5): 1,30 (9H, s) , 2, 38-2, 66 (2H, br), 2,80-3,05 (2H, br), 3,15-3,70 (4H, br), 3,85-4,10 (2H, br), 4,18-4,34, 4,46-4,63, 4,83-4,91 (3H, m), 6,83, 6,90, 6,96, 7,03, 7,08 (4H, m), 7,26-7,48, 7,53-7,64 (6H, m), 7,73-7,82 (2H, m).
Fremstilling 37- 4
2-[7-(5-(5-klor-2-tienyl)-2-tienyl)-4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (1,15 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 11-4.
NMR (CDCI3, 8): 2, 20-3, 58 (8H, br), 3, 70-4, 08 (2H, br), 4,18-4,32, 4,48-4,73, 4,87-4,97 (3H, m), 6,79, 6,85-7,00, 7,06 (4H, m), 7,27-7,62 (6H, m), 7,69-7,82 (2H, m).
Fremstilling 38- 1
Til en suspensjon av 60% natriumhydrid (1,6 g) i dimetylformamid (50 ml) ble det tilsatt 4-brombenzylalkohol (5,00 g) under isvannavkjøling, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 0,5 timer. Til blandingen ble det tilsatt metyljodid (2 ml) under isvannavkjøling, og blandingen ble om-rørt ved 0°C i 1 time. Blandingen ble partisjonert mellom etylacetat og vann. Det organiske sjikt ble separert, vasket med vann og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, og evaporert in vacuo. Resten ble renset med silikagel-kolonnekromatografi eluert med heksan for å gi 4-(metoksymetyl)brombenzen som fargeløs olje (3,63 g).
NMR (CDCI3, 8): 3,38 (3H, s), 4,41 (2H, s) , 7,21 (2H, d, J=8Hz), 7,47 (2H, d, J=8Hz).
Fremstilling 38- 2
4-(metoksymetyl)fenylboronisk syre pinacol-cyklisk ester ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 9-2.
Fremstilling 38- 3
t-butyl 2-[4-t-butoksykarbonyl-7-(5-(4-metoksymetylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetat (2,19 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 39.
NMR (CDC13, 8): 1,28, 1,33 (9H, s), 1,47, 1,51 (9H,
s), 2,62-2,78 (1H, br), 2,88, 2,93 (1H, br), 3,04-3,28 (2H, br), 3,32-3,83 (5H, br), 3,41 (3H, s), 3,92-4,12 (1H, br), 4,46 (2H, s), 7,23 (2H, m), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,58 (2H, br) .
MASS [M/Z]: 566 [M+H].
Fremstilling 38- 4
t-butyl 2-[7-(5-(4-metoksymetylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetat»hydroklorid (1, 95 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 11-2.
NMR (DMSO-d6, 5): 1,26 (9H, s), 2,72-4,22 (10H, br), 3,31 (3H, s), 4,43 (2H, s), 7,21 (1H, d, J=3Hz), 7,37 (2H, d, J=8Hz), 7,51 (1H, d, J=3Hz), 7,65 (2H, d, J=8Hz).
MASS [M/Z]: 4 66 [M+H].
Fremstilling 38- 5
t-butyl 2-[4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-7-(5-(4-metoksymetylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (2,65 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 11-3.
NMR (CDCI3, 5): 1,26, 1,28 (9H, s) , 2,42-2,69 (2H, br), 2,83-3,12 (2H, br), 3,18-3,75 (4H, br), 3,40 (3H, s), 3,89-4,15 (2H, br), 4,18-4,33, 4,46-4,63, 4,78-4,88 (3H, m), 4,45 (2H, s), 7,10-7,23 (2H, m), 7,26-7,47 (7H, m), 7, 47-7, 63 (3H, m) , 7, 68-7, 80 (2H, m) .
MASS [M/Z]: 688 [M+H].
Fremstilling 38- 6
2-[4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-7-(5-(4-metoksymetylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] eddiksyre (2,43 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-4.
NMR (CDCI3, 8): 2,48-2,72 (2H, br), 2,80-2,97 (2H, br), 2,97-3,58 (4H, br), 3,39 (3H, s), 3,73-4,10 (2H, br), 4,46 (2H, s), 4,18-4,32, 4,45-4,73, 4,85-4,95 (3H, m), 7,05, 7,10-7,23 (2H, m), 7,23-7,63 (10H, m), 7,69-7,80 (2H, m) .
Fremstilling 39- 1
tert-butyl 2-[(S) -7-(5-brom-2-tienyl)-4-(2-pyridinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (4, 76 g) ble fremstilt på tilsvarende måte som for Eksempel 33.
NMR (CDCI3, 5): 1,22, 1,30 (9H, s), 2,68-2,81 (1H, m) ,
2,88-3,26 (2H, m), 3,33-3,73 (3H, m), 3,80-4,00 (2H, m), 4.16- 4,45 (2H, m), 6,90-7,04 (2H, m), 7,34-7,52 (1H, m), 7.17- 7,88 (2H, m) , 8, 47-8, 59 (1H, m) .
MASS [ESI<+>]: 529, 531 [M+H].
Fremstilling 39- 2
tert-butyl 2-[ (S) -7- (5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-(2-pyridinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (2,46 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 6.
NMR (CDC13/8): 1,20, 1,29 (9H, s) , 2,25-2, 87 (1H, m) , 3,03-3,33 (2H, m) , 3, 42-3, 75 (3H, m), 3, 82-4, 48 (4H, m), 7,14-7,50 (7H, m), 7,28-7, 86 (2H, m) , 8, 45-8,62 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 529, 531 [M-H].
Fremstilling 39- 3
2-[ (S)-7- (5- (4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-(2-pyridinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]eddiksyre«hydroklorid (2,31 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-4.
NMR (DMSO-de, 8): 2,26-2,87 (1H, m) , 2,94-3,11 (1H, m) , 3,19-4,26 (8H, m) , 7,17, 7,24 (1H, d, J=3Hz), 7,17, 7,24, (1H, d, J=3Hz), 7, 43-7, 56 (4H, m) , 7,61-7,73 (3H, m), 7,93-8,03 (1H, m), 8,60, 8,62 (1H, s).
MASS [ESI-]: 503 [M-H].
Fremstilling 40- 1
tert-butyl 2-[ (S) -7- (5- (4-etylfenyl)-2-tienyl)-4-(2-pyrainkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetat (3,15 g) ble oppnpdd på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 33.
NMR (DMSO-de, 5): 1,23, 1,33 (9H, s), 1,29 (3H, t, J=8Hz), 2,72 (2H, q, J=8Hz) , 2,75-2, 90 (1H, m), 3,02-3,19 (1H, m) , 3,24-3,38 (2H, m) , 3, 56-4,28 (6H, m), 7,24, 7,40 (1H, d, J=3Hz), 7,36 (2H, d, J=8Hz), 7, 47-7, 56 (1H, m) , 7, 62-7,70 (2H, m), 8, 26-8, 33 (1H, m) , 8,35-8, 92 (1H, m), 8, 98, 9, 03 (1H, s) .
Fremstilling 40- 2
2-[(S)-7-(5- (4-etylfenyl)-2-tienyl)-4-(2-pyradin-karbonyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (2,68 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-4.
NMR (DMSO-d6, 8): 1,19 (3H, t, J=8Hz) , 2,63 (2H, q, J=8Hz), 2, 70-2, 99 (1H, m), 2,94-3,10 (1H, m) , 3,19-3,40 (2H, m) , 3,48-4,20 (6H, m) , 7,16, 7,21 (1H, d, J=3Hz), 7,27 (2H, d, J=8Hz), 7,40, 7,43 (1H, d, J=8Hz), 7,55, 7,57 (2H, d, J=3Hz), 8,65-8,72 (1H, m), 8,82-8,85 (1H, m), 8,90 (1H, d, J=8Hz).
MASS [ESI-]: 4 98 [M-H].
Fremstilling 41- 1
tert-butyl 2-[(S)-7-(5-(4-etylfenyl)-2-tienyl)-4-(3-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (2,30 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for eksempel 6.
NMR (DMSO-d6, 8): 1,10, 1,23 (9H, s), 1,19 (3H, t, J=8Hz), 2,62 (2H, q, J=8Hz), 2, 80-3, 32 (4H, m) , 3,50-4,22 (6H, m) , 7,12-7,33 (4H, m), 7, 38-7, 46 (1H, m) , 7,50-7,69 (3H, m), 7, 80-7, 95 (1H, m) .
MASS [ESI+]: 560 [M+H].
Fremstilling 41- 2
2-[(S)-7-(5-(4-etylfenyl)-2-tienyl)-4-(3-tiofenkarbonyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (2,03 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-4.
NMR (DMSO-d6, 8): 1,91 (3H, t, J=8Hz), 2,62 (2H, t, J=8Hz), 2,68-4,15 (8H, m), 6,88-6, 96 (1H, m) , 7,15-7,33 (4H, m) , 7, 36-7, 45 (1H, m), 7, 52-7, 69 (3H, m), 7,85 (1H, br) .
MASS [ESI-]: 502 [M-H].
Fremstilling 42- 1
4-(2-oksazolyl)fenylboronisk syre pinacol-cyklisk ester ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 9-2.
Fremstilling 42- 2
tert-butyl 2-[7-(5-(4-(2-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-4-(3-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetat (0,96 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 39.
NMR (DMSO-de, 8): 1,11, 1,25 (9H, s), 2,55-4,22 (10H, m), 7,20-7,33 (2H, m), 7,42 (1H, s), 7,53-7,68 (2H, m), 7,78-7,84 (3H, m), 8,03 (2H, d, J=8Hz), 8,26 (1H, s).
MASS [ESI]: ND.
Fremstilling 42- 3
2-[7-(5-(4-(2-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-4-(3-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (435 mg) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-4.
NMR (DMSO-d6, 8): 2,64-4,17 (10H, m) , 7,26 (2H, d, J=3Hz), 7, 55-7, 68 (2H,'m), 7, 79-7, 92 (3H, m) , 8,02 (2H, d, J=8Hz), 8,25 (1H, s).
MASS [ESI]: ND.
Fremstilling 43- 1
tert-butyl 2[ (S)-7- (5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl]-1,l-dioksoperhydro-4-(3,3-dimetylbutyryl)-l-4-tiazepin-7-yl]acetat (6,60 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for eksempel 33.
NMR (DMSO-de, 8): 1,02-1,04 (9H, s) , 1,24, 1,27 (9H, s), 2,24, 2,25 (1H, s), 2,52-2,96 (2H, m), 3,10-3,95 (8H, m) , 7,19-7,25 (1H, m), 7,58 (1H, t, J=4Hz), 7,76 (1H, s), 7,78 (4H, s), 8,48 (1H, s).
MASS [ESI-]: 585 [M-H].
Fremstilling 43- 2
2-[(S)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-3-(3,3-dimetylbutyryl) -1, 4-tiazepin-7-yl]eddiksyre«hydroklorid (6,45 g) ble oppnådd på tilsvarende måtes som for Fremstilling 11-4.
NMR (DMSO-de, 5): 1,02, 1,03 (9H, s), 2,25 (1H, s), 2,30, 2,31 (1H, s), 2, 58-2, 94 (2H, m) , 3,19-3,36 (2H, m), 3, 48-4, 94 (6H, m) , 7,21, 7,24 (1H, d, J=4Hz), 7,57 (1H, t, J=4Hz), 7,78 (1H, s), 7,78 (4H, s), 8,48 (1H, s).
MASS [ESI-]: 529 [M-H].
Fremstilling 44- 1
tert-butyl 2-[(S)-7-(5-brom-2-tienyl)-4-(3-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (8,10 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for eksempel 33.
NMR (DMSO-de, 5): 1,11, 1,25 (9H, s), 2,52-3,28 (4H, m), 3,41-4,18 (6H, m) , 7,00-7, 09 (1H, m) , 7,18-7,31 (2H, m), 7,58-7,68 (1H, m), 7,80-7,92 (1H, m).
MASS [ESI-]: 532., 534 [M-H].
Fremstilling 44- 2
2-[ (S)-7-(5-brom-2-tienyl)-1,l-dioksoperhydro-4-(3-tifenkarbonyl)-1, 4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (7,10 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 11-4.
NMR (DMSO-de, 8): 2,57-4,17 (10H, m) , 7, 05, 7,06 (1H, s), 7,16-7,29 (2H, m), 7,56-7,67 (1H, m), 7,84 (1H, s).
MASS [ESI-]: 4 77, 47 9 [M-H].
Fremstilling 45- 1
Etyl 3-(4-(4-klorfenoksy)benzen)akrylat (25,2 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 1-1.
NMR (CDCI3, 5): 1,35 (3H, t, J=7Hz), 4,27 (2H, q, J=7Hz), 6,36 (1H, d, J=15Hz), 6,97 (4H, dd, J=8, 2Hz), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,50 (2H, d, J=8Hz), 7,65 (1H, d, J=15Hz).
Fremstilling 45- 2
7-[4- (4-kl or f enoksy) f enyl]perhydro-l, 4-tiazepin-5-on (19,9 g) ble oppnådd på tilsvarende måtes som for Fremstilling 1-2.
NMR (DMSO-de, 8): 2,65-2,87 (3H, m) , 3, 47-3,60 (3H,
m) , 4,17 (1H, d, J=7Hz), 6, 96-7, 05 (4H, m) , 7, 35-7, 45 (4H, m) , 7,79 (1H, t, J=7Hz).
Fremstilling 45- 3
Til en blanding av litiumaluminiumshydrid (4,521 g) i tetrahydrofuran (130 ml) ble det tilsatt aluminiumsklorid (5,33 g) i løpet av 5 min. i noen porsjon ved 6°C (indre temperatur: 6-16°C) og blandingen ble omrørt ved 12°C i 30 min. 7-[4- (4-klorfenoksy) fenyl]perhydro-l, 4-tiazepin-5-on (19,9 g) ble tilsatt til denne blanding i løpet av 7 min. i noen porsjon ved 7°C (indre temperatur 7-30°C) og blandingen ble omrørt ved 13°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann (300 g) med kraftig omrøring, og ble omrørt i 2 timer. Til dette ble det tilsatt en løsning av di-tert-butyldikarbonat (13 g) i tetrahydrofuran (40 ml) ved 0°C i løpet av 5 min. IN natriumhydroksid (63 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og omrørt ved 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (200 ml), filtrert gjennom celitt-matte og vasket med etylacetat (900 ml). Filtratet ble separert, og det organiske sjikt ble vasket med 0,5% hydroklorsyre (300 ml), mettet vandig natriumhydrogensulfat (300 ml) og saltløsning (300 ml). Det organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Resten ble renset med flash-kolonnekromatografi på silikagel eluert med en blanding av etylacetat og n-heksan (1:4) for å 4-tert-butoksykarbonyl-7-[4-(4-klorfenoksy) fenyl]perhydro-l, 4-tiazepin (24,9 g) som en fargeløs olje.
NMR (CDC13, 8): 1,51 (9H, s) , 2,04-2,25 (1H, m), 2,42-2,60 (1H, m), 2,75-3,17 (2H, m) , 3,24-3, 47 (1H, m), 3,59-3,67 (2H, m), 3,69-3,74 (1H, m), 3,94-4,24 (1H, m), 6,94 (4H, d, J=8Hz), 7,24-7,30 (4H, m).
Fremstilling 45- 4
4-tert-butoksykarbonyl—7-[4- (4-klorfenoksy)fenyl]l, 1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin (21,7 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 1-5.
NMR (CDCI3, 8): 1,51 (9H, s), 2, 30-2, 45 (1H, m) , 2,50-2,80 (1H, m), 3,23-3,32 (1H, m) , 3,37-3, 58 (3H, m), 3,87-4,21 (3H, m), 6,98 (4H, dd, J=8, 2Hz), 7,32 (4N, t, J=8Hz).
Fremstilling 45- 5
tert-butyl-2-[4-tert-butoksykarbonyl-7-[4-(4-klorfenoksy)fenyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetat (4,3 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 1-6.
NMR (CDCI3, 8): 1,26 og 1,92 (9H, s), 1,49 og 1,50 (9H, s), 2,59-2,67 (1H, m) , 3,85-3, 93 (1H, m) , 3,13-3,24 (2H, m) , 3,33-3, 64 (4H, m) , 4,02-4,15 (2H, m), 6,97 (4H, dd, J=8, 2Hz), 7,30 (2H, d, J=8Hz), 7, 48-7, 57 (2H, m) .
Fremstilling 45- 6
2-[7-(4-(4-klorfenoksy)fenyl]-4- (9-fluorenylmetoksykarbonyl) -1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (2,2 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 1-7.
NMR (CDCI3, 8): 2, 37-2, 43 (2H, m) , 2,50-2, 65 (2H, m) , 3,02-3,25 (2H, m), 3,33-3,45 (2H, m), 3,95-4,08 (1H, m), 4,18-4,25 (1H, m), 4,50-4,60 (2H, m), 4,99-5,05 (1H, m), 6,92 (2H, d, J=8Hz), 6,95 (2H, d, J=8Hz), 7,28-7,60 (10H, m), 7,73-7,82 (2H, m).
Fremstilling 46- 1
Til en omrørt løsning av 4-fluorbenzaldehyd (24,1 g) og p-cresol (21 g) i N,N-dimetylformamid (400 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat i pulverform (26,8 g) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 150°C i 7,5 timer. Etter av-kjøling ble reaksjonsblandingen helt over i isvann (1,4 kg). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (1 liter), vasket med vann (1 liter x 3), saltløsning (1 liter), tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo for å gi 4-(4-metylfenoksy)benzaldehyd (40,7 g) som en lysegul olje.
NMR (CDC13, 8): 2,38 (3H, s), 6,98 (2H, d, J=8Hz), 7,04 (2H, d, J=8Hz), 7,21 (2H, d, J=8Hz), 7,83 (2H, d, J=8Hz), 9,91 (1H, s).
Fremstilling 46- 2
Etyl 3-(4-(4-metylfenoksy)benzen)akrylat (52,5 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 1-1.
NMR (CDCI3, 8): 1,34 (3H, t, J=7Hz), 2,36 (3H, s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 6,34 (1H, d, J=15Hz), 6,95 (4H, d, J=8Hz), 7,18 (2H, d, J=8Hz), 7,47 (2H, d, J=8Hz), 7,65 (1H, d, J=15Hz).
Fremstilling 46- 3
7-[4- (4-metylfenoksy) fenyl]perhydro-l, 4-tiazepin-5-on (38,8 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 1-2.
NMR (DMSO-de, 8): 2,29 (3H, s) , 2, 63-2, 87 (3H, m) , 3,47-3,63 (3H, m), 4,15 (1H, d, J=9Hz), 6,93 (4H, d, J=7,5Hz), 7,20 (2H, q, J=7,5Hz), 7,34 (2H, d, J=7,5Hz), 7,77 (1H, t, J=7Hz).
Fremstilling 46- 4
4-tert-butoksykarbonyl-7-[4-(4-metylfenoksy)
fenyl]perhydro-l,4-tiazepin (40,5 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 45-3.
NMR (CDC13, 8): 1,49 (9H, s), 2,07-2,20 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,40-2, 55 (1H, m), 2,73-3,03 (2H, m) , 3,21-3,45 (1H, m), 3,56-3,64 (2H, m), 3,72-3,80 (1H, m), 3,93-4,20 (1H, m), 6,87-6,93 (4H, m), 7,12 (2H, d, J=8Hz), 7,20-7,25 (2H, m).
MASS [M/Z]: 400 [M<+>+H], 115 (bp) .
Fremstilling 46- 5
4-tert-butoksykarbonyl-7-[4- (4-metylfenoksy) fenyl]-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin (32,9 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 1-5.
NMR (CDCI3, 8): 1,50 og 1,52 (9H, s), 2,30-2,44 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,49-2,75 (1H, m) , 3,22-3,30 (1H, m), 3,35-3, 57 (3H, m) , 3,86-4,19 (3H, m) , 6,93-4,19 (3H, m), 6,93-6,99 (4H, m), 7,15 (2H, d, J=8Hz), 7,29 (2H, t, J=8Hz).
Fremstilling 46- 6
tert-butyl 2-[4-tert-butoksykarbonyl-7-(4- (4-metylf enoksy) f enyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetat (5,1 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 1-6.
NMR (CDC13, 8): 1,24 og 1,28 (9H, s) , 1,46 og 1,49 (9H, s), 2,34 (3H, s), 2,57-2,67 (1H, m), 2,73-2,80 (1H, m) , 3,10-3,25 (2H, m), 3,31-3,41 (1H, m) , 3,49-3,65 (2H, m) , 3, 75-3, 95 (1H, m), 4,00-4,13 (2H, m), 6,93 (4H, t, J=8Hz), 7,14 (2H, d, J=8Hz), 7,45-7,53 (2H, m).
Fremstilling 4 6- 7
2-[4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-7-(4-(4-metylfenoksy) fenyl]-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (5,0 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 1-7.
NMR (CDC13, 8): 2,33 (3H, s), 2,40-2,46 (2H, m), 2,50-2,65 (2H, m), 3, 00-3,22 (2H, m) , 3, 34-3, 44 (2H, m), 3,93-4,07 (1H, m), 4,18-4,25 (1H, m) , 4, 48-4, 64 (2H, m), 4,99 (1H, d, J=9,5 Hz), 6,87-6,94 (4H, m), 7,09-7,15 (2H, m), 7, 28-7, 58 (8H, m) , 7, 72-7, 82 (2H, m) .
MASS [M/Z]: 610 [M<+>"H], 123 (bp) .
Fremstilling 47- 1
Etyl 3-(4-(4-fluorfenoksy)benzen)akrylat (61,7 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 1-1.
NMR (CDCI3, 8): 1,34 (3H, t, J=7Hz), 4,26 (2H, q, J=7Hz), 6,34 (1H, d, J=15Hz), 6,94 (2H, d, J=8Hz), 6,99-7,10 (4H, m), 7,49 (2H, d, J=8Hz), 7,64 (1H, d, J=15Hz).
Fremstilling 47- 2
7-[4- (4-f luorf enoksy) fenyl]perhydro-l, 4-tiazepin-5-on (51 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 1-2.
NMR (DMSO-de, 8): 2, 62-2,87 (3H, m) , 3,45-3,60 (3H, m), 4,15 (1H, d, J=9Hz), 6,93 (2H, d, J=8Hz), 7,05-7,10 (2H, m), 7,24 (2H, t, J=8Hz), 7,35 (2H, d, J=8Hz), 7,77 (1H, t, J=7Hz).
Fremstilling 47- 3
4-tert-butoksykarbonyl-7-[4-(4-fluorfenoksy)fenyl] perhydro-1,4-tiazepin (40,9 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 45-3.
NMR (CDCI3, 6): 1,49 (9H, s) , 2, 03-2,24 (1H, m) , 2,40-2,58 (1H, m), 2,74-3,13 (2H, m) , 3,22-3, 47 (1H, m), 3,57-3,65 (2H, m), 3, 73-3, 80 (1H, m) , 3, 93-4,23 (1H, m), 6,87-6,93 (2H, m), 6, 96-7, 05 (4H, m), 7, 22-7, 30 (2H, m) .
Fremstilling 47- 4
4-tert-butoksykarbonyl—7-[4-(4-fluorfenoksy)fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin (32,9 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 1-5.
NMR (CDCI3, 5): 1,51 (9H, s) , 2, 30-2, 43 (1H, m) , 2,52-2,79 (1H, m), 3,23-3,30 (1H, m) , 3, 35-3, 57 (3H, m), 3,87-4,20 (3H, m), 6,92-7,08 (6H, m), 7,31 (2H, d, J=8Hz).
Fremstilling 47- 5
tert-butyl-2-[4-tert-butoksykarbonyl-7-[4- (4-f luor-fenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetat (4,3 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 1-6.
NMR (CDCI3, 5): 1,25 og 1,29 (9H, s), 1,48 og 1,50 (9H, s), 2,58-2,67 (1H, m), 2,84-2,92 (1H, m), 3,12-3,27 (2H, m), 3,35-3,64 (4H, m), 4,00-4,17 (2H, m), 6,94 (2H, d, J=8Hz), 6,97-7,08 (4H, m), 7,45-7,54 (2H, m).
MASS [M/Z]: 550 [M<+->H], 74 (bp) .
Fremstilling 47- 6
2-[4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-7-[4-(4-fluorfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (2,4 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 1-7.
NMR (CDCI3, 8): 1,51 og 1,53 (9H, s), 2,38-2, 57 (1H, m), 2,73-3,02 (2H, m), 3,22-3,45 (1H, m), 3,55-3,77 (3H, m), 3,92-4,21 (2H, m), 7,16 (2H, d, J=8Hz), 7,43 (2H, t, J=8Hz).
MASS [M/Z]: 610 [M<+->H], 123 (bp) .
Fremstilling 48- 1
2-[(S) -7-[4- (4-klorfenoksy) f enyl]-4- (9-f luorenylmetoksykarbonyl) -1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]eddiksyre(R)-(+)-a-metylbenzylaminsalt (912 mg) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 3-1.
NMR (DMSO-d6, 8): 1,32 (3H, d, J=7Hz) , 2,64-3,10 (7H, m) , 3,53-3, 93 (3H, m), 4,08-4,15 (1H, m), 4,28-4,51 (3H, m), 6,95-7,00 (3H, m), 7,04-7,09 (2H, m), 7,24-7,47 (16H, m), 7, 63-7, 69 (2H, m), 7, 87-7, 92 (3H, m) .
MASS [M/Z]: 632 [M<+->H], 134 (bp) .
optisk renhet: 99,4% ee analytisk chiral HPLC (kolonne: Chiralpak AS (4,6x250 mm, Daicel Chemical Indu-tries, Ltd.), elueringsmiddel: 25% EtOH i heksan inneholdende 0,1% TFA, deteksjon: 254 nm, gjennomstrømnings-hastighet: 1 ml/min.), retensjonstid, (S)-form: 27,1 min., (R)-form: 15,4 min.
Fremstilling 48- 2
Til en omrørt løsning av (2S)-2-[7-[4-(4-klorfenoksy) - fenyl]-4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (R) - ( + ) -a-metylbenzylamin
(1,345 g) i etylacetat (26 ml) ble det tilsatt IN hydroklorisk syre (25 ml) og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og separert. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og konsentrert in vacuo for å gi 2-[(2S)-7-[4-(4-klorfenoksy)fenyl]-4- (9-fluorenylmetoksykarbonyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (1,178 g) som en olje.
NMR (CDC13, 8): 2, 37-2, 47 (2H, m) , 2,52-2, 67 (2H, m) , 3, 02-3,25 (2H, m) , 3,33-3,50 (2H, m), 3,90-4,10 (1H, m), 4,17-4,27 (1H, m) , 4,51-4,59 (2H, m), 4, 99-5, 05 (1H, m), 6,93 (2H, d, J=8Hz), 6,95 (2H, d, J=8Hz), 7,28-7,60 (10H, m) , 7, 73-7, 83 (2H, m).
Fremstilling 49- 1
tert-butyl (2S)-7-5-(4-etylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-4-(2-pyridinkarbonyl)-1,4-tiazepin-7-yl) acetat (1,61 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som eksempel 39.
NMR (DMSO-d6, 8): 1, 08-1, 26 (12H, m) , 2,54-2,70
(2H, m), 2, 78-3, 38 (4H, m) , 3, 38-4,24 (6H, m), 7,13 (0,5H, d, J=3Hz), 7,20 (0,5H, d, J=3Hz), 7,25 (2H, d, J=8Hz), 7,40 (0,5H, d, J=3Hz), 7,44 (0,5H, d, J=3Hz), 7, 46-7, 68 (4H, m) , 7,92-8,03 (1H, m), 8,56-8,63 (1H, m).
MASS [ES<+>] [M/Z]: 555,30.
Fremstilling 49- 2
2-[(2S)-7-(5-(4-etylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-4- (2-pyridinkarbonyl) -1, 4-tiazepin-7-yl]eddiksyre hydroklorid (1,55 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-4.
NMR (DMSO-d6, 8): 1,19 (3H, t, J=7,5Hz), 2,62 (2H, q, J=7,5Hz), 2,66-4,24 (10H, m), 7,14 (0,5H, d, J=3Hz), 7,20 (0,5H, d, J=3Hz), 7,25 (2H, d, J=8Hz), 7, 36-745 (1H, m) , 7, 47-7, 59 (3H, m) , 7, 59-7, 69 (1H, m) , 7, 93-8, 03 (1H, m) , 8, 55-8, 64 (1H, m) .
Fremstilling 50- 1
tert-butyl 2 [ (S)-7-(5-(4-metoksyfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-4-(3-tienylkarbonyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetat (3,03 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 39.
NMR (DMSO-d6, 8): 1,01 (3H, s) , 1,23 (6H, s), 2,55-3,40 (4H, m), 3,40-3,75 (3H, m), 3,79 (3H, s), 3,80-3,95 (2H, m), 3,95-4,20 (1H, m), 6,98 (2H, d, J=8Hz), 7,06-7,69
(1H, m), 7,20-7, 36' (2H, m) , 7,51-7,69 (3H, m) , 7,80-7,94 (1H, m) .
MASS [ES<+>] [M/Z] : 561,50.
Fremstilling 50- 2
2-[(S)-7-(5-(4-metoksyfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-4- (3-tienylkarbonyl) -1, 4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (2,26 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-4.
NMR (DMSO-de, 6): 2,64-3, 50 (4H, m) , 3,50-4,15 (9H, m), 6,96 (2H, d, J=8Hz), 7,15 (1H, br topp), 7,25 (1H, d, J=3Hz), 7,32 (1H, br topp), 7,48-766 (3H, m), 7,84 (1H, br topp).
MASS [ES-] [M/Z] : 504, 11.
Fremstilling 50- 3 ■
tert-butyl 2-[4-tert-butoksykarbonyl-7-(5-(4-metoksyfenyl)-2-tenyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (5,06 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som eksempel 39.
NMR (DMSO-de, 8): 1,24 (9H, d, J=4Hz), 1,44 (9H, d, J=7Hz), 2, 54-3, 29 (4H, m), 3, 45-3,75 (6H, m), 3,79 (3H, s) , 6,98 (2H, d, J=8Hz), 7,10-7,15 (1H, m) , 7,31-7,35 (1H, m), 7,56 (2H, d, J=8Hz).
Fremstilling 50- 4
tert-butyl 2-[7-(5-(4-metoksyfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepiir-7-yl)acetat-hydroklorid (4,5 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-2.
NMR (DMSO-de, 8): 1,25 (9H, s) , 2, 69-3,26 (5H, m) , 3,40-3,26 (4H, m), 3,79 (3H, s), 4,08-4,23 (1H, m), 7,00 (2H, d, J=8Hz), 7,16 (1H, d, J=3Hz), 7,36 (1H, d, J=3Hz), 7, 60 (2H, d, J=8Hz) .
MASS [ES+] [M/Z]: 452,30 (M (Fri) +H) .
Fremstilling 50- 5
tert-butyl 2-[4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-7- (5- (4-metoksyfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl)acetat (6,2 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-3.
NMR (DMSO-de, 5): 1,18-1,26 (9H, m) , 2,36-3,25 (6H, m), 3,25-3,82 (8H, m) , 4,26-4,51 (2H, m), 6, 94-7, 04 (2H, m), 7,04-7,47 (5H, m), 7,56 (2H, d, J=8Hz), 7,63-7,75 (2H, m) , 7, 82-7, 93 (3H, m) .
Fremstilling 50- 6
2-[4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-7-(5-(4-metoksyfenyl) -2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yljeddiksyre (2,0 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-4.
NMR (DMSO-de, 5): 2,61-3,45 (6H, m) , 3, 45-3, 84 (7H, m), 4, 26-4, 53 (3H, m) , 6, 04-7,04 (2H, m) , 7,04-7,15 (1H, m), 7,30-7,46 (5H, m), 7,56 (2H, d, J=8Hz), 7,60-7,75 (2H, m) , 7,90 (2H, d, J=8Hz) .
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 9-2.
Fremstilling 51- 1
2-naftylboronisk syre pinacol-cyklisk ester.
Fremstilling 51- 2
4-(1,l-diokso-2-isotiazolidinyl)fenylkboronisk syre pinacol-cyklisk ester.
Fremstilling 52
4-cyanofenylboronisk syre pinacol-cyklisk ester.
Fremstilling 53
4-trifluormetylfenylboronisk syre pinacol-cyklisk ester.
Fremstiling 54
4-(cyanometyl)fenylboronisk syre pinacol-cyklisk ester.
Fremstilling 55- 1
En blanding av tert-butyl 2-[(S)-7-(5-brom-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetat«(IR) -10-kamforsulfonat (2,00 g), dimetylaminosulfonylklorid (569 g) og 2 M vandig natriumkarbonat (10,6 ml) i dioksan (40 ml) ble omrørt i 2,5 dager ved romtemperatur. Etter at reak-sjonsløsningen var konsentrert in vacuo, ble blandingen fortynnet med vann. Den oppnådde suspensjon ble omrørt i 30 min., under isavkjøling. Det resulterende faststoff ble opptatt, vasket med vann og tørket in vacuo for å gi tert-butyl 2-[ (S)-7-(5-brom-2-tienyl)-4-dimetylaminosulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (1, 449 g) som et hvitt faststoff.
NMR (CDC13, 8): 1,34 (9H, s), 2,74-2,82 (1H, m), 2,82 (6H, s), 3,02-3,15 (2H, m), 3,25-3, 37 (4H, m) , 3,40-3,62 (3H, m), 3, 87-4, 05 (2H, m), 7,00-7,03 (2H, m) .
MASS [ESI<+>]: 531 [M+H].
Fremstilling 55- 2
tert-butyl 2-[ (S)-7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-dimetylaminosulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetat ble oppnådd på tilsvarende måte som for eksempel 39.
NMR (CDCI3, 8): 1,33 (9H, s), 2,78-2,91 (7H, m) , 3,10-3,24 (1H, m), 3,27-3,37 (2H, m) , 3,41-3,65 (4H, m), 3,86-4,10 (2H, m), 7,22 (2H, s), 7,33 (2H, d, J=9Hz), 7,51 (2H, d, J=9Hz).
MASS [ESI-]: 561 [M-H].
Fremstilling 55- 3
2-[ (S)-7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-dimetylaminosulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]eddiksyre ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-4.
NMR (CDCI3, 8): 2,70-2,91 (7H, m) , 3,12-3,26 (1H, m) , 3,30-3,67 (6H, m) , 3, 85-4, 07 (2H, m), 7,22 (2H, s), 7,29-7,40 (2H, m), 7,45-7,55 (2H, m).
MASS [ESI<+>]: 507 [M+H].
Fremstilling 56
Quinolin-6-boronisk syre pinacol-cyklisk ester ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 9-2.
Fremstilling 57- 1
tert-butyl 2-[7-(5-(4-metyltiofenyl)-2-tienyl)-4-tert-butoksykarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (6,0 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 39.
NMR (CDCI3, 8): 1,28, 1,31 (9H, s), 1,47, 1,51 (9H, s), 2,51 (3H, s), 2,63-2,73 (1H, m), 2,87-2,93 (1H, m), 3,03-3,24 (2H, m) , 3,31-3,81 (4H, m), 3,90-4,10 (2H, m), 7,19-7,25 (4H, m), 7,48-7,51 (2H, m).
MASS [ESI<+>]: 568 [M+H].
Fremstilling 57- 2
tert-butyl 2-[7-(5-(4-metyltiofenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetat (4,8 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-2.
MASS [ESI<+>]: 4 68 [M+H].
Fremstilling 57- 3
tert-butyl 2-[4- (9-fluorenylmetoksykarbonyl)-7-(5-(4-metyltiofenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (6,2 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-3.
NMR (CDC13, 5): 1,26, 1, 28 (9H, s) , 2,49 (3H, s) , 2.53- 2,66 (2H, m), 2,82-3,08 (2H, m), 3,20-3,71 (4H, m), 3,86-4,05 (2H, m), 4,18-4,30 (1H, m), 4,47-4,58 (1H, m), 4,78-4,84 (1H, m), 7,11-7,24 (5H, m), 7,31-7,47 (6H, m), 7.54- 7,61 (1H, m), 7,74-7,80 (2H, m).
Fremstilling 57- 4
2-[4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-7-(5-(4-metyltiofenyl) -2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (5,0 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-4.
NMR (CDCI3, 5): 2,48 (3H, s) , 2, 53-2, 66 (2H, m) , 2,82-3,08 (2H, m), 3,20-3,71 (4H, m), 3,86-4,05 (2H, m), 4,18-4,30 (1H, m), 4,47-4,58 (1H, m), 4,78-4,84 (1H, m), 7,11-7,24 (5H, ra), 7,31-7,47 (6H, m), 7,54-7,61 (1H, m), 7,74-7,80 (2H, m).
Fremstilling 58- 1
tert-butyl 2-[7- (5- (2-naftyl)-2-tienyl)-4-tert-butoksykarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl] acetat (6,5 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for eksempel 39.
MASS [ESI<+>]: 572 [M+H].
Fremstilling 58- 2
tert-butyl 2-[7- (5- (2-naftyl)-2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetat (4,0 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for. fremstilling 11-2.
MASS [ESI<+>]: 472 [M+H].
Fremstiling 58- 3
tert-butyl 2-[4- (9-fluorenylmetoksykarbonyl)-7-(5-(2-naftyl) -2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetat (5,5 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-3.
MASS [ESI<+>]: 694 [M+H].
Fremstilling 58- 4
2-4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-7-(5-(2-naftyl)-2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (3,5 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-4.
NMR (CDCI3, 8): 2,60-3,15 (3H, m) , 3,20-4, 09 (6H, m) , 4,11-4,90 (4H, m) , 7,15-7,82 (17H, m), 8,00 (2H, d, J=7,2 Hz) .
Fremstilling 59- 1
4-bifenylylboronisk syre pinacol-cyklisk ester ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 9-2.
Fremstilling 59- 2
tert-butyl 2-[7-(5-(4-bifenylyl)-2-tienyl)-4-tert-butoksykarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetat (7,0 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for eksempel 39.
NMR (CDCI3, 8): 1,24, 1,27 (9H, s), 1,47, 1,52 (9H, s), 2, 64-2, 75 (1H, m) , 2, 89-2, 95 (1H, m), 3,07-3,23 (2H, rn), 3,35-3,75 (4H, m), 3,93-4,11 (2H, m), 7,21-7,25 (2H, m) , 7,36-7,38 (1H, m), 7, 43-7, 48 (2H, m), 7, 59-7, 67 (6H,
m) .
MASS [ESI<+>]: 598 [M+H].
Fremstilling 59- 3
tert-butyl 2-[7-(5-(4-bifenylyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl] acetat ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-2.
MASS [ESI<+>]: 4 98 [M+H].
Fremstilling 59- 4
tert-butyl 2-[4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-7-(5-(4-bifenylyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetat ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-3.
NMR (CDCI3, 5): 1,24, 1,27 (9H, s), 2,52-2,65 (2H, m), 2,80-4,06 (8H, m), 4,20-4,78 (3H, m), 7,20-7,80 (19H, m).
Fremstilling 59- 5
2-[4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-7-(5-(4-bifenylyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]eddiksyre'
(230 mg) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-4.
NMR (CDCI3, 6): 2,50-2,68 (2H, m) , 2, 80-4, 06 (8H, m) , 4,10-4,75 (3H, m), 7,17-7,85 (19H, m) .
Fremstilling 60- 1
tert-butyl 2-[7-(5-(4-metylfenyl)-2-tienyl)-4-tert-butoksykarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (230 mg) ble oppnådd på tilsvarende måte som for eksempel 39.
NMR (CDCI3, 8): 1,27, 1,30 (9H, s) , 1,47, 1,51 (9H, s), 2,36 (3H, s), 2,60-2,72 (1H, m), 2,87-2,92 (1H, m) , 3,05-3,24 (2H, m), 3,30-3,80 (4H, m), 3,88-4,13 (2H, m), 7,15-7,18 (4H, m), 7,45-7,48 (2H, m).
MASS [ESI<+>]: 536 [M+H].
Fremstilling 60- 2
tert-butyl 2-[7-(5-(4-metylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetat (185 mg) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-2.
NMR (CDC13, 8): 1,24 (9H, s), 2,35 (3H, s), 3,00-3,38 (6H, m), 3, 60-3, 85 (4H, m) , 7,14-7,16 (4H, m), 7,44 (2H, d, J=8,5Hz) .
MASS [ESI<+>]: 4 36 [M+H].
Fremstilling 60- 3
tert-butyl 2-[4- ( 9-fluorenylmetoksykarbonyl)-7-(5- (4-metylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (210 mg) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-3.
NMR (CDCI3, 8): 1,27, 1,30 (9H, s) , 2,35 (3H, s) , 2.53- 4,05 (10H, m), 4,18-4,80 (3H, m), 7,10-7,24 (5H, m), 7,31-7,50 (6H, m), 7,54-7,61 (1H, m) , 7, 74-7, 80 (2H, m) .
Fremstilling 60- 4
2-[4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-7-(5-(4-metylfenyl) - 2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (190 mg) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-4.
NMR (CDCI3, 8): 2m35 (3H, s), 2,53-4,05 (10H, m), 4,18-4,80 (3H, m), 7,10-7,24 (5H, m), 7,31-7,50 (6H, m), 7.54- 7,61 (1H, m), 7,74-7,80 (2H, m).
Fremstilling 61
3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-1, 3-benzotiazol-6-ylboro-nisk syre pinacol-cyklisk ester ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 9-2.
Fremstilling 62- 1
tert-butyl 2-[(S)-4-benzoyl-7-(5-(4-etoksyfenyl-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (4, 65 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for eksempel 39.
NMR (CDC13, 5): 1,12 (5H, s) , 1,28 (4H, s) , 2,62-2,83
(2H, m,), 2,91-3,08 (1H, m) , 3,12-3,28 (1H, m) , 3,28-3,88 (5H, m) , 3,88-4,11 (3H, m), 4,17-4,32 (0,5H, m), 4,35-4,47 (0,5H, m), 6,83-6, 94 (2H, m) , 7,05-7,15 (2H, m) , 7,20-7,55 (7H, m).
MASS [ES<+>] [M/Z]: 570, 18.
Fremstilling 62- 2
2-[ (S)-4-benzoyl-7-(5-(4-etoksyfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]eddiksyre ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-4.
NMR (DMSO-de, 6): 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,52-3,40 (4H, m) , 3, 40-3, 99 (5+2/3H, m), 4,50 (2H, q, J=7,5Hz), 4,10-4,24 (1/3H, m), 6,96 (2H, d, J=8Hz), 7,11 (1/3H, d, J=3Hz), 7,17 (2/3H, d, J=3Hz), 7, 38-7, 50 (5H, m) , 7,50-7,62 (2H, m).
MASS [ES-] [M/Z]: 512,29.
Fremstilling 63- 1
tert-butyl 2-[4-tert-butoksykarbonyl-7-(5-(4-etoksyfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (5,06 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for eksempel 39.
NMR (DMSO-d6, 5): 1,24 (9/2H, s), 1,25 (9/2H, s), 1,33 (3H, t, J=7,5Hz), 1,42 (9/2H, s), 1,44 (9/2H, s), 2,52-3,26 (4H, m) , 3, 38-3, 90 (6H, m), 4,05 (2H, q, J=7,5Hz), 6,06 (2H, d, J=8Hz), 7,09-7,15 (1H, m) , 7,30-7,35 (1H, m) , 7,56 (2H, d, J=8Hz).
MASS [ES<+>] [M/Z]: 566,15.
Fremstilling 63- 2
tert-butyl 2-[7-(5-(4-etoksyfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetat-hydroklorid (4,85 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-2.
NMR (DMSO-d6, 5): 1,25 (9H, s) , 1,32 (3H, t, J=7,5Hz), 2,56-3,23 (4H, m), 3, 40-3, 76 (5H, m), 3, 98-4, 20 (3H, m) , 6,96 (2H, d, J=8Hz), 7,16 (1H, d, J=3Hz), 7,37 (1H, d, J=3Hz), 7,56 (2H, d, J=8Hz).
MASS [ES<+>] [M/Z]: 466,30 (M (Fri) +H) .
Fremstilling 63- 3
Tert-butyl-2-[4- (9-fluorenylmetoksykarbonyl)-7-(5-(4-etoksyfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (6,65 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-3.
NMR(DMSO-d6, 8): 1,22 (9/2H, s), 1,24 (9/2H, s), 1,30-1,40 (3H, m), 2,55-3,25 (4H, m) , 3, 40-3, 86 (6H, m) , 3,96-4,11 (3H, m), 4, 24-4, 56 (2H, m) , 6, 94-7, 02 (2H, m), 7,28-7,46 (6H, m), 7,55 (2H, d, J=8Hz), 7, 62-7,75 (2H, m) , 7,90 (2H, d, J=8Hz) .
Fremstilling 63- 4
2-[4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-7-(5-(4-etoksyfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (4,0 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-4.
NMR(DMSO-d6, 6): 1, 30-1, 40 (3H, m) , 2,46-3,86 (10H, m), 3,99-4,11 (3H, m) , 4,25-4,50 (2H, m), 6,91-7,04 (2H, m), 7,26-7,48 (6H, m), 7,56 (2H, d, J=8Hz), 7,62-7,76 (2H, m) , 7,90 (2H, d, J=8Hz) .
MASS [ES<+>] [M/Z]: 632,03.
Fremstilling 64- 1
4-(4-metoksyfenoksy)benzaldehyd (47,4 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 46-1.
NMR (CDC13, 8): 3,83 (3H, s), 6,91 (2H, d, J=8Hz), 6,98-7,04 (4H, m), 7,82 (2H, d, J=8Hz), 9,90 (1H, s).
Fremstilling 64- 2
Etyl 3-(4-(4-metoksyfenoksy)benzen)akrylat (26,4 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som fremstilling 1-1.
NMR (CDCI3, 8): 1,33 (3H, t, J=7Hz), 3,82 (3H, s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 6,33 (1H, d, J=15Hz), 6,90 (4H, dd, J=8, 2Hz), 7,46 (2H, d, J=8Hz), 7,64 (1H, d, J=15Hz).
Fremstilling 64- 3
7-[4- (4-metoksyfenoksy (fenyljperhydro-l, 4-tiazepin-5-on (5,7 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som fremstilling 1-2.
NMR (DMSO-de, 8): 2, 64-2,87 (3H, m) , 3,45-3, 63 (3H, m), 3,75 (3H, s), 4,14 (1H, d, J=9Hz), 6,87 (2H, d, J=7,5Hz), 6,99 (4H, q, J=7,5Hz), 7,33 (2H, d, J=7,5Hz), 7,77 (1H, t, J=7Hz).
Fremstilling 64- 4
4-tert-butoksykarbonyl-7-[4- (4-metoksyfenoksy) fenyl]-perhydro-1,4-tiazepin (6,6 g) ble oppnådd på tilsvarende måtes som fremstilling 45-3.
NMR (CDCI3, 8): 1,50 (9H, s) , 2,00-2,24 (1H, m), 2,38-2,55 (1H, m), 2,73-3,03 (2H, m), 3,22-3,45 (1H, m), 3,53-3,65 (2H, m), 3,71-3,79 (1H, m), 3,81 (3H, s) , 3,92-4,22
(1H, m), 6,88 (4H, d, J=8Hz), 6,97 (2H, d, J=8Hz), 7,22 (2H, d, J=8Hz).
Fremstilling 64- 5
4-tert-butoksykarbonyl-7-[4-(4-metoksyfenoksy)fenyl]-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin (6,43 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som fremstilling 1-5.
NMR (CDC13, 8): 1,48 og 1,50 (9H, s) , 2, 28-2, 43 (1H, m), 3,20-3,57 (5H, m), 3,81 (3H, s), 3,87-4,19 (4H, m), 6, 85-7, 03 (6H, m) , 7, 28-7, 30 (2H, m) .
Fremstilling 64- 6
tert-butyl 2-[4-tert-butoksykarbonyl-7-[4-(4metoksyfenoksy) f enyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]
acetat (2,3 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som fremstilling 1-6.
NMR (CDCI3, 8): 1,24 og 1,28 (9H, s) , 1,48 og 1,50
(9H, s), 2,56-2,66 (1H, m), 2,82-2,90 (1H, m), 3,10-3,24 (2H, m) , 3,32-3,63 (4H, m), 3,81 (3H, s), 3,99-4,15 (2H, m), 6,87-7,00 (6H, m), 7,44-7,52 (2H, m).
Fremstilling 64- 7
2-[4- (9-f luorenylmetoksykarbonyl) -7-[4- (4-metoksyfenoksy) f enyl]-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] eddiksyre (2,3 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som fremstilling 1-7.
NMR (CDCI3, 8): 2, 40-2, 68 (4H, m) , 3, 04-3,25 (1H, m) , 3,32-3,47 (3H, m), 3,30 og 3,32 (3H, s), 3,94-4,07 (1H, m), 4,20-4,28 (1H, m), 4, 43-4,60 (1H, m), 4, 90-4, 96 (1H, m) , 6,83-7,00 (7H, m), 7,35-7,60 (7H, m), 7,75-7,82 (2H, m).
MASS [M/Z]: 626 [M<+->H], 123 (bp) .
Fremstilling 65- 1
Til en løsning av tert-butyl 2-[ (S)-7-[5-(4-etylf enyl)-2-tienyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetat (7, 91
g) og pyridin (30 ml) i klorofom (15 ml) ble det tilsatt en løsning av propansulfonylklorid (5,02 mg) i kloroform
(15 ml) ved 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved 0°C. Etylacetat (200 ml) ble tilsatt og løsningen ble vasket med IN hydroklorisk syre (150 ml) i 2 timer, mettet natriumbikarbonat, og saltløsning, tørket over mag-nesiumsulf at og evaporert for å gi en brun gummi. Gummien ble oppløst i etylacetat (75 ml) og silikagel (12 ml) ble tilsatt til løsningen. Silikagelen ble fjernet med filtrering, og det resulterende filtrat ble evaporert. Silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/heksan fra 13/27 til 9/11) ga tert-butyl 2-[ (S)-7-[5-(4-etylfenyl)-2-tienyl]-l,l-dioksoperhydro-4-propansulfonyl-1,4-tiazepin-7-yl]acetat (7,81 g) som et gulaktig faststoff.
NMR (CDC13, 8): 1,08 (3H, t, J=8Hz), 1,25 (3H, t, J=8Hz), 1,32 (9H, s), 1,77-1,89 (2H, m), 2,76 (2H, q, J=7Hz), 2,80-4,14 (12H, m), 7,17-7,22 (4H, m) , 7,49 (2H, d, J=8Hz).
MASS [ESI<+>]: 556,23 [MH].
Fremstilling 65- 2
En løsning av tert-butyl 2-[ (S) -7-[5-(4-etylfenyl)-2-tienyl]-l,l-dioksoperhydro-4-propansulfonyl-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (4,70 g) i maursyre (50 ml) ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. De flyktige komponenter ble fjernet in vacuo, og 3 evaporeringer fra kloroform (30 ml) ga 2-[(S)-7-[5-(4-etylfenyl)-2-tienyl]-l, l-dioksoperhydro-4-propan-sulfonyl-1,4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (4,60 g) som et lys gult faststoff.
NMR (CDCI3, 8): 10,7 (3H, t, J=8Hz), 1,24 (3H, t, J=8Hz), 1,77-1,89 (2H, m), 2,86 (2H, q, J=7Hz), 2,80-4,14 (12H, m), 7,17-7,22 (4H, m), 7,47-7,50 (2H, d, J=8Hz).
MASS [ESI<+>]: 500,17 [MH] og ESI [-], 498, 30 [M-H].
Fremstilling 66- 1
Til en løsning av tert-butyl 2-[(S)-7-(5-brom-2-tienyl)-1,l-dioksoperhydro-4-propansulfonyl-1,4-tiazepin-7-yl]acetat«(IR)-10-kamforsulfonat (140 mg) og trietylamin (44,6 ml) i kloroform (1,4 liter) ble det tilsatt di-t-butyldikarbonat (46,5 g) under isvannavkjøling, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 timer. Etter evaporering av løsemiddel ble etylacetat tilsatt. Løsningen ble vasket med 5% sitronsyreløsning, vann, mettet natriumbikarbonatløsning og saltløsning, tørket over mag-nesiumsulf at , og evaporert in vacuo for å gi t-butyl 2-[ (S)-7-(5-brom-2-tienyl)-4-t-butoksykarbonyl-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetat som fargeløs olje (117 g) .
NMR (CDCI3, 8): 1, 28, 1, 33 (9H, s) , 1,52, 1,54 (9H, s), 2,54-2,70 (1H, br), 2,83, 2,92 (1H, br), 2,94-3,12 (1H, br), 3,14-3,79 (6H, br), 3,86-4,07 (1H, br), 6,94-7,03 (2H, br) .
MASS [M/Z]: 524, 526 [M+H].
Fremstilling 66- 2
t-butyl 2-[ (S)-4-t-butoksykarbonyl-7-(5-(4-propylfenyl) -2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetat (12,6 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 39.
NMR (CDCI3, 8): 0,95 (3H, t, J=7Hz) , 1,27, 1,30 (9H, s), 1,46, 1,51 (9H, s), 1,60-1,74 (2H, m), 2,59 (2H, t, J=7Hz), 2,66-2,79 (1H, br), 2,88, 2,95 (1H, br), 3,05-3,26
(2H, br), 3,33-3,86 (5H, br), 3,90-4,18 (1H, br), 7,18 (3H, br), 7,48 (2H, br).
Fremstilling 66- 3
Til en løsning av t-butyl 2-[ (S)-4-t-butoksykarbonyl-7-(5-(4-propylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (10,4 g) i tetrahydrofuran (120 ml) ble det tilsatt konsentrert hydroklorisk syre (30 ml) i tetrahydrofuran (30 ml) under isvannavkjøling, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 timer. Blandingen ble gjort basisk med mettet natriumbikarbonat-løsning og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble separert, vasket med saltløsning, tørket over mag-nesiumsulf at , og evaporert in vacuo for å gi t-butyl 2-[ (S)-7-(5-(4-propylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetat (8,94 g) som en gul olje.
NMR (CDCI3, 5): 0,95 (3H, t, J=7Hz), 1,27 (9H, s), 1,60-1,80 (2H, br), 2,48-2,60 (1H, br), 2,59 (2H, t, J=7Hz), 2, 97-3, 80 (10H, m) , 7,14-7,24 (4H, m), 7,46-7,53 (2H, d, J=8Hz).
MASS [M/Z]: 4 64 [M+H].
Fremstilling 66- 4
t-butyl 2-[ (S)-4-metansulfonyl-7-(5-(4-propylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (6,38 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som Fremstilling 11-3.
NMR (CDCI3, 8): 0,95 (3H, s) , 1,31 (9H, s) , 1,62-1,73 (2H, m), 2,59 (2H, t, J=7Hz), 2,78-2,92 (1H, br), 2,92 (3H, s), 3,13-3,61 (7H, br), 3,76-3,88 (1H, br) 4,12-4,23 (1H, br), 7,15-7,25 (4H, m), 7,48 (2H, d, J=8Hz).
MASS [M/Z]: 542 [M+H].
Fremstilling 66- 5
2-[(S) -4-metansulfonyl-7- (5- (4-propylfenyl) ]-2-tienyl) - 1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (6,95 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som Fremstilling 11-4.
NMR (CDC13, 5 0, 94 (3H, t, J=7Hz) , 1, 58-1, 76 (2H, m), 2,58 (2H, t, J=7Hz), 2,76-2,93 (1H, br), 2,91 (3H, s), 3,10-4,18 (9H, br), 7,12-7,28 (4H, m), 7,48 (2H, d, J=8Hz).
MASS [M/Z]: 484 [M-H].
Fremstilling 67- 1
4-trifluormetoksyfenylboronisk syre pinacol-cyklisk ester ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 9-2.
Fremstilling 67- 2
t-butyl 2-[ (S)-4-t-butoksykarbonyl-7-(5-(4-trifluormetoksyfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (18,4 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 39.
NMR (CDCI3, 5): 1,28, 1,31 (9H, s), 1,47, 1,51 (9H, s), 2,63-2,78 (1H, br), 2,88, 2,95 (1H, br), 3,04-3,84 (7H, br), 3,92-4,06 (1H, br), 7,17-7,26 (4H, m), 7,59 (2H, d, J=8Hz).
MASS [M/Z]: 606 [M+H].
Fremstilling 67- 3
t-butyl 2-[(S) -7-(5-(4-trifluormetoksyfenyl)-2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetathydro-klorid (5,56 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 11-2.
NMR (CDC13, 8): 1,29 (9H, s), 2,48-2,65 (1H, m), 2,97-3,96 (9H, m), 7,22 (4H, m), 7,60 (2H, d, J=8Hz).
MASS [M/Z]: 506 [M+H].
Fremstilling 67- 4
t-butyl 2-[(S)-4-(2-pyridinkarbonyl)7-(5-(4-trifluormetoksyfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetat (4,90 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 33.
NMR (CDC13, 5): 1,21, 1,32 (9H, s), 2,78-2,92 (1H, m) , 3, 06-4, 52 (9H, m) , 7,16-7,26 (4H, m), 7, 33-7, 42 (1H, m), 7, 53-7,60 (2H, m) , 7, 78-7, 88 (2H, m) , 8, 47, 8, 58 (1H, m) .
MASS [M/Z]: 611 [M+H].
Fremstilling 67- 5
2-[ (S)-4-(2-pyridinkarbonyl)-7-(5- (4-trifluormetoksy-fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] eddiksyre-hydroklorid (4,65 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 11-4.
NMR (DMSO-de, 5): 2,77-3,00 (2H, m), 3,05-3,23 (2H, m), 3,38-4,35 (6H, m), 7,27, 7,34 (1H, d, J=3Hz), 7,50 (2H, d, J=8Hz), 7,62 (2H, m), 7,74 (1H, m), 7,87 (2H, m), 8,06 (1H, m), 8,69 (1H, br).
MASS [M/Z]: 555 [M+H].
Fremstilling 68- 1
t-butyl 2-[(S)-4-(3-tiofenkarbonyl)-7-(5-(4-trifluormetoksyfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (5,84 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 68-1.
NMR (CDCI3, 8): 1,07-1,42 (9H, br), 2,63-4,48 (10H, m), 7,08-7,47 (6H, br), 7,52-7,69 (3H, m).
MASS [M/Z]: 616 [M+H].
Fremstilling 68- 2
2-[ (S)-4-(3-tiofenkarbonyl)-7-(5-(4trifluor-metoksyf enyl) -2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-
yljeddiksyre (5,00 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Fremstilling 11-4.
NMR (CDCI3, 6): 2,60-2,88 (1H, br), 3,03-4,03 (8H, br), 4, 03-4, 46 (1H, br), 7, 06-7, 35, 7, 43 (6H, m) , 7,33 (1H, m), 7,57 (2H, d, J=8Hz).
MASS [M/Z]: 558 [M-H], 560 [M+H].
Fremstilling 69- 1
t-butyl 2-[(S)-7-(5-brom-2-tienyl)-4-(2-pyridinkarbonyl) -1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetat (9,40 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for eksempel 33.
NMR (CDCI3, 8): 1,22, 1,30 (9H, s) , 2, 68-2,85 (1H, br), 3, 00-4, 03 (8H, m) , 4,18-4,48 (1H, m) , 6, 93-7, 04 (2H, m), 7,38 (1H, m), 7,67-7,78 (2H, m), 8,48, 8,57 (1H, m).
MASS [M/Z]: 529, 531 [M+H].
Fremstilling 69- 2
2-[(S)-7-(5-brom-2-tienyl)-4-(2-pyridinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]eddiksyre-hydroklorid (9,72 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 11-4.
NMR (DMSO-d6, 8): 2,60-3,02 (2H, m), 3,14-4,23 (8H, m), 7,01, 7,07 (1H, d, J=3Hz), 7,22 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,63 (1H, m), 7,93-8,03 (1H, m), 8,60 (1H, m).
Fremstilling 70- 1
4-(4-etylfenoksy)benzaldehyd (18,1 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 46-1.
NMR (CDCI3, 8): 1,16 (3H, t, J=7Hz) , 2,67 (2H, q, J=7Hz), 7,00 (2H, d, J=8Hz), 7,04 (2H, d, J=8Hz), 7,24 (2H, d, J=8Hz), 7,83 (2H, d, J=8Hz), 9,90 (lH,s).
Fremstilling 70- 2
Etyl 3-(4-(4-etylfenoksy)benzen)akrylat (22,8 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 1-1.
NMR (CDCI3, 5): 1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,36 (3H, t, J=7Hz), 2,65 (2H, q, J=7Hz), 4,25 (2H, q, J=7Hz) , 6,33 (1H, d, J=15Hz), 6,93-7,00 (4H, m), 7,19 (2H, d, J=8Hz), 7,47 (2H, d, J=8Hz), 7,64 (1H, d, J=15Hz).
Fremstilling 70- 3
4-[4-(4-etylfenoksy)fenylperhydro-1,4-tiazepin]-5-on (12 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 1-2.
NMR (DMSO-de, 5): 1,18 (3H, t, J=7Hz) , 2,60 (2H, q, J=7Hz), 2,673-2,87 (3H, m), 3,45-3,65 (3H, m), 4,15 (1H, d, J=9Hz), 6,93 (4H, d, J=8Hz), 7,23 (2H, d, J=8Hz), 7,35 (2H, d, J=8Hz), 7,78 (1H, t, J=7Hz).
Fremstilling 70- 4
4-tert-butoksykarbonyl-7-[4-(4-etylfenoksy) fenyl]perhydro-l,4-tiazepin (12,2 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 70-4.
NMR (CDCI3, 5): 1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,50 (9H, s) , 2,03-2,24 (1H, m) , 2,39-2,56 (1H, m), 2,63 (2H, q, J=7Hz), 2, 73-3, 03 (2H, m) , 3, 20-3, 46 (1H, m) , 3, 56-3, 65 (2H, m), 3,72-3,80 (1H, m) , 3, 92-4,22 (1H, m) , 6, 87-6, 95 (4H, m), 7,15 (2H, d, J=8Hz), 7,20-7,24 (2H, m) .
Fremstilling 70- 5
4-tert-butoksykarbonyl-7-[4-(4-etylfenoksy)fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin (10,3 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 1-5.
NMR (CDCI3, 8): 1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,50 og 1,52 (9H, s), 2,29-2,43 (1H, m) , 2,49-2,79 (1H, m) , 2,64 (2H, q,J=7Hz), 3,22-3,30 (1H, m), 3,33-3,57 (3H, m), 3,86-4,19
(3H, m), 6,97 (4H, d, J=8Hz), 7,18 (2H, d, J=8Hz), 7,30 (2H, d, J=8Hz).
Fremstilling 70- 6
tert-butyl 2-[4-tert-butoksykarbonyl-7-[4-(4-etylfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetat (3 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 1-6.
NMR (CDC13, 5): 1,23 (3H, t, J=7Hz), 1,24 og 1,28 (9H, s), 1,47 og 1,49 (9H, s), 2,56-2,66 (1H, m), 2,64 (2H, q, J=7Hz), 2,83-2,91 (1H, m), 3,10-3,23 (2H, m) , 3,30-3,65 (4H, m), 3,98-4,13 (2H, m), 6,90-6,98 (4H, m), 7,17 (2H, d, J=8Hz), 7, 44-7,54 (2H, m) .
Fremstilling 70- 7
2-[4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-7-[4-(4-etylfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksohydro-l, 4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (2,9 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for fremstilling 1-7.
NMR (CDCI3, 5): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 2,34-2,48 (2H, m), 2,50-2,69 (4H, m), 3,00-3,24 (2H, m), 3,33-3,50 (2H, m) , 3, 94-4, 07 (1H, m), 4,17-4,26 (1H, m), 4, 50-4, 60 (2H, m), 4,98 (1H, d, J=9, 5Hz), 6,92 (2H, d, J=8Hz), 6,95 (2H, d, J=8Hz), 7,12-7,19 (2H, m), 7, 30-7, 59 (8H, m) , 7,72-7,82 (2H, m).
Eksempel 1
Til en løsning av N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-brom-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (483 mg) i klorofom (8 ml) og pyridin (3 ml) ble det tilsatt dråpevis en løsning av metansulfonylklorid i kloroform (2 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring i 2 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuo. Resten ble oppløst i etylacetat (50 ml) og løsningen ble vasket suksessivt med 5% vandig sitronsyreløsning, en mettet van dig bikarbonatløsning og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Resten ble renset med Si02-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: 2% MeOH i CHCI3) for å gi N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4-metansulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (514 mg) som et amorft pulver.
NMR (CDCI3, 6): 1, 48-1, 86 (6H, m) , 2,79-2, 95 (1H, m), 2,91 (3H, s), 3, 02-3,22 (3H, m) , 3,32-3, 65 (5H, m), 3,24-3,95 (2H, m), 4,02-4,17 (1H, m), 4,68, 4,91 (1H, br), 6,98-7,07 (2H, m) , 8,68 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 543 [M-H].
De følgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 1.
Eksempel 2
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4-metoksykarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid.
NMR (CDCI3, 5): 1,55-1, 76 (9H, m) , 2,61-2,75 (2H, m) , 3,00-3,07 (2H, m), 3,20-3,65 (4H, m), 3,75 (3H, s), 3,79-3,98 (2H, m) , 6,95-7,03 (2H, m).
MASS [ESI-]: 523 [M-H].
Eksempel 3
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S) -7-(5-brom-2-tienyl) -4-metoksykarbonyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin 7-yl]acetamid (1,62 g) .
NMR (CDCI3, 5): 1, 44-1, 85 (6H, m) , 2, 60-2, 88 (2H, m) , 2,95-4,15 (10H, m), 3, 72, 3,75 (3H, s), 4,52-4, 95 (1H, m) , 7,00 (2H, s), 8,63-8,78 (1H, m).
MASS [ESI-]: 525 [M-H].
Eksempel 4
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S) -7-(5-brom-2-tienyl)-4-tert-butoksykarbonyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (514 mg).
NMR (CDC13, 8): 1, 48, 1, 49 (9H, s), 1, 40-1,94 (6H, m) , 2,58-3,12 (4H, m) , 3,15-4,03 (8H, m) , 4, 52-4, 94 (1H, m), 6, 95-7, 05 (2H, m) , 8,50-8,71 (1H, m) .
MASS [ESI<+>]: 525 [M+Na].
Eksempel 5
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[ (S) -7-(5~brom-2-tienyl)-4-metansulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (220 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1, 47-1, 88 (6H, m) , 2, 78-2, 94 (1H, m) , 2,91 (3H, s), 3,01-3,24 (3H, m), 3,32-3,65 (5H, m), 3,72-3,94 (2H, m), 4,04-4,22 (1H, m), 4,67, 4,90 (1H, br s), 6,98-7,07 (2H, m), 8,80 (1H, br s).
MASS [ESI-]: 543 [M-H].
Eksempel 6
En blanding av N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4-metansulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (200 mg) , 4-metoksyfenylboronisk syre (83,6 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0)
(21,2 mg) i en blanding av 1,2-dimetoksyetan (2 ml) og vandig 2M natriumkarbonat (0,75 ml) ble omrørt i 2 timer ved 80°C. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med etylacetat, vasket med vandig mettet natriumbikarbonat og saltløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo. Den oppnådde rest ble renset med silikagelkolonne-kromatografi (elueringsmiddel: 0,5-3% metanol i kloroform) for å gi N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-metoksyfenyl)-2-tienyl)-4-metansulfonyl-1,1-
dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (130 mg) som et amorft pulver.
NMR (CDCI3, 8): 1,44-1,76 (9H, m), 2,92 (3H, s), 3,15-3,21 (2H, br), 3,35-3,65 (6H, m), 3,73-3,82 (2H, m), 3,83 (3H, s), 6,89 (2H, d, J=7,5Hz), 7,14 (1H, d, J=4,5Hz), 7,23 (1H, d, J=4,5Hz), 7,50 (2H, d, J=7,5Hz).
MASS [ESI-]: 571 [M-H].
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 6.
Eksempel 7
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-metoksyfenyl)-2-tienyl)-4-metoksykarbonyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tia-zepin-7-yl]acetamid (111 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1,42-1,80 (9H, m) , 2,64-2, 95 (2H, m) , 3,00-3,31 (2H, m), 3,35-3,61 (4H, m), 3,64-3,80 (4H, m), 3,81-3,88 (3H, s), 3,98-4,13 (1H, br), 6,90 (2H, d, J=7,5Hz), 7,09-7,23 (2H, m), 7,45-7,54 (2H, m).
MASS [ESI-]: 551 [M-H].
Eksempel 8
N-(2-teterahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(3-(etoksykarbonylamino) fenyl)-2-tienyl)-4-metansulfonyl-1,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (130 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1, 30-1, 35 (3H, m) , 1,55-1,75 (9H, m) , 2,92 (3H, s), 3,13-3,22 (2H, m), 3,40-3,61 (6H, m), 3,71-3,87 (2H, m), 4,20-4,29 (2H, m), 6,53-6,77 (2H, m), 7,29-7, 70 (4H, m) .
MASS [ESI-]: 628 [M-H].
Eksempel 9
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[(S)-7-(5-(2-furyl)-2-tienyl)-4-metoksykarbonyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (147 mg).
NMR (CDC13, 6): 1, 49-1,80 (6H, m) , 2, 63-2, 78 (1H, m) , 2, 82-2, 94 (1H, s) , 3, 00-4, 23 (10H, m) , 3,71, 3,76 (3H, s) , 4,52-4,88 (1H, m), 6,44 (1H, s), 6,52 (1H, s), 7,12-7,22 (1H, m), 7,16 (1H, m), 7,40 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 511 [M-H].
Eksempel 10
N-(2-tetrahydropyranyloksy) -2-[ (S)-7- (5-(2-furyl)-2-tienyl)-4-tert-butoksykarbonyl-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (147 mg).
NMR (CDCI3, 5): 1, 44, 1, 48 (9H, s), 1, 35-1, 80 (6H, m) , 2,62-2, 94 (2H, m) , 3, 00-3, 84 (9H, m), 3, 88-4, 03 (1H, m) , 4, 52-4, 88 (1H, m) , 6, 42-6, 46 (1H, m), 6,52 (1H, d, J=3Hz), 7,15 (1H, d, J=3Hz), 7,18-7,23 (1H, m), 7,40 (1H, s), 8,32-8,56 (1H, m).
MASS [ESI-]: 553 [M-H].
Eksempel 11
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[ (S) -7- (5- (3- (metoksykarbonylamino)fenyl)-2-tienyl)-4-metansulfonyl-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (64 mg).
NMR (CDCI3, 5): 1, 47-1, 75 (9H, m) , 2,92 (3H, s), 3,17-3,25 (2H, m), 3,40-3,63 (4H, m), 3,76-3,81 (5H, m), 4,08-4,20 (2H, m) , 6,65-6,73 (2H, m) , 7,28-7,53 (3H, m) .
MASS [ESI-]: 614 [M-H].
Eksempel 12
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S) -7-(5-(3-(metoksykarbonylamino)fenyl)-2-tienyl)-4-metoksykarbonyl-l,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (118 mg).
NMR (CDC13, 8): 1, 45-1, 74 (9H, m), 2, 65-2,83 (2H, m) , 3,02-3,16 (2H, m), 3,26-3,61 (4H, m), 3,70-3,80 (8H, m), 7,10-7,70 (7H, m).
MASS [ESI-]: 594 [M-H].
Eksempel 13
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S) -7-(5-(3-(metylaminokarbonylamino)fenyl)-2-tienyl)-4-metoksykarbonyl-l, 1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (100 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,45-1,70 (9H, m), 2,79 (3H, d, J=5,3Hz), 2, 80-2,90 (2H, m), 3,13-3,25 (2H, m) , 3,39-3,56 (2H, m) , 3,71-3,85 (5H, m) , 4,05-4,16 (2H, m), 6,53-6,73 (2H, m) , 7, 01-7, 35 (5H, m) .
MASS [ESI-]: 593 [M-H].
Eksempel 14
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S) -7-(5-(3-(etylaminokarbonylamino)fenyl)-2-tienyl)-4-metansulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (100 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 1,06 (3H, dd, J=7,2, 7,2Hz), 1,40-1,64 (9H, m), 2, 85-2, 92 (2H, m) , 3,00 (3H, s), 3,06-3,16 (6H, m), 3, 40-3, 65 (4H, m), 6,10-6,13 (1H, m) , 6,95-6,96 (1H, m) , 7,16-7,38 (5H, m) , 8,52-8,56 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 627 [M-H].
Eksempel 15
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S) -7-(5-(3-(etoksyacetylamino)fenyl)-2-tienyl)-4-metoksykarbonyl-l,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (140 mg).
NMR (DMSO-d6, 5): 1,20 (3H, dd, J=7,2, 7,2 Hz), 1,49-1, 65 (9H, m) , 2, 68-2, 80 (2H, m), 2,90-3,15 (4H,m), 3,40-3,88 (9H, m), 4,04 (2H, s), 7,00-7,03 (1H, m), 7,17-7,25 (1H, m), 7,34-7,41 (3H, m), 7,56-7,62 (1H, m), 8,01 (1H, s) .
Eksempel 16
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[ (S) -7- (5- (3- (fenoksyacetylamino)fenyl)-2-tienyl)-4-metoksykarbonyl-l,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (130 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 1, 45-1,64 (9H, m) , 2, 73-2, 84 (2H, m), 2,95-3,15 (4H, m) , 3,41-3,90 (7H, m), 4,70 (2H, s), 6, 95-7, 03 (3H, m) , 7,19-7,24 (1H, m) , 7, 30-7, 43 (5H, m), 7,52-7,61 (1H, m), 8,01 (1H, br).
Eksempel 17
Til en løsning av N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-metoksyfenyl)-2-tienyl)-4-metansulfonyl-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (110 mg) i metanol (2 ml) ble det tilsatt 10% hydrogenklorid i metanol (0,5 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring i 30 min., ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuo. Den resulterende rest ble renset med silikagelkolonne-kromatografi (elueringsmiddel: 0,5-5% metanol i klorofom for å gi N-hydroksy-2-[7-(5-(4-metoksyfenyl)2-tienyl)-4-metansulfonyl-l,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (50 mg) som et amorft pulver.
NMR (DMSO-d6, 8): 2, 86-2, 95 (2H, m) , 3,00 (3H, s) , 3,10-3,18 (2H, m) , 3,39-3, 65 (4H, m), 3, 66-3, 75 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,89-4,04 (1H, m), 6,99 (2H, d, J=9Hz), 7,18 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,34 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,57 (2H, d, J=9Hz), 8,93 (1H, s), 10,69 (1H, s).
MASS [ESI-]: 487 [M-H].
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 17.
Eksempel 18
N-hydroksy-2-[7- (5-brom-2-tienyl) -4-metansulfonyl-l, 1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (514 mg).
NMR (DMSO-ds, 6): 2, 77-2, 88 (2H, m) , 2,98 (3H, s) , 2,96-3,17 (2H, m), 3, 38-3, 75 (5H, m), 3, 85-3,98 (1H, m) , 7,05 (1H, d, J=3Hz), 7,23 (1H, d, J=3Hz), 8,94 (1H, s), 10,67 (1H, s).
MASS [ESI-]: 458 [M-H].
Eksempel 19
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-metoksyfenyl) -2-tienyl) -4-metoksykarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (45 mg).
NMR (DMSO-d6, 5): 2,71-3,10 (4H, m), 3,44-3,74 (8H, m) , 3,79 (3H, s), 3,81-3,94 (1H, br), 6,99 (2H, d, J=8,7Hz), 7,16 (2H, d, J=4,5Hz), 7,34 (2H, d, J=4,5Hz), 7,57 (2H, d, J=8,7Hz), 8,9 (1H, s).
MASS [ESI-]: 4 67 [M-H].
Eksempel 20
N-hydroksy-2-[7- (5- (3- (etoksykarbonylamino) fenyl) -2-tienyl)-4-metansulfonyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (30 mg) .
NMR (DMSO-d6, 8): 1,26 (3H, dd, J=5,0, 5,0Hz), 2,88-2,96 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,10-3,19 (2H, m), 3,39-3,75 (6H, m), 4,15 (2H, ddd, J=5,0, 5,0, 5,0Hz), 7,19-7,40 (6H, m) , 7,84 (1H, s), 8,92 (1H, s), 9,75 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 544 [M-H].
Eksempel 21
N-hydroksy-2-[ (S) -7- (5- (2-furyl) -2-tienyl) -4-metoksykarbonyl-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (75 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 2, 66-3, 08 (4H, m) , 3,44-3, 95 (6H, m), 3,64, 3,66 (3H, s), 6,57-6,64 (1H, m), 6,79 (1H, d, J=3Hz), 7,18 (1H, d, J=3Hz9, 7,30 (1H, d, J=3Hz), 7,22 (1H, s) , 8,90 (1H, s) , 10, 65 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 427 [M-H].
Eksempel 22
N-hydroksy-2-[(S) -7-(5-(3-metoksykarbonylamino)fenyl]2-tienyl) -4-metansulfonyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (40 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,88-2,96 (2H, m) , 3,00 (3H, s) , 3,11-3,17 (2H, m) , 3,41-3,65 (4H, m), 3,69 (3H, m), 3,90-4,00 (2H, m), 7,21 (1H, d, J=4,5Hz), 7,30-7,40 (3H, m), 7,81 (1H, s), 8,92 (1H, s), 9,78 (1H, s), 10,70 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 530 [M-H].
Eksempel 23
N-hydroksy-2-[ (S) -7- (5-(3-metoksykarbonylamino)fenyl]-2-tienyl) -4-metoksykarbonyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tia-zepin-7-yl]acetamid (60 mg) .
NMR (DMSO-de, 8) .: 2m73.2m85 (2H, m) , 2, 90-3,20 (4H, m) , 3,51-3,80 (10H, m), 7,20 (1H, d, J=4,5Hz), 7,30-7,40 (5H, m), 7,81 (1H, s), 8,90 (1H, s), 9,76 (1H, m).
MASS [ESI-]: 510 [M-H].
Eksempel 24
N-hydroksy-2-[ (S) -7-(5-(3-metylaminokarbonyl-
amino) fenyl]-2-tienyl) -4-metoksykarbonyl-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (100 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,65 (3H, d, J=5,3Hz), 2,70-2,83 (2H, m), 2,95-3,23 (4H, m), 3,49-3,60 (2H, m), 3,65-3,85 (5H, m), 6,05-6,11 (1H, br), 6,95-6,99 (1H, m), 7,18-7,26 (5H, m), 7,32-7,37 (1H, m), 7,83 (1H, s), 8,70 (1H, s).
Eksempel 25
N-hydroksy-2-[ (S) -7- (5- (3- (etylaminokarbonylamino) - fenyl]-2-tienyl)-4-metansulfonyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (50 mg) .
NMR (DMSO-d6, 8): 1,06 (3H, dd, J=7,2, 7,2Hz), 2,89-2,96 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,10-3,19 (6H, m), 3,40-3,78 (4H, m), 6,15 (1H, dd, J=6,5, 6,5Hz), 7,16-7,26 (4H, m), 7,37 (1H, d, J=4,5Hz), 7,84 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,92 (1H, s) , 10,7 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 543 [M-H].
Eksempel 2 6
N-hydroksy-2-[ (S) -7- (5- (3- (etoksyacetylamino) fenyl) -2-tienyl)-4-metoksykarbonyl-l, 1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (70 mg) .
NMR (DMSO-d6, 8): 1,20 (3H, dd, J=7,2, 7,2Hz), 2,70-2,95 (6H, m), 3,45-3, 68 (9H, m), 4,05 (2H, s) , 7,03 (1H, d, J=4,5Hz), 7,21 (2H, d, J=6,0, 6,0Hz), 7,35-7,41 (3H, m) , 7,59-7,61 (1H, m), 8,01 (1H, s), 9,80 (1H, s).
Eksempel 27
N-hydroksy-2-[ (S) -7- (5- (3- (fenoksyacetylamino) fenyl) - 2-tienyl)-4-metoksykarbonyl-l, 1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (50 mg) .
NMR (DMSO-d6, 8): 2,70-3,12 (6H, m) , 3,45-3, 95 (7H, m), 4,72 (2H, m), 6,95-7,02 (3H, m), 7,21 (1H, d, J=4,5Hz), 7,29-7,44 (5H, m), 7,55-7,59 (1H, m), 8,00 (1H, s), 8,89 (1H, s), 10,20 (1H, m), 10,65 (1H, s) .
Eksempel 28
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5-brom-2-tienyl) -4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (300 mg) ble oppløst i en løsning av 20% piperidin i N,N-dimetylformamid (5 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 30 min., ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuo. Den resulterende rest ble renset med Si02-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: 1-5% MeOH i CHC13for å gi N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-(7-(5-brom-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl)acetamid (175 mg) som et amorft pulver.
NMR (CDCI3, 5): 1, 45-1, 90 (6H, m) , 2, 46-2, 65 (2H, m) , 2,90-3,94 (10H, m), 4,58, 4,86 (1H, br), 7,01 (2H, s), 8,36, 8,47 (1H, br).
MASS [ESI-]: 465, 467 [M-H].
Eksempel 2 9
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[ (S) -7- (5-brom-2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (8,40 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 28.
NMR (DMSO-de, 5): 1,35-1,76 (6H, m) , 2, 52-2, 70 (2H, m), 2, 85-3, 96 (10H, m) , 4, 50, 4, 76 (1H, s), 6, 96-7, 06 (1H, m), 7,14-7,23 (1H, m).
MASS [ESI-]: 4 67 [M-H].
Eksempel 30
Til en løsning av 2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (400 mg), 0-(2-tetrahydropyranyl)-hydroksylamin (95,2 mg) og 1-hydroksybenzotriazol (110 mg) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ble det tilsatt WSCD«HC1 (1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid)
(156 mg) ved romtemperatur. Etter omrøring ved den samme temperaturen natten over ble blandingen konsentrert in vacuo. Resten ble oppløst i etylacetat (30 ml), og løs-ningen ble vasket suksessivt med 5% vandig sitronsyre-løsning, en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og salt-
løsning, tørket over magnesiumsulfat, og konsentrert in vacuo. Resten ble renset med Si02-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: 1% MeOH i klorofom (CHCI3) for å gi N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5-brom-2-tienyl) -4- (9-fluorenylmetoksykarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (313 mg) som et amorft pulver.
Eksempel 31
En blanding av N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S)-7-(5-brom-2-tienyl)-4-metansulfonyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (230 mg), 3-(metylaminokarbonylamino) f enylboronisk syre (123 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (24,4 mg) i en blanding av 1,2-dimetoksyetan (2 ml) og 2M vandig natriumkarbonatløsning (0,85 ml) ble omrørt i 4 timer ved 80°C. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med etylacetat, vasket med vandig mettet natriumbikarbonat og saltløsning, tørket over natriumsulfat, og konsentrert in vacuo. Den oppnådde rest ble oppløst i metanol (2 ml), og 10% hydrogenklorid i metanol (0,5 ml) ble tilsatt dertil. Etter om-røring i 30 min. ved romtemperatur, ble løsningen konsentrert in vacuo. Resten ble renset med silikagelkolonne-kromatografi (elueringsmiddel: 0,5-5% metanol i kloroform) for å gi N-hydroksy-2-[ (S)-7-(5-(3-(metylaminokarbonylamino) -fenyl)-2-tienyl)-4-metansulfonyl-l,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (30 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 2,64 (3H, d, J=4,5Hz), 2,90-2,95
(2H, m), 3,00 (3H, s), 3,11-3,18 (2H, m), 3,40-3,77 (5H, m) , 3,91-4,01 (1H, m) , 6,05-6,12 (1H, br), 7,19-7,27 (3H, m), 7,37 (1H, d, J=4,5Hz), 7,83 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,92 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 52 9 [M-H].
Eksempel 32
Til en løsning av N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S)-7-(5-(2-furyl)-2-tienyl)-4-metansulfonyl-l,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (160 mg) i metanol (5 ml) ble det tilsatt 4M hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring i 1 time ble blandingen konsentrert in vacuo. Den resulterende rest ble triturert med dietyleter for å gi N-hydroksy-2-[(S)-7-(5-(2-furyl)-2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid-hydroklorid (75 mg) som et pulver.
NMR (DMSO-d6, 5): 2, 72-2, 89 (1H, m) , 2, 98-3,75 (8H, m), 4, 05-4,20 (1H, m) , 6,56-6,63 (1H, m), 6,82 (1H, d, J=3Hz), 7,21 (1H, d, J=3Hz), 7,35 (1H, d, J=3Hz), 7,74 (1H, s) , 8,93 (1H, s) .
MASS [ESI<+>]: 371 [M+H].
Eksempel 33
En blanding av N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S)-7-(5-brom-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (2,40 g), 2-pyridinkarboksylisk syre (695 mg), l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (1,48 g) og 1-hydroksybenzotriazol (1,04 g) i vannfri dimetylformamid (24 ml) ble omrørt ved 0°C i 2 timer. Blandingen ble partisjonert mellom etylacetat og vann. Det organiske sjikt ble separert, vasket med mettet natrium-bikarbokatløsning, vann og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, og evaporert in vacuo. Resten ble renset med silikagelkolonne-kromatografi eluert med en blanding av kloroform og metanol (50:1) for å ti N-(2-tetrahydropyranyloksy) -2-[ (S)-7-(5-brom-2-tienyl)-4-(2-pyridinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid som et fargeløst amorft pulver (2,68 g).
NMR (CDCI3, 8): 1,48-1,90 (6H, br), 2,75-3,40 (5H, br), 3,45-4,10 (6H, br), 4,10-4,30, 4,60, 4,88 (2H, br), 6,88-7,08 (2H, br) 7,38 (1H, br), 7,60, 7,72-7,88 (2H, br), 8,27-8,65 (2H, br).
MASS [ESI-]: 570, 572 [M-H].
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 33.
Eksempel 34
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S) -7-(5-brom-2-tienyl)-4-(3-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (2,08 g) .
NMR (CDCI3, 8): 1,45-1, 87 (6H, m) , 2, 67-4, 00 (10H, m) , 4,00-4,90 (3H, m), 6,80-7,23 (3H, m), 7,30-7,38 (1H, m), 7, 40-7,50 (1H, m) , 8, 36, 8,45 (1H, s) .
MASS [ESI-] [M/E].: 576, 99.
Eksempel 35
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S) -7-(5-brom-2-tienyl)-4-(2-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (2,15 g) .
NMR (CDCI3, 8): 1, 49-1, 80 (6H, m) , 2, 75-4,40 (12H, m), 4,49-4,77 (1H, m), 6,96 (2H, br s), 7,06 (1H, dd, J=5,0, 5,0Hz), 7,17-7,38 (1H, m), 7,50 (1H, d, J=5,0Hz), 8,58-8,68 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 577, 0 [M-H].
Eksempel 36
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S)-7-(5-brom-2-tienyl)-4-(2-pyradinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (2,15 g).
NMR (CDCI3, 8): 1,55 (2H, br), 1,75 (4H, br), 2,75-2,95 (2H, m), 3,04 (1H, br s) , 3,07 (1H, br s) , 3,12-3,32 (1H, m), 3,50-3,59 (2H, m), 3,68-3,85 (3H, m), 4,04-4,35
(1H, m), 4,54-4,60 (1/2H, m), 4,80-4,86 (1/2H, m), 6,94-7,03 (2H, m), 8,30-8,36 (1/2H, m) , 8,43 (1H, s), 8,52-8,58 (1/2H, m), 8,67 (1H, dd, J=7,0, 3,0Hz), 8,94 (1/2H, s), 9,05 (1/2H, s).
MASS [ESI-]: 572, 8 [M-H].
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 1.
Eksempel 37
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-benzoyl-7-(5-brom-2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,12 g).
NMR (CDCI3, 8): 1, 40-1, 95 (6H, br), 2, 67-3,29 (5H, br), 3,35-4,00 (6H, br), 4,17-4,90 (2H, br), 6,83-7,13 (2H, br), 7,23-7,52 (5H, br), 8,45-8,68 (1H, br).
MASS [ES-]: 569, 571 [M-H].
Eksempel 38
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7- (5-brom-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (220 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,50-1,95 (6H, br), 2,82 (6H, s), 3,05-3,28 (3H, br), 3,28-3,70 (6H, br), 3,83-4,15 (3H, br), 4,68, 4,92 (1H, br), 7,02 (2H, br), 8,57 (1H, br).
MASS [ESI-]: 572, 574 [M-H].
Eksempel 39
Til en løsning av 4-(5-oksazolyl)fenylboronisk syre pinacol-cyklisk ester oppnådd i Fremstilling 9-2, ble det til satt N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S)-4-benzoyl-7-(5-brom-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,70 g) tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O)
(103 mg) og 2M vandig natriumkarbonat-løsning (5 ml), og blandingen ble omrørt ved 80°C i 4 timer. Etter evaporering
av løsningen, ble etylacetat og vann tilsatt, og de uløse-lige forbindelser ble filtrert av. Det organiske sjikt ble separert, vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, og evaporert in vacuo. Resten ble renset med sili-kagelkolonnekromatografi eluert med en blanding av kloroform og etanol (100:1 til 200:3) for å N-(2-tetrahydropyranyloksy) 2-[ (S)-4-benzoyl-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid som et svakt gult amorft pulver (1,28 g).
NMR (CDC13, 8): 1,45-1,90 (6H, br), 2,78-4,08, 4,23-4,41 (12H, br), 4,46, 4,61, 4,72, 4,88 (1H, br), 7,13-7,47 (8H, br), 7,57-7,70 (4H, br), 7,94 (1H, s), 8,44, 8,53-8,64 (1H, br).
MASS [ESI-] [M/E] 634 [M-H].
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 39.
Eksempel 4 0
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S) -4-benzoyl-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-4-(2-pyridinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,72 g) .
NMR (CDCI3, 8): 1,45-1,90 (6H, br), 2,85-4,45 (12H, br), 4,57-4,69, 4,77-4,93 (1H, br), 7,18-7,45 (3H, br), 7,56-7,68 (5H, br), 7,75-7,86 (2H, br), 7,95 (1H, s), 8,41-8, 56, 8, 58-8, 73 (2H, br).
MASS [ESI] 635 [M-H].
Eksempel 41
N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S) -7-(5-(4-5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-4-(3-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,56 g) .
NMR (CDC13;5): 1, 39-1, 88 (6H, m) , 2, 69-4,04 (10H, m) , 4,04-4,90 (3H, m), 7,05-7,50 (5H, m), 7,50-7,70 (5H, m), 7,95 (1H, s), 8, 36, 8, 48 (1H, s) .
MASS [ESI] [M/H] 640, 08.
Eksempel 42
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S) -7-(5-(4-5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-4-(2-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,8 g) .
NMR (CDC13, 8): 1, 42-1, 68 (6H, m) , 2,82-4,13 (12H, m) , 4,50-4,78 (1H, m), 7,04 (1H, br), 7,20-7,28 (2H, m), 7,37 (1H, s), 7,47 (1H, br), 7,58-7,65 (5H, m), 7,95 (1H, s), 8,55-8,76 (1H, m).
MASS [ES-] 64 0,2 [M-H].
Eksempel 4 3
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S) -7-(5-(4-(5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-4-(2-pyradinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,96 g).
NMR (CDCI3, 8): 1,49 (2H, br), 1, 68-1, 75 (4H, br), 2.80- 3,05 (2H, m), 3,12-3,45 (2H, m), 3,48-3,64 (2H, m), 3, 60-3, 88 (4H, m), 4,11-4,39 (2H, m), 4,55-4, 60 (1/2H, m) , 4.81- 4,87 (1/2H, m), 7,18-7,28 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,57-7,67 (4H, m), 7,94 (1H, s) , 8,40 (1H, s), 8,55-8,69 (2H, m), 8,94 (1/2H, s), 9,07 (1/2H, s).
MASS [ESI-] 636,0 [M-H].
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for eksempel 6.
Eksempel 4 4
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S) -benzoyl-7-(5-(4-metylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (1,5 g).
NMR (CDCI3, 5): 1,40-1,75 (6H, rn), 2,37 (3H, s), 2,73-3,24 (5H, m), 3,31-4,03 (6H, m), 4,18-4,20 (1H, m), 4,42, 4,71 (1H, s), 7,10-7,50 (11H, m).
MASS [ESI-] 581 [M-H].
Eksempel 4 5
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-benzoyl-7- (5- (4-metoksyfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (50 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1,40-1, 75 (6H, m) , 2, 72-3, 73 (10H, m) , 3,84 (3H, s), 3, 88-4,28 (2H, m) , 4, 40-4, 85 (1H, m), 6,90 (2H, d, J=7,0Hz), 7,08-7,13 (1H, m), 7,23-7,53 (8H, m), 8,31-8,42 (1H, m).
MASS [ESI-] 597, 1 [M-H].
Den påfølgende forbindelse ble oppnådd på tilsvarende måte som for eksempel 39.
Eksempel 4 6
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4- (dimetylaminosulfonyl)-7(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (214 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1, 42-2,05 (6H, br), 2,83 (6H, s) , 2,85-4,13 (12H, br), 4,70, 4,92 (1H, br), 7,20-7,40 (4H, br), 7,60-7,72 (3H, br), 7,93 (1H, s), 8,66-8,76 (1H, br).
MASS [ESI-] 637 [M-H].
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for eksempel 6.
Eksempel 47
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-benzoyl-7- (5- (3-acetamidofenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (150 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 1,36-1,65 (6H, rn), 2,07 (3H, s) , 2,86-3,22 (7H, m), 3,51-3,56 (2H, m), 3,76-3,95 (3H, m) , 4, 47, 4, 78 (1H, s), 7,23-7,25 (1H, m) , 7, 35-7,55 (9H, m), 7, 93 (1H, s) .
Eksempel 48
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-benzoyl-7-(5-(3-aminofenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (200 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 1, 36-1, 66 (6H, m) , 2,71-3,30 (7H,
m) , 3, 50-3, 59 (2H, m), 3, 75-3,95 (3H, m), 4, 46, 4, 78 (1H, s), 5,23 (2H, s), 6,51 (1H, d, J=7,5Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05 (1H, dd, J=7,5, 7,5Hz), 7,14-7,30 (2H, m) , 7,36-7,48 (5H, m).
MASS [ESI-] 582 [M-H].
Eksempel 4 9
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-benzoyl-7-(5-(4-metyltiofenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (121 mg).
NMR (CDC13, 8) :.1, 50-1, 80 (6H, m), 2,51 (3H, s), 2,73-3,25 (5H, m), 3, 30-4, 00 (6H, m) , 4,19-4,23 (1H, m), 4,43, 4,71 (1H, s), 7,10-7,51 (11H, m).
MASS [ESI-] 613 [M-H].
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for eksempel 39.
Eksempel 50
N-(2-tetrahydropiranyloksy)-2-[7-(5-(2-naftyl)-2-tienyl)-4-benzoyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] Acetamid (204 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,35-1,75 (6H, m) , 2,75-3,20 (5H, m) , 3, 44-3,76 (6H, m) , 4,19-4,93 (2H, m) , 7,11-7,43 (7H, m) , 7, 45-7,55 (2H, m), 7, 65-7, 74 (2H, m) , 7, 76-7, 88 (3H, m), 7,98-8,07 (1H, m), 8,17-8,36 (1H, m).
MASS [ESI-] 617 [M-H].
De påfølgende eksempler ble oppnådd på tilsvarende måte som for eksempel 17.
Eksempel 51
N-hydroksy-2-[(S) -4-benzoyl-7-(5-(4-(5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (569 g).
NMR (DMSO-d6, 8): 2, 75-3, 30 (4H, br), 3, 45-4,20 (6H, br), 7,24, 7,28 (1H, d, J=3Hz), 7,45 (5H, br), 7,55, 7,62 (1H, d, J=3Hz), 7,75 (5H, m), 8,48 (1H, s), 8,83, 8,90 (1H, br), 10,65, 10,72 (1H, br).
MASS [ESI-] 550 [M-H].
Eksempel 52
N-hydroksy-2-[(S) -7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-4-(2-pyridinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,17 g) .
NMR (DMSO-de, 8): 2,95-3,18 (4H, br), 3,50-4,20 (6H, br), 7,23, 7,26 (1H, d, J=3Hz), 7,48-7,66 (4H, m), 7,70-7,82 (5H, m), 7,91-8,02 (1H, m), 8,48 (1H, s), 8,58-8,64 (1H, br), 10, 63, 10, 68 (1H, s) .
MASS [ESI] 551 [M-H].
Eksempel 53
N-hydroksy-2-[(S) -7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl) -4-(3-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (900 mg) .
NMR (DMSO-d6, 8): 2, 79-3, 24 (4H, m) , 3,46-4,11 (6H, m) , 7,22-7, 30 (2H, m) , 7, 52-7, 67 (2H, m) , 7,70-7,81 (5H, m) , 7,81-7,90 (1H, m), 8,48 (1H, s), 8, 83-8, 95 (1H, m), 10, 67 (1H, br s) .
MASS [ES-] [M/E]: 556, 08.
Eksempel 54
N-hydroksy-2-[(S) -7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl) -2-tienyl)-4-(2-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,12 g) .
NMR (DMSO-d6, 8): 2,72-3,13 (4H, m), 3,60-4,14 (6H, m), 7,16 (1H, br), 7,27 (1H, d, J=5,0Hz), 7,52 (1H, br), 7,57 (1H, d, J=5,0Hz), 7,72-7,81 (6H, m), 8,47 (1H, s), 8,90 (1H, br) .
MASS [ESI]: 556, 2 [M-H].
Eksempel 55
N-hydroksy-2-[ (S) -7- (5- (4-(5-oksazolyl)fenyl) -2-tienyl)-4- (2-pyradinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (975 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 2,90-3,00 (2H, m) , 3,05-3,10 (2H, m), 3,46-3,59 (1H, m), 3,68-3,74 (2H, m), 3,86-3,97 (2H, m), 4,03-4,15 (1H, m), 7,24-7,28 (1H, m), 7,55-7,60 (1H, m), 7,76-7, 80 (5H, m), 8,48 (1H, s) , 8, 68-8,73 (1H, m), 8,78-8,82 (1H, m), 8,86-8,94 (2H, m), 10,68 (1H, br).
MASS [ESI-]: 552, 0 [M-H].
Eksempel 56
N-hydroksy-2-[(S) -4-benzoyl-7- (5- (4-metylfenyl) -2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (0,9 g) .
NMR (DMSO-de, 8): 2,32 (3H, s), 2,70-3,18 (4H, m), 3,50-4,00 (6H, m), 7,19 (1H, d, J=4,5Hz), 7,24 (2H, d, J=7,5Hz), 7,39-7,52 (6H, m), 7,56 (2H, d, J=7,5Hz), 8,92-9, 00 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 4 97 [M-H].
Eksempel 57
N-hydroksy-2-[4-benzoyl-7- (5- (4-metylfenyl) -2-tienyl) - 1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (30 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 2,70-3,11 (4H, m) , 3,38-3, 69 (2H,
m) , 3,78 (3H, s), 3,83-4,12 (4H, m), 6,98 (2H, d, J=8,0Hz), 7,15-7,22 (1H, m), 7,32-7,36 (1H, m), 7,40-7,47 (5H, m), 7,54-7,62 (2H, m), 8,82-8,90 (1H, m).
MASS [ESI-]: 513,0 [M-H].
Eksempel 58
N-hydroksy-2-[ (S) -4-(dimetylaminosulfonyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (65,8 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 2,76 (6H, s), 2,88-2,98 (2H, br), 3,13-3,20 (2H, br), 3,40-4,06 (6H, br), 7,25 (1H, d,J=3Hz), 7,58 (1H, d, J=3Hz), 7,77 (5H, m), 8,48 (1H, s) , 8,94 (1H, br), 10,72 (1H, br) .
MASS [ESI-]: 553 [M-H].
Eksempel 59
N-hydroksy-2-[4-benzoyl-7-(5-(3-acetamidofenyl)-2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (50 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 2,06 (3H, s) , 2, 85-3,20 (6H, m) , 3,51-3,57 (2H, m) , 3,82-3,95 (2H, m), 7,24 (1H, d, J=4,5Hz), 7,31-7,51 (10H, m), 7,91 (1H, s), 8,90 (1H, s), 10,05 (1H, s), 10,66 (1H, s).
MASS [ESI-]: 54 0 [M-H].
Eksempel 60
N-hydroksy-2-[4-benzoyl-7-(5-(3-aminofenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid-hydroklorid (170 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,73-3,15 (6H, m) , 3, 50-3,60 (2H, m), 3,81-3,96 (2H, m), 5,23 (2H, s), 6,51 (1H, d, J=7,5Hz), 6,79-6,84 (2H, m), 7,05 (1H, dd, J=7,5, 7,5Hz), 7,20 (1H, d, J=4,5Hz), 7,32 (1H, s, J=4,5Hz), 7,39-7,48 (5H, m), 8,90 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 534 [M-H].
Eksempel 61
N-hydroksy-2-[4-benzoyl-7- (5- (4-metyltiofenyl) -2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (50 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 2,50 (3H, s) , 2,73-3,15 (6H, m) , 3,50-3,68 (2H, m) , 3,82-3,97 (2H, m) , 7,23 (1H, d, J=4,5Hz), 7,30 (2H, d, J=7,5Hz), 7,40-7,46 (6H, m), 7,60 (2H, d, J=7,5Hz), 8,90 (1H, s), 10,66 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 529 [M-H].
Eksempel 62
N-hydroksy-2-[7- (5- (2-naftyl) -2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (118 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2, 76-3,24 (5H, m) , 3,47-4,19
(5H, m), 7,25-7,32 (1H, m) , 7, 40-7, 56 (7H, m), 7,59-7,67 (1H, m), 7,79-8, 02 (4H, m), 8,15-8,23 (1H, m) , 8,82-8,94 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 533 [M-H].
Eksempel 63
Til en løsning av N-hydroksy-2-[(S)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-4-(2-pyridinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (118 mg) i
metanol (3 ml) ble det tilsatt 10% hydroklorisk syre-meta-nolløsning (5 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 0,5 timer. Etter evaporering av løsemiddel ble resten triturert med isopropyleter for å gi N-hydroksy-2-
[7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)2-tienyl)-4-(2-pyridinkarbonyl) 1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid-hydroklorid som et svakt gult amorft pulver (119 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 2,80-3,28 (4H, br), 3,50-4,18 (6H, br), 7,24, 7,29 (1H, d, J=3Hz), 7,49-7,60 (2H, m), 7,61-7,68 (1H, m), 7,77 (6H, m), 7,96-8,04 (1H, m), 8,48 (1H, s), 8,59-8,68 (1H, br), 10,70 (1H, br).
MASS [ESI-]: 551 [M-H].
Eksempel 64
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (5,70 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for eksempel 30.
NMR (DMSO-de, 8): 1,38-1,66 (6H, m) , 2,61-3,90 (13H, m) , 4,25-4, 54 (3H, m), 7,13-7,99 (15H, m), 8, 46-8, 50 (1H, m) .
MASS [ES<+>] [M-H]: 753, 86.
Eksempel 65
N-2-(tetrahydropyranyloksy) -2-[7-(5-(4-(5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (2,99 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for eksempel 28.
NMR (DMSO-de, 8): 1,37-1, 66 (6H, m) , 2,56-3,61 (12H, m), 3,74-3,96 (1H, m), 4,52, 4,77 (1H, br s), 7,16-7,24 (1H, m) , 7,50-7,56 (1H, m), 7,71-7,82 (5H, m), 8,48 (1H, s) .
MASS [ES<+>] [M/H]: 532,29.
Eksempel 66
Til en blanding av N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5- (4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (100 mg) i kloroform (1 ml) ble til satt til en løsning av isopropyl-isocyanat (18 mg) i
kloroform (1 ml) ved 0°C under nitrogenatmosfære. Etter om-røring i 1 time ble blandingen konsentrert in vacuo. Resten ble oppløst i etylacetat, og løsningen ble vasket med vann, en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og saltløsning,
tørket over magnesiumsulfat og evaporert in vacuo. Resten ble renset med preparativ tynnsjiktskromatografi (kloroformmetanol = 10-1, vol/vol) for å gi N-(2-tetrahydropyranyloksy) -2-[isopropylkarbamoyl-7-(5-(4-oksazolyl) fenyl) -2-tienyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (92 mg) som et svakt gult pulver.
NMR (DMSO-de, 5): 1,04-1,13 (6H, m) , 1, 39-1, 69 (6H, m), 2,75-3,93 (14H, m), 4,50, 4,75 (1H, br s), 6,18-6,26 (1H, m), 7,18-7,25 (1H, m), 7,52-7,58 (1H, m), 7,71-7,81 (5H, m) , 8,48 (1H, s) .
MASS [ES-] [M/E]: 615,35.
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for eksempel 17.
Eksempel 67
N-hydroksy-2-[4-isopropylkarbamoyl-7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (62 mg).
NMR (DMSO-de, 6): 1,03-1,16 (6H, m) , 2,69-3,00 (3H, m) , 3,10 (1H, d, J=15H), 3, 40-4, 40 (7H, m), 6,21 (1H, br topp), 7,21 (1H, d, J=4Hz), 7,55 (1H, d, J=4Hz), 7,72-7,83 (5H, m), 8,48 (1H, s).
MASS [ES-] [M/E]: 531,28.
Eksempel 68
N-hydroksy-2-[4-benzoyl-7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl) -
1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (71,8 g ).
NMR (DMSO-d6, 8): 2,72-3,20 (4H, br), 3,35-4,30 (6H, br), 7,23, 7,28 (1H, J=3Hz), 7,38-7,58 (9H, br), 7,68 (2H, t, J=8Hz), 10,60-10,73 (1H, br).
MASS [M/E]: 517 [M-H].
Eksempel 69
N-hydroksy-2-[4-benzoyl-7- (5- (4-etoksyf enyl) -2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (31,0 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 1,34 (3H, t, J=7Hz), 2,72-3,21 (4H, br), 3,40-4,18 (6H, br), 4,07 (2H, q, J=7Hz), 6,97 (2H, d, J=8Hz), 7,17, 7,21 (1H, d, J=3Hz), 7,32, 7,36 (1H, d, J=3Hz), 7,40-7-52 (6H, br), 7,58 (2H, t, J=8Hz), 10,62, 10, 68 (1H, br) .
MASS [M/Z]: 527 [M-H].
Eksempel 70
N-hydroksy-2-[4-benzoyl-7- (5- (4-etylfenyl) -2-tienyl) - 1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (55,0 mg).
NMR (DMSO-dg, 8): 1,20 (3H, t, J=7Hz) , 2,63 (2H, q, J=7Hz), 2,73-3,23 (4H, br), 3,45-4,20 (6H, br), 7,17, 7,21 (1H, d, J=3Hz), 7,27 (2H, d, J=8Hz), 7,46-7,50 (7H, br), 7,51-7,63 (2H, t, J=8Hz), 10,61, 10,68 (1H, br).
MASS [M/Z]: 511 [M-H].
Eksempel 71
N-hydroksy-2-[4-benzoyl-7- (5- (4-vinylfenyl) -2-tienyl) - 1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (30,0 g) .
NMR (DMSO-d6, 8): 2,65-3,20 (4H, br), 3,35-4,20 (6H, br), 5,31 (1H, d, J=10Hz), 5,89 (1H, d, J=15Hz), 6,70-6,83 (1H, dd, J=10, 15Hz), 7,22, 726 (1H, d, J=3Hz), 7,40-7,57 (9H, m), 7,60-7,72 (2H, t, J=8Hz), 10,62, 10,68 (1H, br).
MASS [M/Z]: 509 [M-H].
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for rksempel 39.
Eksempel 72
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-benzoyl-7- (5- (4-klorfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yljacetamid (230 mg).
NMR (CDC13, 8): 1,43-1,90 (6H, br), 2,75-4,05 (11H, br), 4,20-4,90 (2H, br), 7,07-7,57 (11H, br), 8,29, 8,38 (1H, br).
MASS [M/Z]: 601 [M-H].
Eksempel 73
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-benzoyl-7- (5- (4-etoksy)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (200 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,44 (3H, t, J=7Hz), 1,40-1,83 (6H, br), 2,70-3,25 (5H, br), 3,40-3,90 (6H, br), 3,90-4,34 (1H, br), 4,08 (2H, q, J=7Hz), 4,58, 4,86 (1H, br), 6,85-6,95 (3H, br), 7,07-7,55 (8H, br), 8,18, 8,30-8,45 (1H, br).
MASS [M/Z]: 611 [M-H].
Eksempel 7 4
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-benzoyl-7- (5- (4-etylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (190 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,24 (3H, br), 1,42-1,90 (6H, br), 2,66 (2H, q, J=7Hz), 2,75-4,35 (12H, br), 4,44, 4,60, 4,72, 4,86 (1H, br), 6,85-7,55 (11H, br), 8,25, 8,35-8,50 (1H, br) .
MASS [M/Z]: 595 [M-H].
Eksempel 75
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-benzoyl-7-(5-(4-vinylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yljacetamid (140 mg).
NMR (CDC13, 6): 1,43-2,05 (6H, br), 2,73-4,35 (12H, br), 4,43, 4,60, 4,72, 4,86 (1H, br), 5,31 (1H, d, J=10Hz), 5,79 (1H, d, J=15Hz), 6,66-6,78 (1H, dd, J=10, 15Hz), 6,86-7,63 (11Hz, br), 8,31, 8,42-855 (1H, br).
MASS [M/Z]: 593 [M-H].
Den påfølgende forbindelse ble oppnådd på tilsvarende måte som for eksempel 33.
Eksempel 7 6
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-(2-pyridinkarbonyl)-7-(4-fenoksyfenyl)perhydro-1,1-diokso-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (110 mg).
NMR (DMS0-d6, 8): 1,36-1,75 (6H, m), 2,46-2,74 (2H,
m) , 2, 90-4, 25 (10H, m), 4, 30-4, 76 (1H, m), 6,86-7,10 (4H, m) , 7,15-7,24 (1H, m), 7, 37-7, 72 (6H, m) , 7,86-8,01 (1H, m) , 8, 54-8, 62 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 578 [M-H].
Eksempel 77
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-isopropylkarbamoyl-7-(4-fenoksyfenyl)perhydro-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (82 mg) ble oppnådd på tilsvarende måte som for eksempel 66.
NMR (DMSO-de, 8): 1,05 (6H, d, J=8Hz), 1,34-1,65 (6H, m) , 2,50-3, 60 (10H, m), 3,18-3,40 (3H, m), 4,39, 4, 72 (1H, s, ), 6,23, 6,37 (1H, d, J=8Hz), 6,94 (2H, d, J=8Hz), 7,07 (2H, t, J=8Hz), 7,15-7,24 (1H, m) , 7, 36-7,52 (4H, m) .
MASS [ESI-]: 558 [M-H].
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for eksempel 17.
Eksempel 78
N-hydroksy-2-[4-benzoyl-7- (4-fenoksyfenyl) perhydro-1,1-diokso-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (75 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 2, 54-2, 86 (2H, m) , 2, 96-4, 28 (8H, m), 6,93 (1H, d, J=8Hz), 6,98 (1H, d, J=8Hz), 7,07 (2H, d, J=8Hz), 7,20 (1H, t, J=8Hz), 7, 35-7, 58 (9H, m) , 8,76, 8,85 (1H, br).
MASS [ESI-]: 4 93 [M-H].
Eksempel 7 9
N-hydroksy-2-[4- (2-pyridinkarbonyl) -7- (4-fenoksyfenyl) perhydro-1, 1-diokso-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid
(70 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 2,55-4,30 (10H, m), 6,68-7,10 (4H, m) , 7,15-7,24 (1H, m) , 7, 38-7, 72 (6H, m), 7, 88-8, 04 (1H, m) , 8, 57-8, 64 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 4 96 [M+H].
Eksempel 80
N-hydroksy-2-[4-isopropylkarbamoyl-7- (4-fenoksyfenyl)perhydro-1,1-diokso-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (54 mg) .
NMR (DMSO-de, 5): 1,07 (6H, d, J=8Hz), 2,56-2,79 (2H, m) , 2,89-3,62 (6H, m), 3, 69-3, 95 (3H, m), 6,23 (1H, d, J=8Hz), 6,93 (2H, d, J=8Hz), 7,07 (2H, d, J=8Hz), 7,20 (1H, t, J=8Hz), 8,83 (1H, s), 10,62 (1H, s).
MASS [ESI-]: 4 74 [M-H].
Eksempel 81
N-hydroksy-2-[4-benzyloksykarbonyl-7- (4-fenoksyfenyl)perhydro-1,1-diokso-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (36 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 2,56-2,90 (2H, m), 3,00-4,22 (8H, m), 5,02-5,24 (2H, m), 6,84-6,98 (2H, m), 7,02 (2H, d, J=8Hz), 7,08-7,58 (10H, m).
MASS [ESI-]: 523 [M-H].
Eksempel 82
N-hydroksy-2-[4-benzoyl-7- (4-metoksyfenyl) perhydro-1,1-diokso-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (120 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 2, 45-2, 84 (1H, m) , 2, 94-3, 36 (2H, m), 3, 43-4, 26 (7H, m), 3, 76, 3, 77 (3H, s) , 6, 84-6,98 (2H, m) , 7, 36-7, 54 (7H, m), 8, 76, 8, 82 (1H, s) , 10,56, 10,62 (1H, s).
MASS [ESI-]: 431 [M-H].
Eksempel 83
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (4-fenoksyfenyl) perhydro-1,1-diokso-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (560 mg) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 28.
NMR (DMSO-de, 8): 1,38-1, 66 (6H, m) , 2, 36-2, 56 (2H, m), 2,84-3,92 (10H, m), 4,40, 4,75 (1H, s), 6,93 (2H, d, J=8Hz), 7, 02-7, 09 (2H, m) , 7,14-7,23 (1H, m), 7,37-7,51 (4H, m).
MASS [ESI-]: 4 73 [M-H].
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for eksempel 30.
Eksempel 84
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-benzoyl-7- (4-f enoksy-fenyl)perhydro-1,1-diokso-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (113 mg) .
NMR (DMSO-d6, 6): 1, 35-1, 65 (6H, m) , 2, 48-2, 62 (1H, m), 2,68-2, 82 (1H, m) , 2,98-4, 02 (9H, m) , 4,15-4,76 (2H, m), 6,88-7,00 (2H, m), 7,03-7,12 (2H, m), 7,15-7,22 (1H, m) , 7, 35-7, 59 (9H, m) .
MASS [ESI-]: 577 [M-H].
Eksempel 85
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4- (9-f luorenylmetoksykarbonyl) -7-(4-fenoksyfenyl)perhydro-1,1-diokso-l,4-tia-zepin-7-yl]acetamid (960 mg) .
NMR (DMSO-d6, 8): 1, 38-1, 65 (6H, m) , 2,55-3,02 (4H, m), 3,14-3,96 (8H, m), 4,26-4,53 (3H, m) , 4, 64-4, 76 (1H, m), 6, 90-6, 97 (2H, m) , 7,02-7,10 (2H, m), 7,16-7,24 (1H, m), 7, 30-7, 53 (9H, m) , 7,62-7,71 (2H, m) , 7, 84-7, 94 (2H, m) .
Eksempel 8 6
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-benzyloksykarbonyl-7-(4-fenoksyfenyl)perhydro-1,1-diokso-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (45 mg).
NMR (CDC13, 8): 1, 40-1, 82 (6H, m) , 2,62-2,85 (2H, m), 3, 06-3, 82 (4H, m) , 3,34-4,10 (6H, m) , 4, 46-4, 90 (1H, m) , 5,04-5,22 (2H, m), 6,87-6,99 (2H, m), 7,03 (2H, d, J=8Hz), 7,11-7,21 (1H, m), 7, 25-7, 64 (9H, m), 8,25-8, 54 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 607 [M-H].
Eksempel 87
N- (tetrahydropyranyloksy) -2-[4-benzoyl-7- (4-metoksyfenyl)perhydro-1,1-diokso-l,4-tiazepin-7-yl]
acetamid (206 mg) .
NMR (DMSO-d6, 5): 1,33-1,75 (6H, m), 2,46-2,80 (2H, m), 2,93-3,97 (9H, m), 3,76, 3,79 (3H, s), 4,12-5,01 (2H, m) , 6, 84-6, 99 (2H, m), 7, 34-7, 78 (8H, m) .
MASS [ESI-]: 515 [M-H].
Eksempel 88
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S) -4-benzoyl-7-(5-brom-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,78 g) ble oppnådd på tilsvarende måte som for eksempel 1.
NMR (CDC13, 6): 1, 45-1, 93 (6H, br), 2, 68-3,28 (5H, br), 3,35-4,05 (6H, br), 4,18-4,92 (2H, br), 6,84-7,13 (2H, br), 7,20-7,52 (5H, br), 8,40-8,58 (1H, br).
MASS [ESI-]: 569, 571 [M-H].
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 1.
Eksempel 89
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4-metansulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (794 mg).
NMR (CDCI3, 5): 1, 48-1, 93 (6H, br), 2,75-3,00 (1H, br), 2,91 (3H, s), 3,05-3,30 (3H, br), 3,33-3,68 (5H, br), 3,73-3,97 (2H, br), 4,03-4,23 (1H, br), 4,68, 4,90 (1H, br), 7,03 (2H, br), 8,66 (1H, s).
MASS [ESI-]: 543, 545 [M-H].
Eksempel 90
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5-brom-2-tienyl) -4-metoksykarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (4,52 g) .
NMR (CDCI3, 5): 1,38-1,90 (6H, br), 2,60-4,15 (12H, br), 3,72, 3,75 (3H, s), 4,53-4,65, 4,87 (1H, br), 6,96-7,06 (2H, br), 8,32, 8,40-8,48 (1H, br).
MASS [ESI-]: 524 [M-H].
Eksempel 91
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5-brom-2-tienyl) -4-(2-metoksybenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (375 mg).
NMR (CDCI3, 5): 1,48-1,93 (6H, br), 2,70-4,20 (12H, br), 3, 83-3, 84 (3H, s) , 4, 60, 4, 66-4, 97 (1H, br), 6,83-7,10 (4H, br), 7,32-7,42 (2H, br), 8,45 (1H, br).
MASS [M/Z]: 599, 601 [M-H].
Eksempel 92
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5-brom-2-tienyl) -4-(3-metoksybenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (373 mg).
NMR (CDCI3, 6): 1, 44-1, 90 (6H, br), 2, 68-4, 30 (12H, br), 3,80, 3,83 (3H, s), 4,45, 4,59, 4,73, 4,88 (1H, br), 6,74-7,14 (5H, br), -7,25-7,40 (1H, br), 8, 30-8, 48 (1H, br).
MASS [M/Z]: 599, 601 [M-H].
Eksempel 93
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5-brom-2-tienyl) -4-(4-metoksybenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (415 mg).
NMR (CDCI3, 5): 1,43-1,90 (6H, br), 2,60-4,30 (12H, br), 3,84 (3H, s), 4,45, 4,57-4,75, 4,85 (1H, b r), 6,83-7,14 (4H, br), 7,23-7,46 (2H, br), 8,46, 8,59 (1H, br).
MASS [M/Z]: 599, 601 [M-H].
Eksempel 94
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5-brom-2-tienyl) -4-fenylsulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (343 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,50-1,95 (6H, br), 2,84-4,22 (12H, br), 4,73, 4,96 (1H, br), 6,96-7,07 (2H, br), 7,52-7,70 (3H, m), 7,79 (2H, d, J=8Hz) , 8,61 (1H, br).
MASS [M/Z]: 605, 607 [M-H].
Eksempel 95
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5-brom-2-tienyl) -4-dimetylaminokarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (260 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1, 47-1, 88 (6H, br), 2,79 (6H, s) , 2,683,25 (4H, br), 3,33-4,07 (8H, br), 4,56, 4,85 (1H, br), 6,95-7,05 (2H, br), 8,53, 8,69 (1H, br).
MASS [M/Z]: 536, 538, 607 [M-H].
Eksempel 96
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5-brom-2-tienyl) -4-dimetylaminosulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (220 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,50-1,95 (6H, br), 2,82 (6H, s) , 3,05-3,28 (3H, br), 3,20-3,70 (6H, br), 3,83-4,15 (3H, br), 4,68, 4,92 (1H, br), 7,02 (2H, br), 8,57 (1H, br).
Eksempel 97
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-benzylsulfonyl-7- (5-brom-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (275 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,48-1,92 (6H, br ), 2,70-3,45 (9H, br), 3,51-3,68 (1H, br), 3,80-4,12 (2H, br), 4,24-4,39 (2H, br), 4,68, 4,90 (1H, br), 6,95-7,10 (2H, br), 7,30-7,50 (5H, br), 8,71 (1H, br).
MASS [M/Z]: 619, 621 [M-H].
Eksempel 98
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-acetyl-7-(5- (4-klorfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (72,5 mg).
NMR (CDC13, 6): 1,43-1,87 (6H, br), 2,13, 2,23 (3H,
s), 2,80-4,40 (12H, br), 4,57, 4,86 (1H, br), 7,18-7,26 (2H, br), 7,36 (2H, d, J=8Hz), 7,49 (2H, m), 8,44, 8,56, 8,72, 8,83 (1H, br).
MASS [M/Z]: 539 [M-H].
Eksempel 99
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-metansulfonyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (81,0 mg).
NMR (CDCI3, 5): 1,46-1,95 (6H, br), 2,92 (3H, s) , 2,86-3,03 (1H, br), 3,11-3,36 (3H, br), 3,36-3,72 (5H, br), 3,75-4,00 (2H, br), 4,07-4,26 (1H, br), 4,66, 4,90 (1H, br), 7,18-7,26 (2H, m), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,49 (2H, m) , 8, 67 (1H, br) .
MASS [M/Z]: 575 [M-H].
Eksempel 100
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-(2-tiofensulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tia-zepin-7-yl]acetamid (115 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1,47-1,93 (6H, br), 2,90-3,05 (1H, br), 3,07-3,75 (8H, br), 3,75-4,00 (2H, br), 4,02-4,26 (1H, br), 4,70, 4,93 (1H, br), 7,16 (1H, m), 7,20-7,26 (2H, br), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,45-7,54 (2H, br), 7,60 (1H, br), 7,66 (1H, d, J=3Hz), 8,60 (1H, br).
MASS [M/Z]: 64 3 [M-H].
Eksempel 101
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-isopropylkarbonyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tia-zepin-7-yl]acetamid (109 mg).
NMR (CDC13, 5): 1,04-1,22 (6H, br), 1,43-1,90 (6H, br), 2,55-2,78 (1H, br), 2,78-3,03 (2H, br), 3,03-3,97 (8H, br), 4,00-4,46 (2H, br), 4,56, 4,84 (1H, br), 7,16-7,27 (2H, m), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,44-7,55 (2H, m), 8,65, 8,79, 9,06, 928 (1H, br) .
MASS [M/Z]: 567 [M-H].
Eksempel 102
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-benzylsulfonyl-7- (5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (83,6 mg).
NMR (CDCI3, 5): 1, 46-1, 98 (6H, br), 2,78-2, 96 (1H, br), 2,98-3,65 (8H, br), 3,75-4,15 (3H, br), 4,26-4,42 (2H, br), 4,72, 4,91 (1H, br), 7,16-7,25 (2H, m), 7,26-7,55 (9H, m) , 8, 65 (1H, br) .
MASS [M/Z]: 651 [M-H].
Eksempel 103
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S) -7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-etansulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yljacetamid (100 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,37 (3H, t, J=7Hz) , 1, 46-1, 96 (6H, br), 2,78-3,35 (6H, br), 3,35-3,76 (5H, br), 3,76-4,08 (2H, br), 4,08-4,32 (1H, br), 4,69, 4,92 (1H, br), 7,18, 7,26 (2H, m), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,46-7,56 (2H, m), 8,86, 8,94 (1H, br).
MASS [M/Z]: 589 [M-H].
Eksempel 104
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S) -7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-propylsulfonyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (78,5 mg).
NMR (CDC13, 8): 1,07 (3H, t, J=7Hz), 1,42-1,96 (8H, br), 2,38-3,12 (3H, br), 3,12-3,36 (3H, br), 3,36-3,72 (5H, br), 3,75-4,00 (2H, br), 4,00, 4,30 (1H, br), 4,68, 4,90 (1H, br), 7,15-7,27 (2H, m) , 7,30 (2H, d, J=8Hz) , 7,42-7,54 (2H, m), 9,08, 9,22 (1H, br).
MASS [M/Z]: 603 [M-H].
Eksempel 105
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S) -7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl) -4-(4-morfolinsulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (72,4 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,45-1, 93 (6H, br), 2,83-3,00 (1H, br), 3,08-3,30 (4H, br), 3,75 (4H, br), 3,08-4,22 (11H, br), 4,66, 4,89 (1H, br), 7,15-7,25 (2H, br), 7,34 (2H, d, J=8HZ9, 7,50 (2H, d, J=8Hz) , 8, 44-8, 57 (1H, br).
MASS [M/Z]: 64 6 [M-H].
Eksempel 106
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S) -7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-(1-pyrrolidinsulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (86,0 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,40-1, 90 (6H, br), 1, 90-1, 98 (4H, m) , 2,85-3,05 (1H, br), 3,15-3,68 (12H, br), 3,77-4,18 (3H, br), 4,68, 4,90 (1H, br), 7,22 (2H, s), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,49 (2H, d, J=8Hz), 8,69 (1H, br).
MASS [M/Z]: 630 [M-H].
Eksempel 107
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[ (S)-7- (5-(4-klorfenyl) - 2-tienyl)-4-(N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)sulfonyl-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (72,5 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1, 45-1,90 (6H, br), 2,88 (3H, s) ; 2, 90-3, 00 (1H, br), 3,12-3,68 (12H, br), 3,37 (3H, s) , 3,77-4,16 (3H, br), 4,68, 4,90 (1H, br), 7,22 (2H, s), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,50 (2H, d, J=8Hz), 8,66 (1H, br).
MASS [M/Z]: 64 8 [M-H].
Eksempel 108
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[(S) -7- (5- (4-klorfenyl) - 2-tienyl)-4-(4-metoksy-l-piperidinsulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l , 4-tiazepin-7-yl]acetamid (86,7 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,46-2,03 (10H, br), 2,85-2,97 (1H, br), 3,06-3,72 (12H, br), 3,35 (3H, s), 3,75-4,18 (4H, br), 4,68, 4,91 (1H, br), 7,22 (2H, s), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,48 (2H, m), 8,58 (1H, br).
MASS [M/Z]: 674 [M-H].
Eksempel 109
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-benzyloksykarbonyl-7-(5-brom-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (280 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,56-1,69 (6H, m), 2,63-4,09 (12H, m), 4,53-4,86 (1H, m), 5,13 (2H, d, J=ll,0Hz), 6,86-6,91 (2H, m) , 7,28-7, 35 (5H, m), 8,19-8,38 (1H, m) .
MASS [M/Z]: 601,2 [M-H].
Eksempel 110
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-dimetylmino) sulfonyl-7-[4- (4-metoksyfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (77 mg) .
NMR (CDCI3, 5): 1,50-1,60 (4H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 2,82 (3H, s), 2,83 (3H, s), 3,17-3,67 (8H, m) , 3,77-4,08 (4H, m), 3,82 (3H, s), 4,65-4,93 (1H, m), 6,94 (4H, t, J=8Hz), 7,02 (2H, d, J=8Hz), 7,46 (2H, d, J=8Hz).
MASS [M/Z]: 612 [M+<+>H], 115 (bp) .
Eksempel 111
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7- (5-brom-2-tienyl)-4-(2-tiofensulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (360 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1, 57-1, 76 (6H, m) , 2, 74-4, 24 (12H, m), 4, 70-4, 93 (1H, m), 7,14-7,18 (2H, m) , 7,58 (1H, d) , J=5,0Hz), 7,65 (1H, d, J=5,0Hz), 7,70-7,75 (1H, m), 8,61-8, 64 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 612,9 [M-H].
Eksempel 112
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7- (5-brom-2-tienyl)-4-(4-morfolinokarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (305 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1, 55-1, 85 (6H, m) , 2, 65-3, 91 (20H,m), 4,55 (1/2H, br), 4,84 (1/2H, br), 6,94-7,03 (2H, m), 8,57 (1/2H, s), 8,71 (1/2H, s).
MASS [ESI-]: 578, 0 [M-H].
Eksempel 113
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-dietylaminosulfonyl-7- (5-(4-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (90 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,30 (6H, t, J=7,0Hz), 1,45-1,75 (6H, m) , 2, 92-4, 08 (12H, m), 3,43 (4H, q, J=7,0Hz), 4,65-4,89 (1H, m), 7,22-7,30 (2H, m), 7,37 (1H, br), 7,60-7,67 (4H, m) , 7, 95 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 665,3 [M-H].
Eksempel 114
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-metansulfonyl-7- (5-(4-propylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (103 mg) .
NMR (CDC13, 5): 0,94 (3H, t, J=7Hz), 1,44-1,90 (8H,
br), 2,59 (2H, t, J=7Hz), 2,82-2,95 (1H, br), 2,92 (3H, s), 3,08-3,27 (3H, br), 3,36-3,67 (5H, br), 3,72-3,88 (2H, br), 4,07-4,25 (1H, br), 4,65, 4,89 (1H, br), 7,13-7,26 (4H, m), 7,48 (2H, d, J=8Hz), 8,47, 8,56 (1H, br).
MASS [M/Z]: 583 [M-H].
Eksempel 115
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-dimetylaminosulfonyl-7-(5-(4-propylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (131 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 0,94 (3H, t, J=7Hz), 1,45-1,90 (8H, br), 2,59 (2H, t, J=7Hz), 2,78-2,98 (1H, br), 2,82 (6H, s), 3,10-3,28 (3H, br), 3,28-3,65 (5H, br), 3,73-4,17 (3H, br), 4,65, 4,88 (1H, br), 7,12-7,26 (4H, br), 7,48 (2H, d, J=8Hz), 8,44, 8,53 (1H, br).
MASS [M/Z]: 612 [M-H].
Eksempel 116
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5- (4-propylfenyl) -2-tienyl)-4-(3-pyridinsulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (80,5 mg).
NMR (CDCI3, 8): 0,94 (3H, t, J=7Hz) , 1, 45-1, 95 (8H, br), 2,61 (2H, t, J=7Hz), 2,85-3,02 (1H, br), 3,07-3,33 (3H, br), 3,36-3,72 (5H, br), 3,75-4,05 (2H, br), 4,05-4,25 (1H, br), 4,66, 4,92 (1H, br), 7,10-7,30 (4H, m), 7,48 (2H, d, J=8Hz), 7,52 (1H, m), 8,08 (1H, d, J=8Hz), 8,46, 8,54 (1H, br), 8,87 (1H, d, J=3Hz), 9,03 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 64 6 [M-H].
Eksempel 117
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-fluorfenyl)-2-tienyl)-4-(2-metoksybenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (109 mg) .
NMR (CDC13, 5): 1,40-1,95 (6H, br), 2,65-4,02 (11H, br), 3,84 (3H, s), 4,15-4,30, 4,40-4,65, 4,65-4,80, 4,80-4,96 (2H, br), 6,80-7,26 (8H, br), 7,45-7,60 (2H, br), 8,30, 8,40-8,50, 8,55, 8,63, 8,68 (1H, br).
MASS [M/Z]: 615 [M-H].
Eksempel 118
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7- (5-(4-fluorfenyl)-2-tienyl)-4-metansulfonyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (110 mg).
NMR (CDCI3, 5): 1,45-1,95 (6H, br), 2,84-3,02 (4H, br), 3,09-3,35 (3H, br), 3,39-3,68 (5H, br), 3,75-3,97 (2H, br), 4,06-4,27 (1H, br), 4,68, 4,90 (1H, br), 7,03-7,13 (2H, m), 7,19 (1H, d, J=3Hz), 7,25 (1H, br), 7,50-7,58 (2H, m) , 8, 50-8, 60 (1H, br) .
MASS [M/Z]: 559. [M-H].
Eksempel 119
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-fluorfenyl)-2-tienyl)-4-(3-pyridinsulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (73,6 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1, 45-1, 98 (6H, br), 2,40-3, 07 (1H, br), 3,10-3,70 (8H, br), 3,75-4,00 (2H, br), 4,00-4,30 (1H, br), 4,68, 4,92, 5,10 (1H, br), 7,00-7,10 (2H, m), 7,15-7,20 (1H, m), 7,23 (1H, d, J=3Hz), 7,46-7,58 (3H, m), 8,10 (1H, m), 8,87 (1H, d, J=4Hz), 9,02-9,15 (2H, br).
MASS [M/Z]: 622 [M-H].
Eksempel 120
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5- (4-cyanofenyl) -2-tienyl)-4-(2-metoksybenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (125 mg) .
NMR (CDC13, 5): 1,40-1,90 (6H, br), 2,75-4,20 (12H, br), 3,85, 3,90 (3H, s), 4,30-5,00 (1H, br), 6,85-7,10 (2H, br), 7,15-7,26 (1H, br), 7,30-7,48 (3H, br), 7,62-7,74 (4H, m), 8,53, 8,62, 8,72, 8,78, 8,89 (1H, br).
MASS [M/Z]: 622 [M-H].
Eksempel 121
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-metansulfonyl-7- (5-(4-metoksymetylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (96,8 mg).
NMR (CDCI3, 5): 1, 45-1, 90 (6H, br), 2,92 (3H, s) ,
2,85-3,00 (1H, br), 3,10-3,33 (2H, br), 3,40 (3H, s) , 3,40-3,70 (6H, br), 3,75-3,95 (2H, br), 4,06-4,27 (1H, br), 4,46 (2H, s), 4,66, 4,90 (1H, br), 7,20-7,27 (2H, br), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,56 (2H, d, J=8Hz), 8,47, 8,55 (1H, br).
MASS [M/Z]: 585 [M-H].
Eksempel 122
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4- (dimetylamino) sulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (70 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1, 55-1, 63 (4H, m) , 1,70-1,77 (2H, m) , 2, 77-2,86 (2H, m), 2,82 (6H, s), 3,19-3,70 (6H, m) , 3,83-4,07 (4H, m), 4, 67-4, 74 (1H, m) , 6, 97-7, 09 (4H, m), 7,13-7,20 (1H, m), 7,33-7,51 (4H, m), 8,67 (1H, d, J=2Hz).
MASS [M/Z]: 580 [M<+->H], 159 (bp) .
Eksempel 123
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4- (dimetylamino)
sulfonyl-7-[4- (4-metylfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (75 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1, 50-1, 60 (4H, m) , 1, 70-1, 80 (2H, m) , 2,34 (3H, s), 2,81 (6H, s), 3,17-3,65 (8H, m), 3,80-4,05 (4H, m) , 4, 65-4, 93 (1H, m), 6, 90-6, 97 (4H, m) , 7,15 (2H, d, J=8Hz), 7,45 (2H, d, J=8Hz), 8,54 (1H, s).
MASS [M/Z]: 594 [M<+->H], 91 (bp) .
Eksempel 124
N-2-) tetrahydropyranyloksy) -2-[4-benzoyl-7-[4- (4-metylfenoksy)fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (79 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1, 48-1, 78 (6H, m), 2,35 (3H, s) , 2,63-2,89 (2H, m), 3,04-3,18 (2H, m), 3,36-3,99 (6H, m), 4,08-4,20 (1H, m), 4,28-4,45 (1H, m), 4,53-4,70 (1H, m), 6,89-7,03 (4H, m), 7,17 (3H, d, J=8Hz), 7,30-7,49 (5H, m), 7,63-7,70 (1H, m).
MASS [M/Z]: 591 [M+-H], 145 (bp) .
Eksempel 125
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7-[4- (4-klorfenoksy) f enyl]-4-metansulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (70 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1, 49-1, 63 (4H, m) , 1, 68-1, 80 (2H, m) , 2,80-2,98 (2H, m), 2,90 (3H, s), 3,20-3,39 (4H, m), 3,45-3,60 (3H, m), 3,77-3,92 (2H, m), 4,04-4,18 (1H, m), 4,65-4,94 (1H, m), 7,00 (4H, d, J=8Hz), 7,32 (2H, d, J=8Hz), 7,48-7,55 (2H, m), 8,63 (1H, s).
MASS [M/Z]: 585 [M<+->H], 122 (bp) .
Eksempel 126
N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[4-(4-klorfenoksy) fenyl]-4-(dimetylamino)sulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (80 mg) .
NMR (CDC13, 5): 1, 55-1, 62 (4H, m) , 1, 70-1, 80 (2H, m) , 2,81 (6H, s), 3,18-3,68 (8H, m) , 3,82-4,10 (4H, m), 4,67-4,92 (1H, m), 6,95-7,00 (4H, m), 7,31 (2H, d, J=8Hz), 7,49 (2H, d, J=8Hz), 8,69 (1H, d, J=7Hz.
MASS [M/Z]: 614 [M<+->H], 123 (bp) .
Eksempel 127
N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[4- (4-klorfenoksy) fenyl]-4-(2-tiofen)sulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (55 mg) .
NMR (CDCI3, 5): 1,48-1, 62 (4H, m) , 1, 70-1, 80 (2H, m) , 2,82-2, 95 (1H, m) , 3,13-3,68 (7H, m), 3,82-3,93 (3H, m) , 4,00-4,15 (1H, m) , 4, 67-4, 93 (1H, m) , 6, 94-7, 00 (4H, m), 7,15-7,18 (1H, m), 7,31 (2H, d, J=8Hz), 7,50 (2H, d, J=8Hz), 7, 59-7, 67 (2H, m), 8, 59-8, 65 (1H, m) .
MASS [M/Z]: 653 [M<+->H], 123 (bp) .
Eksempel 128
N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[4-(4-klorfenoksy) fenyl]-4-(2-metoksybenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (90 mg) .
NMR (CDCI3, 5): 1, 34-1, 57 (6H, m) , 2, 47-2, 70 (1H, m) , 2, 92-3, 44 (4H, m), 3,50-3, 92 (8H, m), 3,97-4,10 (1H, m) , 4,35-4,68 (1H, m), 4,88-5,25 (2H, m), 6,64-6,77 (1H, m), 6,80-7, 07 (6H, m) , 7,18-7,28 (1H, m) , 7, 33-7, 77 (4H, m) .
MASS [M/Z]: 641 [M<+->H], 45(bp).
Eksempel 129
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[4-(4-fluorfenoksy) fenyl]-4-metansulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (72 mg).
NMR (CDC13, 6): 1, 48-1, 62 (4H, m) , 1, 70-1, 80 (2H, m) , 2, 78-2, 87 (2H, m) , 2,90 (3H, s), 3,18-3,37 (4H, m), 3,40-3,64 (3H, m), 3,78-3,92 (2H, m), 4,03-4,17 (1H, m), 4,65-4,93 (1H, m), 6,94 (2H, d, J=8Hz), 7,02-7,07 (4H, m), 7,45-7,53 (2H, m) , 8, 60 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 569 [M<+->H], 45(bp).
Eksempel 130
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4- (dimetylamino) sulfonyl-7-[4-(4-fluorfenoksy)fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (75 mg).
NMR (CDCI3, 5): 1, 52-1, 60 (4H, m) , 1, 70-1, 80 (2H, m) , 2,83 (6H, s), 3,18-3,69 (8H, m) , 3,82-4, 09 (4H, m), 4,67-4,93 (1H, m), 6,94 (2H, d, J=8Hz), 7,00-7,07 (4H, m), 7,49 (2H, d, J=8Hz), 8,63 (1H, d, J=7Hz).
MASS [M/Z]: 598 [M<+->H, bp].
Eksempel 131
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-benzoyl-7-[4- (4-f luorf enoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (75 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,50-1,75 (6H, m), 2,70-2, 80 (2H, m) , 3,07-3,20 (2H, m), 3,38-3,62 (3H, m), 3,65-3,84 (3H, m), 4, 30-4, 42 (1H, m) , 6,89-6,93 (1H, m) , 6, 97-7,06 (4H-, m) , 7,14-7,22 (1H, m), 7,35-7,45 (5H, m), 7,66-7,72 (1H, m), 8,28-8,37 (1H, m).
MASS [M/Z]: 595 [M<+->H], 123 (bp) .
Eksempel 132
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S) -7-[4- (4-f luor-fenoksy) fenyl]-4- (dimetylamino) sulfonyl-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,031 g) .
NMR (CDCI3, 6): 1,55-1, 62 (4H, m), 1,70-1,80 (2H, m) , 2,82 (6H, s), 3,20-3,68 (8H, m), 3,82-4,10 (4H, m), 4,68-4,94 (1H, m), 6,95-7,00 (4H, m), 7,31 (2H, d, J=8Hz), 7,49 (2H, d, J=8Hz), 8,69 (1H, d, J=7Hz).
MASS [M/Z]: 614 [M<+->H], 123 (bp) .
Eksempel 133
N-(2-tetrahydropyranyloksy) -2-[ (S) -4-benzoyl-7-(5-brom-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,83 g).
NMR (CDCI3, 6): 1,45-1,93 (6H, br), 2,68-3,28 (5H, br), 3,35-4,05 (6H, br), 4,18-4,92 (2H, br), 6,84-7,13 (2H, br), 7,20-7,52 (5H, br), 8,40-8,58 (1H, br).
MASS [M/Z]: 569, 571 [M-H].
Eksempel 134
N-(2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7-(5-(4-metyltiofenyl)-2-tienyl) -4-dimetylaminosulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (150 mg) .
NMR (CDCI3, 5): 1,46-1,75 (6H, m), 2,50 (3H, s) , 2,82 (6H, s), 3,15-3,25 (3H, m), 3,35-3,63 (6H, m), 3,76-4,13 (3H, m) , 4, 65, 4, 88 (1H, br), 7,20-7,24 (4H, m), 7,47-7,50 (2H, m), 8,68, 8,71 (1H, br).
MASS [ESI-]: 616 [M-H].
Eksempel 135
N-(2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7-(5-(4-metyltiofenyl)-2-tienyl)-4-(3-pyridinylsulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (73 mg) .
MASS [ESI-]: 650 [M-H].
Eksempel 136
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5- (4-metyltiofenyl) - 2-tienyl)-4-metansulfonyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (90 mg) .
MASS [ESI-]: 587 [M-H].
Eksempel 137
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7-(5-(2-naftyl) -2-tienyl)-4-dimetylaminosulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (150 mg) .
NMR (CDC13, 5): 1, 48-1, 70 (6H, m) , 2,83 (6H, s) , 3,26 (2H, br), 3, 40-3, 64 (6H, m), 3,78-4,13 (4H, m) , 4,66, 4,90 (1H, s), 7, 37-7, 38 (1H, m) , 7, 47-7, 50 (2H, m); 7,68-7,71 (1H, m), 7,81-7,84 (3H, m), 8,03 (1H, br), 8,65-8,70 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 620 [M-H].
Eksempel 138
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5- (4-metylfenyl) -2-tienyl)-4-dimetylaminosulfonyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (150 mg) .
NMR (CDCI3, 5): 1,50-1,72 (6H, m), 2,36 (3H, s), 2,82 (6H, s), 2,85-2,95 (1H, m) , 3,17-3,23 (2H, m), 3,37-3,64 (4H, m), 3,71-4,10 (3H, m), 4,65, 4,88 (1H, br), 7,15-7,21 (4H, m), 7,46 (2H, d, J=8,5Hz), 8,51-8,58 (1H, br).
MASS [ESI-]: 584 [M-H].
Eksempel 139
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5- (4-metylfenyl) -2-tienyl)-4-(3-pyridinylsulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (150 mg) .
MASS [ESI-]: 618 [M-H].
Eksempel 140
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-(4-metoksyfenylsulfonyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (115 mg).
NMR (CDCla, 8): 1,44-1,95 (6H, m), 2,84-3,94 (14H, m), 4,08 (1H, br), 4,75 (1/2H, s), 4,95 (1/2H, s), 7,03 (2H, d, J=8Hz), 7,26 (2H, d, J=8Hz), 7,39 (1H, s) , 7,58-7, 68 (4H, m), 7,73 (2H, d, J=8Hz), 7,93 (1H, s), 8, 64-7, 73 (1H, m) .
Eksempel 141
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-(5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (52 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 1, 38-1, 65 (12H, m) , 2,81-2,95 (2H, m), 3, 09-3, 44 (8K, m) , 3, 44-4, 00 (8H, m), 4,49 (1/2H, s), 4,74 (1/2H, s), 7,23 (1/2H, d, J=3Hz), 7,26 (1/2H, d, J=3Hz), 7,73-7,84 (5H, m), 8,49 (1H, s.
MASS [ES<+>] [M/H]: 677, 37.
Eksempel 142
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-[ (N,N-dimetylamino) sulfonyl]-7- (5-(4-etoksyfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (84 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 1,34 (3H, t, J=7,5Hz), 1,37-1,64 (6H, m), 2,75 (6H, s) , 2, 80-4,00 (12H, m), 4,06 (2H, q, J=7,5Hz), 4,48 (1/2H, br s), 4,75 (1/2H, br s), 6,98 (2H, d, J=8Hz), 7,15 (1/2H, d, J=3Hz), 7,20 (1/2H, d, J=3Hz), 7,31 (1/2H, d, J=3Hz), 7,34 (1/2H, d, J=3Hz), 7,56 (2H, d, J=8Hz) .
MASS [ES-] [M/H]: 614,20.
Eksempel 143
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5- (4-etoksyf enyl) -2-tienyl)-4-(3-pyridylsulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (70 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 1,33 (3H, t, J=7,5Hz), 1,36-1,66
(6H, m), 2,56-4,00 (12H, m), 4,05 (2H, q, J=7,5Hz), 4,49 (1/2H, s), 4,75 (1/2H, s), 6,96 (2H, d, J=8Hz) , 7,12 (1/2H, d, J=3Hz), 7,16 (1/2H, d, J=3Hz), 7,30 (1/2H, d, J=3Hz), 7,32 (1/2H, d, J=3Hz), 7,55 (2H, d, J=8Hz), 7,70 (1H, dd, J=8, 5Hz), 8,26 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8,90 (1H, dd, J=5, 2Hz), 9,01 (1H, d, J=2Hz).
MASS [ES-] [M/H]: 648, 38.
Eksempel 144
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-benzoyl-7-[4- (4-metoksyfenoksy)fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (75 mg).
NMR (CDC13, 8): 1, 47-1, 62 (4H, m) , 1, 64-1, 77 (2H, m) , 2, 60-2,90 (2H, m) , 2,95-3,18 (2H, m) , 3, 35-4, 00 (6H, m) , 3,82 (3H, s), 4,05-4,18 (1H, m) , 4,28-4, 42 (1H, m), 4,52-4,97 (1H, m), 6,85-7, 02 (6H, m), 7,12-7,19 (1H, m) , 7,33-7,48 (5H, m), 7,62-7,69 (1H, m), 8,13-8,26 (1H, m).
MASS [M/Z] [M<+->H, bp].
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for eksempel 66.
Eksempel 145
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5-brom-2-tienyl) -4-etylaminokarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (700 mg).
NMR (CDC13, 8): 1,14 (3H, t, J=7Hz), 1,49-1,95 (6H, br), 2,75-2,95 (2H, br), 3,07-3,62 (7H, br), 3,70-3,97 (2H, br), 3,98-4,28 (2H, br), 4,58, 4,74-4,93 (2H, br), 7,02 (2H, br) , 9, 19 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 536, 538 [M-H].
Eksempel 14 6
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4-fenylaminokarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (264 mg).
NMR (CDC13, 5): 1,48-1,88 (6H, br), 2,75-4,10 (11H, br), 4,23-4,40 (1H, br), 4,57, 4,81 (1H, br), 6,97-7,12 (5H, br), 7,26-7,40 (2H, br), 8,79-8,88 (1H, br).
MASS [M/Z]: 584, 586 [M-H].
Eksempel 147
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7- (5- (4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-4-(((S)-1-fenyletylamino) karbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (120 mg).
NMR (CDCI3, 5): 1, 47-1,71 (9H, m), 2, 72-4,24 (12H, m) , 4, 55-4, 86 (1H, m) , 4,96-5,10 (1H, m), 7,20-7,36 (9H, m), 7, 57-7, 66 (4H, m), 7,93 (1H, s) , 8, 72-8, 83 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 677, 3 [M-H].
Eksempel 14 8
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-(5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-4-propylaminokarbonyl-l,1-dioksoperhydro-l , 4-tiazepin-7-yl]acetamid (60 mg).
NMR (CDCI3, 6): 0,92 (3H, t, J=6,0Hz), 1, 50-1, 85 (8H, m) , 2, 82-4, 84 (16H, m), 7,16-7,30 (1H, m), 7,38 (1H, br s), 7,55-7,66 (5H, m), 7,92 (1H, s), 8,90-8,96 (1H, m).
MASS [ESI-]: 615,3 [M-H].
Eksempel 149
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-tert-butylamino-karbonyl-7-(5-(4-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l , 4-tiazepin-7-yl]acetamid (86 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,37 (9H, s), 1,50-1,83 (6H, br), 2, 85-4,26 (12H, m), 4,60 (1H, br s), 4, 65-4, 86 (1H, m) , 7,23-7,29 (2H, br), 7,46 (1H, s), 7,58-7,64 (4H, m), 7,94 (1H, s) , 9,16-9,27 (1H, m).
MASS [ESI-]: 629, 4 [M-H].
Eksempel 150
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5- (4- (5-oksazolyl) - fenyl)-2-tienyl)-4-(2-(2-tienyl)etylaminokarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (100 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1, 48-1, 83 (6H, m) , 2,80-2, 90 (2H, m), 3,01-3,07 (2H, m) , 3,15-3,92 (10H, m) , 4, 00-4,22 (2H, m), 4,59 (1/2H, br), 4,85 (1/2H, br), 5,00 (1H, dd, J=6,0, 6,0Hz), 6,84 (1H, br), 6,93-6,96 (1H, m), 7,15 (1H, d, J=6,0Hz), 7,21-7,28 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,57-7,65 (4H, m), 7,94 (1H, s), 8,94-8, 97 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 683, 5 [M-H].
Eksempel 151
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5-brom-2-tienyl) -4-(((R)-1-fenyletylamino)karbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (400 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1,41-1,87 (9H, m) , 2, 65-4, 20 (12H, m), 4, 55-4, 86 (1H, m) , 4,95-5,10 (1H, m) , 6,93-7,03 (2H, m) , 7,12 (1H, d, J=7,0Hz), 7,22-7,35 (5H, m), 8,91-9,03 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 614,1 [M-H].
Eksempel 152
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-cykloheksylamino-karbonyl-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (110 mg).
NMR (CDC13, 8): 1, 05-1, 97 (16H, m) , 2, 83-3, 82 (12H, m) , 4, 04-4, 67 (1H, m), 4, 60-4, 84 (1H, m), 7,20-7, 30 (1H, m), 7,37 (1H, s), 7,58-7,65 (4H, m), 7,90 (1H, s), 8,84-8,87 (1H, m).
MASS [ESI-]: 655, 3 [M-H].
Eksempel 153
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-benzylaminokarbonyl-7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (100 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 1,44-1,62 (6H, m) , 2,72-3,18 (4H, m) , 3,22-3, 93 (8H, m), 4,24-4,30 (2H, m) , 4,51 (1/2H, br), 4,77 (1/2H, br), 7,15-7,34 (6H, m), 7,52-7,57 (1H, m) , 7,74-7,80 (5H, m), 8,49 (1H, s).
MASS [ESI-]: 663,3 [M-H].
Eksempel 154
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S) -7-(5-brom-2-tienyl) -) -2-tienyl)-1,l-dioksoperhydro-4-isopropylkarbamoyl-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,5 g) .
NMR (DMSO-de, 8): 1,04 (3h, d, J=6Hz), 1,06 (3H, d, J=6Hz), 1, 38-1, 76 (6H, m), 2,54-3,15 (4H, m) , 3,38-3,93 (9H, m) , 4, 48, 4, 74 (1H, br), 6,20 (1H, t, J=10Hz), 7,00, 7,02 (1H, d, J=3Hz), 7,18, 7,21 (1H, d, J=3Hz).
MASS [ESI-]: 550, 552 [M-H].
Eksempel 155
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-cyklokelsylkarbamoyl-1, l-dioksoperhydro-7-(4-fenoksyfenyl)-1,4-tiazepin-7-yl] acetamid(87 mg).
NMR (CDC13, 5): 1,02-1,18 (3H, m) , 1,24-1,43 (2H, m) , 1, 48-1, 77 (9H, m) , 1,88-2,00 (2H, m) , 2,73-2,90 (2H, m), 3,19-4,10 (10H, m) , 4,16-4,29 (1H, m) , 4, 50-4, 58 (1H, m), 6,93-7,00 (2H, m), 7,05 (2H, d, J=8Hz), 7,15 (1H, t, J=8Hz), 7,32-7, 38 (2H, m) , 7, 45-7, 53 (2H, m), 9,01 (1H, d, J=8Hz).
MASS [M/Z]: 600 [M<+->H], 115 (bp) .
Eksempel 156
N-(2-tetrahydropyranyloksy-2-[4-tert-butylkarbamoyl-1, l-dioksoperhydro-7-(4-fenoksyfenyl)-1,4-tiazepin-7-yl] acetamid (83 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,36 (9H, s), 1, 52-1, 62 (4H, m) , 1,68-1,75 (2H, m), 2,75-2,92 (2H, m) , 3,20-3,58 (6H, m), 3,72-4,23 (4H, m), 4,50-4,59 (1H, m), 6,96-7,07 (4H, m), 7,15 (1H, t, J=8Hz), 7,33-7,53 (4H, m), 8,55-8,70 (1H, m).
MASS [ESI-]: 572 [M<+->H], 169 (bp) .
Eksempel 157
N-(2-tetrahydropyranyloksy-2-[l, l-dioksoperhydro-7-(4-fenoksyfenyl)-4-propylkarbamoyl-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (82 mg).
NMR (CDCI3, 8): 0,91 (3H, t, J=7Hz), 1,47-1,59 (6H, m) , 1, 68-1,75 (2H, m), 2,77-2, 93 (2H, m) , 3,10-3,60 (8H, m) , 3,72-4,10 (2H, m) , 4,22-4,35 (1H, m) , 4, 74-4, 86 (2H, m) , 6,95-7,01 (2H, m), 7,05 (2H, d, J=8Hz), 7,15 (1H, t, J=8Hz), 7, 33-7, 40 (2H, m) , 7,45-7,53 (2H, m), 8,92 (1H, d, J=8Hz).
MASS [M/Z]: 558 [M<+->H], 123 (bp) .
Eksempel 158
N- (2-tetrahydropyranyloksy-2-[4-tert-butylkarbamoyl-7-[4- (4-metylfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (69 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1,36 (9H, s), 1, 50-1, 60 (4H, m) , 1,68-1,75 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,71-2,98 (2H, m), 3,19-3,58 (6H, m), 3,70-4,22 (4H, m), 4,49-4,57 (1H, m), 6,95 (4H, d, J=8Hz), 7,16 (2H, d, J=8Hz), 7,44-7,52 (2H, d, J=8Hz), 8,49-8,65 (1H, m).
MASS [M/Z]: 586 [M<+->H], 91 (bp) .
Eksempel 159
N- (2-tetrahydropyranyloksy-2-[4-tert-butylkarbamoyl-7-[4- (4-klorfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yljacetamid (83 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,36 (9H, s), 1, 53-1, 60 (4H, m) , 1,68-1,80 (2H, m), 2,72-2,88 (2H, m) , 3,19-3,59 (6H, m), 3,75-4,22 (4H, m), 4,47-4,59 (1H, m), 6,99 (4H, d, J=8Hz), 7,32 (2H, d, J=8Hz), 7,52 (2H, d, J=8Hz), 8,60-8,74 (1H, m).
MASS [M/Z]: 572 [M<+->H], 169 (bp) .
Eksempel 160
N- (2-tetrahydropyranyloksy-2-[7-[4- (4-klorfenoksy)
f enyl]-4-cykloheksylkarbamoyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (87 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1,05-1,20 (3H, m) , 1,28-1, 40 (2H, m) , 1, 48-1, 77 (9H, m), 1, 88-2,00 (2H, m) , 2,74-2,90 (2H, m) , 3,19-4,05 (10H, m), 4,15-4,28 (1H, m) , 4, 49-4, 59 (1H, m), 6,98 (4H, d, J=8Hz), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,51 (2H, d, J=8Hz), 8,069 (1H, d, J=8Hz).
MASS [M/Z]: 632 [M<+->H], 91 (bp) .
Eksempel 161
N-(2-tetrahydropyranyloksy-2-[(S) -7-(5-brom-2-tienyl)-4-tert-butylkarbamoyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,26 g) .
NMR (CDC13, 8): 1, 35, 1, 37 (9H, s) , 1, 56-1, 83 (6H, m) , 2, 75-2, 86 (2H, m) , 3,02-3,18 (2H, m), 3,30-3,62 (5H, m), 3,30-4,10 (4H, m) , 4, 56, 4, 76 (1H, br), 7,00-7,05 (2H, m).
MASS [ESI-]: 564 [M-H].
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 33.
Eksempel 162
N- (2-tetrahydropyranyloksy-2-[7- (5-brom-2-tienyl) -4-(2-metylbenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (342 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1, 45-1,90 (6H, br), 2,18-2,35 (3H, br), 2,65-3,95 (12H, br), 4,45, 4,60, 4,76, 4,87 (1H, br), 6,88-7,70 (6H, br), 8,35-8,50 (1H, m).
MASS [M/Z]: 583, 585 [M-H].
Eksempel 163
N- (2-tetrahydropyranyloksy-2-[7- (5-brom-2-tienyl) -4-(4-pyridinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (220 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1,50-1,90 (6H, br), 2,70-3,28 (4H, br), 3,38-3,96 (7H, br), 4,20-4,90 (2H, br), 6,88-7,12 (2H, br), 7,20-7,35 (2H, br), 8,22, 8,34 (1H, br), 8,65-8,78 (2H, br).
MASS [M/Z]: 570, 572 [M-H].
Eksempel 164
N- (2-tetrahydropyranyloksy-2-[7- (5-brom-2-tienyl) -4-(3-(4-pyridyl)akryloyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (246 mg) .
NMR (CDC13, 5): 1, 45-1, 86 (6H, br), 2,60-3, 95 (11H, br), 4,25-4,90 (2H, br), 6,86-7,14 (3H, br), 7,32-7,45 (2H, br), 7,54-7,69 (1H, br), 8,60-8,66 (2H, br), 8,76, 8,86 (1H, br) .
MASS [M/Z]: 596, 598 [M-H].
Eksempel 165
N- (2-tetrahydropyranyloksy-2-[7- (5-brom-2-tienyl) -4-(2-pyridylacetyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (260 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1,40-1,92 (6H, br), 2, 55-4,20 (12H, br), 4,40-4,55 (2H, br), 4,73, 5,03 (1H, br), 6,90-7,07 (3H, br), 7,15-7,43 (2H, br), 7,60-7,82 (1H, m), 8,40-8,60 (1H, br).
MASS [M/Z]: 584, 58 6 [M-H].
Eksempel 166
N- (2-tetrahydropyranyloksy-2-[7- (5-brom-2-tienyl) -4-(2-(propyloksy)benzyol)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (275 mg).
NMR (CDCI3, 8): 0, 95-1,08 (3H, br), 1, 50-1, 93 (8H, br), 2,70-4,30 (14H, br), 4,50-5,00 (1H, br), 6,83-7,08 (4H, br), 7,20-7,44 (2H, br), 8,30-8,42 (1H, br).
MASS [M/Z]: 627, 629 [M-H].
Eksempel 167
N- (2-tetrahydropyranyloksy-2-[7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl)-4-(2-pyridinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (138 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1,43-1,86 (6H, br), 2,82-4,35 (12H, br), 4,62, 4,88 (1H, br), 7,12, 7,18 (2H, br), 7,26-7,43 (3H, br), 7,43-7,54 (2H, br), 7,62, 7,75-7,86 (2H, br), 8,29-8,45, 8,55-8,68 (2H, br).
MASS [M/Z]: 602 [M-H].
Eksempel 168
N-(2-tetrahydropyranyloksy-2-[7- (5-(4-klorfenyl)-2-tienyl) -4-(2-pyrazinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (117 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1,40-1,90 (6H, br), 2,80-4,30 (12H, br), 4,50-4,65, 4,76-4,90 (1H, br), 7,07-7,23 (2H, br), 7,26-7,40 (2H, br), 7,40-7,55 (2H, br), 8,25-8,75 (3H, br), 8, 94, 9, 07 (1H, br) .
MASS [M/Z]: 603 [M-H].
Eksempel 169
N-(2-tetrahydropyranyloksy-2-[4-(2-klorbenzoyl)-7-(5-(4-klorfenyl) -2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (116 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,40-1,90 (6H, br), 2,75-4,00 (12H, br), 4,55, 4,70-4,90 (1H, br), 7,10-7,58 (10H, br), 8,20, 8, 38 (1H, br) .
MASS [M/Z]: 635 [M-H].
Eksempel 170
N-(2-tetrahydropyranyloksy-2-[7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-((S)-2-hydroksy-2-fenylacetyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (116 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,42-1,90 (6H, br), 2,50-3,80 (12H, br), 4,40-4,97, 5,10, 5,26, 5,38-5,52 (2H, br), 7,10-7,56 (11H, br), 8,20, 8,30, 8,55, 8,87 (1H, br).
MASS [M/Z]: 631 [M-H].
Eksempel 171
N- (2-tetrahydropyranyloksy-2-[4- ( (R) -2-t-butoksykarbonylamino-2-fenylacetyl)-7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (68, 5 mg) .
NMR (CDC13, 5): 1, 35-1, 89 (6H, br), 1, 38, 1, 43 (9H, s), 2,73-4,20 (12H, br), 4,39-4,63, 4,72, 4,78, 4,91 (1H, br), 5,30-5,47, 5,53-5,66, 5,72-5,90 (1H, br), 7,10-7,54 (11H, m) , 8,20, 8, 63, 8,72 (1H, br).
MASS [M/Z]: 730 [M-H].
Eksempel 172
N- (2-tetrahydropyranyloksy-2-[7- (5- (4-klorfényl)-2-tienyl)-4-(2-etoksybenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (106 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1,35-1,97 (9H, br), 2,70-4,22 (14H, br), 4,43-5,03 (1H, br), 6,83-7,15 (3H, br), 7,15-7,26 (1H, br), 7,26-7,40 (4H, br), 7,42-7,57 (2H, m), 8,36, 8,44-8,60, 8,72, 8,93 (1H, br).
MASS [M/Z]: 64 5 [M-H].
Eksempel 173
N- (2-tetrahydropyranyloksy-2-[ (S)-4-(1-t-butoksykarbonyl-4-piperidinkarbonyl)-7-(5-(4-klorfenyl) -2-tienyl) - 1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid
(125 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,46 (9H, s), 1,40-2,00 (10H, br), 2,48-2,95 (5H, br), 3,00-3,22 (1H, br), 3,22 (1H, br), 3,22-3,97 (7H, br), 4,02-4,36 (4H, br), 4,55, 4,85 (1H, br), 7,18-7,26 (2H, m), 7,35 (2H, d, J=8Hz), 7,46-7,55 (2H, m), 8,22, 8,39, 8,46, 8,63 (1H, br).
MASS [M/Z]: 708 [M-H].
Eksempel 174
N-(2-tetrahydropyranyloksy-2-[(S) -4-(l-acetyl-4-piperidinkarbonyl)-7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l ,4-tiazepin-7-yl]acetamid (65.3 mg).
NMR (CDC13, 8): 1,43-2,10 (10H, br), 2,11 (3H, s) , 2,52-3,98 (14H, br), 4,00-4,45 (2H, br), 4,49-4,72, 4,85 (2H, br), 7,16-7,28 (2H, br), 7,34 (2H, d, J=8Hz), 7,48 (2H, br), 8,82, 8,97, 9,34 (1H, br).
MASS [M/Z]: 650 [M-H].
Eksempel 175
N-(2-tetrahydropyranyloksy-2-[(S) -7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-isobutylkarbonyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tia-zepin-7-yl]acetamid (87,0 mg).
NMR (CDCI3, 8): 0,95-1, 06 (6H, br), 1, 45-1, 90 (6H, br), 2,06-2,30 (3H, br), 2,55-3,95 (11H, br), 4,16-4,40 (1H, br), 4,55, 4,84 (1H, br), 7,15-7,25 (2H, br), 7,34 (2H, d, J=8Hz), 7, 45-7, 54 (2H, m) , 8,26, 8, 38, 8, 48, 8, 60 (1H, br) .
MASS [M/Z]: 581 [M-H].
Eksempel 176
N-(2-tetrahydropyranyloksy-2-[ (S) -7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-metoksyacetyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (85,0 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1, 43-1, 94 (6H, br), 2,60-3,97 (11H, br), 3,45 (3H, s), 4,03-4,46 (3H, br), 4,59, 4,88 (1H, br), 7,22 (2H, s), 7,34 (2H, d, J=8Hz), 7,46-7,54 (2H, m), 8,44, 8,55, 8,74, 8,83 (1H, br).
Eksempel 177
N- (2-tetrahydropyranyloksy-2-[(S) -7- (5- (4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-cyklopropylacetyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tia-zepin-7-yl]acetamid (105 mg) .
NMR (CDC13, 8): 0, 04-0,26 (2H, br), 0, 44-0, 65 (2H, br), 1,00-1,16 (1H, br), 1,35-1,95 (6H, br), 2,10-2,45 (2H, br), 2,55-3,93 (11H, br), 4,14-4,40 (1H, br), 4,55, 4,84 (1H, br), 7,15-7,26 (2H, m), 7,33 (2H, m), 7,40-7,48 (2H, br), 8,68, 8,82, 9,18, 9,28 (1H, br).
MASS [M/Z]: 57 9 [M-H].
Eksempel 178
N- (2-tetrahydropyranyloksy-2-[ (S)-7- (5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4- (2-pyridylacetyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tia-zepin-7-yl]acetamid (110 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1,36-1,90 (6H, br), 2,60-2,78, 2,88-3,16 (3H, br), 3,16-3,57 (5H, br), 3,65-4,10 (3H, br), 4,10-4,33, 4,36-4,54 (3H, br), 4,71, 5,00 (1H, br), 7,07-7,26 (4H, m), 7,26-7,40 (2H, m), 7,43-7,53 (2H, m), 7,56-7,67, 7,68-7,79 (1H, m), 8,39, 8,53 (2H, br).
MASS [M/Z]: 616 [M-H].
Eksempel 17 9
N- (2-tetrahydropyranyloksy-2-[(S) -7- (5- (4-klorfenyl) - 2-tienyl)-2-tienyl)-4-((R)-2-metoksy-2-fenylacetyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (110 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,44-2,18 (6H, br), 2,65-3,97 (11H, br), 3,38, 3,44, 3,49 (3H, s), 4,33-4,47 (1H, br), 4,58, 4,89 (1H, br), 5,03, 5,14 (1H, s), 7,16-7,23 (2H, br), 7,23-7,55 (9H, br), 8,63, 8,77 (1H, br).
MASS [M/Z]: 64 5 [M-H].
Eksempel 180
N-(2-tetrahydropyranyloksy-2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4-(3-klorbenzoyl)-1, 1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (345 mg).
NMR (CDC13, 8): 1,47-1,81 (6H, m) , 2,70-4, 33 (12H, m) , 4, 43-4, 85 (1H, m) , 6, 83-7, 07 (2H, m) , 7,18-7,45 (4H, m), 8,26-8,40 (1H, m).
MASS [ESI-]: 604, 9 [M-H].
Eksempel 181
N-(2-tetrahydropyranyloksy-2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4-((2S) -2-tert-butoksykarbonylamino-2-fenylacetyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (415 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,41 (9H, s), 1,57-1, 80 (6H, m) , 2,64-4,50 (13H, m) , 4, 88-5, 82 (1H, m) , 6, 90-7, 02 (2H, m) , 7,31-7, 38 (6H, m) .
MASS [ESI-]: 700, 1 [M-H].
Eksempel 182
N-(2-tetrahydropyranyloksy-2-[4-(1-isokinolin-karbonyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (95 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,44-1,94 (6H, br), 2,75-4,90 (13H, m), 7,20-7, 38 (3H, m) , 7, 55-7, 75 (7H, m), 7,80-8,16 (3H, m) , 8,36-8,52 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 685, 3 [M-H].
Eksempel 183
N-(2-tetrahydropyranyloksy-2-[4-(2-tert-butoksykarbonyl-aminoacetyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (110 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,44-1,47 (9H, br), 1,48-1,79 (6H, m), 2, 84-5, 47 (15H, rn), 7,23-7,31 (2H, m) , 7, 36-7, 40 (1H, m), 7.59- 7,68 (4H, m), 7,94 (1H, s), 8,38-8,47 (1H, m), 9,21-9,41 (1H, m).
MASS [ESI-]: 687, 4 [M-H].
Eksempel 184
N- (2-tetrahydropyranyloksy-2-[4- (2-acetylbenzoyl) -7-(5-brom-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (240 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,45-1,74 (6H, br), 2,21 (3H, br), 2, 68-5,35 (13H, m), 6, 90-7, 07 (2H, m) , 7, 29-8, 00 (4H, m) , 8, 44-8, 60 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 611,2 [M-H].
Eksempel 185
N- (2-tetrahydropyranyloksy-2-[4- ( (2R) -2-tert-butoksykarbonylamino-2-fenylacetat)-7- (5-(4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (130 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1, 37-1,50 (9H, m) , 1, 63-1, 88 (6H, br), 2,74-5,85 (14H, m), 7,16-7,32 (2H, m), 7,35-7,42 (5H, m), 7.60- 7,64 (5H, m), 7,94 (1H, br), 10,05-10,52 (1H, m).
MASS [ESI-]: 763,4 [M-H].
Eksempel 18 6
N- (2-tetrahydropyranyloksy-2-[4- (3-metylpyridin-2-ylkarbonyl)-7-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl-l,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (65 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,44-1, 74 (6H, br), 2,32-2,43 (3H, m) , 2,82-4, 50 (12H, m), 4, 60-4, 88 (1H, m) , 7,20-7,29 (3H, m), 7,38 (1H, d, J=5,0Hz), 7, 54-7, 63 (6H, m), 7,92 (1H, br s) , 8,30-8,44 (1H, m).
MASS [ESI-]: 649, 3 [M-H].
Eksempel 187
N-(2-tetrahydropyranyloksy-2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4-(2-trifluormetylbenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yljacetamid (340 mg).
NMR (CDC13, 5): 1,53 (2H, br), 1,73 (4H, br), 2,70-3,32 (6H, m), 3, 43-3, 62 (3H, m) , 3,71-3,88 (2H, m), 4,42-4,62 (1H, m), 4,70-4,87 (1H, m), 6,95-7,06 (2H, m), 7,46-7,74 (4H, m), 7,81-7,90 (1H, m).
MASS [ESI-]: 639, 0 [M-H].
Eksempel 188
N- (2-tetrahydropyranyloksy)-7-(5-brom-2-tienyl)-2-[4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (400 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1, 50-1, 80 (6H, m) , 2,71-3,93 (11H, m) , 3,87 (6H, s), 4,32-4,96 (2H, m), 6,48-6,70 (1H, m), 6,85-7,13 (3H, m), 7,42-7,67 (1H, m), 8,50-8,97 (1H, m).
MASS [ESI-]: 631,1 [M-H].
Eksempel 189
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4-(2,4-dimetoksybenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (34 0 mg).
NMR (CDCI3, 6): 1,49 (1H, br), 1,74 (4H, br), 2,67-2,87 (2H, m), 2,94-3,18 (2H, m) , 3, 45-3, 75 (6H, m), 3,79 (6H, s), 3,84-3,92 (1H, m), 4,45 (1H, br), 4,68 (1/2H, br), 4,87 (1/2H, br), 6,40-6,53 (2H, m), 6,88-7,02 (2H, m), 7, 43-7, 50 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 629, 0 [M-H].
Eksempel 190
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4-(3-fenylpropionyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yljacetamid (365 mg).
NMR (CDC13, 8): 1, 48-1, 82 (6H, m) , 2,39-4,33 (16H, m) , 4,50-4,94 (1H, m), 6,95-7,02 (2H, m), 7,17-7,32 (5H, m), 8,12-8,58 (1H, m)-
MASS [ESI-]: 599,0 [M-H].
Eksempel 191
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-(5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-4-propionyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (60 mg).
NMR (CDC13, 8): 1,15 (3H, t, J=7,0Hz), 1,45-1,72 (6H, br), 2,35-4,35 (1H, m), 4,56-4,85 (1H, m), 7,22-7,30 (2H, m), 7,39 (1H, br), 7,60-7,67 (4H, m), 7,94 (1H, s), 8,44-8,90 (1H, m).
MASS [ESI-]: 586, 3 [M-H].
Eksempel 192
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-cyklopropylkarbonyl-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (105 mg).
NMR (CDCI3, 8): 0,71-1,08 (4H, m) , 1, 50-1, 90 (6H, m) , 2,05-2,13 (1H, m), 2,81-4,26 (12H, m) , 4,42-4, 86 (1H, m), 7,22-7,31 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,60-7,67 (4H, m), 7,95 (1H, s) , 8,53-8, 69 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 598,3 [M-H].
Eksempel 193
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4-(1-fenyl-l-cyklopropankarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (260 mg) .
NMR (CDCI3, 6): 1,45-1,75 (10H, m) , 2,53-4,34 (12H, m), 4, 48-4, 85 (1H, m), 6, 97-7, 57 (7H, m), 7, 85-8,58 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 611,1 [M-H].
Eksempel 194
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-((2S) -2-hydroksy-3-fenylpropionyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-y]acetamid (125 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1, 47-1, 75 (6H, m) , 2, 80-3, 70 (14H, m), 4, 33-4, 63 (1H, m) , 7,18-7,39 (8H, m) , 7, 59-7, 65 (4H, m) , 7, 94 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 678, 4 [M-H].
Eksempel 195
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-(2-naftylkarbonyl)-7-(5-(4-5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-y]acetamid (125 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,42-1,73 (6H, m) , 2, 82-4, 32 (12H, m), 4, 58-4, 90 (1H, m), 7,10-7,85 (14H, m), 7,94 (1H, s) , 8,42-8, 54 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 684, 3 [M-H].
Eksempel 196
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7- (5-(4-(5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-4-(2-fenylbenzolyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-y]acetamid (165 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1, 47-1, 75 (6H, m) , 2,70-3,80 (12H, m), 4,27-4,83 (1H, m), 7,13-7,52 (7H, m), 7,57-7,65 (5H, m), 7,92 (1H, s), 8,27-8,52 (1H, m).
MASS [ESI-]: 710,4 [M-H].
Eksempel 197
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-cykloheksylkarbonyl-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-y]acetamid (90 mg).
NMR (CDC13, 8): 1, 39-1, 90 (16H, m) , 2,14-4,25 (12H, m) , 4, 52-4, 83 (1H, m), 7,17-7,30 (1H, m) , 7,35-7,45 (1H, m) , 7, 50-7, 67 (5H, m), 7,94 (1H, s), 8, 42-8, 59 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 639,0 [M-H].
Eksempel 198
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4-(indol-2-ylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-y]acetamid (395 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1,43-1, 69 (6H, m) , 2,57-4,10 (12H, m) , 4, 33-5, 00 (1H, m) , 6, 65-6, 86 (3H, m), 7,12 (1H, dd, J=6,0, 6,0Hz), 7,22-7,30 (1H, m), 7, 36-7,42 (1H, m, ), 7,63-7,67 (1H, m), 9,20 (1H, br), 9,64 (1H, br).
MASS [ESI-]: 609, 7 [M-H].
Eksempel 199
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-(4-metylpyridimin-5-ylkarbonyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-y]acetamid (100 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,47-1, 73 (6H, m) , 2,53-2,57 (3H, br), 2,77-3,82 (12H, m), 4,41-4,85 (1H, m) , 7,21-7,30 (3H, m), 7,39 (1H, s), 7, 60-7, 68 (5H, m) , 7,95 (1H, s) , 9,10-9,14 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 650,2 [M-H].
Eksempel 200
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-(benzo[b]tiofen-2-ylkarbonyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-y]acetamid (95 mg).
NMR (CDCI3, 5): 1,39-1,73 (6H, br), 2,81-5,10 (13H, m), 7,16-7,30 (1H, m) , 7,37-7,44 (3H, m), 7,50-7,66 (6H, m), 7,77-7,85 (2H, m), 7,95 (1H, s), 8,50-8,63 (1H, m).
MASS [ESI-]: 690, 3 [M-H].
Eksempel 201
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5-brom-2-tienyl) -4-(2,5-dimetoksybenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-y]acetamid (348 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1, 45-1, 97 (6H, br), 2,65-3, 98 (12H, br), 3,77, 3,79 (6H, s), 4,37-4,63, 4,67-4,98 (1H, br), 6,80-7,35 (5H, br), 8,40, 8,53, 8,60-8,80, 8,86 (1H, br).
MASS [M/Z]: 629, 631 [M-H].
Eksempel 202
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5-brom-2-tienyl) -4-(2,3,4-trimetoksybenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-y]acetamid (393 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1,45-1,97 (6H, br), 2,70-3,98 (21H, br), 4,20-5,00 (1H, br), 6,55-7,18 (4H, br), 8,44, 8,63, 8,76-8,94 (1H, br).
MASS [M/Z]: 659, 661 [M-H].
Eksempel 203
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5-brom-2-tienyl) -4-((S)-2-hydroksy-2-fenylacetyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-y]acetamid (270 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,46-1,90 (6H, br), 2,63-4,00 (12H, br), 4,22-4,38, 4,40-4,96, 5,08, 5,19-5,30, 5,35-5,47 (2H, m), 6,85-7,05 (2H, br), 7,17-7,46 (5H, br), 8,03, 8,08, 8,23, 8,38, 8,69 (1H, br).
MASS [M/Z]: 599, 601 [M-H].
Eksempel 204
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4-(2-etoksybenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-y]acetamid (240 mg) .
NMR (CDC13, 8): 1,30-1,90 (9H, br), 2,70-4,20 (14H, br), 4,40-4,50 (1H, br), 6,75-7,08 (4H, br), 7,28-7,45 (2H, br), 8,30-8,70, 8,93 (1H, br).
MASS [M/Z]: 613, 615 [M-H].
Eksempel 205
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4-(2-trifluormetoksybenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-y]acetamid (242 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1,45-1,90 (6H, br), 2,70-4,05 (12H, br), 4,40-4,90, 5,02, 5,13 (1H, br), 6,90-7,10 (2H, br), 7,23-7,66 (4H, br), 8,20, 8,30-8,43 (1H, br).
MASS [M/Z]: 653, 655 [M-H].
Eksempel 206
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4-(2, 4-diklorbenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-y]acetamid (374 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1,48-1,90 (6H, br), 2,70-4,02 (12H, br), 4,45-4,92 (1H, br), 6,86-7,17 (2H, br), 7,26-7,48 (3H, br), 8,28, 8,38-8,56 (1H, br).
MASS [M/Z]: 637, 639 [M-H].
Eksempel 207
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4-(4-klor-2-metoksybenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-y]acetamid (170 mg).
NMR (CDCI3, 5): 1,48-1,97 (6H, br), 2,60-4,00 (12H, br), 3,83, 3,84 (3H, s), 6,76-7,17 (5H, br), 7,25-7,40 (1H, br), 8, 30, 8, 40-8, 54 (1H, br).
MASS [M/Z]: 633, 635 [M-H].
Eksempel 208
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5-brom-2-tienyl) -4-( (R) -2-metoksy-2-fenylacetyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-y]acetamid (280 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,50-1,90 (6H, br), 2,60-4,20 (13H, br), 3,39, 3,48 (3H, s), 4,30-4,60, 4,85, 4,97-5,05, 5,12 (1H, br), 6,85-7,05 (2H, br), 7,26-7,45 (5H, br), 8,20-8,30, 8,40 (1H, br).
MASS [M/Z]: 613, 615 [M-H].
Eksempel 209
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5-brom-2-tienyl) -4-(cinnamoyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-y]acetamid (296 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1,40-1,90 (6H, br), 2,65-4,45 (12H, br), 4,50-4,70, 4,88, 5,02, 5,10 (1H, br), 6,85-7,06 (3H, br), 7,35-7,45 (3H, br), 7,46-7,60 (2H, br), 7,65-7,80 (1H, m) , 8, 55-8,68 (1H, br) .
MASS [M/Z]: 595, 597 [M-H].
Eksempel 210
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5- (4-fluorfenyl) -2-tienyl)-4-((S)-2-hydroksy-2-fenylacetyl)-1,1-dioksoperhydro-l , 4-tiazepin-7-y]acetamid (113 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1, 45-1, 90 (6H, br), 2, 65-3,92 (12H, br), 4,43-4,97, 5,25-5,33, 5,40-5,50 (2H, br), 7,03-7,45 (9H, m) , 7,47-7, 60 (2H, m) , 8,22, 8,27, 8, 39, 8, 57, 8, 90 (1H, br).
MASS [M/Z]: 615 [M-H].
Eksempel 211
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-fluorfenyl)-2-tienyl)-4-(3-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-y]acetamid (87,6 mg).
NMR (CDC13, 5): 1,40-1,90 (6H, br), 2,70-4,04 (11H, br), 4,06-4,42 (1H, br), 4,44-4,96 (1H, br), 7,02-7,25 (5H, br), 7,28 (1H, br), 7,29-7,65 (3H, br), 8,30-8,58 (1H, br).
MASS [M/Z]: 591 [M-H].
Eksempel 212
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-((R) -2-t-butoksykarbonylamino-2-fenylacetyl)-7-(5-(4-fluorfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-y]acetamid (111 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,38, 1,39, 1, 43 (9H, s) , 1,40-1,95 (6H, br), 2,70-4,33 (12H, br), 4,40-4,60, 4,68, 4,77, 4,89 (1H, br), 5,25-5,47, 5,55-5,66, 5,74-5,90 (1H, br), 6,97-7,22 (5H, m), 7,27-7,45 (4H, br), 7,46-7,57 (2H, br), 8,18, 8, 60, 8, 68 (1H, br) .
MASS [M/Z]: 714 [M-H].
Eksempel 213
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-klor-2-tienyl)-2-tienyl)-4-(2-pyridinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-y]acetamid (79,3 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,45-1,90 (6H, br), 2,80-4,00 (11H, br), 4,00-4,42 (1H, br), 4,70, 4,80, 4,88 (1H, br), 6,82 (1H, m), 6,86-7,16 (2H, br), 7,17 (1H, br), 7,27-7,45 (1H, br), 7,63, 7,75-7,89 (2H, br), 8,32-8,52, 8,56-8,65 (2H, br) .
MASS [M/Z]: 608 [M-H].
Eksempel 214
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5- (5-klor-2-tienyl) - 2-tienyl)-4-(3-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-y]acetamid (85,1 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,44-1,90 (6H, br), 2,66-4,02 (11H, br), 4,06-4,35 (1H, br), 4,45-4,68, 4,69-4,80, 4,80-4,90 (1H, br), 6,83 (1H, d, J=3Hz), 6,90-7,26 (4H, br), 7,26-7,64 (2H, br), 8,38, 8,52 (1H, br).
MASS [M/Z]: 613 [M-H].
Eksempel 215
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5- (5-klor-2-tienyl) - 2-tienyl)-2-tienyl)-4-(2-pyrazinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-y]acetamid (80,0 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,46-1,88 (6H, br), 2,78-3,40 (11H, br), 4,06-4,42 (1H, br), 4,53-4,65, 4,78-4,91 (1H, br), 6,83 (1H, m), 6,86-7,02 (2H, m), 7,08-7,18 (1H, m), 8,24-8, 48, 8, 57, 8, 62-8, 69 (3H, br), 8, 92, 9, 06 (1H, br).
MASS [M/Z]: 609 [M-H].
Eksempel 216
N-(2-tetrahydropyranyloksy) -2-[ (S)-2- (N-tert-butoksykarbonylamino)-3-meteylbutyryl)-7-(5-(4-etylfenyl) - 2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-y]acetamid
(68 mg).
NMR (CDCI3, 8): 0, 82-1, 00 (6H, m) , 1,25 (3H, t, J=8Hz), 1, 42, 1,45 (9H, s), 1, 46-1, 78 (6H, m) , 1,88-2,08-(1H, m), 2,66 (2H, q, J=8Hz), 2,73-4,86 (13H, m), 5,13-5,32 (1H, m) , 7,12-7,23 (4H, m), 7,49 (2H, d, J=8Hz), 8,26-8,73 (1H, m).
MASS [ESI-]: 690 [M-H].
Eksempel 217
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S) -2-(N-tert-butoksykarbonylamino)-propionyl)-7-)5-(4-etylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-y]acetamid (130 mg).
NMR (CDC13, 5): 1,26 (3H, t, J=8Hz), 1,45 (9H, s), 1,46-1,84 (6H, m), 2,30-3,88 (17H, m), 4,10-4,36 (1H, m), 4,57, 4,86 (1H, s), 5,20-5,52 (1H, m), 7,15-7,30 (4H, m), 7,44-7,55 (2H, m).
MASS [ESI-]: 662 [M-H].
Eksempel 218
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[l, l-dioksoperhydro-7-(4-fenoksyfenyl)-4-(2-pyrazinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-y]acetamid (50 mg).
NMR (CDCI3, 6): 1,50-1,62 (4H, m), 1, 68-1, 77 (2H, m) , 2,75-3, 00 (2H, m) , 3,15-3,66 (6H, m) , 3, 75-3, 87 (4H, m) , 4,51-4,60 (1H, m), 6,92-6,99 (3H, m), 7,03-7,20 (3H, m), 7,30-7,39 (3H, m) , 7, 49-7, 65 (3H, m) , 8,68 (1H, d, J=2Hz).
MASS [ESI-]: 579 [M<+->H], 169 (bp) .
Eksempel 219
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-(cyklopropyran-karbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-y]acetamid (78 mg) .
NMR (CDCI3, 5): 0,78-1,00 (2H, m), 1,02-1,13 (1H, m), 1, 24-1, 43 (1H, m) , 1,50-1, 60 (4H, m), 1, 69-1, 78 (2H, m), 1, 80-1, 87 (1H, m) , 2,75-2,99 (2H, m) , 3,20-3, 65 (6H, m) , 3, 77-3, 90 (2H, m) , 4,15-4,35 (2H, m) , 4, 46-4, 58 (1H, m), 6,99 (2H, d, J=8Hz), 7,05 (2H, d, J=8Hz), 7,17 (1H, t,J=8Hz), 7,34-7,40 (2H, m), 7,43-7,62 (2H, m), 8,58 (1H, s).
MASS [ESI-]: 543 [M<+->H], 85 (bp) .
Eksempel 220
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[l, l-dioksoperhydro-7-(4-fenoksyfenyl)-4-(2-tiofenkarbonyl-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (92 mg).
NMR (CDCI3, 5): 1, 47-1, 64 (4H, m) , 1, 67-1, 75 (2H, m) , 2, 77-3, 00 (2H, m) , 3,15-3,84 (6H, m) , 3,93-4,14 (4H, m), 4,22-4,42 (1H, m), 6,99 (2H, d, J=8Hz), 7,03-7,09 (3H, m), 7,17 (1H, t, J=8Hz), 7,33-7,40 (2H, m), 7,45-7,59 (4H, m), 8,33-8,48 (1H, m).
MASS [ESI-]: 585 [M<+->H], 115 (bp) .
Eksempel 221
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4- ( (2S)-2-fenylacetyl)-1,l-dioksoperhydro-7-(4-fenoksyfenyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (85 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1, 47-1,62 (4H, m) , 1, 67-1, 78 (2H, m) , 2,60-2,82 (2H, m), 3,00-3,40 (4H, m), 3,48-3,95 (3H, m), 4, 07-4, 28 (1H, m) , 4, 34-4, 95 (3H, m), 5, 05-5, 45 (1H, m), 6, 92-7, 07 (4H, m) , 7,12-7,24 (1H, m) , 7, 30-7, 47 (9H, m) .
MASS [ESI-]: 607 [M<+->H], 169 (bp) .
Eksempel 222
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (4-fenoksyfenyl) -4-(3-tiofenkarbonyl)-1,l-dioksoperhydro-7-(4-fenoksyfenyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (85 mg).
NMR (CDCI3, 5): 1,35-1, 65 (6H, m) , 2,57-4,32 (12H, m) , 4,48-4,98 (1H, m), 6,95 (2H, t, J=8Hz), 7,07 (2H, t, J=8Hz), 7,15-7,30 (2H, m), 7,35-7,65 (5H, m), 7,77-7,92 (1H, m).
MASS [ESI-]: 583 [M-H].
Eksempel 223
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (4- (4-metylfenoksy) f enyl]-l,l-dioksoperhydro-4-(2-pyrazinkarbonyl)-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (76 mg).
NMR (CDC13, 8): 1, 48-1, 62 (4H, m) , 1, 67-1,76 (2H, m) , 2,35 (3H, s), 2,73-3,02 (2H, m), 3,13-3,63 (6H, m), 3,74-3,90 (H, m), 4,12-4,22 (1H, m), 6,82-6,97 (4H, m), 7,14 (2H, t, J=8Hz), 7,49 (1H, d, J=8Hz), 7,59 (1H, d, J=8Hz), 8,41-8,57 (1H, m), 8,68 (1H, s), 8, 89-9, 05 (1H, m) .
MASS [M/Z]: 595 [M<+->H], 74 (bp) .
Eksempel 224
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-cyklopropankarbonyl-7-[4- (4-metylfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tia-zepin-7-yl]acetamid (81 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 0,78-1,11 (4H, m) , 1, 47-1, 65 (4H, m) , 1,69-1,74 (2H, m), 1,78-1,89 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,75-2,97 (3H, m), 3,22-3,45 (4H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,72-3,88 (2H, m), 4,10-4,40 (2H, m), 4,43-4,87 (2H, m), 6,94 (4H, d, J=8Hz), 7,15 (2H, d, J=8Hz), 7,40-7,60 (2H, m) .
MASS [M/Z]: 557 [M<+->H], 115 (bp) .
Eksempel 225
N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[4-(4-metylfenoksy) fenyl-4-(2-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (86 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1, 47-1, 63 (4H, m) , 1, 65-1,75 (2H, m) , 2,35 (3H, s), 2,85-2,97 (2H, m), 3,10-3,43 (4H, m), 3,45-3,85 (4H, m), 3,95-4,15 (1H, m), 4,20-4,52 (1H, m), 4,60-4,75 (1H, m), 6,93 (4H, d, J=8Hz), 7,04-7,08 (1H, m), 7,24 (2H, d, J=8Hz), 7,40-7,59 (4H, m).
MASS [M/Z]: 597 [M<+->H], 145 (bp) .
Eksempel 22 6
N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[4-(4-metylfenoksy) fenyl-4-(3-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (82 mg) .
NMR (CDCI3, 5): 1, 47-1, 52 (4H, m) , 1, 65-1,75 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,70-2,97 (2H,m), 3,05-3,30 (2H, m), 3,35-3,65 (4H, m), 3, 70-3, 87 (4H, m) , 4,04-4,15 (1H, m), 6,93 (4H, d, J=8Hz), 7,17 (2H, d, J=8Hz), 7,20-7,27 (1H, m), 7, 33-7, 67 (4H, m) .
MASS [M/Z]: 599 [M<+->H], 115 (bp) .
Eksempel 227
N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-[ (2S)-2-hydroksy-2-fenylacetyl]-7-[4- (4-metylfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (81 mg).
NMR (GDCI3, 5): 1, 47-1, 62 (4H, m) , 1, 67-1, 80 (2H, m) , 2,35 (3H, s), 2,60-2,85 (2H, m) , 2, 99-3, 38 (4H, m), 3,48-3,95 (3H, m), 4, 30-4, 93 (4H, m), 5,05-5,22 (1H, m) , 6,90-7,00 (4H, m), 7,12-7,18 (1H, m) , 7, 30-7, 45 (8H) .
MASS [M/Z]: 621 [M<+->H], 137 (bp) .
Eksempel 228
N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[4-(4-metylfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (70 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1, 47-162 (4H, m) , 1, 66-1,77 (2H, m) , 2,35 (3H, s), 2, 70-2, 90 (2H, m) , 3,20-3, 63 (6H, m), 3,73-3,86 (2H, m), 4, 07-4, 40 (2H, m) , 4, 52-4, 87 (1H, m) , 6,83-6,98 (4H, m), 7,10-7,19 (2H, m), 7,34-7,63 (4H, m), 7,72-7,86 (2H, m).
MASS [M/Z]: 592 [M<+->H], 91 (bp) .
Eksempel 229
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[4-(4-klorfenoksy) fenyl]-l,l-dioksoperhydro-4-(2-pyrazinkarbonyl)-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (80 mg).
NMR (CDC13, 6): 1, 50-1, 63 (4H, m) , 1, 70-1, 76 (2H, m) , 2, 82-2, 95 (2H, m), 3,19-3,27 (2H, m), 3, 43-3, 63 (4H, m) , 3, 78-3, 90 (4H, m), 4, 54-4, 60 (1H, m), 6, 90-7, 03 (4H, m) , 7,25-7,33 (5H, m) , 7,50-7,66 (2H, m) .
MASS [M/Z]: 613 [M<+->H], 45 (bp) .
Eksempel 230
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7-[4- (4-klorfen-
oksy) f enyl]-4-cyklopropankarbonyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (80 mg) .
NMR (CDCI3, 5): 0,80-1,14 (4H, m) , 1,50-1, 65 (4H, m) , 1,73 (2H, br s), 1,78-1,97 (1H, m), 2,73-2,99 (3H, m), 3,23-3, 47 (4H, m) , 3,53-3, 60 (1H, m) , 3,78-3, 90 (2H, m), 4, 05-4, 35 (2H, m) , 4, 49-4,55 (1H, m), 4, 82-4, 87 (1H, m) , 6,97 (4H, d, J=8Hz), 7,32 (2H, d, J=8Hz), 7,53 (2H, d, J=8Hz).
MASS [M/Z]: 575 [M<+->H], 45 (bp) .
Eksempel 231
N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[4-(4-klorfenoksy) f enyl]-4-(3-tiofenkarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tia-zepin-7-yl]acetamid (84 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1, 48-1, 55 (4H, m) , 1,64-1,75 (2H, m) , 2, 80-2, 95 (2H, m) , 3,18-3,30 (2H, m) , 3, 45-3, 60 (4H, m), 3,77-3,90 (4H, m) , 4, 45-4,52 (1H, m), 6, 90-7, 00 (4H, m) , 7,20-7,37 (5H, m), 7,42-7,55 (2H, m).
MASS [M/Z]: 617 [M<+->H], 45 (bp) .
Eksempel 232
N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[4-(4-klorfenoksy) fenyl]-4-[2-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (85 mg) .
NMR (CDC13, 8): 1, 47-1, 60 (4H, m) , 1,68 (2H, br s) , 2, 85-2, 99 (2H, m) , 3, 05-3, 45 (4H, m) , 3, 50-3, 84 (4H, m) , 3,97-4,17 (1H, m), 4,24-4,40 (1H, m), 4,45-4,69 (1H, m), 6, 92-7, 00 (4H, m) , 7, 05-7, 08 (1H, m), 7,32 (2H, d, J=8Hz), 7,47-7,57 (4H, m).
MASS [M/Z]: 617 [M<+->H], 45 (bp) .
Eksempel 233
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7-[4- (4-klorfenoksy) fenyl]-4-[ (2S) -2-hydroksy-2-f enylacetyl]-!, 1-dioksoperhydro-l , 4-tiazepin-7-yl]acetamid (77 mg).
NMR (CDCI3, 8): 0, 48-1, 62 (4H, m) , 1,67-1,80 (2H, m) , 2,60-2,85 (2H, m), 3,02-3,40 (4H, m), 3,48-3,95 (3H, m), 4,15-4,30 (1H, m), 4,35-4,95 (3H, m), 5,05-5,45 (1H, m), 6,97 (4H, d, J=8Hz), 7,17-7,23 (1H, m), 7,30-7,47 (8H, m).
MASS [M/Z]: 641 [M<+->H], 45 (bp) .
Eksempel 234
N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[4-(4-klorfenoksy) fenyl]-l,l-dioksoperhydro-4-(2-pyridinkarbonyl)-1,4-tia-zepin-7-yl]acetamid (80 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1, 50-1, 64 (4H, m) , 1,73 (2H, s) , 2,76-3,05 (2H, m), 3,25-3,44 (3H, m), 3,52-3,63 (3H, m), 3,78-3,87 (3H, m), 4,10-4,30 (1H, m) , 6,90-7,01 (5H, m), 7,27-7,41 (2H, m), 7,50-7, 65 (3H, m) , 7,78-7,87 (2H, m) .
MASS [M/Z]: 579 [M<+->H], 169 (bp) .
Eksempel 235
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-benzoyl-7-[4- (4-klorfenoksy) fenyl]-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (70 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,50-1, 62 (4H,, m) , 1, 65-1,77 (2H, m) , 2, 68-2, 90 (2H, m) , 3,09-3,30 (2H, m) , 3,40-4, 00 (6H, m), 4, 09-4, 23 (1H, m), 4, 35-4, 45 (1H, m) , 4, 57-4, 90 (1H, m) , 6, 93-7, 05 (4H, m) , 7,15-7,24 (1H, m), 7,32 (2H, d, J=8Hz), 7,38-7,75 (6H, m) .
MASS [M/Z]: 611 [M<+->H], 45 (bp) .
Eksempel 236
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-benzoyl-7-[4- (4-f luorf enoksy) fenyl]-l, l-dioksoperhydro-4- (2-pyrazin-karbonyl) -1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (72 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,50-1, 60 (4H, m) , 1, 68-1,76 (2H, m), 2,70-3,03 (2H, m), 3,16-3,63 (6H, m), 3,73-3,90 (4H, m) , 4,51-4,60 (1H, m), 6, 87-6, 94 (4H, m), 7, 00-7,06 (5H, m), 7,46-7,62 (2H, m), 8,68 (1H, d, J=2Hz).
MASS [M/Z]: 599 [M+-H], 79 (bp) .
Eksempel 237
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7-[4- (4-f luor-fenoksy) fenyl]-4-cyklopropankarbonyl-l, 1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (79 mg).
NMR (CDCI3, 8): 0,76-0,97 (3H, m) , 1,03-1,13 (1H, m) , 1, 50-1, 62 (4H, m), 1, 67-1, 86 (4H, m), 2,73-2,99 (2H, m) , 3,15-3,64 (6H, m), 3,75-3,89 (2H, m) , 4,15-4,35 (2H, m), 4, 48-4, 54 (1H, m) , 6,99-7,09 (6H, m), 7, 44-7, 58 (2H, m) , 8,46-8,59 (1H, m).
MASS [M/Z]: 561 [M<+->H], 85 (bp) .
Eksempel 238
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[4-(4-fluorfenoksy) fenyl]-4- (2-tiofenkarbonyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (58 mg) .
NMR (CDC13, 5): 1,47-1,73 (8H, m), 2,63-2,95 (3H, m), 3,18-3,31 (1H, m), 3,40-3, 65 (3H, m) , 3, 47-3, 63 (2H, m) , 3,72-3,83 (1H, m), 4, 63-4, 70 (1H, m) , 6, 88-6, 95 (1H, m) , 6, 97-7, 05 (4H, m), 7,17-7,50 (1H, m) , 7,56-7, 68 (2H, m), 8, 37-8, 44 (1H, m) .
MASS [M/Z]: 601 [M<+->H], 123 (bp) .
Eksempel 239
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[4-(4-fluorfenoksy) fenyl]-4-(3-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tia-zepin-7-yl]acetamid (66 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1, 47-1, 72 (8H, m) , 2, 74-2, 94 (3H, m) , 3,04-3,13 (1H, m), 3,27-3,41 (2H, m) , 3,47-3,63 (2H, m) , 3, 72-3, 83 (IK, m), 3, 95-4, 09 (1H, m), 4, 60-4, 70 (1H, m) , 6, 89-6, 93 (3H, m), 6, 95-7, 02 (4H, m), 7, 45-7, 53 (3H, m) , 8.29- 8,40 (1H, m).
MASS [M/Z]: 601 [M<+->H], 123 (bp) .
Eksempel 240
N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[4-(4-fluorfenoksy) f enyl]-4-[ (2S) -2-hydroksy-2-f enylacetyl]-l, 1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (65 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,48-1, 63 (4H, m) , 1, 68-1,80 (2H, m) , 2,60-2,90 (2H, m), 3, 03-3, 40 (4H, m) , 3, 48-3, 95 (3H, m) , 4.30- 4,93 (4H, m), 5,04-5,45 (1H, m), 6,88-6,97 (2H, m), 7,00-7,07 (4H, m), 7,29-7,45 (7H, m).
MASS [M/Z]: 625 [M<+->H].
Eksempel 241
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[4-(4-fluorfenoksy) fenyl]-l,l-dioksoperhydro-4-(2-pyridinkarbonyl)1, 4-tia-zepin-7-yl]acetamid (72 mg) .
NMR (CDC13, 8): 1, 46-1, 63 (4H, m) , 1, 68-1, 80 (2H, m) , 2,75-3,03 (2H, m), 3,23-3,43 (3H, m), 3,47-3,63 (3H, m), 3,73-3,87 (2H, m), 4,02-4,38 (2H, m), 4,55-4,88 (1H, m), 6,88-6,94 (3H, m), 6,98-7,05 (3H, m), 7,34-7,63 (4H, m), 7, 75-7, 86 (2H, m), 8,60 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 596 [M<+->H], 45 (bp) .
Eksempel 242
N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S) -7-[4-(4-klorfenoksy) fenyl]-4-(3-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (864 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1, 48-1, 55 (4H, m) , 1, 64-1, 75 (2H, m) , 2,58-2,98 (2H, m), 3,09-3,30 (2H, m), 3,38-3,63 (4H, m), 3,73-3,90 (2H, m), 4,07-4,23 (2H, m), 4,30-4,70 (1H, m) , 6,90-7,00 (4H, m), 7,20-7,35 (5H, m), 7,42-7,70 (2H, m).
MASS [M/Z]: 617 [M<+->H], 123 (bp) .
Eksempel 243
N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S) -7-[4-(4-klorfenoksy) f enyl]-4-cyklopropankarbonyl-l,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,01 g).
NMR (CDCI3, 8): 0,77-1,13 (4H, m) , 1,50-1, 63 (4H, m) , 1,67-1,78 (2H, m), 1,79-1,90 (1H, m), 2,73-3,00 (3H, m), 3,20-3, 49 (4H, m) , 3,53-3, 62 (1H, m), 3, 77-3, 90 (2H, m) , 4,00-4,35 (2H, m), 4,47-4,55 (1H, m), 4,82-4,88 (1H, m), 7,01 (4H, d, J=8Hz), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,54 (2H, d, J=8Hz), 8,42-8,53 (1H, m).
MASS [M/Z]: 575 [M<+->H], 137 (bp) .
Eksempel 244
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4-cyklopropylkarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,3 g) .
NMR (CDCI3, 8): 0, 85-1, 03 (4H, m) , 1,56-1,73 (6H, m) , 2,75-2,96 (3H, m), 3,10-3,55 (6H, m), 3,80-3,88 (2H, m), 4,10-4,52 (2H, m), 4, 55, 4, 86 (1H, br), 6,99-7,02 (2H, m) .
MASS [ESI<4>]: 535 [M+H].
Eksempel 245
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(2-naftyl)-2-tienyl)-4-cyklopropylkarbonyl-l,1-dioksoperhydro-l, 4-tia-zepin-7-yl]acetamid (150 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 0,85 (2H, br), 1,04 (2H, br), 1,46-1,86 (7H, m), 2, 65-2, 99 (5H, m) , 3,20-3, 58 (4H, m), 3,70-3,97 (2H, m), 4,09-4,21 (1H, m), 4,57, 4,85 (1H, s), 7,36 (1H, m) , 7, 45-7, 48 (2H, m), 7, 67-7, 72 (1H, m), 7,82 (4H, br), 8,02 (1H, br).
MASS [ESI-]: 581 [M-H].
Eksempel 24 6
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-bifenyl)-2-tienyl)-4-tert-butoksykarbonylaminoacetyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (100 mg).
MASS [ESI-]: 670 [M-H].
Eksempel 247
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-4-metylfenyl)-2-tienyl)-4-(2-pyridinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tia-zepin-7-yl]acetamid (118 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1,43-1, 75 (6H, m), 2,36 (3H, s) , 2,80-3,95 (11H, m), 4,16-4,38 (1H, m), 4, 57, 4, 85 (1H, s) , 7,09-7,20 (3H, m), 7, 29-7, 45 (3H, m) , 7,73-7,81 (2H, m), 8,40-8, 60 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 582 [M-H].
Eksempel 248
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5-4-metylfenyl) -2-tienyl)-4-((S)-2-hydroksy-2-fenylacetyl)-1,1-dioksoperhydro-l , 4-tiazepin-7-yl]acetamid (140 mg).
MASS [ESI-]: 611 [M-H].
Eksempel 249
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-4-(5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (84 mg).
NMR (DMSO-d6, 5): 1, 36-1, 65 (6H, m) , 2, 57-4, 00 (12H, m), 4,46 (1/2H, s), 4,76 (1/2H, s), 7,23-7,31 (1H, m), 7,52-7,60 (1H, m) , 7,73-7,83 (6H, m) , 8,10-8,20 (1H, m) , 8,48 (1H, s).
MASS [ES-] [M-H]: 624, 15.
Eksempel 250
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-cyklopropankarbonyl-7-[4-(4-metoksyfenoksy)fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l,4-tia-zepin-7-yl]acetamid (73 mg) .
NMR (CDC13, 8): 0,78-1,10 (4H, m) , 1,50-1,63 (4H, m) , 1, 68-1, 75 (2H, m) , 1, 77-1, 87 (1H, m) , 2,80-2, 95 (3H, m) , 3,20-3,45 (4H, m), 3,50-3, 62 (1H, m) , 3, 72-3, 90 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,10-4,30 (2H, m), 4, 45-4, 87 (2H, m) , 6,92 (4H, t, J=8Hz), 7,00 (2H, d, J=8Hz), 7,40-7,58 (2H, m).
MASS [M/Z] 571 [M<+->H, bp].
Eksempel 251
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[4-(4-metoksyfenoksy) fenyl-4-(2-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (66 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1, 48-1, 60 (4H, m), 1, 65-1,75 (2H, m) , 2,85-3,00 (2H, m), 3,12-3,43 (4H, m) , 3, 46-3, 86 (4H, m) , 3,83 (3H, s), 3,93-4,10 (1H, m) , 4, 24-4, 50 (1H, m), 4,60-4,74 (1H, m), 6,87-6,93 (5H, m), 6,95-7,10 (3H, m), 7,40-7,57 (3H, m) .
MASS [M/Z] 613 [M<+->H], 123 (bp) .
Eksempel 252
N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[4-(4-metoksyfenoksy) fenyl]-4- (3-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (83 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1, 45-1, 59 (4H, m) , 1, 65-1,78 (2H, m) , 2,60-2,94 (2H, m), 3,07-3,30 (2H, m), 3,35-3,85 (6H, m), 3,82 (3H, s), 4,04-4,18 (1H, m), 4,24-4,60 (2H, m), 6,89 (4H, d, J=8Hz), 7,00 (2H, d, J=8Hz), 7,32-7,70 (5H, m).
MASS [M/Z] 613 [M<+->H, bp].
Eksempel 253
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7-[4-(4-metoksyfenoksy) fenyl]-l,l-dioksoperhydro-4-(2-pyridinkarbonyl)-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (80 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1, 50-1, 57 (4H, m) , 1, 67-1, 78 (2H, m) , 2,70-2, 05 (2H, m) , 3,20-3,65 (6H, m), 3,70-3, 86 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,10-4,40 (2H, m), 4,55-4,88 (1H, m), 6,84-7,02 (7H, m), 7,34-7,64 (4H, m), 7,77-7,83 (1H, m), 8,42-8,64 (1H, m) .
MASS [M/Z] 610 [M<+>+H], 115 (bp) .
Eksempel 254
N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[-4-[ (2S)-2-hydroksy-2-fenylacetyl]-7-[4-metoksyfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (78 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,49-1, 63 (4H, m) , 1, 67-1, 80 (2H, m) , 2,58-2, 85 (2H, m), 2, 98-3, 38 (4H, m) , 3, 47-3, 77 (3H, m) , 3,82 (3H, s), 4,30-4,92 (4H, m), 5,18-5,45 (1H, m), 6,85-6,93 (4H, m), 6, 95-7, 00 (2H, m), 7, 28-7, 45 (7H, m) .
MASS [M/Z] 639 [M<+->H], 115 (bp) .
Eksempel 255
N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2[7-[4-(4-metoksyfenoksy) fenyl-4-(2-pyrazinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (68 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1, 47-1, 60 (4H, m) , 1, 66-1, 77 (2H, m) , 2,70-3, 03 (2H, m) , 3,13-3,62 (6H, m) , 3,72-3,88 (4H, m), 3,81 (3H, s), 4,13-4,23 (1H, m), 6,83-6,92 (5H, m), 7,,2 (1H, d, J=8Hz), 7,44-7,60 (2H, m), 8,38-8,58 (1H, m), 8,67 (1H, s), 8,86-9,05 (1H, m).
MASS [M/Z] 611 [M<+->H], 74 (bp) .
Eksempel 256
Til en løsning av N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-diazepin-7-yl]acetamid (100 mg) og trietylamin (22,3 mg) i acetonitril (2 ml) ble det tilsatt N-(2-metoksyetylaminosulfonyloksy) succinimid (55,6 mg) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble partisjonert med etylacetat og vann. Det organiske sjikt ble separert, vasket med 5% sitronsyreløsning, vann, mettet natrium-bikarbonatløsning og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, og evaporert in vacuo. Resten ble renset med silikagelkolonne-kromatografi eluert med en blanding av kloroform og metanol (200:1, 100:1, 200:3) for å gi N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S) ]-7-(5- (4-klorfenyl)-2-tienyl) -4-(2-metoksyetylaminosulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (80,0 mg) som et fargeløst amorft pulver.
NMR (CDCI3, 6): 1, 46-1, 93 (6H, br), 2, 85-3, 02 (1H, br), 3,12-3,33 (5H, br), 3,38 (3H, s), 3,35-3,68 (6H, br), 3,77-4,16 (4H, br), 4,68, 4,94 (1H, br), 4,83 (1H, t, J=7Hz), 7,22 (2H, s), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,49 (2H, m), 8,58, 8,72 (1H, br).
MASS [M/Z]: 634 [M-Z].
Eksempel 257
Til en løsning av N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (100 mg) i N, N-dimetylf ormamid (3 ml) ble det tilsatt trietylamin (57 mg) og cyklopropyl-aminokarbonyloksybenzen (40 mg), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 50°C i 4 timer. Blandingen ble tilsatt etylacetat, og løsningen ble vasket med suksessivt vann, en 5% vandig sitronsyreløsning, en mettet vandig natrium-hydrogenkarbonat- og saltløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, og konsentrert in vacuo. Resten ble renset med kolonnekromatografi på silikagel 60 (2% metanol-kloroform) for å gi N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-cyklopropylaminokarbonyl-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (65 mg) som et lyst gult pulver.
NMR (CDCI3, 8): 0, 45-0, 58 (2H, br), 0,67-0, 80 (2H, m) , 1,22-1,33 (1H, m), 1, 44-1, 86 (6H, m) , 2,61-2,94 (3H, m), 3,18-4,27 (9H, m), 4,62 (1/2H, br s), 4,86 (1/2H, br s), 5,20 (1H, br), 7,20-7,31 (1H, br), 7,38 (1H, s), 7,57-7,66 (5H, m), 7,94 (1H, s), 9,50 (1H, br s) , 9,56 (1H, br s).
MASS [ESI-]: 613,3 [M-H].
Eksempel 258
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[((2S) -7-(5-(4-metyltiofenyl)-2-tienyl)-4-((5-metyl-3-isoksazolyl)aminokarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7- yljacetamid (111 mg) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 257.
NMR (CDCI3, 8): 1, 40-1, 88 (6H, m) , 2,27-2,42 (3H, m) , 2.51 (3H, s), 2,69-3,25 (5H, m), 3,31-4,35 (6H, m), 4,57-4,90 (2H, m), 6,53-6,65 (2H, m), 7,13-7,56 (6H, m), 8,40-8.52 (1H, m), 9,40-9,53 (1H, m).
MASS [ESI-]: 633 [M-H].
Eksempel 259
Til en løsning av 2-nitrobenzosyre (33 mg) i N,N-dimetylformamid (2 ml) ble det tilsatt 1-hydroksybenzotriazol (27 mg) og 1,3-diisopropylkarbodiimid (25 mg) ved omgivelsestemperatur. Etter 1 min. ble løsningen tilsatt til N-[2-[7-(5-brom-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tia-zepin-7-yl]acetyl]hydroksylamin-trityl-... (32 umol, 1,60 pmol/korn) og reaksjonsblandingen fikk stå natten over ved omgivelsestemperatur. Kornene ble vasket med N,N-dimetylformamid, metanol og diklormetan, suksessivt, og deretter lufttørket. Til en løsning av 4-(5-oksazolyl)fenylboronisk syre pinacolcyklisk ester (431 mg) i avgasset N,N-dimetylformamid (4 ml) ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)palladium (206 mg), en løsning av natriumkarbonat (843 mg) i avgasset vann (2 ml) og ... i en atmosfære av nitrogen. Den resulterende blanding ble oppvarmet ved 60°C i 20 min., kornene ble vasket med avgasset N,N-dimetylformamid, en løsning av natrium-dietylditiokarbonat (500 mg) og diisopropyletylamin (0,5 ml) i N, N-dimetylformamid (100 ml), N,N-dimetylformamid, metylsulfoksid, vann, metanol og diklormetan, suksessivt.Kornene ble behandlet med 5% trifluoreddiksyre i diklormetan 1 time ved omgivelsestemperatur og fjernet fra løsningen. Etter at løsemiddel var fjernet under en strøm av nitrogen, for å gi N-hydroksy-2-[4-(2-nitrobenzoyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (9 mg) som et pulver.
MASS [ESI-]: 595 [M-H].
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 259.
Eksempel 260
N-hydroksy-2-[4- (2-furoyl) -7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (11,0 mg).
MASS [ESI<+>]: 595 [M+H].
Eksempel 261
N-hydroksy-2-[4-benzoyl-7- (5- (3- (metylaminokarbonylamino) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (3,7 mg).
MASS [ESI-]: 555, 3 [M-H].
Eksempel 262
N-hydroksy-2-[4- (4-metoksybenzoyl) -7- (5- (3-(metylaminokarbonylamino)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (3,7 mg).
MASS [ESI-]: 585, 4 [M-H].
Eksempel 263
N-hydroksy-2-[7- (5- (3-metylaminokarbonylamino) fenyl) - 2-tienyl)-4-(2-tienylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (3,3 mg).
MASS [ESI-]: 563,4 [M+H].
Eksempel 264
N-hydroksy-2-[7- (5- (3-metylaminokarbonylamino) fenyl) - 2-tienyl)-4-(quinolin-3-ylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (4,0 mg).
MASS [ESI<+>]: 608, 5 [M+H].
Eksempel 265
N-hydroksy-2-[4-heksanoyl-7- (5- (3- (metylaminokarbonylamino) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (3,9 mg).
MASS [ESI<+>]: 551,5 [M+H].
Eksempel 266
N-hydroksy-2-[4- (2-fluorbenzoyl) -7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (10,5 mg).
MASS [ESI<+>]: 570 [M+H].
Eksempel 267
N-hydroksy-2-[4- (4-klorbenzoyl) -7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (10,9 mg).
MASS [ESI<+>]: 587 [M+H].
Eksempel 268
Til en løsning av 2-fenoksybenzosyre (43 mg) i N,N-dimetylformamid (2 ml) ble det tilsatt 1-hydroksybenzotriazol (27 mg) og 1,3-diisopropylkarbodiimid (25 mg) ved omgivelsestemperatur. Etter 1 min. ble løsningen tilsatt til N-[2-[7-(5-brom-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tia-zepin-7-yl]acetyl]hydroksyamin-trityl-korn (crowns) (32 umol, 1,60 |imol/...) og reaks jonsblandingen fikk stå natten over ved omgivelsestemperatur. Kornene ble vasket med N,N-dimetylformamid, metanol og diklormetan, suksessivt, og lufttørket. Til en løsning av 4-(5-oksazolyl)fenylboronisk syre pinacol-cyklisk ester (431 mg) i avgasset N-dimetylf ormamid (4 ml) ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)palladium (206 mg), en løsning av natriumkarbonat (843 mg) i avgasset vann (2 ml), og kornene i en atmosfære av nitrogen. Etter at den resulterende blanding ble oppvarmet ved 60°C i 2 timer, ble kornene vasket med avgasset N,N-dimketylformamid, en løsning av natriumdietylditiokarbamat (500 mg) og diisopropyletylamin (0,5 ml) i N,N-dimetylformamid (100 ml), N,N-dimetylformamid, metylsulfoksid, vann, metanol og diklormetan,. suksessivt. Kornene ble behandlet med 5% trifluoreddiksyre i diklormetan i 1 time ved omgivelsestemperatur og fjernet fra løsningen. Etter at løsemiddel var fjernet under en strøm av nitrogen ble resten renset med revers fase-HPLC (0,1% trifluoreddiksyre i acetonitril, 1-60% gradient) for å gi N-hydroksy-2-[7-(5-(4-(5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-4-(2-fenoksybenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl] acetamid (1,4 mg) som et pulver.
MASS [ESI-]: 642 [M-H].
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 268.
Eksempel 269
N-hydroksy-2-[4- (2-hydroksy-3-metoksybenzoyl) -7- (5- (4-(5-oksazoyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,0 mg).
MASS [ESI<+>]: 598 [M+H].
Eksempel 270
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-4-(2-fenoksyacetyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (9,7 mg).
MASS [ESI<+>]: 582 [M+H].
Eksempel 271
N-hydroksy-2-[4- (2- (2-metoksyetoksy) acetyl) -7- (5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (9,1 mg).
MASS [ESI<+>]: 564 [M+H].
Eksempel 272
N-hydroksy-2-[4- (2-hydroksybenzoyl) -7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (1,4 mg).
MASS [ESI-]: 566 [M-H].
Eksempel 27 3
N-hydroksy-2-[7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl) -2-tienyl) -4-(quinolin-8-ylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (2,2 mg).
MASS [ESI<+>]: 603 [M+H].
Eksempel 274
N-hydroksy-2-[4-(2, 3-diklorbenzoyl)-7- (5- (4- (5-oksazoly)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (14,7 mg).
MASS [ESI<+>]: 620 [M+H].
Eksempel 275
N-hydroksy-2-[4- (2, 5-diklorbenzoyl)-7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (14,6 mg).
MASS [ESI<+>]: 620 [M+H].
Eksempel 276
N-hydroksy-2-[7- (5-(4-(5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-4-(2,4-ditrifluormetylbenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (11,8 mg).
MASS [ESI<+>]: 688 [M+H].
Eksempel 277
Til en løsning av etylklorformat (22 mg) i diklormetan (2 ml) ble det tilsatt pyridin (15,8 mg) og N-2-[7-(5-brom-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetyl] hydroksylamin-trityl-korn (32 umol, 16,0 |amol/korn) . Reaksjonsblandingen fikk stå 1 time ved omgivelsestemperatur. Kornene ble vasket med N,N-dimetylformamid, metanol og diklormetan, sukessivt og lufttørket. En løsning av 4,5-oksazolylfenylboronisk syre pinacol-cyklisk ester (431 mg) i avgasset N,N-dimetylformamid (4 ml) ble tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)palladium (206 mg), en løsning av natriumkarbonat (843 mg) i avgasset vann (2 ml), og kornene i en atmosfære av nitrogen. Etter blanding ble det oppvarmet ved 60°C i 20 timer, kornene ble vasket med avgasset N,N-dimetylformamid, en løsning av natriumdietylditiokarbamat (500 mg) og diisopropyletylamin (0,5 ml) i N,N-dimetylformamid (100 ml), N,N-dimetylformamid, metylsulfoksid, vann, metanol og diklormetan, suksessivt. Kornene ble behandlet med 5% trifluoreddiksyre i diklormetan i 1 time ved omgivelsestemperatur, og fjernet fra løsningen. Deretter ble løsemidlet fjernet under en strøm av nitrogen, for å gi N-hydroksy-2-[4-etoksykarbonyl) -7- (5- (4-(5-oksazolyl)fenyl) -2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (9 mg) som et pulver.
MASS [ESI<+>]: 520 [M+H].
De påfølgende forbindelser ble fremstilt på tilsvarende måte som for Eksempel 277.
Eksempel 278
N-hydroksy-2-[7- (5- (3- (metylaminokarbonylamino) fenyl) - 2-tienyl)-4-fenoksykarbonyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tia-zepin-7-yl] acetamid (3,7 mg).
MASS [ESI<+>]: 573, 4 [M+H].
Eksempel 279
N-hydroksy-2-[4-isobutoksykarbonyl-7- (5- (3- (metyl-aminokarbonylamino) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl] acetamid (3,6 mg).
MASS [ESI<+>]: 553 [M+H].
Eksempel 280
N-hydroksy-2-[4-etoksykarbonyl-7- (5- (3- (metylaminokarbonylamino) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tia-zepin-7-yl] acetamid (3,2 mg).
MASS [ESI<+>]: 525, 4 [M+H].
Eksempel 281
N-hydroksy-2-[4-(2-metoksyetoksykarbonyl)-7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (10,3 mg).
MASS [ESI<+>]: 550 [M+H].
Eksempel 282
Til en løsning av 2-klorfenylisocyanat (23 mg) i diklormetan (2 ml) ble tilsatt N-[2-[7-(5-brom-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetyl]hydroksylamin-trityl-korn (28^mol, 14,0 umol/...) , og reaksjonsblandingen fikk stå natten over ved omgivelsestemperatur. Kornene ble vasket med N,N-dimetylformamid, metanol og diklormetan suksessivt, og lufttørket. Til en løsning av 4-(5-oksazolyl)fenylboronisk syre pinacol-cyklisk ester (431 mg) i avgasset N,N-dimetylformamid (4 ml) ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)palladium (206 mg), en løsning natriumkarbonat (843 mg) i avgasset vann (2 ml), og kornene i en atmosfære av nitrogen. Etter blanding ble blandingen oppvarmet ved 60°C i 10 timer, kornene ble vasket med avgasset N,Ndimetylformamid, en løsning av natriumdietylditiokarbamat (500 mg) og diisopropyletylamin (0,5 ml) i N,N-dimetylformamid (100 ml), N,N-dimetylformamid, metylsulfoksid, vann, metanol og diklormetan, suksessivt. Kornene ble behandlet med 5% trifluoreddiksyre i diklormetan i 1 time ved omgivelsestemperatur, og fjernet fra løsningen. Etter at løsemiddel var fjernet under en strøm av nitrogen, ble resten renset med revers fase HPLC
(0,1% trifluoreddiksyre i acetonitril, 1,60% gradient) for å gi N-hydroksy-2-[4-(2-klorfenylaminokarbonyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (1,4 mg) som et pulver.
MASS [ESI<4>]: 601 [M+H].
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 282.
Eksempel 283
N-hydroksy-2-[4- (3-klorf enylaminokarbonyl) -7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (0,5 mg).
MASS [ESI<+>]: 601 [M+H].
Eksempel 284
N-hydroksy-2-[4- (4-klorfenylaminokarbonyl) -7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (1,0 mg).
MASS [ESI<+>]: 603 [M+H].
Eksempel 285
N-hydroksy-2-[4- (2-metylfenylaminokarbonyl) -7- (5- (4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl] acetamid (1,1 mg).
MASS [ESI<+>]: 581 [M+H].
Eksempel 286
N-hydroksy-2-[4- (2-metoksyf enylaminokarbonyl) -7- (5- (4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl] acetamid (1,2 mg).
MASS [ESI<+>]: 597 [M+H].
Eksempel 287
N-hydroksy-2-[4- (2, 3-diklorfenylaminokarbonyl) -7- (5-(4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (1,0 mg).
MASS [ESI<+>]: 635 [M+H].
Eksempel 288
N-hydroksy-2-[4- (2, 5-diklorfenylaminokarbonyl)-7- (5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (0,6 mg).
MASS [ESI<4>]: 635 [M+H].
Eksempel 289
Til en løsning av l-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-karboksylisk syre (40 mg) i N,N-dimetylformamid (2 ml) ble det tilsatt 1-hydroksybenzotriazol (27 mg) og l,3diisopropylkarbodiimid (25 mg) ved omgivelsestemperatur. Etter 1 minutt ble løsningen tilsatt til N-[2-[7-(5-brom-2-tienyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetyl] hydroksylamin-trityl-korn (32 jimol, 16,0 ^mol/korn) , og reaksjonsblandingen fikk stå natten over ved omgivelsestemperatur. Kornene ble vasket med N,N-dimetylformamid, metanol og diklormetan, suksessivt, og lufttørket. Til en løsning av 4-(5-oksazolyl)fenylboronisk syre pinacol-cyklisk ester (431 mg) i avgasset N,N-dimetylformamid (4 ml) ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)palladium (206 mg), en løsning av natriumkarbonat (843 mg) i avgasset vann (2 ml) og kornene i en atmosfære av nitrogen. Etter resulterende blanding ble den oppvarmet ved 60°C i 20 timer, kornene ble vasket med avgasset N,N-dimetylformamid, en løsning av natriumdietyltiokarbamat (500 mg) og diisopropyletylamin (0,5 ml) i N,N-dimetylformamid (100 ml), N,N-dimetylformamid, metylsulfoksid, vann, metanol og diklormetan, suksessivt. Kornene ble behandlet med 25% trifluoreddiksyre i diklormetan i 1 time ved omgivelsestemperatur, og fjernet fra løsningen. Deretter ble løsemiddel fjernet under en strøm av nitrogen, og til resten ble det tilsatt vann (2 ml) og IN hydroklorisk syre (1 ml), og løsningen ble lyofilisert for å gi N-hydroksy-2-[7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-4-(4- piperidinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid-hydroklorid (11,4 mg) som et pulver.
NMR (DMSO-de, 5): 1,61-1,86 (4H, m) , 2, 62-3,05 (8H, m), 3,24-3,36 (4H, m), 3,48-3,98 (2H, m), 7,20-7,28 (1H, m), 7,55-7,59 (1H, m), 7,73-7,80 (4H, m), 8,21-8,32 (1H, m) , 8,48-8,61 (1H, m) .
MASS [ESI<+>]: 559 [M+H].
Eksempel 290
En blanding av N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (90 mg), 1-fenyl-l-cyklopropankarboksylisk syre (35,1 mg), 1-(3-dimetylaminopropyl)-2-etylkarbodiimid-hydroklorid (41,5 mg) og 1-hydroksybenzotirazol (31,7 mg) i vannfri N,N-dimetylformamid (3 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Blandingen ble partisjonert mellom vann og etylacetat. Det organiske sjikt ble separert, vasket med 5% sitronsyre vannløsning, vann, mettet bikarbonatløsning og saltløsning. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 4N hydroklorisk syre-etylacetat-løsning (0,5 ml), kloroform (1 ml) og metanol (1,5 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 min. Etter evaporering av løsemiddel ble resten renset med HPLC (0,1% trifluoreddiksyre i 20% acetonitril-vann ca. 0,1% trifluoreddiksyre i 80% acetonitril-vann) for å gi N-hydroksy-2-[7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl) -4- ( (1-fenyl-cyklopropyl)karbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (46 mg) som et lyst gult pulver.
NMR (DMSO-de, 8): 0,91-1,11 (1H, m) , 1,11-1,39 (1H, m), 1,39-1,60 (2H, m), 2,56-3,20 (4H, m), 3,20-4,04 (6H, m), 7,08-7,44 (6H, m), 7,44-7,54 (3H, m), 7,60-7,73 (2H, m) , 8,83-8,91 (1H, m) .
MASS [ES-] [M/Z]:557, 17, 559, 19.
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 2 90.
Eksempel 291
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-etylfenyl) -2-tienyl) -4- (2-pyrazinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (37 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 1,20 (3H, t, J=7,5Hz), 2,62 (2H, q, J=7,5Hz), 2,81-3,16 (4H, m), 3,51-4,00 (5H, m), 4,00-4,17 (1H, m), 7,17-7,24 (1H, m), 7,36 (2H, d, J=8Hz) , 7,52-7,61 (2H, m) , 8, 67-8, 75 (1H, m), 8, 75-8, 83 (1H, m), 8,90 (1H, d, J=9Hz) .
MASS [ES<+>] [M/Z]: 515,27.
Eksempel 292
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-etylfenyl)-2-tienyl)-4-(2-tienylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (40 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 1,20 (3H, t, J=7,5Hz), 2,62 (2H, q, J=7,5Hz), 2,75-3,17 (4H, m), 3,56-3,71 (2H, m), 3,76-4,15 (4H, m), 7,15 (1H, br s) , 7,25 (2H, d, J=8Hz), 7,42 (1H, d, J=3Hz), 7,52 (1H, br s), 7,56 (2H, d, J=8Hz), 7,80 (1H, d, J=3Hz).
MASS [ES-] [M/Z]: 517,20.
Eksempel 293
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-etylfenyl)-2-tienyl)-4-(3-tienylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (40,2 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 1,20 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,62 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,76-3,19 (4H, m) , 3,50-4,14 (6H, m), 7,21 (1H, d, J=3Hz), 7,23-7,31 (3H, m) , 7,36-7, 46 (1H, m), 7,50-7,66 (3H, m) , 7, 80-7, 90 (1H, m), 8,86 (1H, br topp).
MASS [ES-] [M/Z]: 517,22.
Eksempel 294
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-etylfenyl) -2-tienyl) -4-[ (2S) -2-hydroksy-2-f enylacetyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (37,2 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 1,19 (3H, t, J=7,5Hz), 2,62 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66-3,10 (4H, m), 3,45-4,16 (6H, m), 5,35-5,50 (1H, m) , 7, 06-7,50 (9H, m) , 7,50-7, 65 (2H, m), 8,80-8,99 (1H, br topp).
MASS [ES<+>] [M/Z]: 541,31.
Eksempel 295
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl) -4- (4-pyridylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (55 mg).
NMR (DMSO-dg, 5): 2,74-3,23 (6H, m), 3,42-4,20 (4H, m), 7,21-7,29 (1H, m), 7,45-7,51 (5H, m) , 7,51-7,74 (2H, m), 8,75 (2H, br s).
MASS [ES<+>] [M/Z]: 520,16, 522, 14.
Eksempel 296
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl) -4- (1H-pyrazol-4-ylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (26 mg) .
NMR (DMSO-dg, 8): 2,60-7,42 (10H, m), 7,24 (1H, d, J=3Hz), 7, 45-7,56 (3H, m) , 7, 64-7, 75 (2H, m), 7,93-8,05 (2H, m).
MASS [ES<+>] [M/Z]: 509, 13, 511, 13.
Eksempel 297
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-metoksyfenyl) -2-tienyl) -4- (2-pyridylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (34,1 mg).
NMR (DMSO-d6, 5): 2,76-3,16 (4H, m) , 3,44-4,18 (9H, m), 6,99 (2H, d, J=8Hz), 7,11-7,21 (1H, m) , 7,27-7, 38 (1H, m), 7, 45-7, 66 (4H, m), 7,90-8, 00 (1H, m) , 8, 55-8, 65 (1H, m) .
MASS [ES<+>] [M/Z]: 516,27.
Eksempel 298
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-metoksyfenyl) -2-tienyl) -4- (2-pyrazinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (36,6 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 2,80-3,15 (4H, m), 3,46-3,75 (3H,
m) , 3,80 (3H, s), 3,81-3,99 (2H, m), 3,99-4,17 (1H, m), 6,99 (2H, d, J=8Hz), 7,16 (0,5H, d, J=3Hz), 7,20 (0,5H, d, J=3Hz), 7,33 (0,5H, d, J=3Hz), 7,35 (0,5H, d, J=3Hz), 7,53-7,63 (2H, m), 8,70 (1H, d, J=8Hz), 8,75-8,80 (1H, m) , 8,90 (1H, d, J=8Hz).
MASS [ES<+>] [M/Z]: 517,26.
Eksempel 299
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-metoksyfenyl) -2-tienyl) -4- (2-tienylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (33,1 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,63-3,14 (4H, m), 3,44-3,75 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,81-4,45 (4H, m), 6,99 (2H, d, J=8Hz), 7,16 (1H, br topp), 7,20 (1H, d, J=3Hz), 7,35 (1H, d, J=3Hz), 7,51 (1H, br topp), 7,59 (2H, d, J=8Hz) , 7,81 (1H, d, J=4Hz) , 8,90 (1H, s) .
MASS [ES<+>] [M/Z]: 519,19.
Eksempel 300
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-metoksyfenyl) -2-tienyl) -4-[(2S-2-hydroksy-2-f enylacetyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (33,3 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 2, 63-3, 08 (4H, m) , 3,56-4,18 (9H, m), 5,38 (0,5H, d, J=7Hz), 5,46 (0,5H, s), 6,95-7,19 (3H, m), 7,26-7,52 (6H, m) , 7,52-7,66 (2H, m).
MASS [ES<+>] [M/Z]: 545, 19.
Eksempel 301
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-metyltiofenyl) -2-tienyl) -4- (2-pyrazinylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (60 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 2,51 (3H, s), 2,83-3,26 (6H,m), 3,63-4,13 (4H,m), 7,20-7,24 (1H, m), 7,30 (2H, d, J=8,5Hz), 7,43-7,46 (1H, m), 7,56-7,60 (1H, m), 8,69-8,72 (1H, m), 8,77-8,80 (1H, m), 8,87 (1H, d, J=8,5Hz), 8,96 (1H, s).
MASS [ES-]: 531 [M-Z].
Eksempel 302
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-metyltiofenyl) -2-tienyl) -4- (2-tienylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (70 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,50 (3H, s), 2,73-3,25 (6H, m), 3,49-4,10 (4H, m) , 7,15 (1H, br), 7,22 (1H, d, J=4,5Hz), 7,29 (2H, d, J=8,5Hz), 7,45 (1H, d, J=4,5Hz), 7,50 (1H, br), 7,58 (2H, d, J=8,5Hz), 7,80 (1H, br), 8,91 (1H, s), 10,69 (1H, s).
MASS [ES-]: 535 [M-Z].
Eksempel 303
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-metyltiofenyl)-2-tienyl)-4-(3-tienylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (70 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,50 (3H, s), 2,72-3,11 (6H,m), 3,49-4,06 (4H, m), 7,21-7,31 (4H, m), 7,45 (1H, br), 7,59-7,64 (3H, m), 7,82-7,86 (1H, m), 8,86, 8,92 (1H, br), 10,68 (1H, br).
MASS [ES-]: 535 [M-Z].
Eksempel 304
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-metyltiofenyl) -2-tienyl) -4- (3-fenylpropanoyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (70 mg) .
NMR (DMSO-de, 6): 2,51 (3H, s) , 2, 60-2, 73 (2H,m) , 2,80-3,20 (8H,m), 3,53-4,10 (4H,m), 7,19-7,21 (2H, m), 7,25-7,31 (6H, m), 7,45 (1H, d, J=4,5Hz), 7,56-7,60 (2H, m) , 8, 93 (1H, s) , 10,70 (1H, s) .
MASS [ES-]: 557 [M-Z].
Eksempel 305
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-metyltiofenyl) -2-tienyl) -4- (2-pyridylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (50 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,51 (3H, s), 2,75-3,18 (4H,m), 3,51-4,12 (6H, m), 7,19, 7,22 (H, d, J=4,5Hz), 7,30 (2H, d, J=8,5Hz), 7, 44, 6, 45 (1H, d, J=4,5Hz), 7, 49-7, 63 (3H, m) , 7, 93-7, 98 (1H, m) , 8,59-8, 62 (1H, m) , 8, 85, 8,95 (1H, s) .
MASS [ES-]: 530 [M-Z].
Eksempel 306
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-metyltiofenyl) -2-tienyl) -4- (2-pyridylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (70 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2, 83-3, 05 (4H, m) , 3,50-4,13 (6H, m), 7,23, 7,25 (1H, d, J=4,5Hz), 7,38-7,41 (1H, m), 7,46-7,51 (4H, m), 7,61-7,65 (1H, m), 7,65-7,76 (1H, m), 7,93-7,99 (1H, m), 8,59-8,63 (1H, m).
Eksempel 307
N-hydroksy-2-[7-(5-(4-bifenylyl)-2-tienyl)-4- (2-pyridylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (50 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 2,90-3,14 (4H, m) ; 3,52-4,14 (6H, m), 7,24-7,27 (1H, m), 7,36-7,40 (1H, m), 7,45-7,51 (2H, m), 7,52-7, 56 (1H, m), 7, 72-7, 76 (6H,m), 8, 70-8, 73 (1H, m) , 8,76-8,80 (1H, m), 8,90 (1H, d, J=8,5Hz), 10,68 (1H, d, J=8,5Hz).
Eksempel 308
N-hydroksy-2-[7-(5-(4-bifenylyl)-2-tienyl)-4- (3-tienylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yljacetamid (50 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,72-3,15 (4H, m) , 3,70-4, 06 (6H,
m) , 7,27 (2H, d, J=4,5Hz), 7,36-7,41 (1H, m), 7,46-7,51 (3H, m), 7,55 (1H, br), 7,63 (1H, br); 7,71-7,75 (6H, m), 7,85-7,87 (1H, m), 10,65-10,67 (1H, m).
Eksempel 309
N-hydroksy-2-[7-(5-(4-bifenylyl)-2-tienyl)-4-(cyklopropylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (50 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 0, 74-0, 85 (4H, m) , 1, 86-1, 90, 1, 99-2,03 (1H, m), 2,73-3,15 (4H, m) , 3,17-4,26 (6H, m), 7,22-7,26 (1H, m), 7,35-7,39 (1H, m), 7, 46-7, 50 (3H, m) , 7,54-7,56 (1H, m), 7,71-7,75 (6H, m), 10,67-10,70 (1H, m).
Eksempel 310
N-hydroksy-2-[7-(5-(4-bifenylyl)-2-tienyl)-4-(cyklobutylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (50 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 1, 70-1, 98 (3H, m) , 2, 05-2, 80 (4H, m) , 2,74-3,15 (4H, rn), 3,50-4,01 (6H, m) , 7,23-7,26 (1H, m) , 7,35-7, 40 (1H, m) , 7,46-7,51 (2H, m) , 7,54-7,55 (1H, m) , 7,71-7,75 (6H, m), 10, 67-10,73 (1H, m) .
Eksempel 311
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-bifenylyl) -2-tienyl) -4- ( (2S) -2-hydroksy-2-fenylacetyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (50 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2, 72-3,08 (4H, m) , 3,56-4,15 (6H, m) , 5,39 (1H, d, J=7,0Hz), 7,12-7,22 (2H, m), 7,35-7,44 (5H, m), 7, 45-7, 54 (3H, m), 7,70-7,75 (6H, m) .
Eksempel 312
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-metylfenyl) -2-tienyl) -4- (2-pyrazinylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (60 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,32 (3H, s), 2,74-4,15 (10H, m), 7,19-7,25 (3H m), 7,40-7,45 (1H, m), 7,52-7,55 (2H, m), 8, 69-8, 72 (1H, m), 8, 75-8, 80 (1H, m) , 8,90 (1H, d, J=8,5Hz).
MASS [ESI-]: 4 99 [M-H].
Eksempel 313
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-metylfenyl) -2-tienyl) -4- (2-tienylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (50 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,32 (3H, s), 2,74-3,15 (6H, m) , 3,56-4,05 (4H, m), 7,15 (1H, br), 7,22 (2H, d, J=8,5Hz), 7,41 (1H, d, J=4,5Hz) 7,53 (2H, d, J=8,5Hz), 7,80 (1H, br), 8, 90 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 503 [M-H].
Eksempel 314
N-hydroksy-2-[7-(5-(4-metylfenyl)-2-tienyl)-4- (3-tienylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (55 mg) .
NMR (DMSO-d6, 8): 2,32 (3H, s), 2, 73-3, 08 (6H, m) , 3, 53-3, 94 (4H, m) , 7, 20-7, 25 (4H,m), 7,41 (1H, br), 7,52-7,63 (3H, m), 7,83-7,86 (1H, br), 8,85-8,90 (1H, br).
MASS [ESI-]: 503 [M-H].
Eksempel 315
N-hydroksy-2-[7-(5-(4-metylfenyl)-2-tienyl)-4- (2-tienylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (33,1 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 1,33 (3H, t, J=7,5Hz), 2,60-3,20 (4H, m) , 3,20-4,15 (8H, m), 6,96 (2H, d, J08Hz), 7,15 (1H, br s), 7,19 (1H, d, J=3Hz) , 7,33 (1H, d, J=3Hz) , 7,51 (2H, br s), 7,56 (2H, d, J=8Hz), 7,80 (1H, d, J=3Hz).
MASS [ESI-] [M-H]: 533,22.
Eksempel 316
N-hydroksy-2-[7-(5-(4-etoksyfenyl)-2-tienyl)-4-(3-tienylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (37 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 1,34 (3H, t, J=7,5Hz), 2,70-3,16 (4H, m), 3,46-3,99 (6H, m), 4,05 (2H, q, J=7,5Hz), 6,96 (2H, d, J=8Hz), 7,17 (1H, d, J=3Hz), 7,24 (1H, d, J=3Hz), 7,34 (1H, d, J=3Hz), 7, 50-7, 68 (3H, m) , 7,81-7,90 (1H, m) .
MASS [ES-] [M/Z]: 533,23.
Eksempel 317
N-hydroksy-2-[7- (5-(4-etoksyfenyl)-2-tienyl)-4-(2-pyridylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (38 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 1,34 (3H, t, J=7,5Hz), 2,75-3,16 (4H, m) , 3,45-4,16 (8H, m), 6,96 (2H, d, J=8Hz), 7,15 (1/2H, d, J=3Hz), 7,19 (1/2H, d, J=3Hz), 7,31 (1/2H, d, 3Hz), 7,34 (1/2H, d, J=3Hz), 7,46-7,66 (4H, m), 7,92-8,00 (1H, m) , 8, 56-8, 64 (1H, m) .
MASS [ES-] [M/Z]: 530,28.
Eksempel 318
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-etoksyf enyl) -2-tienyl) -4- (2-pyrazinylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (44 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 1,34 (3H, t, J=7,5Hz), 2,75-3,15 (4H, m) , 3, 45-4, 00 (6H, m), 4,05 (2H, q, J=7,5Hz), 6,96 (2H, d, J=8Hz), 7,16 (1/2H, d, J=3Hz), 7,20 (1/2H, d, J=3Hz), 7,32 (1/2H, d, J=3Hz), 7,35 (1/2H, d, J=3Hz), 7,54 (1H, d, J=8Hz), 7,58 (1H, d, J=8Hz), 8,70 (1H, dd, J=8, J=8Hz), 8,75-8,80 (1H, m), 8,90 (1H, dd, J=8, 2Hz).
MASS [ES-] [M/Z]: 529, 30.
Eksempel 319
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-etoksyf enyl) -2-tienyl) -4- ([2S) -2-hydroksy-2-f enylacetyl]-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (45 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 1,33 (3H, t, J=7,5Hz), 2,60-3,10 (4H, m) , 3, 40-4, 00 (6H, m), 4,05 (2H, q, J=7,5Hz), 5,37 (1/2H, d, J=7Hz), 5,46 (1/2H, s), 6,92-7,01 (2H, m); 7,03-7,16 (1H, m), 7, 24-7, 48 (6H, m), 7,48-7,61 (2H, m) .
MASS [ES-] [M/Z]: 557,32.
Eksempel 320
N-hydroksy-2-[(S) -4- (cyklobutylkarbonyl) -7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (31,6 mg).
NMR (DMSO-de, 6): 1,66-1,82 (1H, m) , 1,82-2,02 (1H, m), 2,02-2,33 (5H, m) , 2,60-3,15 (4H, m) , 3,22-4, 06 (6H, m), 7,20-7,27 (1H, m) , 7,52-7,59 (1H, m), 7,70-7,81 (5H, m), 8,48 (1H, s), 8,85-8,96 (1H, m).
MASS [ES-] [M/Z]: 528,29.
Eksempel 321
N-hydroksy-2-[ (S) -4-(cyklobutylkarbonyl)-7- (5-(4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (14 mg).
NMR (DMSO-de, 6): 1,43-1,91 (8H, m), 2,59-3,17 (5H,
m) , 3,17-4,00 (5H, m), 4, 00-4, 20 (1H, m), 7,22 (1/2H, d, J=3Hz), 7,26 (1/2H, d, J=3Hz), 7,50-7,59 (1H, m), 7,59-7,84 (5H m), 8,48 (1H, s), 8,91 (1H, br topp).
MASS [ES-] [M/Z]: 542, 35.
Eksempel 322
N-hydroksy-2-[(S) -4-(3, 3-dimetyltubanoyl)-7- (5-(4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (28 mg) .
NMR (DMSO-de, 5): 1,01 (9/2H, s), 1,03 (9/2H, s), 2,24 (1H, s), 2,13 (1H, s), 2,56-3,16 (4H, m), 3,16-4,12 (6H, m) , 7,23 (1/2H, d, J=3Hz), 7,26 (1/2H, d, J=3Hz), 7,53-7,60 (1H, m) , 7, 70-7, 82 (5H, m), 8,48 (1H, s).
MASS [ES-] [M/Z]: 544, 31.
Eksempel 323
N-hydroksy-2-[ (S) -4-(2-etylbutanoyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (20 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 0,75-0, 95 (6H, m) , 1, 30-1, 65 (4H, m), 2,56-3,18 (5H, m) , 3,18-3,95 (5H, m), 3, 95-4,20 (1H, m), 7,19-7,26 (1H, m) , 7,50-7,59 (1H, m) , 7,70-7,83 (5H, m) , 8,46 (1H, s).
MASS [ES<+>] [M/Z]: 54 6, 36.
Eksempel 324
N-hydroksy-2-[ (S) -4- (3-metyl-2-butenoyl) -7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (23,5 mg).
NMR (DMSO-d6, 5): 1,79-1,91 (6H, m) , 2,61-3,15 (4H,
m) , 3, 50-3, 93 (5H, m) , 3, 93-4, 08 (1H, m), 5,90 (1/2H, s), 6,03 (1/2H, s), 7,20-7,35 (1H, m), 7,56 (1H, d, J=3Hz), 7,70-7,82 (5H, m), 8,48 (1H, s), 8,90 (1H, br topp).
MASS [ES<+>] [M/Z]: 530,29.
Eksempel 325
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-etylfenyl)-2-tienyl)-4- (2-pyridylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (47,7 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 1,20 (3H, t, J=7,5Hz), 2,62 (2H, q, J=7,5Hz), 2,75-3,16 (4H, m) ; 3, 40-4, 00 (5H, m), 4,00-4,16 (1H, m), 7,16-7,24 (1H, m), 7, 24-7, 32 (3H, m) , 7,38-7,45 (1H, m), 7,48-7,70 (4H, m), 7,91-8,01 (1H, m), 8,56-8,66 (1H, m) .
MASS [ES<+>] [M/Z]: 514, 32.
Eksempel 326
Til en løsning av N-(2-tetrahydropyranyloksy-2-[7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid)(90 mg) og pyridin (0,5 ml) i kloroform (3 ml) ble det tilsatt 2-metoksybenzoylklordi (37 mg), og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Blandingen ble partisjonert mellom vann og kloroform. Det organiske sjikt ble separert, vasket med 5% sitronsyre-vannløsning, vann, mettet natriumbikarbonatløsning og salt-løsning. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 4N hydrogenklorid-etylacetat-løsning (0,5 ml), kloroform (1 ml) og metanol (1,5 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 min. Etter evaporering av løse-middel ble resten renset med HPLC (0,1% trifluoreddiksyre i 20% acetonitril - vann ca. 0,1% trifluoreddiksyre i 80% acetonitril - vann) for å gi N-hydroksy-2-[7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-(2-metoksybenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid) (54 mg) som et lyst gult pulver.
NMR (DMSO-dg, 8): 2,56-4,39 (13H, m), 6,95-7,32 (4H, m), 7,36-7,56 (4H, m), 7,62-7,74 (2H, m).
MASS [ES<+>] [M/Z]: 549, 17, 551, 21.
Den påfølgende forbindelse ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 326.
Eksempel 327
N-hydroksy-2-[7- (5-(4-etylfenyl)-2-tienyl)-4- (4-morfolinylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (44,2 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 1,20 (3H, t, J=7,5Hz), 2,61 (2H, q,J=7,5Hz), 2,67-3,19 (10H, m), 3,52-3,95 (8H, m), 7,16 (1H, d, J=3Hz), 7,26 (2H, d, J=8Hz), 7,41 (1H, d, J=3Hz), 7,55 (2H, d, J=8Hz), 10,62 (1H, s) .
MASS [ES<+>] [M/Z]: 522,35.
Eksempel 328
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-etylfenyl) -2-tienyl) -4- (metylsulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (37,6 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 1,20 (3H, t, J=7,5Hz), 2,64 (2H, q, J=7,5Hz), 2,86-2,96 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,06-3,21 (2H, m), 3,41-3,89 (5H, m), 3,79-4,03 (1H, m), 7,20 (1H, d, J=3Hz), 7,26 (2H, d, J=8Hz), 7,41 (1H, d, J=3Hz), 7,55 (2H, d, J=8Hz), 10,70 (1H, s).
MASS [ES-] [M/Z]: 485,24.
Eksempel 329
N-hydroksy-2-[7- (5-(4-etylfenyl)-2-tienyl)-4- (3-pyridylsulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (36,7 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 1,20 (3H, t, J=7,5Hz), 2,62 (2H, q, J=7,5Hz), 2,75-3,01 (2H, m), 3,12 (2H, s) , 3,61-3,80 (5H, m), 3,94-4,06 (1H, m), 7,16 (1H, d, J=3Hz), 7,26 (2H, d, J=8Hz), 7,40 (1H, d, J=3Hz), 7,55 (2H, d, J=8Hz),'7,70 (1H, dd, J=8, 5Hz), 8,26 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8,90 (1H, dd, J=5, 2Hz), 9,01 (1H, d, J=2Hz), 10,70 (1H, s).
MASS [ES<+>] [M/Z]: 55,0,25.
Eksempel 330
N-hydroksy-2-[7- (5-(4-etylfenyl)-2-tienyl)-4-etylsulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (25,7 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 1,14-1,27 (6H, m) , 2,61 (2H, q, J=7,5Hz), 2,85-2,96 (2H, m), 3,06-3,25 (4H, m), 3,25-3,84 (5H, m), 3,91-4,09 (1H, m), 7,20 (1H, d, J=3Hz), 7,26 (2H, d, J=8Hz), 7,41 (1H, d, J=3Hz), 7,56 (2H, d, J=8Hz), 8,91 (1H, s) .
MASS [ES-] [M/Z]: 499, 22.
Eksempel 331
N-hydroksy-2-[7-(5-(4-etylfenyl)-2-tienyl)-4-(n-propylsulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (25,2 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 1,00 (3H, t, J=7,5Hz), 1,20 (3H, t, J=7,5Hz), 1,60-1,78 (2H, m), 2,60 (2H, q, J=7,5Hz), 2,85-2,95 (2H, m), 3,04-3,34 (9H, m) , 3,34-4,16 (1H, m), 7,19 (1H, d, J=3Hz), 7,26 (2H, d, J=8Hz), 7,41 (1H, d, J=3Hz), 7,56 (2H, d, J=8Hz), 8,94 (1H, s).
MASS [ES-] [M/Z]: 513,31.
Eksempel 332
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl) -4- (3-pyridylsulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (25 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 2,75-3,21 (6H, m), 3,50-3,82 (3H, m) , 3, 93-4, 08 (1H, m), 7,20 (1H, d, J=3Hz), 7, 45-7, 54 (3H, m), 7,61-7,76 (3H, m), 8,26 (1H, d, J=8Hz), 8,90 (1H, d, J=5Hz), 9,01 (1H, br s).
MASS [ES<+>] [M/Z]: 556,14, 558,15.
Eksempel 333
N-hydroksy-2-[(S) -7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (72 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 1,23 (9H, s), 2,71-3,12 (4H, m), 2,98-3,96 (6H, m), 7,24 (1H, d, J=4Hz), 7,57 (1H, d, J=4Hz), 7,76 (1H, s), 7,78 (4H, s9, 8,48 (1H, s), 8,91 (1H, s), 10,67 (1H, s).
MASS [ES-]: 530 [M/Z].
Eksempel 334
N-hydroksy-2-[4-[(N,N-dimetylamino) sulf onyl]-7- (5- (4-metoksyfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (28 mg).
NMR (DMS0-d6, 8): 2,75 (6H, s), 2,85-2,94 (2H, m), 3,11 (2H, s), 3,50-3,65 (4H, m), 3,65-3,76 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,90-4,05 (1H, m), 6,99 (2H, d, J=8Hz), 7,16 (1H, d, J=3Hz), 7,34 (1H, d, J=3Hz), 7,57 (2H, d, J=8Hz).
MASS [ES-] [M/Z]: 516,15.
Eksempel 335
N-hydroksy-2-[7-(5-(4-metoksyfenyl)-2-tienyl)-4- (1-pyrrolidinsulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yljacetamid (25 mg).
NMR (DMSO-d6, 6): 1, 78-1, 94 (4H, m) , 2, 80-2,96 (2H, m), 3,05-3,25 (6H, m), 3,45-3,86 (8H, m), 3,86-4,05 (1H, m) , 6,99 (2H, d, J=8Hz), 7,15 (1H, d, J=3Hz), 7,34 (1H, d, J=3Hz), 7,56 (2H, d, J=8Hz), 8,93 (1H, br s).
MASS [ES-] [M/Z]: 542, 19.
Eksempel 336
N-hydroksy-2-[4-(benzylsulfonyl)-7- (5- (4-metoksyfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yljacetamid (36 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 2,77-2,91 (2H, m) , 3,01-3,12 (2H, m), 3,12-3,59 (5H, m), 3,79 (3H, s), 3,81-3,99 (1H, m), 4,48-4,61 (2H, m), 6,99 (2H, d, J=8Hz), 7,14 (1H, d, J=3Hz), 7,32 (1H, d, J=3Hz), 7, 35-7, 47 (5H, m) , 7,56 (2H, d, J=8Hz), 8,91 (1H, br s), 10,65 (1H, br s).
MASS [ES-] [M/Z]:. 563,28.
Eksempel 337
N-hydroksy-2-[7-(5-(4-bifenylyl)-2-tienyl)-4- (4-morfolinylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (50 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,73-3,12 (8H, m) , 3, 44-3, 66 (8H, m), 3,81-3,89 (2H, m), 7,21 (1H, d, J=4,5Hz), 7,35-7,40 (2H, m), 7,46-7,50 (2H, m), 7,53 (1H, d, J=4,5Hz), 7,71-7,74 (5H, m), 8,92 (1H, s), 10,65 (1H, s).
MASS [ESI-]: 568 [M-H].
Eksempel 338
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-bifenylyl) -2-tienyl) -4-(metylsulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (50 mg).
NMR (DMSO-d6, 5): 2, 92-2, 98 (2H, m) , 3,01 (3H, s) , 3,16-3,20 (2H, m), 3,45-, 375 (5H, m), 3,92-4,00 (1H, m) , 7,25 (1H, d, J=4,5Hz), 7, 38-7, 40 (1H, m) , 7, 46-7, 50 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=4,5Hz), 7,71-7,75 (6H, m), 8,95 (1H, s), 10, 72 (1H, br).
Eksempel 339
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-bifenylyl) -2-tienyl) -4- (3-pyridylsulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yljacetamid (50 mg) .
NMR (DMSO-d6, §) : 2,73-3,14 (4H, m), 3, 48-3, 78 (5H, m) , 3, 96-4,05 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=4,5Hz), 7,37-7,40 (2H, m) , 7, 45-7, 50 (2H, m), 7,54 (1H, d, J=4,5Hz), 7,71-7,74 (6H, m), 8,27, 8,57 (2H, d, J=8,5Hz), 8,90, 9,03 (2H, br), 10,72 (1H, s).
Eksempel 340
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-bifenylyl) -2-tienyl) -4- (2-dimetylaminosulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (50 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 2,76 (6H, s) , 2,93 (2H, br), 3,15 (2H, br), 3,56-3,76 (5H, m), 3,94-4,02 (1H, m), 7,24 (1H, d, J=4,5Hz), 7,38-7,41 (1H, m), 7,46-7,51 (3H, m), 7,55 (1H, d, J=4,5Hz), 7,71-7,75 (5H, m), 8,96 (1H, s), 10,72 (1H, br).
MASS [ESI-]: 562 [M-H].
Eksempel 341
N-hydroksy-2-[7- (5-(4-metylfenyl)-2-tienyl)-4-metansulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (70 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 2,32 (3H, s) , 2, 88-2, 94 (3H, m) , 3,00 (3H, s), 3,15 (2H, br), 3,51-3,75 (4H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 7,19-7,25 (3H, m), 7,42 (1H, d, J=4,5Hz), 7,54 (2H, d, J=8,5Hz), 10,7 (1H, s).
MASS [ESI-]: 471 [M-H].
Eksempel 342
N-hydroksy-2-[(S) -4-(4-morfolinylsulfonyl)-7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (35 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 2, 85-2,99 (2H, m) ; 2,99-3,20 (6H, m), 3,53-3,81 (9H, m), 3,93-4,07 (1H, m), 7,24 (1H, d, J=3Hz), 7,57 (1H, d, J=3Hz), 7,71-7,84 (5H, m), 8,48 (1H, s) , 8, 94 (1H, s) , 10,70 (1H, s) .
MASS [ES-] [M/Z]: 595,19.
Eksempel 343
N-hydroksy-2-[(S) -7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid
(53,8 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 1, 80-1, 96 (4H, m) , 2,85-3,01 (2H, m), 3,01-3,25 (6H, m) , 3,25-3, 89 (5H, m), 3, 89-4, 04 (1H, m), 7,24 (1H, d, J=3Hz), 7,56 (1H, d, J=3Hz), 7,73-7,85 (5H, m), 8,48 (1H, s), 10,73 (1H, s).
MASS [ES-] [M/Z]: 579,16.
Eksempel 344
N-hydroksy-2-[ (S) -7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl) -2-tienyl)-1,l-dioksoperhydro-4-(n-propylsulfonyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (31,8 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 0,94-1, 06 (3H,m) , 1,61-1,78 (2H, m) , 2,85-2,99 (2H, m), 2,99-3, 24 (4H, m), 3, 45-3, 66 (4H, m) , 3,66-3,83 (1H, m), 3,91-4,09 (1H, m), 7,25 (1H, d, J=3Hz), 7,55 (1H, d, J=3Hz), 7,68-7,85 (5H, m), 8,48 (1H, s), 8,93 (1H, s), 10,70 (1H, s) .
MASS [ES-] [M/Z]: 552, 15.
Eksempel 34 5
N-hydroksy-2-[ (S)-4- (2, 2-dimetylpropanoyl) -7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (16,5 mg).
NMR (DMSO-de, 6): 1,22 (9H, s), 2,74-3,14 (4H, m), 3,41-3,95 (6H, m), 7,23 (1H, d, J=3Hz), 7,56 (1H, d, J=3Hz), 7,71-7,82 (5H, m), 8,48 (1H, s), 8,90 (1H, s).
MASS [ES-] [M/Z]: 530, 19.
Eksempel 34 6
N-hydroksy-2-[(S)-7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (17,1 mg).
NMR (DMSO-d6, 6): 1,61-1,89 (4H, m), 2,75-3,94 (14H, m), 7,21 (1H, d, J=3Hz), 7,55 (1H, d, J=3Hz), 7,71-7,86 (5H, m), 8,48 (1H, s), 8,91 (1H, s).
MASS [ES<+>] [M/Z]: 545,27.
Eksempel 347
N-hydroksy-2-[ (S)-7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,l-dioksoperhydro-4-(1-piperinylkarbonyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (25,9 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 1,35-1, 60 (6H, m) , 2,63-3,15 (8H, m), 3,15-2,75 (4H, m), 7,75-3,94 (2H, m), 7,20 (1H, d, J=3Hz), 7,55 (1H, d, J=3Hz), 7,70-7,84 (5H, m), 8,48 (1H, s), 8,89 (1H, s), 10,62 (1H, s).
MASS [ES<+>] [M/Z]: 559, 30.
Eksempel 348
N-hydroksy-2-[7-(5-(4-etylfenyl)-2-tienyl)-4- (2-metoksybenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (43,8 mg).
NMR (DMSO-de, S) : 1,115-1,26 (3H, m) , 2,55-2,66 (2H, m), 2,66-3,25 (4H, m), 3,25-4,36 (9H, m), 6,96-7,32 (6H, m), 7,33-7,46 (2H, m), 7,46-7,61 (2H, m), 8,25-8,99 (1H, m) .
MASS [ES<+>] [M/Z]: 543,26.
Eksempel 34 9
Til en blanding av N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-etylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (80 mg) i kloroform (3 ml) ble det tilsatt
isopropyl isocyanat (16,6 mg) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Blandingen ble partisjonert mellom vann og kloroform. Det organiske sjikt ble separert, vasket med 5% sitronsyre-vannløsning, vann, mettet natrium-bikarbonatløsning og saltløsning. Til reaksjonsblandingen
'ble det tilsatt 4N hydrogenklorod-etylacetatløsning (0,5 ml), kloroform (1,5 ml) og metanol (1,5 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 min. Etter evaporering av løsemiddel ble resten renset med HPLC (0,1% trifluoreddiksyre i 20% acetonitril-vann~0,1% trifluoreddiksyre i 80% acetonitril - vann) for å gi N-hydroksy-2-[7-(5-(4-etylfenyl)-2-tienyl)-4-isokarbamoyl-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (36 mg) som et lyst gult pulver.
NMR (DMSO-de, 5): 1,04-1,13 (6H, m), 1,20 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,52 (2H, q, J=7,5Hz), 2,68-2,94 (3H, m), ,310 (1H, d, J=15Hz), 3,45-3,86 (7H, m), 6,20 (1H, d, J=8Hz), 7,16 (1H, d, J=3Hz), 7,25 (2H, d, J=8Hz), 7,40 (1H, d,J=3Hz), 7,54 (2H, d, J=8Hz), 10,65 (1H, s) .
MASS [ES<+>] [M/Z]: 494, 32.
Eksempel 350
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-metyltiofenyl) -2-tienyl) -4-cykloheksylaminokarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (25 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 1,05-1,28, 1,55-1,80 (11H, m); 2,50 (3H, s), 2,70-3,25 (6H, m), 3,50-3,75 (4H, m), 6,20 (1H, d, J=7,5Hz), 7,16 (1H, d, J=4,5Hz), 7,30 (2H, d, J=8,5Hz), 7,42 (1H, d, J=4,5Hz), 7,58 (2H, d, J=8,5Hz), 8,90 (1H, s).
MASS [ESI-]: 550 [M-H].
Eksempel 351
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-metyltiofenyl) -2-tienyl) -4-tert-butylaminokarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (35 mg)..
NMR (DMSO-de, 6): 1,27 (9H, s), 2,51 (3H, s), 2,75-3,12 (6H, m), 3,48-3,83 (4H, m), 5,71 (1H, s), 7,16 (1H, d, J=4,5Hz), 7,29 (2H, d, J=8,5Hz), 7,42 (1H, d, J=4,5Hz), 7,59 (2H, d, J=8,5Hz), 8,91 (1H, s).
MASS [ESI-]: 524 [M-H].
Eksempel 352
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-bifenylyl) -2-tienyl) -4-(isopropylaminokarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (50 mg).
NMR (DMSO-de, S) : 1,07-1,10 (6H, m), 2,73-3,13 (5H,
m) , 3, 48-3, 84 (6H, m), 6,21 (1H, d, J=7,5Hz), 7,21 (1H, d, J=4,5Hz), 7,37-7,40 (1H, m), 7,46-7,51 (2H, m), 7,53 (1H,
d, J=4,5Hz), 1, 11- 1, IA (6H, m), 8,91 (1H, br), 10,66 (1H, br) .
MASS [ESI-]: 540 [M-H].
Eksempel 353
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-etylfenyl) -2-tienyl) -4-[(1-metyl-lH-imidazol-2-yl) karbonyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (36,4 mg).
NMR (DMSO-de, 6): 1,20 (3H, t, J=7,5Hz), 2,63 (2H, q, J=7,5Hz), 2,75-3,14 (4H, m) , 3,14-4,42 (9H, m) , 7,09-7,15 (1H, m), 7,20 (1H, d, J=3Hz), 7,26 (2H, d, J=8Hz), 7,38-7,45 (2H, m), 7,345 (2H, d, J=8Hz).
MASS [ES<+>] [M/H]: 517,26.
Eksempel 354
N-hydroksy-2-[7- (5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-((3-tienylacetyl)karbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (27 mg).
NMR (DMSO-d6, 5): 2,63-3,46 (6H, m), 3,46-4,11 (6H, m), 6,97-7,06 (1H, m), 7,19-7,24 (1H, m), 7,25-7,33 (1H, m) , 7, 44-7, 55 (3H, m) , 7,63-7,72 (2H, m), 8,90 (1H, s) .
MASS [ES<+>] [M/H]: 539, 19, 541, 22.
Eksempel 355
N-hydroksy-2-[7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-(3-pyridylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (33 mg) .
NMR (DMSO-d6, 8): 2,71-3,26 (6H, m) , 3,45-4,21 (4H, m), 7,16-7,29 (1H, m) , 7,43-7,61 (4H, m) , 7,61-7,74 (2H, m), 7,90-7,01 (1H, m), 8,70 (2H, br s).
MASS [ES<+>] [M/H]: 520,14, 522, 13.
Eksempel 356
N-hydroksy-2-[ (S) -4- ( (S) -2-amino-3, 3-dimetylbutyryl) - 7-(5-(4-etylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid-hydroklorid (46 mg) ble oppnådd fra N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S) -7-(5-(4-etylfenyl)-2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (270 g) og (S)-2-(N-tert-butoksykarbonylamino)-3,3dimetyl-butyrisk syre på tilsvarende måte som for Eksempel 290.
NMR (DMSO-d6, 5): 1,03 (9H, s), 1,19 (3H, t, J=8Hz), 2,62 (2H, q, J=8Hz) , 2,78-4,4.8 (11H, m) , 7,16-7,23 (1H, m) , 7,27 (2H, d, J=7Hz), 7,36-7,46 (1H, m), 7,50-7,62 (2H, m), 8,10-8,26 (1H, m), 8,39 (1H, br ), 10,68-10,81 (1H, m).
MASS [ESI-]: 550 [M-H].
Eksempel 357
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-metansulfonyl-7-(5-(2-(metylkarbamoyl)benzofuran-5-yl) -2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (140 mg).
NMR (DMS0-d6, 8): 1,46-1,90 (6H, br), 2,93 (3H, s), 2,88-3,03 (1H, br), 3,07 (3H, m), 3,14-3,35 (3H, br), 3,42-3,68 (5H, br), 3,76-3,93 (2H, br), 4,10-4,28 (1H, br), 4,68, 4,93 (1H, br), 6,93, 6,96, 7,04 (1H, d, J=3Hz), 7,18-7,30 (2H, m), 7,42-7,48 (2H, m), 7,56-7,64 (1H, b r), 7,83 (1H, m), 8,75 (1H, br).
MASS [M/Z]: 638 [M-H].
Eksempel 358
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-etylaminokarbonyl-7-(5-(2-(metylkarbamoyl)benzofuran-5-yl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (140 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 1,03 (3H, t, J=7Hz), 1,38-1,77 (6H, br), 2,80, 2,81 (3H, s), 2, 88-3, 28 (4H, m) , 3,35-3, 97 (10H, br), 4,52, 4,78 (1H, br), 6,53 (1H, br), 7,22, 7,24 (1H, d, J=3Hz), 7,46, 7,48 (1H, d, J=3Hz), 7,53 (1H, s), 7,67-7,78 (2H, m), 8,03 (1H, s) , 8,73 (1H, br).
MASS [M/Z]: 631 [M-H].
Eksempel 359
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(2-(hydroksymetyl)benzofuran-5-yl)-2-tienyl)-4-metoksykarbonyl]-l, 1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (195 mg).
NMR (DMS0-d6, 8): 1,40-1,85 (6H, br), 2,70-4,15 (12H, br), 3,73, 3,80 (3H, s), 4,72-4,91 (3H, m), 6,55, 6,67 (1H, br), 6,77, 6,81, 6,95 (1H, d, J=3Hz), 7,17-7,33 (1H, br), 7,42-7,56 (2H, br), 7,70-7,77 (1H, br), 8,21, 8,38 (1H, br) .
MASS [M/Z]: 591 [M-H].
Eksempel 360
N-(2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-metoksykarbonyl-7-(5-(4-(5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (280 mg) .
NMR (DMSO-d6, 8): 1,42-1,88 (6H, br), 2,68-4,22 (12H, br), 3,73, 3,77 (3H, s), 4,55-4,66, 4,88 (1H, br), 7,20-7,30 (2H, br), 7,39 (1H, s), 7,58-7,72 (4H, br), 7,94 (1H, s) , 8, 52-8,73 (1H, br) .
MASS [M/Z]: 588 [M-H].
Eksempel 361
N-(2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-metansulfonyl-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (215 mg) .
NMR (CDC13, 8): 1, 46-1, 93 (6H, br), 2,93 (3H, s), 2,88-3,03 (1H, br), 3,14-3,36 (3H, br), 3,37-3,66 (5H, br), 3,75-3,96 (2H, br), 4,08-4,25 (1H, br), 4,68, 4,93 (1H, br), 7,22-7,32 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,65 (4H, br), 7,94 (1H, s) , 8, 66-8, 75 (1H, br) .
MASS [M/Z]: 608 [M-H].
Eksempel 362
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-etylaminokarbonyl-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (142 mg) .
NMR (CDC13, 5): 1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,45-1,93 (6H, br), 2,82-4,32 (12H, br), 3,49 (2H, br), 4,61, 4,75-4,92 (1H, br), 7,23-7,32 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,64 (4H, m), 7,94 (1H, s), 8,96, 9,03 (1H, br).
MASS [M/Z]: 601 [M-H].
Eksempel 363
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4- (2-metoksybenzoyl) -7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (200 mg) .
NMR (CDCI3, 5): 1,40-1,90 (6H, br), 2,75-4,20 (12H, br), 3,86 (3H, s), 4,45-4,70 (1H, br), 6,83-7,35 (6H, br), 7, 38, 7,39 (1H, s), 7, 48-7, 70 (4H, br), 7,94 (1H, s) , 8,43, 8, 60 (1H, br).
MASS [M/Z]: 664 [M-H].
Eksempel 364
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4- (3-metoksybenzoyl) -7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (237 mg).
NMR (CDCI3, 5): 1,40-1,95 (6H, br), 2,73-4,36 (12H, br), 3,77, 3,82 (3H, s), 4,46, 4,62, 4,75, 4,88 (1H, br), 6,75-7,00 (4H, br), 7,08-7,34 (2H, br), 7,38 (1H, s), 7,56-7,70 (4H, br), 7,94 (1H, s), 8,36, 8,42, 8,47, 8,55 (1H, br) .
MASS [M/Z]: 664 [M-H],
Eksempel 365
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-(4-metoksybenzoyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (214 mg) .
NMR (CDCI3, 5): 1,40-1,90 (6H, br), 2,72-4,35 (12H, br), 3,86 (3H, s), 4,45, 4,55-4,75, 4,85 (1H, br), 6,84-6,96 (2H, d, J=8Hz), 7,20-7, 45 (4H, br), 7,38 (1H, s) , 7,58-7,72 (4H, br), 7,95 (1H, s), 8,42-8,52, 8,54-8,62 (1H, br) .
MASS [M/Z]: 664 [M-H].
Eksempel 366
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-(5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-4-fenylsulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (190 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1,40-1,90 (6H, br), 2,75-4,20 (12H, br), 4, 75, 4, 98 (1H, br), 7, 20-7, 30 (2H, br), 7,38 (1H, s) , 7,45-7,83 (9H, m), 7,94 (1H, s), 8,70 (1H, br).
MASS [M/Z]: 670 [M-H].
Eksempel 367
N-(2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7-(5-(4-(5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-4-fenylaminokarbonyl-l,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (55,0 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,44-1,90 (6H, br), 2,84-4,40 (12H, br), 4,59, 4,81 (1H, br), 6, 97-7, 42 (7H, m), 7,37 (1H, s) , 7,43-7,66 (4H, m), 7,92 (1H, s), 8,77, 8,82 (1H, br).
MASS [M/Z]: 649 [M-H].
Eksempel 368
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-(2-metylbenzoyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (137 mg) .
NMR (CDCI3, 6): 1,40-1, 90 (6H, br), 1,95 (3H, br), 2,67-4,31 (12H, br), 4,43-4,89 (1H, br), 7,15-7,35 (6H, br), 7,40 (1H, s), 7,58-7,74 (4H, br), 7,95 (1H, s), 8,39, 8,49 (1H, s).
MASS [M/Z]: 64 8 [M-H].
Eksempel 369
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5- (okaszolyl) fenyl) - 2-tienyl)-4-(4-pyridylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (190 mg) .
NMR (CDCI3, 5): 1,40-1,88 (6H, br), 2,73-4,00 (11H, br), 4,23-4,52, 4,58, 4,76, 4,87 (1H, br), 7,13-7,34 (4H, br), 7,39 (1H, s), 7,55-7,72 (4H, br), 7,93 (1H, s), 8,33, 8,40, 8,48, 8,54 (1H, br), 8,60-9,73 (2H, br).
MASS [M/Z]: 635 [M-H].
Eksempel 370
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl-4-(3-(4-pyridyl)akryloyl) -1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (113 mg).
NMR (CDCI3, 5): 1,40-1,85 (6H, br), 2,76-4,10 (11H, br), 4,23-4,57, 4,54, 4,73 (2H, br), 6,98-7,30 (4H, br), 7,23-7,44 (2H, br), 7,40 (1H, s), 7,53-7,70 (4H, m), 7,95 (1H, s) , 8, 60-8, 68 (3H, br) .
MASS [M/Z]: 661 [M-H].
Eksempel 371
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl-4-(3-(4-pyridylacetyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (125 mg).
NMR (CDCI3, 5): 1,35-1,90 (6H, br), 2,80-4,20 (12H, br), 4,10-4,58, 4,73, 5,02 (5H, br), 7,00-7,43 (5H, br), 7,38 (1H, s), 7,55-7,80 (4H, br), 7,94 (1H, s), 8,39-8,60 (2H, br).
MASS [M/Z]: 64 9 [M-H].
Eksempel 372
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-dimetylaminokarbonyl-7- (5-(4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (115 mg).
NMR (CDC13, 5): 1, 44-2, 02 (6H, br), 2,81 (6H, s) , 2,89-3,10 (1H, br), 3,16-3,35 (2H, br), 3,37-3,60 (3H, br), 3,60-3,95 (5H, br), 3,96-4,16 (1H, br), 4,60, 4,86 (1H, br), 7,20-7,34 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,64 (4H, m), 7,94 (1H, s) , 8,72, 8,91 (1H, br) .
MASS [M/Z]: 601 [M-H].
Eksempel 373
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-(5-oksazolyl) fenyl) -2-tienyl)-4-(2-propyloksybenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (115 mg).
NMR (CDCI3, 6): 0,90-1,12 (3H, br), 1, 43-1, 90 (6H, br), 1,90-2,05 (2H, br), 2,75-4,20 (14H, br), 4,50-5,00 (1H, br), 6,83-7,40 (7H, br), 7,58-7,70 (4H, br), 7,93 81H, br), 8,50-8,85 (1H, br).
MASS [M/Z]: 692 [M-H].
Eksempel 374
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-dimetylarninosulfonyl-[7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (214 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1, 42-2,05 (6H, br), 2,83 (6H, s) , 2,85-4,13 (12H, br), 4,70, 4,92 (1H, br), 7,20-7,30 (2H, br), 7,38 (1H, s) , 7, 60-7, 72 (4H, br), 7,93 (1H, s), 8,66-8,76 (1H, br).
MASS [M/Z]: 637 [M-H].
Eksempel 375
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-benzulsulfonyl-7- (5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (140 mg) .
NMR (CDC13, 5): 1,44-1,93 (6H, br), 2,80-4,15 (12H, br), 4,26-4,42 (2H, br), 4,72, 4,92 (1H, br), 7,34-7,57 (8H, br)., 7, 57-7, 75 (4H, br), 7,93 (1H, s) , 8,78 (1H, br).
MASS [M/Z]: 684 [M-H].
Eksempel 37 6
N-(2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4- (3-klorbenzoyl)-7-(5-(4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (270 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1, 45-1, 74 (6H, m) , 2,78-4, 86 (13H, m) , 7,08-7,43 (6H, m), 7,59-7,65 (5H, m), 7,94 (1H, s).
MASS [ESI-]: 668,0 [M-H].
Eksempel 377
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-benzyloksykarbonyl) - 7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (190 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1, 45-2,00 (6H, m), 2,70-4,16 (12H, m) , 4,56-4,88 (1H, m), 5,16 (2H, d, J=ll,0Hz), 6,92 (2H, d, J=7,5Hz), 7,16-7,85 (10H, m) , 7,95 (1H, s), 8, 54-8, 63 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 664, 0 [M-H].
Eksempel 378
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-benzoyl-7- (5-(4-(5-metyl-1,2,4-oksazolyl-3-yl)fenyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (105 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1,40-1,73 (6H, m), 2,67 (3H, s), 2,72-4,28 (12H, m), 4,42-4,86 (1H, m), 6, 84-7, 22 (2H, m) , 7,28- 7,38 (5H, m), 7,64-7,71 (2H, m), 8,03-8,08 (2H, m), 8,33 (1/2H, br), 8,45 (1/2H, br).
MASS [ESI-]: 64 9 [M-H].
Eksempel 379
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4- ( (2S) -2-tert-butoksykarbonylamino-2-fenylacetyl)-7-(5-(4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (300 mg) .
NMR (CDC13, 5): 1,40-1,95 (15H, m), 3,03-4,78 (13H, m) , 4, 88-5, 85 (1H, m), 6,89 (1H, br), 7, 26-7, 40 (6H, m), .7, 60-7, 67 (4H, m), 7,93 (1H, br), 10,05-10, 53 (1H, m) . MASS [ESI-]: 7 63, 1 [M-H].
Eksempel 380
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-4-(2-tiofensulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (275 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,52-1,74 (6H, m), 2,84-4,14 (12H, m), 4,71-4,83 (1H, m) , 7,14-7,20 (2H, m), 7,29 (1H, br s), 7,38 (1H, br s), 7,51-7,54 (1H, m), 7,59-7,67 (5H, m), 7,94 (1H, s) , 8,66-8,70 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 676,2 [M-H].
Eksempel 381
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4- (4-morfolinokarbonyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (145 mg).
NMR (CDCI3, 6): 1,51-1,74 (6H, m), 2,72-4,12 (20H, m), 4,58 (1/2H, br), 4,85 (1/2H, br), 7,21-7,30 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,60-7,67 (4H, m), 7,93 (1H, s), 8,54 (1/2H, s), 8, 72 (1/2H, s) .
MASS [ESI-]: 643,2 [M-H].
Eksempel 382
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-benzoyl-7- (5- (4-bifenylyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (255 mg).
NMR (CDCI3, 6): 1,43-1,85 (6H, br), 2,72-4,30 (12H, m), 4, 45-4, 85 (1H, m) , 6, 85-7, 48 (10H, m) , 7, 60-7, 68 (6H, m) , 8, 30-8, 49 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 643,3 [M-H].
Eksempel 383
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4- (2-acetylbenzoyl) -7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-,1,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (125 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1, 43-1,75 (6H, m) , 2,62 (3H, br), 2,75-3,90 (12H, m), 4,48-4,93 (1H, m), 6,91-7,08 (1H, m), 7,17-7,68 (9H, m) , 7, 82-7, 95 (2H, m) , 8, 43-8, 65 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 676,3 [M-H].
Eksempel 384
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4- (2-trifluormetylbenzoyl) -7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid
(180 mg).
NMR (CDCI3, 5): 1, 44-1, 55 (2H, m) , 1,70 (4H, br), 2,75-3,30 (6H, m), 3,38-3,86 (5H, m), 4,42-4,65 (1H, m), 4, 70-4, 89 (1H, m), 6,88 (1H, d, J=7,5Hz), 7,01 (1H, br s) , 7,14-7,22 (1H, m), 7,27-7,33 (1H, m), 7,40 (1H, s) , 7,52 (1H, d, J=7,5Hz), 7,60-7,75 (5H, m), 7,86 (1/2H, s), 7,94 (1/2H, s), 8,24-8,44 (1H, m).
MASS [ESI-]: 702, 0 [M-H].
Eksempel 385
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4- (2, 3-dimetoksybenzoyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (140 mg)
(180 mg).
NMR (CDC13, 8): 1, 40-1, 52 (2H, m) , 1,61-1,70 (4H, m), 2, 78-3, 27 (4H, m), 3, 34-3, 63 (7H, m), 3, 78-3, 88 (6H, m) , 4, 33-4, 56 (1H, m) , 4, 62-4, 74 (l/H, m), 4, 84-4, 94 (1/2H, m) , 6, 47-6,70 (1H, m), 6,90-7,02 (2H, m), 7,08-7,14 (1H, m) , 7,27-7,38 (1H, m), 7,57-7,65 (5H, m), 7,92 (1H, br s), 8,24-8,40 (1/2H, m), 8,76-9,02 (1/2H, m).
MASS [ESI-]: 694, 4 [M-H].
Eksempel 386
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-(2, 4-dimetoksybenzoyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (140 mg).
NMR (CDCI3, 5): 1, 46-1, 54 (2H, br), 1, 70-1, 75 (4H, m) , 2,77-3,22 (4H, m), 3,37-3,72 (6H, m), 3,81 (6H, s), 3,87-4,02 (1H, m), 4,47 (1H, br), 4,70 (1/2H, br), 4,87 (1/2H, br), 6,40-6,57 (2H, m), 6,86-7,17 (1H, m), 7,27-7,32 (2H, m) , 7,39 (1H, d, J=6,0Hz), 7,65 (4H,, d, J=8,0Hz), 7,95 (1H, s), 8,67-8,71 (1H, m).
MASS [ESI-]: 694, 1 [M-H].
Eksempel 387
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-(5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-4-(3-fenylpropionyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (140 mg).
NMR (CDCI3, 6): 1,49-1,71 (6H, m), 2,45-3,88 (14H, m), 4,14-4,33 (2H, m) , 4,51-4,83 (1H, m), 6, 94-7, 02 (1H, m) , 7,17-7,31 (6H, m), 7,38 (1H, s), 7,58-7,65 (4H, m), 7,95 (1H, s), 8,65-8,73 (1H, m).
MASS [ESI-]: 662,2 [M-H].
Eksempel 388
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-4-((R)-1-fenyletylamino)karbonyl-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (175 mg).
NMR (CDC13, 5): 1, 48-1, 70 (9H, m) , 2, 72-4,25 (12H, m) , 4, 58-4, 85 (1H, m), 4,96-5,17 (1H, m) , 7,21-7,38 (7H, m), 7,57-7,67 (5H, m), 7,92 (1H, s), 8,80-8,90 (1H, m).
MASS [ESI-]: 677,4 [M-H].
Eksempel 389
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-4-(1-fenyl-l-cyklopropankarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (95 mg).
NMR (CDCI3, 5): 1,48-1,71 (10H, m), 2,58-4,33 (12H, m), 4, 46-4,87 (1H, m) , 7, 07-7,33 (6H, m), 7,49 (1H, br), 7,65 (5H, br), 7,93 (1H, s), 8,20-8,47 (1H, m).
MASS [ESI-]: 674, 3 [M-H].
Eksempel 390
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4- (indol-2-ylkarbonyl) - 7-(-5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (65 mg).
NMR (CDCI3, 6): 1,38-1,70 (6H, m) , 2, 82-5, 00 (13H, m), 6,90-7,78 (13H, m), 9,47 (1H, s).
MASS [ESI-]: 673, 0 [M-H].
Eksempel 391
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4- (2, 5-dimetoksybenzoyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (204 mg).
NMR (CDCI3, 6): 1,40-2,00 (6H, br), 2,70-3,85 (12H, br), 3,78, 3,80 (6H, s), 4,45-4,95 (1H, br), 6,75-7,02 (3H, br), 7,05-7,39 (2H, br), 7,40 (1H, m), 7,58-7,68 (4H, br), 7,94 (1H, m), 8,33-8,75 (1H, br).
MASS [ESI-]: 694 [M-H].
Eksempel 392
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7- (5-(4-(5-oksazolyl) fenyl) -2-tienyl)-4-(2,3, 4-trimetoksybenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (210 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,35-1,85 (6H, br), 2,75-4,00 (12H, br), 3,87 (9H, s), 4,20-4,95 (1H, br), 6,55-6,80 (1H, br), 7,10-7,35 (3H, br), 7,38 (1H, m), 7,55-7,70 (4H, br), 7,94 (1H, m) , 8, 55, 8, 80 (1H, br).
MASS [M/Z]: 724 [M-H].
Eksempel 393
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4- ((S) -2-hydroksy-2-fenylacetyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (112 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1, 45-1, 90 (6H, br), 2, 60-4, 00 (12H, br), 4,40-5,50 (2H, br), 6,90-7,05 (1H, br), 7,12-7,70 (11H, br), 7,93 (1H, s), 8,22, 8,37, 8,63 (1H, br).
MASS [M/Z]: 664 [M-H].
Eksempel 394
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4- (2-etoksybenzoyl) -7-(5-(4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (118 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,35-2,10 (9H, br), 2,75-4,20 (14H, br), 4,46, 4,60-5,03 (1H, br), 6,85-7,13 (3H, br), 7,20-7,45 (4H, br), 7, 57-7, 72 (2H, br), 7,93 (1H, s) , 8,44, 8,50-8,70 (1H, br).
MASS [M/Z]: 678 [M-H].
Eksempel 395
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-(5-oksazolyl) fenyl) -2-tienyl)-4-(2-trifluormetoksybenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l , 4-tiazepin-7-yl]acetamid (55,0 mg).
NMR (CDC13, 8): 1,40-1,85 (6H, br), 2,70-4,00 (12H, br), 4,44-4,93 (1H, br), 7,15-7,55 (7H, br), 7,58-7,83 (4H, br), 7,96 (1H, s), 8,48, 8,50-8,70 (1H, br).
MASS [M/Z]: 718 [M-H].
Eksempel 396
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-(2, 4-diklorbenzoyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (61,0 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,40-1,90 (6H, br), 2,74-4,03 (12H, br), 4,44-4,95 (1H, br), 7,14-7,55 (6H, br), 7,57-7,72 (4H, br), 7,95 (1H, s), 8,39, 8,48-8,65 (1H, br).
MASS [M/Z]: 704 [M-H].
Eksempel 397
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-(4-klor-2-metoksybenzoyl)-7-(5- (4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (135 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1, 46-1, 90 (6H, br), 3,05-3,93 (12H, br), 3,86, 3,87 (3H, s), 4,45-4,62, 4,69, 4,90 (1H, br), 6,86-7,38 (5H, br), 7,40 (1H, s), 7,58-7,70 (4H, br), 7,94, 7,95 (1H, s) , 8,54 (1H, br) .
Eksempel 398
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4- ((R) -2-metoksy-2-fenylacetyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (115 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,44-2,00 (6H, br), 2,60-4,20 (12H, br), 3,49, 3,57 (3H, s), 4,30-4,65, 4,85, 4,98-5,07, 5,13
(2H, br), 7,13-7,48 (8H, br), 7,58-7,73 (4H, br), 7,93 (1H, s), 8,35-8,45, 8,57 (1H, br).
MASS [M/Z]: 678 [M-H].
Eksempel 399
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-cinnamoyl-7- (5- (4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (115 mg).
NMR (CDC13, 8): 1,40-1,80 (6H, br), 2,84-4,20 (12H, br), 4,53-4,73, 4,90 (1H, br), 6,90-7,00 (1H, br), 7,32-7,44 (1H, br), 7,46-7,83 (9H, br), 7,93 (1H, s), 8,48, 8,60 (1H, br).
MASS [M/Z]: 660 [M-H].
Eksempel 400
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-benzoyl-7-(5-fenyl-2-tienyl-1, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (115 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1, 40-1, 93 (6H, br), 2,73-4, 35 (12H, br), 4,45, 4,60, 4,73, 4,88 (1H, br), 6,86-7,66 (12H, br), 8,23, 8,32-8,45 (1H, br).
MASS [M/Z]: 567 [M-H].
Eksempel 401
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-benzoyl-7-(5-(4-isopropylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (236 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1,29 (6H, d, J=7Hz) , 1, 40-1, 80 (6H, br), 2,73-4,35 (13H, br), 4,47, 4,61, 4,75, 4,88 (1H, br), 7,07-7,55 (11H, br), 8,23, 8,35-8,45 (1H, br).
MASS [M/Z]: 609 [M-H].
Eksempel 402
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S) -7-(4-(5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yljacetamid (0,96 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 1,03-1,16 (6H, m), 1,38-1,67 (6H, m) , 2, 68-2, 95 (3H, m), 3,10-3,93 (9H, m) , 4,52, 4, 75 (1H, s), 6,23 (1H, t, J=8Hz), 7,20, 7,23 (1H, d, J=5Hz), 7,53, 7,55 (1H, d, J=5Hz), 7,70-7,83 (5H, m), 8,47 (1H, s).
MASS [ESI-]: 615 [M-H].
Eksempel 403
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-(1,l-diokso-2-isotiadiazolyl)fenyl)2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (244 mg) .
NMR (CDC13, 8): 1,35-1,75 (6H, m), 2,75-3,20 (5H, m), 3.44- 3,76 (6H, m) , 4,19-4,93 (2H, m) , 7,11-7,43 (/h, m) , 7.45- 7,55 (2H, m), 7,65-7,74 (2H, m), 7,76-7,88 (3H, m), 7, 98-8, 07 (1H, m) , 8,17-8,38 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 686 [M-H].
Eksempel 404
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-cyanofenyl)-2-tienyl)-4-benzoyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (258 mg).
NMR (CDCI38): 1,45-2,00 (6H, m) , 2,73-3,26 (5H, m), 3,36-3,90 (6H, m), 4,19-4,93 (2H, m), 7,09-7,45 (7H, m); 7,60-7,70 (4H, m), 8,39-8,54 (1H, m).
MASS [ESI-]: 592 [M-H].
Eksempel 405
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-trifluormetylfenyl)-2-tienyl)-4-benzoyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (222 mg) .
NMR (CDCI35): 1,39-1,75 (6H, m), 2,71-3,26 (5H, m), 3,31-4,04 (5H, m) , 4,19-4,35 (1H, m), 4,39-4, 63 (1H, m), 4, 66-4,89 (1H, m) , 7, 00-7, 49 (9H, m), 7,58-7, 73 (2H, m) , 8,31-8,48 (1H, m) .
Eksempel 406
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-cyanometyl-fenyl) -2-tienyl)-4-benzoyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (272 mg) .
NMR (CDC135): 1,39-1,75 (6H, m), 2,71-3,26 (5H, m), 3,31-4,04 (7H, m) , 4,19-4,35 (1H, m), 4, 39-4, 63 (1H, m), 4, 66-4, 39 (1H, m) , 7, 06-7, 45 (9H, m), 7, 50-7, 63 (2H, m), 8,27-8,45 (1H, m).
MASS [ESI-]: 606 [M-H].
Eksempel 407
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[ (S) -4-tert-butyl-aminokarbonyl-7- (5-(4-(1,3-oksazol-5-yl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,1 g) •
NMR (CDCI35):.1,37 (9H, s), 1,45-1,76 (6H, m), 2,80-2,96 (2H, m), 3,12-3,27 (2H, m), 3,36-3,66 (5H, m), 3,70-3,87 (1H, m), 4,00-4,15 (2H, m), 4,662 (0,5H, br), 4,85 (0,5H, br), 7,28 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=4,2Hz), 7,63-7,65 (5H, m) , 7,94 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 629 [M-H].
Eksempel 408
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S) -4-cyklopropylkarbonyl-7-(5-(4-(1,3-oksazol-5-yl)fenyl)-2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,25 g) .
NMR (CDCI38): 0,75-1,11 (4H, m), 1,41-1,90 (7H, m), 2,81-2,99 (2H, m) , 3,10-3,61 (6H, m), 3, 70-3, 96 (3H, m), 4,06-4,23 (1H, rn), 4,59 (0,5H, br), 4,85 (0,5H, br), 7,27-7,28 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,63-7,65 (4H, m), 7,94 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 598 [M-H].
Eksempel 409
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(6-quinolinyl)-2-tienyl)-4-benzoyl-l, 1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (250 mg).
NMR (CDC138): 1,45-1,65 (6H, m), 2,83-3,26 (4H, m), 3,45-3,95 (7H, m), 4,21-4,35 (1H, m), 4,50-4,86 (1H, m), 7,28-7,45 (8H, m) , 7, 85-8, 00 (2H, m), 8,08-8,15 (2H, m), 8,90 (2H, br).
MASS [ESI<+>]: 620 [M-H].
Eksempel 410
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(3-metyl-2-okso-2, 3-dihydro-l, 3-benzotiazol-6-yl)-2-tienyl)-4-benzoyl-l,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (180 mg).
MASS [ESI-]: 654 [M-H].
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 6.
Eksempel 411
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-benzoyl-7-(5-(4-fluorfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (75 mg) .
NMR (CDCI38): 1,48-1,81 (6H, m), 2,72-4,37 (12H, m), 4,43-4,85 (1H, m), 6,85-7,17 (3H, m), 7,30-7,58 (8H, m), 8,24-8,35 (1H, m).
MASS [ESI-]: 585,1 [M-H].
Eksempel 412
N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S) -7- (5-(4-metyltiofenyl) -2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yljacetamid (2,85 g).
NMR (DMSO-de 8): 1,32-1,74 (6H, m), 2,50 (3H, s), 2,68-4,14 (12H, m), 4,38-7,81 (1H, m), 7,15-7,27 (2H, m), 7,29 (2H, d, J=8Hz), 7,37-7,48 (2H, m), 7,60 (3H, d, J=8Hz), 7,83 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 619 [M-H].
Eksempel 413
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[(S) -7- (5- (4-klorfenyl) - 2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,47 g).
NMR (CDC138): 1,40-1,90 (6H, br), 2,75-4,10 (11H, br), 4,20-4,38, 4,44, 4,57, 4,70, 4,86 (2H, br), 7,08-7,54 (11H, br), 8,33, 8,42 (1H, br).
MASS [M/Z]: 601 [M-H].
Eksempel 414
N-(2-tetrahydropyranyloksy) -2-[ (S)-4-benzoyl-7-(5-(4-metyltiofenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (220 mg).
NMR (CDCI38): 1,50-1, 80 (6H, m), 2,51 (3H, s) , 2,73-3,00 (2H, m), 3,02-3,26 (2H, m), 3,28-4,00 (7H, m), 4,19-4,23 (1H, m), 4,43, 4,71 (1H, s), 7,10-7,15 (1H, m), 7,16-7,51 (10H, m).
MASS [ESI-]: 613 [M-H].
Eksempel 415
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[5- (2-furyl) -2-tienyl) -
4-benzoyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (200 mg).
NMR (CDCI38): 1,38-1, 65 (6H, m), 2,61-3,20 (6H, m) , 3,38-3,93 (6H, m), 4,45 (0,5H, s), 4,76 (0,5H, s), 6,59 (1H, br), 6, 76-6, 80 (1H, m), 7,15-7,23 (1H, m) , 7,25-7,33 (1H, m), 7,40-7,49 (5H, m) , 7,55-7,63 (1H, m), 7,71 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 557 [M-H].
Eksempel 416
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7- (5-(2-tienyl)-2-tienyl) -4-benzoyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (150 mg).
MASS [ESI-]: 573 [M-H].
De påfølgende eksempler ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 17.
Eksempel 417
N-hydroksy-2-[4-metansulfonyl-7- (5- (2-metylkarbamoyl-benzofuran-5-yl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (63,0 mg).
NMR (DMSO-d68): 2,80, 2,81 (3H, s), 2,90-3,10 (4H, br), 3,17 (3H, s), 3,40-4,22 (6H, br), 7,23 (1H, d, J=3Hz), 7,43-7, 62 (2H, m), 7, 65-7, 82 (2H, m) , 8,04 (1H, s), 8,72 (1H, br), 8,95 (1H, s), 10,72 (1H, br).
MASS [M/Z]: 554 [M-H].
Eksempel 418
N-hydroksy-2-[4-etylaminokarbonyl-7- (5- (2-metylkarba-moylbenzofuran-5-yl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (56,5 mg).
NMR (DMSO-d68): 1,04 (3H, t, J=7Hz), 2,80, 2,81 (3H, s), 2,73-2,98, 3,03-3,26 (4H, br), 3,40-3,90 (8H, br), 6,53 (1H, br), 7,22 (1H, d, J=3Hz), 7,47 (1H, d, J=3Hz), 7,54
(1H, s), 7,67-7,78 (2H, m), 8,03 (1H, s), 8,74 (1H, br), 8,91 (1H, s), 10,69 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 547 [M-H].
Eksempel 419
N-hydroksy-2-[7-(5-(2-hydroksymetylbenzofuran-5-yl)-2-tienyl)-4-metoksykarbonyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (82,3 mg).
NMR (DMSO-d68): 2,68-3,18 (4H, br), 3,25-3,98 (6H, br), 3,64, 3,67 (3H, s), 4,58 (2H, s), 6,79 (1H, s), 7,22 (1H, d, J=3Hz), 7,44 (1H, d, J=3Hz), 7,58 (2H, br), 7,87 (1H, s) , 10, 68 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 507 [M-H].
Eksempel 420
N-hydroksy-2-[4-metoksykarbonyl) -7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (65,0 mg).
NMR (DMSO-d68): 2,65-3,20 (4H, br), 3,64, 3,67 (3H, s), 3,25-4,00 (6H, br), 7,25 (1H, d, J=3Hz), 7,57 (1H, d, (J=3Hz), 7,75-7,90 (5H, m), 8,48 (1H, s), 8,92 (1H, br), 10,68 (1H, s).
MASS [M/Z]: 504 [M-H].
Eksempel 421
N-hydroksy-2-[4-metansulfonyl-7-(5-(4-(5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (83,9 mg).
NMR (DMSO-d68): 2,90-3,25 (4H, br), 3,01 (3H, s), 3,40-4,15 (6H, br), 7,26 (1H, d, J=3Hz), 7,57 (1H, d, J=3Hz), 7,73-7,84 (5H, m), 8,48 (1H, s), 10,64 (1H, br).
MASS [M/Z]: 524 [M-H].
Eksempel 422
N-hydroksy-2-[4-etylaminokarbonyl-7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (33,5 mg).
NMR (DMSO-de 5): 1,05 (3H, t, J=7Hz), 2,70-3,18 (6H, br), 3,45-3,93 (6H, br), 6,52 (1H, br), 7,22 (1H, d, J=3Hz), 7,56 (1H, d, J=3Hz), 7,77 (5H, m), 8,48 (1H, s), 8.89 (1H, br), 10,66 (1H, br).
MASS [M/Z]: 517 [M-H].
Eksempel 423
N-hydroksy-2-[4- (2-metoksybenzoyl) -7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (59,0 mg).
NMR (DMSO-d68): 2,65-3,28 (4H, br), 3,45-4,00 (6H, br), 3,78, 3,86 (3H, s), 6,98-7,33 (4H, m), 7,36-7,48 (1H, m) , 7, 53-7, 65 (1H, m), 7, 72-7,85 (5H, br), 8,49 (1H, s), 8.90 (1H, br), 10,74 (1H, br).
MASS [M/Z]: 580 [M-H].
Eksempel 424
N-hydroksy-2-[4- (3-metoksybenzoyl) -7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (76,0 mg).
NMR (DMSO-de 8): 2,73-3,20 (4H, br), 3,30-4,20 (6H, br), 3,77, 3,80 (3H, s), 6,95-7,10 (3H, br), 7,22-7,32 (1H, m) , 7,33-7,45 (1H, m), 7, 53-7, 64 (1H, m) , 7,75-7, 90 (5H, br), 8,48 (1H, s), 10,64, 10,68 (1H, br).
MASS [M/Z]: 580 [M-H].
Eksempel 425
N-hydroksy-2-[4- (4-metoksybenzoyl) -7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yljacetamid (67,2 mg).
NMR (DMSO-de 8): 2,75-3,25 (4H, br), 3,45-4,20 (6H, br), 3,80 (3H, s), 6,96 (2H, d, J=8Hz), 7,24 (1H, br), 7,42 (2H, d, J=8Hz), 7,57 (1H, br), 7,79 (5H, br), 8,48 (1H, s) , 8,78-8,96 (1H, br), 10,67 (1H, br).
MASS [M/Z]: 580 [M-H].
Eksempel 426
N-hydroksy-2-[5- (4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-4-fenylsulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (30, 5 mg) .
NMR (DMSO-de 8): 2,75-3,03 (2H, br), 3,13 (2H, br), 3,36-3,53 (2H, br), 3,60-3,80 (3H, br), 3,93-4,07 (1H, br), 7,22 (1H, d, J=3Hz), 7,57 (1H, d, J=3Hz), 7,67 (2H, m), 7,70-7,85 (6H, br), 7,87 (2H, d, J=8Hz), 8,49 (1H, s), 8,96 (1H, s), 10,72 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 586 [M-H].
Eksempel 427
N-hydroksy-2-[7- (5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-4-fenylaminokarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (22,0 mg) .
NMR (DMSO-d68): 2,80-3,22 (4H, br), 3,50-4,10 (6H, br), 6,98 (1H, m), 7,20-7,32 (2H, m), 7,51 (2H, d, J=8Hz), 7,58 (1H, d, J=3Hz), 7,76 (5H, br), 8,50 (2H, m), 10,72 (1H, br) .
MASS [M/Z]: 565 [M-H].
Eksempel 428
N-hydroksy-2-[4- (2-metylbenzoyl) -7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (63,5 mg).
NMR (DMSO-d68): 2,25 (3H, s), 2,70-3,25 (4H, br), 3,30-4,20 (6H, br), 7,16-7,40 (5H, br), 7,56, 7,61 (1H, d, J=3Hz), 7,77 (5H, br), 8,48 (1H, s), 8,85, 8,93 (1H, br), 10, 64, 10, 68 (1H, br) .
MASS [M/Z]: 564 [M-H].
Eksempel 429
N-hydroksy-2-[7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl) -2-tienyl) -4-(4-pyridinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl] acetamid (122 mg).
NMR (DMSO-d68): 2,73-3,30 (4H, br), 3,45-4,23 (6H, br), 7,20, 7,31 (1H, d, J=3Hz), 7,59, 7,61 (1H, d, J=3Hz), 7,73-7,85 (6H, m), 7,94, 8,01 (2H, d, J=8Hz), 8,49 (1H, s), 8,87, 8,94 (2H, d, J=8Hz), 10,76 (1H, br).
MASS [M/Z]: 551 [M-H].
Eksempel 430
N-hydroksy-2-[7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl) -2-tienyl) -4-(3- (4-pyridyl)akryloyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (39,0 mg).
NMR (DMSO-d68): 2,65-3,28 (4H, br), 3,40-4,50 (6H, br), 7,29 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,67-7,82 (7H, m), 7,89 (1H, d, J=15Hz), 8,33 (1H, d, J=8Hz), 8,40 (1H, d, J=8Hz), 8,48 (1H, s), 8,93 (2H, m), 10,73 (1H, br).
MASS [M/Z]: 577 [M-H].
Eksempel 4 31
N-hydroksy-2-[7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl) -2-tienyl) -4-(2-pyridylmetylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (57,5 mg).
NMR (DMSO-d68): 2,75-3,33 (4H, br), 3,57-4,55 (8H, br), 7, 28, 7, 36 (1H, d, J=3Hz), 7,59, 7,71 (1H, d, J=3Hz) , 7,75-7,86 (6H, br), 7,93-8,05 (2H, br), 8,49 (1H, s), 8,53-8,64 (1H, br), 8,93 (1H, br), 10,72-10,90 (1H, br).
MASS [M/Z]: 565 [M-H].
Eksempel 4 32
N-hydroksy-2-[4-dimetylaminokarbonyl) -7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (73,5 mg).
NMR (DMSO-de 8): 2,70(6H, s), 2,75-3,15 (4H, br), 3,40-3,95 (6H, m), 7,23 (1H, d, J=3Hz), 7,57 (1H, d, J=3Hz), 7, 73-7, 82 (5H, m), 8,48 (1H, s) , 8,93 (1H, br), 10, 68 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 517 [M-H].
Eksempel 433
N-hydroksy-7-[(5- (4- (5-oksazolyl) fenyl) -2-tienyl) -4-(2-propyloksybenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (70,8 mg).
NMR (DMSO-d68): 0,98 (3H, t, J=7Hz), 1,65-1,88 (2H, br), 2,70-3,20 (4H, br), 3,40-4,25 (8H, br), 6,96-7,32 (4H, m) , 7, 36-7, 45 (1H, br), 7, 55-7, 64 (1H, m) , 7, 73-7, 86 (5H, m) , 8,48 (1H, s), 10,59-10,78 (1H, br).
MASS [M/Z]: 608 [M-H].
Eksempel 434
N-hydroksy-2-[4-dimetylaminosulfonyl-7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (65,8 mg).
NMR (DMSO-de 8): 2,76 (6H, s), 2,88-2,98 (2H, br), 3,13-3,20 (2H, br), 3,40-3,83 (5H, br), 3,94-4,10 (1H, br), 7,25 (1H, d, J=3Hz), 7,58 (1H, d, J=3Hz), 7,77 (5H, m), 8,48 (1H, s), 8,94 (1H, br), 10,72 (1H, br).
MASS [M/Z]: 553 [M-H].
Eksempel 4 35
N-hydroksy-2-[4-benzylsulfonyl-7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (79,5 mg).
NMR (DMSO-de 8): 2,85-2,97 (2H, br), 3,13 (2H, br), 3,30-3,67 (5H, br), 3,85-4,03 (1H, br), 4,58 (2H, s), 7,23 (1H, d, J=3Hz), 7,38-7,47 (5H, br), 7,57 (1H, d, J=3Hz), 7,76-7,85 (5H, br), 8,48 (1H, s), 8,93 (1H, br), 10,72 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 600 [M-H].
Eksempel 436
N-hydroksy-2-[7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)- (4- (2-pyridinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid-hydroklorid (112 mg).
NMR (DMSO-de 8): 2,73-3,18 (4H, br), 3,52-4,18 (6H, br), 7,23, 7,26 (1H, d, J=3Hz), 7,45-7,56 (5H, m), 7,62-7,73 (3H, m), 7,97 (1H, dt, J=2, 8Hz), 8,62 (1H, m), 10,68 (1H, br).
MASS [M/Z]: 518 [M-H].
Eksempel 437
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl) - (4- (2-pyrazinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (50,0 mg).
NMR (DMS0-d65): 2,85-3,20 (4H, br), 3,40-4,20 (6H, br), 7,23, 7,26 (1H, d, J=3Hz), 7,49 (2H, d, J=8Hz), 7,52 (1H, m) , 7, 65-7, 75 (2H, m), 8,71 (1H, m) , 8,79 (1H, m), 8,90 (1H, d,J=8Hz), 10,65, 10,69 (1H, s).
MASS [M/Z]: 510 [M-H].
Eksempel 438
N-hydroksy-2-[4-acetyl-7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl) - 1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (45,0 mg).
NMR (DMSO-de 8): 2,03, 2,09 (3H, s), 2,65-3,15 (4H, br), 3,30-4,10 (6H, br), 7,23, 7,26 (1H, d, J=3Hz), 7,45-7,58 (3H, m), 7,68 (2H, d, J=8Hz), 8,92 (1H, br), 10,67, 10, 72 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 455 [M-H].
Eksempel 439
N-hydroksy-2-[4- (2-klorbenzoyl) -7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid
(70,3 mg).
NMR (DMSO-de 8): 2,65-3,20 (4H, br), 3,40-4,38 (6H, br), 7,21-7,29 (1H, br), 7, 30-7, 63 (7H, br), 7, 64-7, 77 (2H,. br), 8,81, 8,88, 8,96 (1H, br), 10,58-10,80 (1H, br).
MASS [M/Z]: 553 [M-H].
Eksempel 4 40
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl) -4- ( (S) -2-hydroksy-2-fenylacetyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yljacetamid (59,0 mg).
NMR (DMSO-d68): 2,70-3,14 (4H, br), 3,40-4,00 (6H, br), 5,38, 5,47, 5,73, 5,92 (2H, m), 7,11-7,25 (1H, m), 7,25-7,45 (5H, br), 7, 45-7, 57 (3H, br), 7, 62-7, 77 (2H, m) , 8,84, 8,88-8,97 (1H, m), 10,57, 10,63-10,70 (1H, m).
MASS [M/Z]: 547 [M-H].
Eksempel 441
N-hydroksy-2-[7- (5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-(2-etoksybenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (55,6 mg).
NMR (DMSO-de 8): 1,25-1,48 (3H, br), 2,65-3,30 (4H, br), 3,40-4,32 (8H, br), 6,96-7,29 (4H, m), 7,35-7,44 (1H, m), 7, 45-7, 57 (3H, m) , 7, 62-7, 74 (2H, m), 8, 78, 8, 88, 8, 96 (1H, br), 10,56-10,80 (1H, br).
MASS [M/Z]: 561 [M-H].
Eksempel 442
N-hydroksy-2-[7- (5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4
metansulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (36,9 mg).
NMR (DMSO-de 8): 2,88-2,98 (2H, br), 3,00 (3H, s), 3,05-3,25 (2H, br), 3,30-3,78 (5H, m), 3, 90-4,03 (1H, m) , 7,23 (1H, d, J=3Hz), 7,48 (2H, d, J=8Hz), 7,51 (1H, d, J=3Hz), 7,66-7,74 (2H, m), 8,94 (1H, s), 10,71 (1H, br).
MASS [M/Z]: 4 91 [M-H].
Eksempel 443
N-hydroksy-2-[7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4(2-tio-fensulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (71,9 mg).
NMR (DMSO-de 8): 2,72-3,04 (4H, br), 3,25-3,56 (3H, br), 3,60-3,80 (2H, br), 3,92-4,06 (1H, br), 7,21 (1H, d, J=3Hz), 7,31 (1H, m), 7,45-7,55 (3H, m), 7,66 (2H, d, J=8Hz), 7,76 (1H, m), 8,07 (1H, m), 8,94 (1H, br), 10,69 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 559 [M-H].
Eksempel 444
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl) -4-isopropylkarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (65,0 mg).
NMR (DMSO-de 5): 0,92-1,15 (6H, m), 2,58-3,30 (5H, br), 3,30-4,18 (6H, br), 7,22, 7,24 (1H, d, J=3Hz), 7,42-7,56 (3H, m), 7,68 (2H, d, J=8Hz), 8,84-8,97 (1H, br), 10,68 (1H, br).
MASS [M/Z]: 483 [M-H].
Eksempel 445
N-hydroksy-2-[4-benzylsulfonyl-7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (44,0 mg).
NMR (DMSO-de 8): 2,72-3,30 (4H, m), 3,30-3,65 (5H, br), 3,85-4,05 (1H, br), 4,56 (2H, s), 7,21 (1H, d, J=3Hz), 7,35-7,60 (8H, m), 7,67 (2H, d, J=8Hz), 8,92 (1H, s), 10,69 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 567 [M-H].
Eksempel 44 6
N-hydroksy-2-[ (S) -7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl) -4-etansulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (54,8 mg).
NMR (DMSO-d68): 1,21 (3H, t, J=7Hz), 2,93 (2H, br), 3,11-3,30 (4H, br), 3,50-3,68 (4H, br), 3,69-3,85 (1H, br), 3,93-4,07 (1H, br), 7,22 (1H, br), 7,44-7,54 (3H, br), 7,66 (2H, d, J=8Hz), 8,91 (1H, br), 10,68 (1H, br).
MASS [M/Z]: 505 [M-H].
Eksempel 447
N-hydroksy-2-[ (S) -4-(l-acetyl-4-piperidinkarbonyl)-7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (35,0 mg).
NMR (DMSO-dg 8): 1, 30-1, 83 (4H, br), 1,99 (3H, s) , 2,60-4,12, 4,29-4,46 (15H, br), 7,22, 7,26 (1H, d, J=3Hz), 7, 46-7, 58 (3H, m), 7,67 (2H, d, J=8Hz) , 10, 62-10, 77 (1H, br) .
MASS [M/Z]: 566 [M-H].
Eksempel 448
N-hydroksy-2-[(S) -7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-propylsulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (39,0 mg).
NMR (DMSO-d68): 1,03 (3H, t, J=7Hz), 1,62-1,82 (2H, m), 2,93 (2H, br), 3,08-3,30 (4H, br), 3,40-3,65 (4H, br), 3,65-3,85 (1H, m), 3,96-4,10 (1H, m), 7,22 (1H, d, J=3Hz), 7,46-7,57 (3H, m), 7,68 (2H, d, J=8Hz), 8,93 (1H, br).
MASS [M/Z]: 519 [M-H].
Eksempel 449
N-hydroksy-2-[ (S) -7- (5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-isobutylkarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (59,0 mg).
NMR (DMSO-d58): 0,85-1,02 (6H, m), 2,01-2,16 (1H, m), 2,22 (1H, d, J=8Hz), 2,28 (1H, d, J=8Hz), 2,60-3,20 (4H, br), 3,40-4,14 (6H, br), 7,22, 7,24 (1H, d, J=3Hz), 7,44-7,54 (3H, m), 7,67 (2H, d, J=8Hz), 8,90, 8,94 (1H, br), 10, 67 (1H, br).
MASS [M/Z]: 4 97 [M-H].
Eksempel 450
N-hydroksy-2-[ (S) -7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl) -4- (4-morfolinsulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yljacetamid (49,4 mg).
NMR (DMSO-de 8): 2,86-2,97 (2H, br), 3,04-3,20 (6H, br), 3,54-3,85 (9H, br), 3,94-4,08 (1H, br), 7,22 (1H, d, J=3Hz), 7,45-7,57 (3H, m), 7,68 (2H, d, J=8Hz), 8,94 (1H, s), 10,70 (1H, br).
MASS [M/Z]: 562 [M-H].
Eksempel 4 51
N-hydroksy-2-[(S) -7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl) -4- (1-pyrrolidinsulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (61,6 mg).
NMR (DMSO-de 8): 1,80-1,95 (4H, br), 2,85-3,03 (2H, br), 3,10-3,18 (2H, br), 3,18-3,27 (4H, br), 3,50-3,84 (5H, br), 3,90-4,04 (1H, br), 7,22 (1H, d, J=3Hz), 7,47 (2H, d, J=8Hz), 7,50 (1H, d, J=3Hz), 7,68 (2H, d, J=8Hz), 8,93 (1H, s) , 10,68 (1H, br).
MASS [M/Z]: 54 6 [M-H].
Eksempel 4 52
N-hydroksy-2-[ (S) -7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl) -4- (N-(2-metoksyetyl)-N-metylaminosulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (53,1 mg).
NMR (DMSO-de 8): 2,79 (3H, s), 2,86-2,98 (2H, br), 3,15 (2H, s), 3,28 (3H, s) , 3,20-3,35 (2H, br), 3,40-3,78 (7H, br), 3,86-4,03 (1H, br), 7,22 (1H, d, J=3Hz), 7,48 (2H, d, J=8Hz), 7,50 (1H, d, J=3Hz), 7,68 (2H, d, J=8Hz), 8,93 (1H, s) , 10,70 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 564 [M-H].
Eksempel 453
N-hydroksy-2-[(S) -7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-metoksymetylkarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (30,0 mg).
NMR (DMSO-de 5): 2,60-3,17 (4H, br), 3,30, 3,32 (3H, s), 3,42-4,03 (6H, br), 4,07-4,23 (2H, br), 7,23, 7,25 (1H, d, J=3Hz), 7,45-7,56 (3H, m), 7,68 (2H, d, J=8Hz), 8,91 (1H, m) , 10, 67, 10, 68 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 485 [M-H].
Eksempel 454
N-hydroksy-2-[ (S) -7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl) -4-cyklopropylmetylkarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (50,0 mg).
NMR (DMS0-d65): 0,10-0,28 (2H, br), 0,44-0,58 (2H, br), 0,95-1,12 (1H, br), 2,26-2,40 (2H, br), 2,64-3,18 (4H, br), 3,41-4,12 (6H, br), 7,23, 7,26 (1H, d, J=3Hz), 7,43-7,56 (3H, m), 7,67 (2H, d, J=8Hz), 8,89, 8,93 (1H, br), 10, 66 (1H, br).
MASS [M/Z]: 405 [M-H].
Eksempel 455
N-hydroksy-2-[(S) -7- (5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4- (2-pyridylmetylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (35,0 mg).
NMR (DMSO-de 8): 2,70-3,25 (4H, br), 3,30-4,25 (6H, br), 4,32-4,45 (2H, br), 7,26, 7,32 (1H, d, J=3Hz), 7,45-7,56 (4H, m), 7,68 (2H, d, J=8Hz), 7,85-7,94 (2H, br), 8,38-8,52 (1H, br), 8,87, 8,88 (1H, s), 10,63, 10,69 (1H, br) .
MASS [M/Z]: 532 [M-H].
Eksempel 456
N-hydroksy-2-[(S) -7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl)-4-((R)-2-metoksy-2-fenylacetyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (35,0 mg).
NMR (DMSO-de 6): 2,60-3,12 (4H, br), 3,28, 3,30 (3H, s), 3,30-4,14 (6H, br), 5,18, 5,28 (1H, s), 7,13, 7,24 (1H, d, J=3Hz), 7,33-7,45 (5H, br), 7,45-7,57 (3H, br), 7,63-7,84 (2H, m), 8,90 (1H, br), 10,67 (1H, s).
MASS [M/Z]: 561 [M-H].
Eksempel 457
N-hydroksy-2-[(S) -7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl) -4-(4-metoksy-l-piperidinsulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (49,2 mg).
NMR (DMSO-de 8): 1,46-1,63 (2H, br), 1,83-1,96 (2H, br), 2,85-3,05 (4H, br), 3,07-3,17 (1H, br), 3,25 (3H, s), 3,22-3,40 (4H, br), 3,50-3,80 (5H, br), 3,90-4,03 (1H, br), 7,22 (1H, d, J=3Hz), 7,48 (2H, d, J=8Hz), 7,52 (1H, d, J=3Hz), 7,68 (2H, d, J=8Hz), 8,93 (1H, s) , 10,68 (1H, br).
MASS [M/Z]: 590 [M-H].
Eksempel 458
N-hydroksy-2-[ (S) -7- (5- (4-klorfenyl)-2-tienyl) -4-(2-metoksyetylaminosulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (44,1 mg).
NMR (DMSO-d68): 2,86-3,18 (6H, br), 3,27 (3H, s), 3,32-3,76 (7H, br), 3,84-3,98 (1H, br), 4,36 (1H, br), 7,22 (1H, d, J=3Hz), 7,48 (2H, d, J=8Hz), 7,52 (1H, d, J=3Hz), 7,67 (2H, d, J=8Hz), 8,92 (1H, s) , 10,69 (1H, br).
MASS [M/Z]: 550 [M-H].
Eksempel 4 59
N-hydroksy-2-[4- (3-klorbenzoyl) -7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (120 mg).
NMR (DMSO-d68): 2, 72-3, 18 (4H, m) , 3,32-4,17 (6H, m), 7, 24-7,28 (1H, m) , 7, 39-7, 46 (1H, m) , 7, 48-7, 62 (4H, m), 7,75-7,80 (5H, m), 8,48 (1H, s).
MASS [M/Z]: 585,8 [M-H].
Eksempel 4 60
N-hydroksy-2-[4-benzoyl-7- (5- (3- (etylaminokarbonylamino)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (56 mg).
NMR (DMSO-d68): 1,05 (3H, t, J=7,0Hz), 2,22-3,16 (6H, m), 3,42-4,15 (6H, m), 6,15 (1H, t, J=6,0Hz), 7,18-7,24 (4H, m), 7,33-7,47 (6H, m), 7,80-7,82 (1H, m), 8,60 (1H, s), 8,81 (1/2H, s), 8,90 (1/2H, s).
MASS [ESI-]: 569, 1 [M-H].
Eksempel 4 61
N-hydroksy-2-[4-benzyloksykarbonyl-7-(5-(4-(5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (25 mg) .
NMR (DMSO-de 8): 2,75-3,26 (4H, m), 3,37-3,80 (6H, m), 5,13 (2H, br), 7,21-7,26 (1H, m) , 7, 32-7,42 (5H, m) , 7,56 (1H, br), 7, 73-7, 80 (5H, m), 8,48 (1H, s) , 8,92 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 580, 0 [M-H].
Eksempel 4 62
N-hydroksy-2-[4-benzoyl-7- (5- (4- (5-metyl-l, 2, 4-oksadiazol-3-yl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (80 mg) .
NMR (DMSO-d66): 2,66 (3H, s), 2,73-3,17 (4H, m), 3,47-4,15 (6H, m) , 7,25-7,30 (1H, m), 7,41-7,45 (5H, m), 7,60-7,65 (1H, m), 7,87 (2H, d, J=8,0Hz), 8,03 (2H, d, J=8,0Hz) .
MASS [ESI-]: 565,1 [M-H].
Eksempel 463
N-hydroksy-2-[4-benzoyl-7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl) -2-tienyl)-4- (2-tiofensulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (30 mg).
NMR (DMSO-de 8): 2,73-3,13 (4H, m), 3, 38-4, 04 (6H, m) , 7,22 (1H, d, J=4,0Hz), 7,28-7,30 (1H, m), 7,56 (1H, d, J=3,0Hz), 7,73-7,80 (5H, m), 8,07 (1H, d, J=6,0Hz), 8,48 (1H, s), 8,94 (1H, br), 10,72 (1H, s).
MASS [ESI-]: 592, 0 [M-H].
Eksempel 464
N-hydroksy-2-[4- (4-morfolinokarbonyl) -7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (85 mg) .
NMR (DMSO-de 8): 2,73-3,15 (8H, m), 3,48-3,88 (10H, m), 7,22 (1H, d, J=3,0Hz), 7,56 (1H, d, J=3Hz), 7,75-7,80 (5H, m), 8,47 (1H, s), 8,91 (1H, s) , 10,64 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 559, 3 [M-H].
Eksempel 465
N-hydroksy-2-[4-benzoyl-7- (5- (4-bifenylyl) -2-tienyl) -
1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (95 mg).
NMR (DMSO-de 8): 2,73-3,18 (4H, m) , 3,37-4,13 (6H, m), 7,20-7,55 (10H, m) , 7, 70-7, 74 (6H, m), 8,48-8, 92 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 559, 1 [M-H].
Eksempel 4 66
N-hydroksy-2-[4- (1-isoquinolinkarbonyl) -7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (60 mg) .
NMR (DMSO-dg 8): 2,67-3,15 (4H, m), 3,75-4,28 (6H, m), 7,16 (1H, d, J=3,0Hz), 7,31 (1H, d, J=3,0Hz), 7,52 (1H, d, J=3,0Hz), 7,60 (1H, d, J=3,0Hz), 7,65-7,80 (9H, m), 7,84-8,12 (2H, m), 8, 47-8, 55 (2H, m) .
MASS [ESI-]: 601,3 [M-H].
Eksempel 4 67
N-hydroksy-2-[4- (2-acetylbenzoyl) -7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (20 mg) .
NMR (DMSO-d68): 2,60 (3H, br), 2,63-3,23 (4H, m), 3,50-4,29 (6H, m), 7,22-7,28 (1H, m), 7,40 (1H, br d, J=7,0Hz), 7, 54-7, 62 (2H, m), 7,65-7,72 (1H, m) , 7,75-7,80 (5H, m) , 8,02-8,10 (1H, m), 8,47 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 592,2 [M-H].
Eksempel 4 68
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-4-(((S) -1-fenyletylamino)karbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (65 mg).
NMR (DMSO-dg 8): 1,40 (3H, d, J=7,0Hz), 2,72-3,12 (4H, m), 3, 45-3, 98 (6H, m) , 4, 86-4, 94 (1H, m), 6,86 (1H, brd, J=7Hz), 7,14-7,20 (2H, m), 7,26-7, 38 (4H, m) , 7,54-7,57 (1H, m) , 7, 73-7, 80 (5H, m), 8,48 (1H, s).
MASS [ESI-]: 593,2 [M-H].
Eksempel 4 69
N-hydroksy-2-[4-dietylaminosulfonyl-7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (70 mg) .
NMR (DMSO-de 5) : 1,30 (6H, t, J=6,0Hz), 2,68-3,22 (8H, m), 3,45-3,70 (6H, m), 7,24 (1H, d, J=3Hz), 7,56 (1H, d, J=3,0Hz), 7,73-7,80 (5H, m), 8,48 (1H, s).
MASS [ESI-]: 581,2 [M-H].
Eksempel 470
N-hydroksy-2-[7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-4-propylaminokarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (40 mg) .
NMR (DMSO-de 5): 0,85 (3H, t, J=7,5Hz), 1,36-1,49 (2H, m), 2,72-3,13 (6H, m), 3,40-3,87 (6H, m), 6,53 (1H, t, J=7,0Hz), 7,22 (1H, d, J=3,0Hz), 7,55 (1H, d, J=3,0Hz), 7, 73-7, 80 (5H, m), 8,48 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 531,4 [M-H].
Eksempel 471
N-hydroksy-2-[4- (3-metylpyridin-2-ylkarbonyl) -7- (5- (4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid-hydroklorid (48 mg).
NMR (DMSO-de 8): 2,29 (3H, br), 2,72-3,15 (4H, m), 3,33-4,12 (6H, m), 7,21-7,28 (1H, m), 7,37-7,42 (1H, m), 7, 55-7,60 (1H, m) , 7, 73-7, 82 (6H, m), 8,42 (1H, br), 8,48 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 565,3 [M-H].
Eksempel 472
N-hydroksy-2-[4-tert-butylaminokarbonyl-7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (68 mg).
NMR (DMSO-de 8): 1,28 (9H, m), 2,72-3,13 (4H, m) , 3,40-3,82 (6H, m), 5,72 (1H, br), 7,21 (1H, d, J=3,0Hz), 7,55 (1H, d, J=3,0Hz), 7,73-7,80 (5H, m), 8,48 (1H, s).
MASS [ESI-]: 545,2 [M-H].
Eksempel 473
N-hydroksy-2-[4-cyklopropylaminokarbonyl-7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (50 mg) .
NMR (DMSO-de 8): 0,40-0,44 (2H, m), 0,53-0,57 (2H, m), 1,04-1,08 (1H, m), 2,72-3,17 (4H, m), 3,40-3,94 (6H, m), 7,21 (1H, d, J=3,0Hz), 7,55 (1H, d, J=3,0Hz), 7,72-7,77 (5H, m), 8,48 (1H, s).
MASS [ESI-]: 529,3 [M-H].
Eksempel 4 74
N-hydroksy-2-[4- (2-trifluormetylbenzoyl) -7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (100 mg) .
NMR (DMSO-de 8): 2,66-3,12 (4H, m) , 3,18-3,28 (1H, m), 3, 42-3, 56 (2H, m), 3, 63-4,08 (2H, m) , 4, 20-4, 39 (1H, m) , 7,20-7,30 (1H, m), 7, 48-7, 68 (4H, m) , 7, 74-7, 78 (6H, m), 8,46 (1H, s).
MASS [ESI-]: 617,9 [M-H].
Eksempel 4 75
N-hydroksy-2-[4- (2,3-dimetoksybenzoyl)-7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (90 mg) .
NMR (DMSO-de 8): 2,62-3,15 (4H, m), 3,40-3,68 (3H, m), 3,74 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3, 87-4,35 (3H, m) , 6,76-6,93 (1H, m) , 7, 08-7,25 (3H, m), 7, 54-7, 59 (1H, m) , 7,73-7,80 (5H, m), 8,47 (1H, s), 8,80-8,96 (1H, m).
MASS [ESI-]: 610,0 [M-H].
Eksempel 476
N-hydroksy-2-[4-(2, 4-dimetoksybenzoyl)-7-(5. (4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (90 mg) .
NMR (DMSO-d68): 2,65-2,94 (2H, m), 3,06-3,16 (2H, m), 3,40-3,65 (4H, m), 3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,82-3,87 (1H, m), 3,98-4,17 (1H, m) , 6,57-6,63 (2H, m), 7,08-7,21 (1H, m), 7,25 (1H, d, J=4,0Hz), 7, 54-7, 59 (1H, m) , 7,73-7,78 (5H, m), 8,48 (1H, s), 8,87-8,95 (1H, m).
MASS [ESI-]: 610,0 [M-H].
Eksempel 4 77
N-hydroksy-2-[7- (5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-4-(3-fenylpropionyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (25 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 2,71-3,24 (4H, m), 3,41-3,95 (10H, m) , 7,23-7,30 (5H, m), 7,56 (1H, d, J=5,0Hz), 7,74-7,76 (5H, m), 8,48 (1H, s), 8,92 (1H, br).
MASS [ESI-]: 578,2 [M-H],
Eksempel 47 8
N-hydroksy-2-[7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-4-propionyl-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (25 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 0,97-1,05 (3H, m), 2,26-2,41 (2H, m), 2,56-3,16 (4H, m) , 3,44-4,17 (6H, m), 7, 22-7,27 (1H, m), 7,55-7,58 (1H, m) , 7, 73-7,80 (5H, m), 8,47 (1H, s).
MASS [ESI-]: 502,2 [M-H].
Eksempel 479
N-hydroksy-2-[4-cyklopropylkarbonyl-7-(5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (65 mg).
NMR (DMSO-d6/8): 0,72-0,90 (4H, m), 2,72-3,14 (4H, m), 3,55-4,27 (6H, m), 7,22-7,26 (1H, rn), 7,55-7,58 (1H, m) , 7, 74-7, 78 (5H, m), 8,47 (1H, s).
MASS [ESI-]: 514,3 [M-H].
Eksempel 4 80
N-hydroksy-2-[7- (5- (4- (5-oksazolyl) f enyl) -2-tienyl) -4-(2- (2-tienyl)etylaminokarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (55 mg) .
NMR (DMSO-d6, 8): 2, 72-3, 38 (8H, m) , 3, 45-3, 92 (6H, m) , 6,75 (1H, dd, J=6,0, 6,0Hz), 6,93-6, 97 (1H, m), 7,22 (1H, d, J=6,0Hz), 7,33 (1H, d, J=7,0Hz), 7,57 (1H, d, J=4,0Hz), 7,73-7,80 (4H, m), 8,48 (1H, s), 8,90 (1H, br).
MASS [ESI-]: 599,2 [M-H].
Eksempel 481
N-hydroksy-2-[7- (5- (4- (5-oksazolyl) f enyl) -2-tienyl) -4-( (R)-1-fenyletylamino)karbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (100 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 1,39 (3H, d, J=7,0Hz), 2,73-3,13 (4H, m) , 3,45-4,01 (6H, m), 6,85 (1H, br), 7,15-7,22 (2H, m), 7,25-7,37 (4H, m), 7,54 (1H, br), 7,73-7,80 (5H, m), 8,48 (1H, s), 10,67 (1/2H, s), 10,70 (1/2H, s).
MASS [ESI-]: 593,2 [M-H].
Eksempel 4 82
N-hydroksy-2-[7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl) -2-tienyl) -4-(1-fenyl-l-cyklopropankarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (50 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 1,13-1,59 (4H, m) , 2,58-3, 05 (4H, m), 3,45-3, 92 (6H, m) , 7,13-7,40 (6H, m), 7,52-7,57 (1H, m) , 7, 72-7, 80 (5H, m), 8,47 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 590, 2 [M-H].
Eksempel 483
N-hydroksy-2-[4- ((2S)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (36 mg) .
NMR (DMSO-d6, 8): 2,71-3,18 (6H, m), 3,55-4,02 (6H,
m), 4, 40-4, 57 (1H, m) , 7,17-7,32 (6H, m), 7,57 (1H, d, J=4,0Hz), 7,74-7,81 (5H, m), 8,48 (1H, s).
MASS [ESI-]: 594,2 [M-H].
Eksempel 484
N-hydroksy-2-[4-cykloheksylaminokarbonyl-7-(5- (4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (75 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 1,17-1,77 (6H, m), 1,55-1,81 (5H,
m), 2,72-3,12 (4H, m) , 3, 43-3, 86 (6H, m), 6,49 (1H, d, J=7,5Hz), 7,20 (1H, d, J=3,0Hz), 7,55 (1H, d, J=3,0Hz), 7,72-7,80 (5H, m), 8,46 (1H, s), 10,65 (1H, s).
MASS [ESI-]: 571,2 [M-H].
Eksempel 485
N-hydroksy-2-[4-benzylaminokarbonyl-7-(5-(4-(5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (75 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 2,73-3,14 (4H, m) , 3, 43-3, 94 (6H, m), 4,28 (2H, d, J=6,0Hz), 7,15-7,34 (7H, m), 7,55 (1H, d, J=5,0Hz), 7,73-7,80 (4H, m), 8,48 (1H, s).
MASS [ESI-]: 579,2 [M-H].
Eksempel 486
N-hydroksy-2-[4- (2-naftylkarbonyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (65 mg) .
NMR (DMSO-d6, 5): 2, 73-3, 20 (4H, m) , 3, 62-4, 04 (6H,
m) , 7,23-7,30 (1H, m), 7, 53-7, 60 (4H, m), 7,72-7,80 (5H, m) , 7, 96-8, 03 (4H, m), 8,47 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 600, 3 [M-H].
Eksempel 487
N-hydroksy-2-[7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl) -2-tienyl) -4-(2-fenylbenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl] acetamid (70 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 2, 66-3,07 (4H, m) , 3,53-4,22 (6H,
m) , 7,14-7,22 (1H, m), 7, 32-7, 57 (10H, m), 7,70-7,81 (5H, m) , 8,46 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 626,3 [M-H].
Eksempel 48 8
N-hydroksy-2-[4-cykloheksylkarbonyl) -7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (55 mg).
NMR DMSO-de, 5): 1,21-1,42 (4H, br), 1,57-1,76 (6H, br), 2,56-3,02 (4H, m), 3,37-4,08 (6H, m), 7,22-7,27 (1H, m) , 7,54-7, 57 (1H, m) , 7, 72-7, 77 (5H, m), 8,47 (1H, s).
MASS [ESI-]: 556,3 [M-H].
Eksempel 489
N-hydroksy-2-[4- (indol-2-ylkarbonyl) -7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (25 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 2,84-3,12 (4H, m) , 3,64-4,13 (2H,
m) , 6, 88-6, 97 (1H, m), 7,05 (1H, dd, J=6,0, 6,0Hz), 7,20 (1H, dd, J=6,0, 6,0Hz), 7,27-7,29 (1H, m) , 7,44 (1H, d, J=8Hz), 7,58-7,70 (3H, m), 7,76 (4H, br s) , 8,48 (1H, s), 8,85-8,93 (1H, m) , 10,67 (1H, s) , 11,65 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 589,0 [M-H].
Eksempel 4 90
N-hydroksy-2-[4-(4-metylpyrimidin-5-ylkarbonyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (55 mg) .
NMR (DMSO-d6, 5): , 247 (3H, s), 2,70-3,20 (4H, m) , 3,41-4,19 (6H, m), 7, 24-7, 29 (1H, m) , 7, 55-7, 60 (1H, m) , 7,73-7,80 (5H, m), 8,48 (1H, s), 8,70-8,76 (1H, m), 9,10-9,14 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 566,2 [M-H].
Eksempel 4 91
N-hydroksy-2-[4- (benzo[b]tiofen-2-ylkarbonyl) -7- (5- (4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (75 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 2,61-3,12 (4H, m) , 3, 67-4, 06 (6H, m), 7,27 (1H, d,J=3,0Hz), 7,39-7,59 (3H, m), 7,70-7,81 (5H, m), 7, 90-8, 06 (3H, m), 8,47 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 606, 2 [M-H].
Eksempel 4 92
N-hydroksy-2-[4- (2, 5-dimetoksybenzoyl)-7-(5-(4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (112 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 2,70-3,30 (4H, br), 3,40-4,50 (12H, brl, 6,72-7,12 (3H, br), 7,15-7,32 (1H, br), 7,52-7,67 (1H, br), 7,70-7,87 (5H, br), 8,49 (1H, br), 10,65, 10,75 (1H, br) .
MASS [ESI-]: 610 [M-H].
Eksempel 4 93
N-hydroksy-2-[7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-4-(2,3,4-trimetoksybenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (97,0 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,70-3,30 (4H, br), 3, 48-4, 33 (6H, br), 3,82 (9H, s), 6,85-7,15 (2H, br), 7,20-7,43 (1H, br), 7,54-7,73 (1H, br), 7,74-7,95 (5H, br), 8,45-8,65 (1H, br), 10,65-10,85 (1H, br).
MASS [ESI-]: 640 [M-H].
Eksempel 4 94
N-hydroksy-2-[4- ( (S) -2-hydroksy-2-fenylacetyl) -7- (5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (25,2 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,70-3,15 (4H, br), 3,40-4,18 (7H, br), 5,37, 5,48 (1H, s), 7,12-7,24 (1H, br), 7,25-7,45 (5H, br), 7,54 (1H, br), 7,70-7,84 (5H, br), 8,48 (1H, s), 10,56, 10,64 (1H, br).
MASS [M/Z]: 580 [M-H].
Eksempel 495
N-hydroksy-2-[4- (2-etoksybenzoyl) -7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yljacetamid (54,4 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 1,25-1,48 (3H, br), 2,70-3,20 (4H, br), 3,30-4,28 (8H, br), 6,96-7,32 (4H, m), 7,34-7,46 (1H, m) , 7,55-7, 63 (1H, m) , 7,73-7, 85 (5H, m), 8,48 (1H, s), 10,58-10,76 (1H, br).
MASS [M/Z]: 594 [M-H].
Eksempel 4 96
N-hydroksy-2-[7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl) -2-tienyl) -4-(2-trifluormetoksybenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (24,2 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,60-3,20 (4H, br), 3,30-4,25 (6H, br), 7,23, 7,28 (1H, d, J=3Hz), 7,45-7,65 (5H, br), 7,73-7,87 (5H, br), 8,48 (1H, s), 8,85, 8,95 (1H, br), 10,60-10,80 (1H, br).
MASS [M/Z]: 634 [M-H].
Eksempel 4 97
N-hydroksy-2-[4- (2, 4-diklorbenzoyl)-7-(5-(4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (95,4 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 2,75-3,35 (4H, br), 3,35-4,10 (6H, br), 7,25-7,30 (1H, br), 7,52-7,67 (4H, br), 7,75-7,90 (6H, m) , 8,48 (1H, s), 10, 65-10, 78 (1H, br).
MASS [M/Z]: 618 [M-H].
Eksempel 498
N-hydroksy-2-[4- (4-klor-2-metoksybenzoyl) -7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (95,4 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,65-3,25 (4H, br), 3,30-4,30 (6H, br), 3,75-3,95 (3H, br), 7,05-7,16, 7,16-7,38 (5H, br), 7, 56-7, 66 (1H, m) , 7, 75-7, 84 (5H, m), 8,48 (1H, s) , 10,63, 10,73 (1H, br).
MASS [M/Z]: 614 [M-H].
Eksempel 4 99
N-hydroksy-2-[4- ( (R ) -2-metoksy-2-fenylacetyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (53,5 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 2,70-3,15 (4H, m), 3,30-3,32 (3H,
m) , 3,25-4,10 (6H, br), 5,18, 5,28 (1H, m), 7,16-7,25 (1H, m) , 7, 33-7, 47 (6H, br), 7,58 (1H, m), 7, 72-7, 84 (5H, br), 8,48 (1H, s), 10,61-10,70 (1H, br).
MASS [M/Z]: 594 [M-H].
Eksempel 500
N-hydroksy-2-[4-cinnamoyl-7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl) - 2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (40,0 mg).
NMR (DMSO-dg, 8): 2,73-3,18 (4H, br), 3,30-4,23 (6H, br), 7,15-7,35 (2H, m) , 7,37-7, 50 (4H, m), 7,50-7, 65 (2H, m) , 7, 70-7, 85 (7H, br), 8,48 (1H, s), 10,69 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 57 6 [M-H].
Eksempel 501
N-hydroksy-2-[4-metansulfonyl-7- (5- (4-propylfenyl) -2-tienyl) -1, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (54,7 mg).
NMR (DMSO-dg, 8): 0,90 (3H, t, J=7Hz) , 1,55-1,72 (2H, m) , 2,58 (2H, t, J=7Hz), 2, 90-3,05 (2H, br), 2,98 (3H, s), 3,10-3,25 (2H, br), 3,40-3,80 (5H, br), 3,93-4,06 (1H, br), 7,20 (1H, d, J=3Hz), 7,25 (2H, d, J=8Hz), 7,42 (1H, d, J=3Hz), 7,55 (2H, d, J08Hz), 8,93 (1H, br), 10,69 (1H, br).
MASS [M/Z]: 4 99 [M-H].
Eksempel 502
N-hydroksy-2-[4-dimetylaminosulfonyl-7- (5- (4-propylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (68,6 mg).
NMR (DMSO-dg, 8): 0,90 (3H, t, J=7Hz) , 1,56-1, 73 (2H, m), 2,57 (2H, t, J=7Hz), 2,75 (6H, s), 2,88-2,98 (2H, br), 3,14 (2H, br), 3,40-3,83 (5H, br), 3,93-4,10 (1H, br), 7,20 (1H, d, J=3Hz), 7,25 (2H, d, J=8Hz), 7,41 (1H, d, J=3Hz), 7,55 (2H, d, J=8Hz), 8,94 (1H, s), 10,70 (1H, br).
MASS [M/Z]: 528 [M-H].
Eksempel 503
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-propylfenyl) -2-tienyl) -4- (3-pyridinsulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid-hydroklorid (51,8 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 0,90 (3H, t, J=7Hz), 1,53-1,72 (2H, m), 2,60 (2H, t, J=7Hz), 2,72-3,05, 3,15 (4H, br), 3,70-4,20 (6H, br), 7,17 (1H, d, J=3Hz) , 7,25 (2H, d, J=8Hz) , 7,41 (1H, d, J=3Hz), 7,54 (2H, d, J=8Hz), 7,41 (1H, d, J=3Hz), 7,54 (2H, d, J=8Hz), 7,72 (1H, m), 8,29 (1H, m), 8,91 (1H, d, J=3Hz), 9,03 (1H, s) , 10,72 (1H, br).
MASS [M/Z]: 562 [M-H].
Eksempel 504
N-hydroksy-2-[4-benzoyl-7- (5-fenyl-2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (23,0 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,75-3,25 (4H, br), 3,45-4,22 (6H, br), 7,18-7,28 (1H, br), 7,28-7,37 (1H, br), 7,37-7,57 (8H, br), 7,58-7,77 (2H, br), 10,62, 10,73 (1H, br).
MASS [M/Z]: 4 83 [M-H].
Eksempel 505
N-hydroksy-2-[4-benzoyl-7- (5- (4-isopropylfenyl) -2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (156 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 1,21 (6H, d, J=7Hz) , 2,70-3,18 (5H, br), 3,30-4,22 (6H, br), 7,21, 7,23 (1H, d, J=3Hz), 7,31 (2H, d, J=8Hz), 7,36-7,53 (6H, br), 7,52-7,62 (2H, m), 8,83, 8,92 (1H, s), 10,60-10,72 (1H, br).
MASS [M/Z]: 525 [M-H].
Eksempel 506
N-hydroksy-2-[4-benzoyl-7- (5- (4-fluorfenyl) -2-tienyl) - 1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (17 mg).
NMR (DMSO-d6, 5): 2,72-3,24 (4H, m), 3,43-4,15 (6H, m), 7,20-7,30 (3H, m), 7,38-7,46 (6H, m), 7,65-7,74 (2H, m) , 8, 83-8,91 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 501,0 [M-H].
Eksempel 507
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-fluorfenyl) -2-tienyl) -4- ( (S) -2-hydroksy-2-fenylacetyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (68,5 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 2,70-3, 10 (4H, br), 3, 40-3, 98 (6H, br), 5,35-5, 50 (1H, m), 5,73, 5,90 (1H, m) , 7, 05-7, 48 (9H, br), 7,60-7,75 (2H, br), 8, 83, 8,88-8, 93 (1H, m) , 10,58-10,75 (1H, br).
MASS [M/Z]: 531 [M-H].
Eksempel 508
N-hydroksy-2-[7-(5-(4-fluorfenyl)-2-tienyl)-4-2-metoksybenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (75,8 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,65-3,25 (4H, br), 3,40-4,33 (6H, br), 3,77, 3,83 (3H, s), 6,97-7,33 (6H, m), 7,37-7,48 (2H, m), 7,63-7,78 (2H, m), 8,75-9,03 (1H, br), 10,58-10,77 (1H, br) .
MASS [M/Z]: 531 [M-H].
Eksempel 509
N-hydroksy-2-[7-(5-(4-fluorfenyl)-2-tienyl)-4-metansulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (61,3 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 2, 88-2, 98 (2H, br), 3,00 (3H, s) , 3,10-3,25 (2H, m), 3, 40-3, 78 (5H, m) , 3, 90-4,03 (1H, br), 7,22 (1H, d, J=3Hz), 7,23-7,34 (2H, m), 7,45 (1H, d, J=3Hz), 7,66-7,76 (2H, m), 8,93 (1H, br), 10,69 (1H, br).
MASS [M/Z]: 475 [M-H].
Eksempel 510
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-fluorfenyl) -2-tienyl)-4-(3-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (54,2 mg).
NMR (DMS0-d6, 8): 2,75-3,30 (4H, br), 3,30-4,20 (6H, br), 7,15-7,30 (4H, br), 7,35-7,48 (1H, br), 7,55-7,75 (3H, br), 7,78-7,92 (1H, br), 8,80-8,97 (1H, br), 10,57-10,72 (1H, br).
MASS [M/Z]: 507 [M-H].
Eksempel 511
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-f luorfenyl) -2-tienyl) -4- (3-pyridinsulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (58,2 mg).
NMR (DMSO-dg, 8): 2,76-3,04 (4H, m), 3,45-4,00 (6H, br), 7,19 (1H, d, J=3Hz), 7,25 (2H, m), 7,44 (1H, d, J=3Hz), 7,65-7,80 (3H, m), 8,29 (1H, m), 8,92 (1H, dd, j=2, 4Hz), 9,03 (1H, d, J=2Hz), 10,74 (1H, br).
MASS [M/Z]: 538 [M-H].
Eksempel 512 •
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-cyanofenyl) -2-tienyl) -4- (2-metoksybenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (91,0 mg).
NMR (DMSO-dg, 8): 2,65-3,25 (4H, m), 3,30-4,25 (6H, br), 3,77, 3,86 (3H, s), 6,97-7,25 (3H, br), 7,22-7,34 (1H, br), 7, 36-7, 48 (1H, br), 7,71 (1H, m), 7, 80-7, 94 (4H, m) , 8,76-9,02 (1H, br), 10,68 (1H, br).
MASS [M/Z]: 538 [M-H].
Eksempel 513
N-hydroksy-2-[7- (5- (5-klor-2-tienyl) -2-tienyl) -4- (2-pyridinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]
acetamid (62,6 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 2,73-3,18 (4H, br), 3,50-3,90 (6H, br), 7,10-7,35 (4H, m) , 7, 50-7, 58 (1H, m), 7, 62-7,69 (1H, m), 7, 95-8,05 (1H, m) , 8, 60-8, 67 (1H, m), 10,68 (1H, br).
MASS [M/Z]: 524 [M-H].
Eksempel 514
N-hydroksy-2-[7-(5-(5-klor-2-tienyl)-2-tienyl)-4-(3-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (37,0 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 2, 65-3, 25 (4H, br), 3,30-4,18 (6H, br), 7,23 (1H, d, J=3Hz) , 7,14-7,33 (4H, br), 7,56-7,68 (1H, br), 7,80-7,92 (1H, br), 8,82-8,96 (1H, br), 10,63 (1H, br).
MASS [M/Z]: 529 [M-H].
Eksempel 515
N-hydroksy-2-[7-(5-(5-klor-2-tienyl)-2-tienyl)-4- (2-pyrazinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (20,3 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 2,60-3,25 (4H, br), 3,30-4,18 (6H, br), 7,12-7,24 (3H, m), 7,25 -7,33 (1H, m), 8,70 (1H, m) , 8,78 (1H, m), 8,85-8,96 (2H, m), 10,59-10,70 (1H, br).
MASS [M/Z]: 525 [M-H].
Eksempel 516
N-hydroksy-2-[4-metansulfonyl-7-(5-(4-metoksymetylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (75,1 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 2,88-2,97 (2H, br), 3,00 (3H, s), 3,14-3,22 (2H, br), 3,30 (3H, s), 3,41-3,80 (5H, m), 3,90-4,04 (1H, br), 4,43 (2H, s), 7,22 (1H, d, J=3Hz), 7,37 (2H, d,J=8Hz), 7,48 (1H, d, J=3Hz) , 7,63 (2H, d, J=8Hz), 8,92 (1H, br), 10,69 (1H, br).
MASS [M/Z]: 501 [M-H].
Eksempel 517
N-hydroksy-2-[(S) -7- (5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]
acetamid (710 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 1,07 (3H, d, J=6Hz), 1,10 (3H, d, J=6Hz), 2,69-3,02 (3H, m), 3,06-3,89 (8H, m), 6,20 (1H, d, J=8Hz), 7,20 (1H, d, J=3Hz), 7,50 (1H, d, J=3Hz), 7,72-7,88 (5H, m), 8,47 (1H, s), 8,91 (1H, s), 10,67 (1H, s).
MASS [ESI-]: 531 [M-H].
Eksempel 518
N-hydroksy-2-[ (S) -7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-4-(2-pyridinkarbonyl)-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,12 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,70-3,14 (4H, m) , 3,45-4,16 (6H, m), 7,67-7,78 (1H, m), 7,45-7,55 (4H, m), 7,58-7,74 (3H, m) , 7,96 (1H, t, J=7Hz), '8, 56-8, 65 (1H, m) , 10,64, 10,68 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 518 [M-H].
Eksempel 519
N-hydroksy-2-[ (S) -7- (5- (4-etylfenyl)-2-tienyl)-2-tienyl)-1,l-dioksoperhydro-4-(2-pyrazinkarbonyl)-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,19 mg).
NMR (DMSO-de, 6): 1,19 (3H, t, J=8Hz) , 2,62 (2H, q, J=8Hz), 2,82-3,15 (4H, m), 3,46-4,17 (6H, m) , 7,17-7,33 (3H, m), 7,38-7,46 (1H, m), 7,54, 7,58 (2H, d, J=5Hz), 8, 66-8, 75 (1H, m), 8, 78-8, 84 (1H, m), 8, 85-8, 99 (2H, m) , 10, 64, 10, 68 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 513 [M-H].
Eksempel 520
N-hydroksy-2-[(S) -7-(5- (4-etylfenyl)-2-tienyl) -4-(3-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,03 mg).
NMR (DMS0-d6, 8): 1,19 (3H, d, J=8Hz) , 2,62 (2H, q, J=8Hz), 2,70-3,22 (4H, m) , 3,42-4,12 (6H, m), 7,22 (1H, d, J=3Hz), 7,26 (3H, d, J=8Hz), 7,36-7,45 (1H, m), 7,51-7,67 (3H, m), 7,80-7,89 (1H, m), 8,90 (1H, br).
MASS [ESI-]: 517 [M-H].
Eksempel 521
N-hydroksy-2-[7-(5-(4-(2-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-4-(3-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (80 mg) .
NMR (DMS0-d6, 8): 2,76-3,18 (4H, m) , 3,28-4, 04 (6H, m), 7,20-7,33 (2H, m), 7,41 (1H, s), 7,55-7,70 (2H, m), 7,76-7,95 (3H, m), 8,02 (2H, d, J=8Hz), 8,25 (1H, s), 10, 64, 10, 68 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 556 [M-H].
Eksempel 522
N-hydroksy-2-[ (S) -7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (2,45 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 1,02, 1,03 (9H, s), 2,24, 2,31 (2H, s) , 2,60-3,15 (4H, m), 3,42-4,12 (6H, m) , 7,24, 7, 27 (1H, d, J=4Hz), 7,56, 7,58 (1H, d, J=4Hz), 7,76 (1H, s), 7,77 (4H, s), 8,90, 8,94 (1H, s), 10,68 (1H, s).
MASS [ESI-]: 54 4 [M-H].
Eksempel 523
N-hydroksy-2-[ (S) -7-(5-metyltiofenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,78 mg).
NMR (DMSO-d6, 5): 2,49 (3H, s), 2,70-3,19 (4H, m) , 3,50-4,14 (6H, m), 7,18-7,28 (2H, m), 7,29 (2H, d, J=8Hz), 7,45 (1H, d, J=4Hz), 7,59 (3H, d, J=8Hz), 7,85 (1H, s) , 8,89 (1H, s).
MASS [ESI-]: 535 [M-H].
Eksempel 524
N-hydroksy-2-[l, l-dioksoperhydro-7- (4-fenoksyfenyl) -4-(2-pyrazinkarbonyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (22 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 2,75-2,98 (2H, m), 3,15-3,99 (6H,
m) , 4, 23-4, 45 (2H, m), 6, 87-7, 04 (5H, m), 7,10-7,17 (1H, m), 7,28-7,37 (4H, m), 7,44-7,59 (2H, m), 8,43 og 8,64 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 495 [M<+->H], (bp) .
Eksempel 525
N-hydroksy-2-[4-dimetylamino) sulfonyl) -1, l-dioksoperhydro-7- (4-fenoksyfenyl) -1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid
(30 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,74 (6H, s), 3,06-3,13 (2H, m), 3,25-3,40 (3H, m), 3,47-3,58 (3H, m), 3,77-3,86 (1H, m), 3,94-4,05 (1H, m), 6,95 (2H, d, J=7,5Hz), 7,08 (2H, d, J=7,5Hz), 7,20 (1H, t, J=7,5Hz), 7,45 (4H, q, J=7,5Hz), 8,88 (1H, s) , 10,67 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 496 [M<+->H], 175 (bp).
Eksempel 52 6
N-hydroksy-2-[4-cyklopropankarbonyl) -1, l-dioksoperhydro-7- (4-fenoksyfenyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid
(43 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 0, 68-0, 90 (4H, m) , 1, 84-2, 00 (1H, m), 2,68-2,83 (2H, m), 3,06-3,28 (2H, m), 3,39-3,48 (2H, m) , 3,53-4,08 (3H, m), 4, 27-4, 37 (1H, m), 6,94 (2H, d, J=7,5Hz), 7,07 (2H, d, J=7,5Hz), 7,20 (1H, t, J=7,5Hz), 7,43-7,53 (4H, m), 8,85 (1H, d, J=7,5Hz), 10,63 (1H, d, J=7,5Hz).
MASS [ESI-]: 457 [M<+->H], 175 (bp).
Eksempel 527
N-hydroksy-2-[l, l-dioksoperhydro-7-(4-fenbksyfenyl)-4-(2-tiofenkarbonyl)-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (54 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 2,72-2,83 (2H, m) , 2,98-3,10 (1H, m), 3,18-3,29 (3H, m) , 3,50-3,61 (2H, m), 3,85-4,11 (2H, m), 6,95 (2H, d, J=7,5Hz), 7,07 (2H, d, J=7,5Hz), 7,14-7,24 (2H, m), 7,45 (3H, t, J=7,5Hz), 7,52 (1H, d, J=7,5Hz), 7,80 (1H, d, J=6,5Hz), 8,83 (1H, d, J=7,5Hz), 10,63 (1H, d, J=7,5Hz) .
MASS [M/Z]: 499 [M<+->H], 175 (bp).
Eksempel 528
N-hydroksy-2-[4-cykloheksylkarbonyl-1,l-dioksoperhydro-7- (4-fenoksyfenyl) -1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (54 mg) .
NMR (DMSO-de, 5): 1,12-1,29 (4H, m) , 1, 65-1, 78 (4H,
m) , 2,60-2,76 (2H, ra), 2,93-3,04 (2H, m), 3,20-3, 30 (4H, m) , 3,43-3, 60 (3H, m) , 3, 74-3, 94 (2H, m), 6,22 (1H, d, J=7Hz), 6,94 (2H, d, J=7,5Hz), 7,07 (2H, d, J=7,5Hz), 7,21 (1H, t, J=7Hz), 7,40-7,48 (4H, m), 8,82 (1H, s), 10,60 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 514 [M<+->H], 175 (bp).
Eksempel 529
N-hydroksy-2-[4-tert-butylkarbamoyl-1,l-dioksoperhydro-7- (4-fenoksyfenyl) -1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (25,6 mg) .
NMR (DMSO-de, 5): 1,27 (9H, s) , 2, 57-2,75 (2H, m) , 2,90-3,17 (2H, m), 3,20-3,29 (2H, m), 3,39-3,63 (2H, m), 3,74-3,93 (2H, m) , 5,75 (1H, s), 6,93 (2H, d, J=8Hz), 7,07
(2H, d, J=8Hz), 7,20 (1H, t, J=8Hz), 7,44 (4H, q, J=8Hz), 8,84 (1H, s).
MASS [M/Z]: 488 [M<+->H], 145 (bp).
Eksempel 530
N-hydroksy-2-[l, l-dioksoperhydro-7- (4-fenoksyfenyl) -4-propylkarbamoyl-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (43 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 0,82 (3H, t, J=7Hz), 1,43 (2H, kvintett, J=7Hz), 2,-61-2,78 (2H, m), 2,92-3,05 (3H, m) , 3,17-3,30 (3H, m), 3,40-3,59 (2H, m), 3,76-3,95 (2H, m), 6,54 (1H, t, J=7Hz), 6,94 (2H, d, J=8Hz), 7,07 (2H, d, J=7,5Hz), 7,20 (1H, t, J=7,5Hz), 7,40-7,50 (4H, m), 8,83 (1H, d, J=7,5Hz).
MASS [M/Z]: 474 [M<+->H], 69 (bp).
Eksempel 531
N-hydroksy-2-[4-[ (2S)-2-hydroksy-2-fenylacetyl]-l, 1-dioksoperhydro-7-(4-fenoksyfenyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (45 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,62-2,75 (2H, m), 2,88-3,29 (2H,
m) , 3, 40-3, 80 (2H,m)., 3, 86-4, 09 (1H, m) , 4,20-4,31 (1H, m) , 5,37-5,45 (1H, m), 5, 70-5,87 (1H, m), 6, 89-6, 95 (2H, m) , 7,07 (2H, d, J=8Hz), 7,20 (1H, t, J=8Hz), 7,29-7,48 (9H, m), 8,74-8,88 (1H, m).
MASS [M/Z]: 523 [M<+->H], 81 (bp) .
Eksempel 532
N-hydroksy-2-[7- (4-fenoksyfenyl-4- (3-tiofenkarbonyl) - 1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (42 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,56-2,86 (2H, m) , 2, 95-4,23 (8H, m), 6,95 (2H, t, J=8Hz), 7,07 (2H, d, J=8Hz), 7,15-7,33 (2H, m), 7,43 (2H, t, J=8Hz), 7, 47-7, 66 (3H, m) , 7,78-7,94 (1H, m) , 8, 78, 8, 85 (1H, s), 10,56, 10,13 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 4 99 [M-H].
Eksempel 533
N-hydroksy-2-[7-[4- (4-metylfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-4-(2-pyrazinkarbonyl)-1,4-tiazepin7-yl]acetamid (35 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 2,31 (3H, s) , 2, 63-3,23 (4H, m) , 3,52-4,00 (5H, m) , 4,17-4,29 (1H, m), 6,90 (2H, t, J=7,5Hz), 6,97 (2H, d, J=8Hz), 7,23 (2H, d, J=8Hz), 7,48 (2H, d, J=8Hz), 8,69 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,90 (1H, s).
MASS [M/Z]: 509 [M<+->H], 175 (bp) .
Eksempel 534
N-hydroksy-2-[4-cyklopropankarbonyl-7-[4- (4-metylfenoksy)fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (40 mg) .
NMR (DMSO-de, 5): 0, 67-0, 90 (4H, s) , 1, 85-2,00 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,63-2,83 (2H, m), 3,00-3,27 (2H, m), 3,42-4,12 (5H, m), 4,25-4,37 (1H, m), 6,90 (2H, dd, J=8, 2Hz), 6,98 (2H, dd, J=7,5, 2Hz), 7,24 (2H, d, J=8Hz), 7,48 (2H, d, J=8Hz), 8,84 (1H, s).
MASS [M/Z]: 471 [M<+->H], 91 (bp) .
Eksempel 535
N-hydroksy-2-[7-[4- (4-metylfenoksy) fenyl]-4- (2-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (32,6 mg).
NMR (DMSO-d6, 5): 2,31 (3H, s) , 2, 70-2,83 (1H, m), 2,97-3,10 (1H, m), 3,17-3,27 (2H, m), 3,45-3,60 (2H, m), 3,80-4,17 (4H, m), 6,90 (2H, d, J=7Hz), 6,98 (2H, d, J=8Hz), 7,11 (1H, t, J=7Hz), 7,24 (2H, d, J=8Hz), 7,49 (2H, d, J=8Hz), 7,80 (1H, bd, J=7Hz), 8,82 (1H, s), 10,60 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 513 [M<+->H], 145 (bp) .
Eksempel 536
N-hydroksy-2-[7-[4- (4-metylfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-4-(3-tiofenkarbonyl)-7-yl]acetamid (40 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 2,31 (3H, s) , 2,65-2,80 (1H, m) , 2,95-3,10 (1H, m) , 3,16-3,27 (2H, m) , 3,45-3,60 (2H, m) , 3,65-4,17 (4H, m), 6,87 (2H, t, J=7Hz), 6,97 (2H, d, J=8Hz), 7,21 (3H, d, J=8Hz), 7,49 (2H, br s), 7,63 (1H, br s), 7,82-7,90 (1H, m), 8,77-8,83 (1H, m).
MASS [M/Z]: 513 [M<+->H], 175 (bp) .
Eksempel 537
N-hydroksy-2-[4-tert-butylkarbamoyl-[7-[4- (4-metylfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (69 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 1,27 (9H, s), 2,31 (3H, s) , 2,59-2,74 (3H, m), 2,90-3,07 (1H, m) , 3,17-3,27 (2H, m), 3,45-3,60 (2H, m), 3,74-3,93 (2H, m), 5,74 (1H, s), 6,89 (2H, d, J=8Hz), 6,98 (2H, d, J=8Hz), 7,22 (2H, d, J=8Hz), 7,43 (2H, d, J=8Hz), 8,83 (1H, s), 10,61 (1H, s).
MASS [M/Z]: 502 [M+-H], 174 (bp) .
Eksempel 538
N-hydroksy-2-[4-[(2S) -2-hydroksy-2-fenylacetyl]-7-[4-metylfenoksy) fenyl]-l, l-dioksoperhydro-7- (4-fenoksyfenyl) -
1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (20 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,31 (3H, s) , 2, 57-2,79 (2H, m) , 2,94-3,213 (2H, m), 3, 43-4, 05 (3H, m) , 4,11-4,28 (1H, m) , 5,36-5,45 (1H, m) , 5,80-5,88 (1H, m), 6, 84-6, 90 (2H, m) , 6,97 (2H, d, J=8Hz), 7,24 (2H, d, J=8Hz), 7,29-7,45 (7H, m) , 8, 73-8, 88 (1H, m) .
Eksempel 539
N-hydroksy-2-[7-[4- (4-metylfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-4-(2-pyridinkarbonyl)-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (53 mg).
NMR (DMSO-de, 6): 2,31 (3H, s) , 2,60-3,30 (6H, m) , 3,83-3,98 (2H, m), 4,15-4,30 (2H, m), 6,90 (2H, t, J=8Hz), 6,97 (2H, d, J=8Hz), 7,23 (2H, d, J=8Hz), 7,40-7,53 (4H, m) , 7,59-7, 67 (1H, m), 7,92-8,00 (1H, m), 8,60 (1H, d, J=7Hz), 10,19 (1H, s), 10,58-10,67 (1H, s).
MASS [M/Z]: 508 [M<+->H], 174 (bp) .
Eksempel 54 0
N-hydroksy-2-[4- (dimetylamino) sulfonyl-7-[4- (4-metylfenoksy) fenyl]-l, l-dioksoperhydro-7- (4-fenoksyfenyl) - 1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (53 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,31 (3H, s), 2,74 (3H, s) , 3,03-3,13 (2H, m), 3,21-3,32 (4H, m), 3,45-3,56 (2H, m) , 3,77-3,87 (1H, m), 3,94-4,05 (1H, m), 6,90 (2H, d, J=8Hz), 6,98 (2H, d, J=8Hz), 7,24 (2H, d, J=8Hz), 7,45 (2H, d, J=8Hz), 8,89 (1H, s) , 10, 67 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 510 [M<+->H], 137 (bp) .
Eksempel 541
N-hydroksy-2-[4-benzoyl-7-[4- (4-metylfenoksy) fenyl]-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (53 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,31 (3H, s), 2,62-2,83 (1H, m), 2,95-3,07 (1H, m), 3,15-3,27 (2H, m), 3,48-3,60 (2H, m), 3,69-4,25 (4H, m), 6,85-6,97 (4H, m), 7,23 (2H, d; j=8Hz), 7,41-7,54 (7H, m), 8,75 (1H, s), 8,84 (1H, s).
MASS [M/Z]: 507 [M<+->H], 174 (bp) .
Eksempel 542
N-hydroksy-2-[7-[4- (4-klorfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-4-(2-pyrazinkarbonyl)-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (45 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 2,65-3,03 (2H, m) , 3,10-3,26 (4H, m), 3,55-3,97 (5H, m) , 4,17-4,28 (1H, m), 6,98 (2H, t, J=7,5Hz), 7,09 (2H, d, J=7,5Hz), 7,47 (2H, d, J=7,5Hz), 7,52-7,55 (2H, m), 8,78 (1H, dd, J=7,5, 2Hz), 8,88 (1H, d, J=7,5Hz), 10,60-10,65 (1H, m).
MASS [M/Z]: 529 [M<+->H], 145 (bp) .
Eksempel 543
N-hydroksy-2-[7-[4- (4-klorfenoksy) fenyl]-4-metansulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid
(70 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,72-2, 80 (1H, m), 3,00 (3H, s) , 3,11-3,27 (2H, m), 3,40-3,57 (4H, m), 3,74-4,00 (3H, m), 6,99 (2H, d, J=8Hz), 7,10 (2H, d, J=8Hz), 7,41-7,52 (4H, m) , 8,87 (1H, s) , 10, 66 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 501 [M<+->H], 175 (bp) .
Eksempel 54 4
N-hydroksy-2-[7-[4- (4-klorfenoksy) fenyl]-4-cyklopropankarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (80 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 0, 67-0, 93 (4H, m) , 1, 84-2, 00 (1H, m) , 2, 62-2,84 (2H, m), 3, 06-3,24 (2H, m), 3, 40-3, 50 (3H, m) , 3,58-4,11 (2H, m) , 4,27-4, 40 (1H, m), 7,00 (2H, dd, J=7,5, 2Hz), 7,10 (2H, dd, J=7,5, 2Hz), 7,44-7, 55 (4H, m) , 8,85 (1H, d, J=7,5 Hz).
MASS [M/Z]: 491 [M<+->H], 175 (bp) .
Eksempel 545
N-hydroksy-2-[7-[4- (4-klorfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-4- (3-tiofenkarbonyl) -7-yl]acetamid (34, 2 mg) .
NMR (DMSO-de, 5): 2, 65-2, 83 (2H, m) , 2,97-3,10 (1H, m), 3,17-3,27 (3H, m) , 3,48-3, 60 (2H, m), 3,67-3,90 (1H, m) , 3, 96-4, 08 (1H, m), 6,99 (2H, t, J=7,5Hz), 7,09 (2H, d, J=7,5Hz), 7, 23-7, 30 (1H, m) , 7,47 (2H, d, J=7,5Hz), 7,52 (2H, t, J=7,5Hz), 7,63 (1H, t, J=4Hz), 7,82-7,90 (1H, m), 8, 78-8, 84 (1H, m) .
MASS [M/Z]: 535 [M<+->H], 85 (bp) .
Eksempel 54 6
N-hydroksy-2-[7-[4- (4-klorfenoksy) fenyl]-!, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-4- (2-tiof enkarbonyl) -7-yl]acetamid (85 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 2, 69-2, 83 (2H, m) , 2,93-2,10 (2H, m), 3,16-3,24 (2H, m) , 3,45-3, 60 (2H, m) , 3,77-4,13 (4H,m), 6,97 (2H, d, J=8Hz), 7,07 (2H, d, J=8Hz), 7,24 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8Hz), 7,51 (2H, d, J=8Hz), 7,78 (1H, d, J=2Hz), 8,80 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 533 [M<+->H], 145 (bp) .
Eksempel 547
N-hydroksy-2-[4-tert-butylkarbamoyl-7-[4- (4-klorfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (39 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 1,27 (9H, s) , 2, 54-2, 75 (2H, m) , 2,92-3,05 (2H, m), 3,21-3,30 (2H, m) , 3,44-3, 63 (2H, m), 3,73-3,94 (2H, m), 5,75 (1H, s), 6,98 (2H, d, J=8Hz), 7,19 (2H, d, J=8Hz), 7,46 (2H, d, J=8Hz), 7,49. (2H, d, J=8Hz), 8,83 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 522 [M<+->H], 82 (bp) .
Eksempel 548
N-hydroksy-2-[7-[4- (4-klorfenoksy) fenyl]-4-[ (2S) -2-hydroksy-2-fenylacetyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (31 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2, 65-2,80 (2H, m) , 2, 88-3, 23 (2H, m), 3, 50-3, 80 (2H, m) , 3,83-4,10 (1H, m) , 4,19-4,30 (1H, m), 5, 37-5, 47 (1H, m) , 5,69-5,90 (1H, m), 6,93-7, 02 (2H, m), 7,07-7,15 (2H, m) , 7,31-7,52 (9H, m), 8, 72-8, 94 (1H, m) .
MASS [M/Z]: 557 [M<+->H], 175 (bp) .
Eksempel 549
N-hydroksy-2-[7-[4- (4-klorfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-4-(2-pyridinkarbonyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (17 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,73-3,21 (5H, m) , 3, 58-3, 80 (3H, m), 3,97-4,00 (1H, m), 4,19-4,30 (1H, m), 6,99 (2H, t, J=8Hz), 7,09 (2H, d, J=8Hz), 7,45-7, 57 (5H, m) , 7,60-7,67 (1H, m), 7,93-8,00 (1H, m), 8,58-8,64 (1H, m).
MASS [M/Z]: 528 [M<+->H], 159 (bp) .
Eksempel 550
N-hydroksy-2-[7-[4- (4-klorfenoksy) fenyl]-4-(dimetylamino)sulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (50 mg).
NMR (DMSO-dg, 8): 2,74 (6H, s), 3,01-3,14 (3H, s), 3,20-3,28 (2H, m), 3,43-4,05 (5H, m), 6,99 (2H, d, J=8Hz), 7,09 (2H, d, J=8Hz), 7,47 (2H, d, J=8Hz), 7,49 (2H, d, J=8Hz).
MASS [M/Z]: 530 [M<+->H], 82 (bp) .
Eksempel 551
N-hydroksy-2-[7-[4- (4-klorfenoksy) fenyl]-4 (2-tiofen)sulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (25 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 2,71-2,79 (1H, m), 2,94-3,14 (2H, m) , 3, 27-3, 37 (3H, m) , 3,50-3,68 (2H, m) , 3,77-3,85 (1H, m) , 4,00-4,10 (1H, m), 6,97 (2H, d, J=8Hz), 7,09 (2H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, t, J=3Hz), 7,43-7,48 (4H, m), 7,75 (1H, d, J=3Hz), 8,05 (1H, d, J=3Hz), 8,88 (1H, s), 10,68 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 569 [M<+->H], 175 (bp) .
Eksempel 552
N-hydroksy-2-[4-benzoyl-7-[4- (4-klorfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (26 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,60-2,84 (2H, m) , 3,00-3,11 (2H, m), 3,18-3,27 (2H, m) , 3,52-3, 60 (2H, m) , 3,70-3, 93 (2H, m), 6,96 (1H, d, J=8Hz), 7,02 (2H, d, J=8Hz) , 7,19 (2H, d, J=8Hz), 7,47 (6H, s), 7,55 (2H, t, J=8Hz), 8,75 og 8,84 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 527 [M<+->H], 145 (bp) .
Eksempel 553
N-hydroksy-2-[7-[4- (4-klorfenoksy) fenyl]-4-cykloheksylkarbamoyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (42 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 1,16-1,28 (5H, m), 1,54-1,60 (1H, m), 1,64-1,78 (5H, m), 2,60-2,78 (2H, m), 3,20-3,29 (4H, m), 3,40-3, 60 (2H, m) , 3,75-3, 90 (2H, m), 6,22 (1H, d, J=7,5Hz), 6,97 (2H, d, J=8Hz), 7,09 (2H, d, J=8Hz), 7,46 (2H, d, J=8Hz), 7,47 (2H, d, J=8Hz), 8,81 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 548 [M<+->H], 145 (bp) .
Eksempel 554
N-hydroksy-2-[7-[4- (4-klorfenoksy) fenyl]-4- (2-metoksybenzoyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (36 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 2,70-3,26 (4H, m), 3,45-3,66 (4H, m), 3,75-3,86 (4H, m), 3,25-3,33 (1H, m), 6,94-7,19 (7H, m) , 7, 38-7, 54 (5H, m), 8, 82-8, 90 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 557 [M<+->H], 127 (bp) .
Eksempel 555
N-hydroksy-2-[7-[4- (4-klorfenoksy) fenyl]-l, l-dioksoperhydro-4- (2-pyrazinkarbonyl) -1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (43 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 2,62-3,30 (6H, m) , 3, 74-4, 00 (3H, m), 4,17-4,29 (1H, m), 6,93 (2H, t, J=8Hz), 7,11-7,17 (2H, m), 7,78 (2H, t, J=8Hz), 7,51 (2H, t, J=8Hz), 8,70 (1H, s), 8,79 (1H, d, J=2Hz), 8,90 (1H, s), 10,60-10,66 (1H, m).
MASS [M/Z]: 513 [M<+->H], 81 (bp) .
Eksempel 556
N-hydroksy-2-[7-[4- (4-fluorfenoksy) fenyl]-4-metansulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (39 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 2, 70-2, 80 (1H, m) , 2,99 (3H, s) , 3,05-3,32 (4H, m) , 3,50-3,55 (3H, m), 3, 74-3, 83 (1H, m), 3, 93-4, 04 (1H, m), 6,93 (2H, d, J=8Hz), 7,12-7,17 (2H, m) , 7,28 (2H, d, J=8Hz), 7,48 (2H, d, J=8Hz).
MASS [M/Z]: 485 [M<+->H], 81 (bp) .
Eksempel 557
N-hydroksy-2-[4-cyklopropankarbonyl-7-[4- (4-f luor-fenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (5 mg).
NMR (DMSO-d6, 5): 0, 67-0, 90 (4H, m) , 1, 83-2, 00 (1H,
m) , 2,61-2,84 (2H, m), 2,87-3,27 (2H, m), 3,37-3,51 (3H, m) , 3,57-4,13 (2H, m), 4,25-4, 37 (1H, m) , 6,90-6, 95 (2H, m) , 7,10-7,15 (2H, m), 7,28 (2H, t, J=8Hz), 7,50 (2H, t, J=8Hz), 8,85 (1H, s), 10,63 (1H, s) .
Eksempel 558
N-hydroksy-2-[7-[4- (4-f luorf enoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-4-(2-tiofenkarbonyl)-7-yl]acetamid (25 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 2,70-2,83 (2H, m), 2,94-3,24 (3H,
m) , 3,47-3, 60 (2H, m), 3,80-4,17 (3H, m), 6,92 (2H, d, J=8Hz), 7,11-7,17 (3H, m), 7,24-7,30 (2H, m), 7,51 (3H, d, J=8Hz), 7,70 (1H, d, J=8Hz), 8,83 (1H, s).
MASS [M/Z]: 517 [M<+->H], 174 (bp) .
Eksempel 559
N-hydroksy-2-[7-[4- (4-fluorfenoksy) fenyl]-4- (3-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (25 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 2, 64-2, 80 (2H, m) , 2,99-3,09 (2H,
m) , 3,14-3,25 (1H, m), 3, 47-3, 59 (1H, m), 3, 65-3, 90 (3H, m) , 3,97-4,18 (1H, m), 6,90 (2H, t, J=8Hz), 7,10-7,15 (2H, m) , 7,21-7,30 (3H, m), 7,48 (2H, br s), 7,63 (1H, s), 7,80-7,90 (1H, m), 8,78-8,85 (1H, m).
MASS [M/Z]: 517 [M<+->H], 82 (bp) .
Eksempel 560
N-hydroksy-2-[7-[4- (4-f luorf enoksy) f enyl]-4-[ (2S) -2-hydroksy-2-fenylacetyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (47 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 2, 65-2,76 (2H, m) , 2,87-3,21 (4H,
m) , 3,35-3,70 (3H, m), 3,85-4, 06 (1H, m), 5, 38-5, 45 (1H,
m), 6, 87-6, 94 (2H, m) , 7,10-7,15 (2H, m) , 7,23-7, 48 (9H, m), 10,48-10,65 )1H, m).
MASS [M/Z]: 541 [M<+->H, bp].
Eksempel 561
N-hydroksy-2-[7-[4- (4-f luorf enoksy) fenyl]-l, l-dioksoperhydro-4- (2-pyridinkarbonyl) -1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid-hydroklorid (47 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 2, 58-3,50 (5H, m) , 3, 88-4, 00 (4H, m), 4,17-4,26 (1H, m), 6,91 (2H, t, J=8Hz), 7,10-7,15 (2H, m), 7,27 (2H, t, J=8Hz), 7, 43-7, 54 (3H, m) , 7, 60-7, 68 (1H, m), 7,96 (1H, d, J=8Hz), 8,58-8,61 (1H, m).
MASS [M/Z]: 512 [M<+->H], 81 (bp) .
Eksempel 562
N-hydroksy-2-[4- (dimetylamino) sulfonyl-7-[4- (4-fluorfenoksy)fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (43 mg).
NMR (DMSO-d6, 5): 2,74 (6H, s), 3,02-3,12 (3H, m) , 3,20-3,25 (2H, m), 3,44-4,05 (5H, m), 6,93 (2H, d, J=8Hz), 7,10-7,16 (2H, m), 7,09 (2H, d, J=8Hz), 7,25 (2H, t, J=8Hz), 7,47 (2H, d, J=8Hz), 8,88 (1H, s), 10,67 (1H, s).
MASS [M/Z]: 514 [M<+->H], 165 (bp) .
Eksempel 563
N-hydroksy-2-[4-benzoyl-7- (4- (4-f luorf enoksy) fenyl]-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (23 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,72-2,84 (1H, m), 2,98-3,25 (4H, m), 3,50-3, 60 (1H, m), 3, 69-4, 05 (3H, m) , 4,15-4,25 (1H, m), 6,89 (1H, d, J=8Hz), 6,95 (1H, d, J=8Hz), 7,09-7,16 (2H, m), 7,25 (2H, t, J=7Hz), 7,37-7,45 (6H, m), 7,52 (1H, t, J=8Hz), 8,73-8,85 (1H, m).
MASS [M/Z]: 511 [M<+->H], 45 (bp) .
Eksempel 5 64
N-hydroksy-2-[(S) -7-[4- (4-klorfenoksy) fenyl]-4-(dimetylamino)sulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (23 mg) .
NMR (DMSO-d6/6): 2,74 (6H, s) , 3,03-3,15 (3H, s) , 3,20-3,28 (2H, m), 3,42-4,05 (5H, m), 6,99 (2H, d, J=8Hz), 7,10 (2H, d, J=8Hz), 7,48 (2H, d, J=8Hz), 7,49 (2H, d, J=8Hz), 8,89 (1H, s).
MASS [M/Z]: 530 [M<+->H], 82 (bp) .
Eksempel 565
N-hydroksy-2-[(S) -7-[4- (4-klorfenoksy) fenyl]-4- (3-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (174 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 2, 59-2, 85 (2H, m) , 2, 96-4, 20 (8H, m) , 6, 82-7, 04 (2H, m), 7,06-7,14 (2H, m), 7,21-7,32 (1H, m) , 7, 40-7, 65 (5H, m) , 7, 78-7, 92 (1H, m), 8, 78-8, 84 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 535 [M-H].
Eksempel 566
N-hydroksy-2-[ (S) -7-[4- (4-klorfenoksy) fenyl]-4-cyklopropankarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (569 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 0, 67-0, 90 (4H, m) , 1, 84-2, 00 (1H, m), 2, 60-2, 84 (2H, m) , 2, 87-3,24 (2H, m), 3,40-3,50 (3H, m) , 3,58-4,13 (2H, m) , 4, 25-4, 37 (1H, m), 6,99 (2H, dd, J=7,5, 2Hz), 7,10 (2H, dd, J=7, 2Hz), 7,44-7,55 (4H, m), 8,80-8,90 (1H, m).
MASS [M/Z]: 4 91 [M<+->H], 159 (bp) .
Eksempel 567
N-hydroksy-2-[(S) -7- (5-(4-etylfenyl)-2-tienyl)-4- (2-pyridylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (703 mg).
NMR (DMS0-d6, 5): 1,19 (3H, t, J=7,5Hz), 2,61 (2H, q, J=7,5Hz), 2,75-4,00 (9H, m), 4,00-4,16 (1H, m), 7,18 (0,5H, d, J=3Hz), 7,21 (0,5H, d, J=3Hz), 7,26 (2H, d, J=8Hz), 7, 38-7, 44 (1H, m) , 7, 46-7, 59 (3H, m), 7, 59-7, 65 (1H, m), 7,91-8,00 (1H, m) , 8, 56-8, 64 (1H, m), 8,83 (0,5H, s), 8,92 (0,5H, s).
MASS [ES-] [M/Z]: 512,31.
Eksempel 568
N-hydroksy-2-[(S) -7- (5- (4-metoksyfenyl) -2-tienyl) -4-(3-tienylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,18 g) .
NMR (DMSO-de, 5): 2,75-3,14 (4H, m), 3,46-4,14 (9H, m), 6,98 (2H, d, J=8Hz), 7,18 (1H, d, J=3Hz), ,7,25 (1H, d, J=3Hz), 7, 30-7, 36 (1H, m), 7, 52-7, 68 (3H, m) , 7,81-7,89 (1H, m) , 8, 80-8, 93 (lH, m) .
MASS [ES-] [M/Z]: 519,18.
Eksempel 569
N-hydroksy-2-[(S) -4-benzoyl-7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (770 mg) .
NMR (DMSO-d6, 5): 2,70-3,18 (4H, br), 3,30-4,18 (6H, br), 7,23, 7,27 (1H, d, J=3Hz), 7,40-7,57 (8H, m), 7,70 (2H, t, J=8Hz), 10,62, 10,68 (1H, br).
MASS [M/Z]: 517 [M-H].
Eksempel 570
N-hydroksy-2-[7- (5- (2-fenyletinyl) -2-tienyl) -4-benzoyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (55 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,68-3,15 (5H, m) , 3,46-4,16 (5H, m), 7,17-7,24 (1H, m), 7,35-7,59 (11H, m), 8,82-8,95 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 507 [M-H].
Eksempel 571
N-hydroksy-2-[7- (5- (1-heksynyl) -2-tienyl) -4-benzoyl-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (54 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 0,91 (3H, t, J=6,8Hz), 1,35-1,58 (4H, m) , 2,41-3,11 (5H, m) , 3,43-4,14 (7H, m) , 7,05-7,18 (2H, m) , 7,35-7,50 (5H, m) , 8, 80-8, 92 (1H, m), 10,55-10,65 (1H, m).
MASS [ESI-]: 487 [M-H].
Eksempel 572
N-hydroksy-2-[7-(5-(4-(1, l-diokso-2-isotiadia-zolyl) fenyl)-2-tienyl)-4-benzoyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (116 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 2,36-3,17 (7H, m), 3,46-4,17 (9H, m) , 7,19-7,27 (1H, m), 7,38-7,51 (7H, m), 7,60-7,71 (2H, m) , 8, 80-8, 95 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 602 [M-H].
Eksempel 573
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-cyanof enyl) -2-tienyl) -4-benzoyl-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (144 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,71-3,20 (5H, m) , 3,46-4,15 (5H, m), 7,25-7, 34 (1H, m), 7,38-7,51 (5H, m) , 7, 67-7, 75 (1H, m) , 7, 80-7, 92 (4H, m) , 8, 82-8, 94 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 508 [M-H].
Eksempel 574
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-trif luormetylfenyl) -2-tienyl) -4-benzoyl-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (27 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 2,71-3,24 (4H, m), 3,48-4,19 (6H, m) , 7, 25-7, 33 (1H, m), 7,37-7,51 (5H, m), 7,61-7,70 (1H, m) , 7,74-7,80 (2H, m) , 7, 82-7, 94 (2H, m) , 8, 80-8, 95 (1H, m) , 10,66 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 551 [M-H].
Eksempel 575
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-cyanometylf enyl) -2-tienyl) -4-benzoyl-1, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (139 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,71-3,24 (4H, m) , 3,48-4,16 (6H, m) , 7,18-7,28 (1H, m), 7,35-7,55 (7H, m) , 7,61-7,70 (1H, m) , 7, 63-7, 74 (2H, m), 8,76-8, 95 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 522 [M-H].
Eksempel 576
N-hydroksy-2-[(S) -7- (5- (4-metyltiofenyl) -2-tienyl) -4-((5-metyl-3-isoksazolyl)aminokarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (56 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,35 (3H, s) , 2, 43-2, 55 (3H, m) , 2,70-3,14 (4H, m) , 3,49-3,93 (6H, m), 6,52 (1H, s), 7,20 (1H, d, J=3,7Hz), 7,29 (2H, d, J=9Hz), 7,44 (1H, d, J=3,7Hz), 7,58 (2H, d, J=9Hz), 8,90 (1H, s), 9,68 (1H, s) , 10,65 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 54 9 [M-H].
Eksempel 577
N-hydroksy-2-[(S) -7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-dimetylaminosulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yljacetamid (640 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,75 (6H, s) , 2, 85-2, 96 (2H, m) , 3,10-3,15 (2H, m) , 3,51-3,65 (4H, m), 3, 68-3,77 (1H, m), 3,91-4,05 (1H, m), 7,22 (1H, d, J=3,9Hz), 7,51 (1H, d, J=8,7Hz), 7,52 (1H, d, J=3,9Hz), 7,68 (1H, d, J=8,7Hz), 8,94 (1H, s), 10,70 (1H, s).
MASS [ESI-]: 520 [M-H].
Eksempel 578
N-hydroksy-2-[ (S) -4-tert-butylaminokarbonyl-7- (5- (4-(1,3-oksazol-5-yl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (700 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 1,28 (9H, s), 2,84-2,89 (2H, m) , 3,08-3,13 (1H, m) , 3,40-3,52 (2H, m), 3, 60-3,85 (5H, m) , 5,72 (1H, s), 7,22 (1H, d, J=4,2Hz), 7,56 (1H, d, J=4,2Hz), 7,76-7,77 (5H, m), 8,48 (1H, s) , 8,90 (1H, s) , 10,6 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 545 [M-H].
Eksempel 57 9
N-hydroksy-2-[(S) -4-cyklopropylkarbonyl-7- (5- (4- (1,3-oksazol-5-yl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (500 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 0,74-0,86 (4H, m), 1,84-1,92 (0,5H, m), 1,95-2,03 (0,5H, m), 2,65-3,15 (4H, m), 3,50-4,26 (6H, m), 7, 24-7, 27 (1H, m) , 7, 56-7, 59 (1H, m), 7, 76-7, 78 (5H, m), 8,48 (1H, s), 8,92 (1H, br).
MASS [ESI-]: 514 [M-H].
Eksempel 580
N-hydroksy-2-[7- (5 - ( 6-quinolinyl) -2-tienyl) -4-benzoyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (130 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,85-3,23 (6H, m) , 3,55-4,10 (4H,
m) , 7,31-7,37 (1H, m), 7,45 (5H, br), 7, 74-7, 76 (1H, m) , 7, 85-7, 89 (1H, m) , 8,23-8,50 (3H, m), 8,81-8,90 (1H, m), 9,10 (1H, m) .
MASS [ESI<+>]: 536 [M+H].
Eksempel 581
N-hydroksy-2-[(S) -4-benzoyl-7- (5- (4-metyltiofenyl)-2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (30 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,50 (3H, s), 2,73-3,15 (6H, m), 3,50-3, 68 (2H, m) , 3,82-3, 97 (2H, m), 7,23 (1H, d, J=4,5Hz), 7,30 (2H, d, J=7,5Hz), 7,40-7,46 (6H,m), 7,60 (2H, d, J=7,5Hz), 8,90 (1H, s), 10,66 (1H, s).
MASS [ESI-]: 529 [M-H].
Eksempel 582
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-metyltiofenyl) -2-tienyl) -4-dimetylaminosulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (70 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 2,50 (3H, s), 2,75 (6H, s) , 2,90
(2H, br), 3,12 (2H, br), 3,50-3,72 (5H, m); 3,92-4,01 (1H, m), 7,19 (1H, d, J=4,5Hz), 7,30 (2H, d, J=8,5Hz), 7,45 (1H, d, J=4,5Hz), 7,59 (2H, d, J=8,5Hz), 8,94 (1H, s).
MASS [ESI-]: 532 [M-H].
Eksempel 583
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-metyltiofenyl) -2-tienyl)-4-(3-pyridylsylfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (50 mg).
NMR (DMSO-dg, 8): 2,73-2,96 (4H, m) , 3,12 (2H, s) , 3,59-3,76 (3H, m), 3,95-4,03 (1H, m), 7,17 (1H, d, J=4,5Hz), 7,30 (2H, d, J=8,5Hz), 7,44 (1H, d, J=4,5Hz), 7,58 (2H, d, J=8,5Hz), 7,69-7,72 (1H, m), 8,26-8,29 (1H, m) , 8,90-8,91 (1H, m), 9,03 (1H, s), 10,71 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 566 [M-H].
Eksempel 584
N-hydroksy-2-[7- (5-(4-metyltiofenyl)-2-tienyl)-4-metansulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (45 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 2,50 (3H, s), 2,92 (2H, br), 3,00 (3H, s), 3,15 (2H, br), 3,43-3,74 (5H, m), 3,91-4,00 (1H, m), 7,20 (1H, d, J=4,5Hz), 7,30 (2H, d, J=7,5Hz), 7,45 (1H, d, J=4,5Hz), 7,59 (2H, d, J=7,5Hz), 8,93 (1H, br).
MASS [ESI-]: 503 [M-H].
Eksempel 585
N-hydroksy-2-[7- (5-(2-naftyl)-2-tienyl)-4-cyklopropylkarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (100 mg),
NMR (DMSO-d6, 8): 0,7-0,85 (4H, m) , 1, 85-1, 90, 1, 98-2,04 (1H, m), 2,73-3,16 (4H, m), 3,56-4,27 (6H, m), 7,25-7,30 (1H, m), 7, 48-7, 56 (2H, m), 7,61-7,65 (1H, m) , 7,84 (1H, d, J=8,5Hz), 7,90-7,99 (2H, m), 8,19 (1H, s), 8,93 (1H, br).
MASS [ESI-]: 4 97 [M-H].
Eksempel 586
N-hydroksy-2-[7-(5-(2-naftyl)-2-tienyl)-4-dimetylaminosulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (80 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 2,76 (6H, s) , 2,95 (2H, br), 3,16 (2H, br), 3,57-3,76 (5H, m) , 3, 97-4, 03 (1H, m), 7,27 (1H, d, J=4,5Hz), 7,5-7,54 (2H, m) , 7,63 (1H, d, J=4,5Hz), 7,84 (1H, d, J=8,5Hz), 7,92 (1H, d, J=8,5Hz), 7,98 (2H, d, J=7,5Hz), 8,19 (1H, s), 8,95 (1H, s).
MASS [ESI-]: 537 [M-H].
Eksempel 587
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-metylfenyl) -2-tienyl) -4- (2-pyridylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid-hydroklorid (83 mg).
NMR (DMSO-de, 6): 2,32 (3H, s), 2,80-3,14 (4H, m) , 3,48-4,15 (6H, m) , 7,16-7,24 (3H, m) , 7, 40-7, 44 (1H, m) , 7,50-7,55 (3H, m) , 7,61-7,65 (1H, m), 7, 94-8, 00 (1H, m), 8, 60-8, 64 (1H, m) .
Eksempel 588
N-hydroksy-2-[7- (5-(4-metylfenyl)-2-tienyl)-4-dimetylaminosulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (93 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 2,32 (3H, s), 2,75 (6H, s), 2,86-2,93 (2H, m), 3,12 (2H, br), 3,54-3,75 (5H, m), 3,93-4,01 (1H, m), 7,19 (1H; d, J=4,5Hz), 7,23 (2H, d, J=8,5Hz), 7,41 (1H, d, J=4,5Hz), 7,54 (2H, d, J=8,5Hz), 8,94 (1H, br) .
MASS [ESI-]: 500 [M-H].
Eksempel 589
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-metylfenyl) -2-tienyl) -4 ( (S) -2-hydroksy-2-fenylacetyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (60 mg).
NMR (DMSO-de, 6): 2,32 (3H, s) , 2, 66-3, 08 (4H, m) , 3,40-4,15 (6H, m) , 5,38, 5,73 (1H, m), 5,46, 5,90 (1H, d, J=7,5Hz), 7,08-7,16 (1H, m) , 7,21-7,25 (2H, m) , 7,35-7,43 (5H, m), 7,50-7,55 (2H, m), 8,84-8,94 (1H, m).
MASS [ESI-]: 527 [M-H].
Eksempel 590
N-hydroksy-2-[7- (5-(3-metyl)-2-okso-2, 3-dihydro-l, 3-benzotiazol-6-yl)-2-tienyl)-4-benzoyl-l,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (100 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 2,73-3,17 (5H, m) , 3,43 (3H, s) , 3,55-4,13 (5H, m), 7,20-7,25 (1H, m), 7,35 (1H, d, J=7,5Hz), 7,44-7,49 (6H, m), 7,64-7,70 (1H, m), 8,00-8,05 (1H, m).
MASS [ESI-]: 570 [M-H].
Eksempel 591
N-hydroksy-2-[7-(5-(2-(4-aminosulfonylfenyl)etyl)-2-tienyl)-4-benzoyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (100 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 2,75-3,15 (4H, m) , 3,50-3, 95 (6H, m) , 7,21-7,25 (1H, m) , 7,43-7, 49 (8H, m), 7,75 (2H, d, J=7,5Hz), 7,85 (2H, d, J=7,5Hz), 8,85-8, 92 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 586 [M-H].
Eksempel 592
N-hydroksy-2-[7-(5-(2-furyl)-2-tienyl)-4-benzoyl-l,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (120 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,70-3,15 (4H, m) , 3, 47-3, 99 (6H, m), 6,59-6,61 (1H, m), 6,77-6,81 (1H, m), 7,17-7,21 (1H, m), 7,28-7,31 (1H, m) , 7, 43-7, 49 (5H, m), 7,73 (1H, s), 8,80, 8,90 (1H, s), 10,60, 10,65 (1H, s).
MASS [ESI-]: 4 73 [M-H].
Eksempel 593
N-hydroksy-2-[7-(5-(2-tienyl)-2-tienyl)-4-benzoyl-l,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (70 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,71-3,15 (4H, m) , 3, 48-3, 96 (6H, m) , 7,09-7,11 (1H, m) , 7,15-7,20 (1H, m), 7, 24-7,29 (1H, m) , 7, 30-7, 35 (1H, m), 7, 40-7, 48 (5H, m) , 7,54 (1H, d, J=7,5Hz), 8,82-8,90 (1H, m).
MASS [ESI-]: 489 [M-H].
Eksempel 594
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-metylfenyl) -2-tienyl) -4- (3-pyridylsulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (85 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 2,32 (3H, s) ,. 2,72-2,96 (3H, m) , 3,12 (2H, s), 3,55-3,77 (4H, m), 3,96-4,03 (1H, m), 7,16 (1H, d, J=4,5Hz), 7,23 (2H, d, J=8,5Hz), 7,40 (1H, d, J=4,5Hz), 7,53 (2H, d, J=8,5Hz), 7,69-7,73 (1H, m), 8,25-8,28 (1H, m), 8,90-8,91 (1H, m), 9,02 (1H, br), 10,70 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 534 [M-H].
Eksempel 595
N-hydroksy-2-[4- (4-metoksyfenylsulfonyl) -7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (48 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 2,56-3,04 (2H, m), 3,04-3,20 (2H, m), 3,20-3,54 (2H, m), 3,54-3,76 (2H, m), 3,76-4,07 (4H, m) , 7,12-7,24 (3H, m), 7,56 (1H, d, J=3Hz), 7,71-7,84 (7H, m) , 8,49 (1H, s) , 8,95 (1H, s) .
MASS [ES-] [M/Z]: 616,15.
Eksempel 596
N-hydroksy-2-[7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl) -2-tienyl) - 1,l-dioksoperhydro-4-(lH-pyrazol-4-ylkarbonyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (67 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 2,25-3,20 (4H, m), 3,20-4,10 (6H, m), 7,26 (1H, d, J03HZ), 7,56 (1H, d, J=3Hz), 7,73-7,82 (5H, m) , 7, 94-8, 04 (2H, m), 8,49 (1H, s) .
MASS [ES-] [M/Z]: 540, 18.
Eksempel 597
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,l-dioksoperhydro-4-(1-piperidinylsulfonyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (28 mg) .
NMR (DMSO-de, 5): 1,44-1,61 (6H, m) , 2,85-2,95 (2H, m) , 3,06-3,22 (6H, m) , 3,41-3,85 (5H, m) , 3, 85-4, 06 (1H, m), 7,24 (1H, d, J=3Hz), 7,56 (1H, d, J=3Hz), 7,73-7,83 (5H, m), 8,49 (1H, s), 8,95 (1H, s).
MASS [ES-] [M/Z]: 593, 34.
Eksempel 598
N-hydroksy-2-[ (S) -4-benzoyl-7-(5-(4-etoksyfenyl)-2-tienyl)-1, l-dioksoperhydro-4-(1-piperidinylsulfonyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,62 g).
NMR (DMSO-de, 8): 1,34 (3H, t, J=7,5Hz), 2,75-3,40 (4H, m) , 3,40-4, 00 (6H, m), 4,05 (2H, q, J=7,5 Hz), 6,96 (2H, d, J=8Hz), 7,14-7,21 (1H, m),. 7, 28-7, 36 (1H, m), 7,36-7,50 (5H, m), 7,50-7,60 (2H, m), 8,86 (1H, br topp).
MASS [ES-] [M/Z]: 527,27.
Eksempel 599
N-hydroksy-2-[4-[ (N, N-dimetylamino) sul f onyl]-7- (5- (4-etoksyfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (14 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 1,34 (3H, t, J=7,5Hz), 2,75 (6H, s), 2,76-3,99 (10H, m), 4,05 (2H, q, J=7,5Hz), 6,98 (2H, d,J=8Hz), 7,16 (1H, d, J=3Hz), 7,33 (1H, d, J=3Hz), 7,55 (2H, d, J=8Hz).
MASS [ES-] [M/Z]: 530, 17.
Eksempel 600
N-hydroksy-2-[7-[(4-etoksyfenyl)-2-tienyl)-4- (3-pyridinylsulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yljacetamid (42 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 1,33 (3H, t, J=7,5Hz), 2,69-2,99 (2H, m), 2,99-3,21 (2H, m), 3,38-4,00 (6H,m), 4,05 (2h, q, J=7,5Hz), 6,96 (2H, d, J=8Hz), 7,14 (1H, d, J=3Hz), 7,32 (1H, d, J=3Hz), 7,55 (2H, d, J=8Hz), 7,70 (1H, dd, J=8, 5Hz), 8,28 (2H, dd, J=8, 2Hz), 8,90 (1H, dd, J=5, 2Hz), 9,04 (1H, d, J=2Hz) .
MASS [ES-] [M/Z]: 564,27 (M Fri)-H).
Eksempel 601
N-hydroksy-2-[4-benzoyl-7- (4-metoksyfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (25 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,70-2,83 (1H, m), 2,97-3,10 (2H, m), 3,14-3,28 (2H, m), 3,47-3,63 (3H, m), 3,76 (3H, s), 3,82-4,24 (2H, m), 6,82-6,90 (2H, m), 6,98-7,09 (4H,m), 7,40-7,52 (7H, m), 8,74-8,85 (1H, m), 10,59 (1H, s).
Eksempel 602
N-hydroksy-2-[4-cyklopropankarbonyl-7-[4- (4-metoksyfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (50 mg) .
NMR (DMSO-d6, 8): 0, 65-0, 90 (4H, m) , 1,83-2, 00 (1H, m) , 2,62-2,83 (2H,m), 3,03-3,28 (2H, m), 3,36-4,13 (5H, m), 3,76 (3H, s), 4,25-4,38 (1H, m) , 6,84-6, 90 (2H, m), 6,97-7,09 (4H, m), 7,42-7,49 (2H,m), 10,59-10,67 (1H, m).
MASS [M/Z]: 530 [M<+->H], 82 (bp) .
Eksempel 603
N-hydroksy-2-[7-[4- (4-metoksyfenoksy) fenyl]-4- (2-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (52,2 mg).
NMR (DMS0-d5, 8): 2, 63-2, 82 (1H, m) , 2, 93-3,28 (2H,
m) , 3, 45-3, 67 (5H, m), 3,83-4,16 (2H, m), 6,85 (2H, d, J=7Hz), 7,02 (4H, q, J=8Hz), 7,16 (1H, t, J=4Hz), 7,40-7,50 (3H, m), 7,80 (1H, d, J=7Hz), 10,60 (2H, s).
MASS [M/Z]: 530 [M<+->H], 82 (bp) .
Eksempel 604
N-hydroksy-2-[7-[4-(4-metoksyfenoksy)fenyl]-4- (3-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (21 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 2, 65-2,82 (1H, m) , 2,95-3,10 (1H,
m) , 3,15-3,45 (2H, ra), 3, 48-3, 60 (1H, m), 3, 64-3, 90 (4H, m) , 3,76 (3H, s), 3,94-4,19 (1H, m), 6,55 (1H, s), 6,81-6.90 (2H, m), 6,97 (2H, d, J=8Hz), 7,03 (4H, q, J=8Hz), 7,27-7,31 (1H, ra), 7,47 (2H, br s), 7,64 (1H, br s) , 7,81-7.91 (1H, m), 8,60-8,86 (1H, m).
MASS [M/Z]: 529 [M<+->H], 113 (bp) .
Eksempel 605
N-hydroksy-2-[7-[4- (4-metoksyfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-4-(2-pyridinkarbonyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (58,2 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,58-3, 40 (7H, m) , 3,76 (3H, s) , 3,83-3,94 (2H, m), 4,05-4,30 (1H, m), 6,87 (2H, t, J=8Hz), 7,03 (4H, q, J08Hz), 7, 40-7, 54 (4H, m) , 7,58-7, 67 (1H, m), 7,91-7,99 (1H, m), 8,57-8,62 (1H, m).
MASS [M/Z]: 526 [M<+->H], 191 (bp) .
Eksempel 606
N-hydroksy-2-[4-[ (2S) -2-hydroksy-2-fenylacetyl]-7-[4-(4-metoksyfenoksy-fenyl) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (55,6 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,62-2,74 (2H, m) , 2,95-3,20 (6H, m), 3,76 (3H, s), 3,85-4,27 (2H, m), 5,37-5,44 (1H, m), 6,80-6,82 (2H, m), 7,02 (4H, q, J=8Hz) , 7,27-7, 53 (7H,m), 10,47-10,65 (1H, m).
MASS [M/Z]: 553 [M<+->H], 127 (bp) .
Eksempel 607
N-hydroksy-2-[4-(dimetylamino)sulfonyl-7-[4-(4-metoksyfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (39,6 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 2,74 (6H, s), 3,03-3,10 (1H, m), 3,24-3,30 (1H, m), 3,42-3,64 (7H, m), 3,94-4,04 (1H, m), 3,76 (3H, s), 6,85 (2H, d, J=8Hz), 7,02 (4H, q, J=8Hz), 7,43 (2H, d, J=8Hz), 10,67 (1H, s).
MASS [M/Z]: 527 [M<+>], 191 (bp) .
Eksempel 608
N-hydroksy-2-[7-[4-(4-metoksyfenoksy)fenyl) -1,1-dioksoperhydro-4-(2-pyrazinkarbonyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (37 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 2, 73-3, 40 (5H, m) , 3, 58-3, 84 (3H, m), 3,76 (3H, s), 4,15-4,30 (2H, m), 6,87 (2H, t, J=8Hz), 7,03 (4H, q, J=8Hz), 7,46 (2H, d, J=8Hz9, 8,70 (1H, s), 8,79 (1H, d, J=2Hz), 8,90 (1H, s) .
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 17.
Eksempel 609
N-hydroksy-2-[7-[4-((R)-2-amino-2-fenylacetyl)-7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yljacetamid-hydroklorid (40,9 mg) fra N-(2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-((R)-2-t-butoksykarbonylamino-2-fenylacetyl-7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (60,0 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 2, 55-3, 20 (4H, m) , 3, 50-4, 10, 4,30-4,45 (6H, br), 5,41, 5,68 (1H, br), 7,23 (1H, d, J=3Hz), 7,40-7,63 (9H, br), 7,64-7,73 (2H, m), 8,55-8,82 (3H, br), 10, 57, 10, 68 (1H, s) .
MASS [M/Z]: 54 6 [M-H].
Eksempel 610
N-hydroksy-2-[(S) -7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl) -4- (4-piperidinkarbonyl)-1,2-dioksperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid-hydroklorid (91,5 mg) fra N-(2-tetrahydropyranyloksy) -2-[ (S)-4-(l-t-butoksykarbonyl-4-piperidinkarbonyl)-7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (120 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 1, 68-1, 93 (4H, br), 2, 60-4, 03 (15H, br), 7,23, 7,26 (1H, d, J=3Hz), 7,44-7,55 (3H, m), 7,67 (2H, d, J=8Hz), 8,40-8,60 (1H, br), 8,72-8,92 (2H, br), 10,68, 10,71 (1H, br).
MASS [M/Z]: 524 [M-H].
Eksempel 611
N-hydroksy-2-[4- ( (2S) -2-amino-2-fenylacetyl) -7- (5- (4-(5-oksazol)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (85 mg) fra N-(2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-((S)-2-tert-butoksykarbonylamino-2-fenylacetyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1- dioksoperhydro-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (300 mg).
NMR (DMSO-d6, 5): 2,62-3,12 (4H, m) , 3, 35-3, 90 (7H, m), 6,85 (1H, d, J=7,5Hz), 7,22 (1H, br), 7,44-7,62 (6H, m), 7,67-7,82 (4H, m), 8,47 (1H, s), 8,59 (2H, br), 10,55-10, 68 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 57 9,2 [M-H].
Eksempel 612
N-hydroksy-2-[4-(2-aminoacetyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid-hydroklorid (80 mg) fra N-(2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-(2-tert-butoksykarbonylaminoacetyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (110 mg).
NMR (DMSO-d6, 6): 2,70-3,12 (4H, m) , 3, 42-4, 06 (8H, m), 7,25-7,32 (1H, m), 7,56-7,60 (1H, m), 7,75-7,82 (5H, m), 8,12-8,24 (3H, m), 8,50 (1H, s).
MASS [ESI-]: 503,2 [M-H].
Eksempel 613
N-hydroksy-2-[4-((2R) -2-amino-2-fenylacetyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid-hydroklorid (85 mg) fra N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4- ( (2R) -2-tert-butoksykarbonylamino-2-fenylacetyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl) - 1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (110 mg).
NMR (DMSO-d6, 5): 2,59-3,18 (4H, m) , 3, 64-4, 00 (7H, m), 7,21-7,25 (1H, m), 7, 45-7, 60 (6H, m) , 7, 69-7, 82 (5H, m), 8,47 (1H, s), 8,00-8,73 (3H, br).
MASS [ESI-]: 579,2 [M-H], Fri 580, 68.
Eksempel 614
N-hydroksy-2-[4- ( (2R) -2-amino-2-fenylacetyl)-7- (5- (4-fluorfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yljacetamid-hydroklorid (66,5 mg) fra N-(2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-((R)-2-t-butoksykarbonylamino-2-fenylacetyl)-7-(5-(4-fluorfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (105 mg).
NMR (DMS0-d6, 8): 2,55-3,30 (4H, br), 3,30-4,10 (6H, br), 5,38-5,45, 5,55-5,73 (1H, br), 7,02, 7,17-7,77 (1H, m), 8, 53-8, 78 (4H, br), 10, 57, 10, 67-10, 78 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 530 [M-H].
Eksempel 615
N-hydroksy-2-[(S) -4- ( (S)-2-amino-3-metylbutyryl)-7-(5-(4-etylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid-hydroklorid (44 mg) fra N-(2-tetrahydropyranyloksy) -2-[ (S)-4-((S)-2-(N-tert-butoksykarbonylamino)-3- metylbutyryl)-7-(5-(4-etylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l , 4-tiazepin-7-yl]acetamid (68 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 0,84-1,10 (16H, m) , 1,19 (3H, t, J=8Hz), 2,03-2,18 (1H, m), 2,62 (2H, q, J=8Hz), 2,77-4,45 (11H, m), 7,16-7,22 (3H, m), 7, 36-7, 47 (1H, m) , 7,50-7,65 (2H,m), 8,12-8,35 (2H, m).
MASS [ESI-]: 542 [M-H].
Eksempel 616
N-hydroksy-2-[ (S) -4- (3-aminopropionyl) -7- (5- (4-etylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (75 mg) fra N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S)-4- (3-N-tert-butoksykarbonylaminopropionyl)-7-(5-(4-etylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (115 mg).
NMR (DMSO-d6, 5): 1,19 (3H, t, J=8Hz), 2,62 (2H, q, J=8Hz), 2,68-4,10 (14H, m), 7,18-7,32 (3H, m), 7,43 (1H, t, J=3Hz), 7,55 (2H, d, J=7Hz), 7,86 (2H, br), 8,89, 8,94 (1H, s), 10,73, 10,78 (1H, s).
MASS [ESI-]: 478 [M-H].
Eksempel 617
N-hydroksy-2-[7- (5- (4-bifenylyl) -2-tienyl) -4-aminometylkarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (50 mg) fra N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-bifenylyl)-2-tienyl)-4-tert-butoksykarbonylamino-metylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (100 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 2, 73-2,80 (1H, m) , 2,93-3,10 (3H,
m) , 3, 75-4, 00 (8H, m), 7, 25, 7,29 (1H, d, J=4,5Hz), 7,35-7,40 (1H, m), 7,46-7,51 (2H, m), 7,52, 7,53 (1H, d, J=4,5Hz), 7,57-7,75 (7H, m), 8,10 (3H, br).
MASS [ESI<+>]: 514 [M-H].
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 28.
Eksempel 618
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[ (S) -7- (5- (4-klorfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (4,70 g).
NMR (CDC13, 8): 1,40-1,93 (6H, br), 2,53-2,76 (1H, br), 2,95-3,65 (10H, br), 3,73-3,90 (1H, br), 4,61, 4,87 (1H, br), 7,17-7,26 (2H, m), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,51 (2H, d, J=8Hz), 8,26-8,52 (1H, br).
MASS [M/Z]: 4 99 [M+H].
Eksempel 619
N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[4-(4-metoksyfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,474 g).
NMR (CDCI3, 8): 1,50-1, 60 (4H, m) , 1,74 (2H, s) , 2,53-2,64 (1H, m), 3,11-3,63 (12H, m), 3,78-3,90 (1H, m), 6,98 (4H, d, J=8Hz), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,57 (2H, d, J=8Hz).
MASS [M/Z]: 503 [M<+>+H], 123 (bp) .
Eksempel 620
N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[5-(4-propylfenyl)-2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,65 g).
NMR (CDCI3, 8): 0,95 (3H, t, J=7Hz), 1,40-1,93 (8H, br), 2,60 (2H, t, J=7Hz), 2,49-2,70 (1H, br), 2,96-3,34 (7H, br), 3,35-3,57 (3H, br), 3,68-3,83 (1H, br), 4,58, 4,86 (1H, br), 7,14-7,26 (4H, m), 7,50 (2H, d, J=8Hz), 8,22, 8,41 (1H, br).
MASS [M/Z]: 507 [M+H].
Eksempel 621
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-fluorfenyl)-2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (4,09 g).
NMR (CDCI3, 8): 1,42-1,93 (6H, br), 2,53-2,76 (1H, br), 2,97-3,68 (10H, br), 3,70-3,98 (1H, br), 4,62, 4,88 (1H, br), 7,03-7,12 (2H, m) , 7,18 (1H, d, J=3Hz), 7,24 (1H, d, J=3Hz), 7,48-7,60 (2H, m), 8,40, 8,53 (1H, br).
MASS [M/Z]: 481 [M-H], 4,83 [M+H].
Eksempel 622
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-cyanofenyl)-2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid
(1,16 g) .
NMR (CDCI3, 5): 1,44-1,95 (6H, br), 2,58-2,80 (1H, br), 3,02-3,63 (10H, br), 3,75-3,98 (1H, br), 4,63, 4,89 (1H, br), 7,28 (1H, d, J=3Hz), 7,36 (1H, d, J=3Hz), 7,62-7,75 (4H, br), 8,32, 8,43 (1H, br).
MASS [M/Z]: 488 [M-H].
Eksempel 623
N-(2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7-(5-(5-klor-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (580 g).
NMR (CDCI3, 5): 1,40-1,90 (6H, br), 2,50-2,75 (1H, br), 2,95-3,73 (10H, br), 3,72-4,00 (1H, br), 4,60, 4,88 (1H, br), 6,84 (1H, d, J=3Hz) , 6,94 (1H, d, J=3Hz), 7,01 (1H, d, J=3Hz), 7,15 (1H, d, J=3Hz), 8,30, 8,44 (1H, br).
MASS [M/Z]: 503 [M-H].
Eksempel 624
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5- (4-metoksymetylfenyl)-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (855 g).
NMR (CDCI3, 5): 1,40-1,90 (6H, br), 2,50-2,66 (1H, br), 2,96-3,35 (7H, br), 3,41 (3H, s), 3,41-3,58 (3H, br), 3,68-3,83 (1H, br), 4,47 (2H, s), 4,59, 4,86 (1H, br), 7,23 (2H, m), 7,34 (2H,, d, J=8Hz) , 7,57 (2H, d, J=8Hz), 8,22, 8,39 (1H, br).
MASS [M/Z]: 509 [M+H].
Eksempel 625
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (4- (4-klorfenoksy) fenyl]-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (932 g).
NMR (CDCI3, 5): 1, 50-1, 65 (4H, m) , 1,75 (2H, s) , 2,52-2,65 (1H, rn), 3,10-3,64 (11H, m), 3,78-3,89 (1H, m) , 6,99 (4H, d, J=8Hz), 7,32 (2H, d, J=8Hz),, 7,57 (2H, d,J=8Hz).
MASS [M/Z]: 509 [M<+>+H], 74 (bp) .
Eksempel 626
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(4-(4-metylfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,8 g).
NMR (CDCI3, 5): 1,50-1,62 (4H, m); 1,73 (2H, s), 2,35 (3H, s), 2, 47-2, 59 (1H, m), 3,05-3, 30 (9H, m), 3,35-3,46 (1H, m), 3,52-3,63 (1H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 6,94 (2H, d, J=8Hz), 6,97 (2H, d, J=8Hz) , 7,17 (2H, d, J=8Hz), 7,54 (2H, d, J=8Hz).
MASS [M/Z]: 489 [M<+>+H], 74 (bp) .
Eksempel 627
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(4-(4-fluorfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,3 g).
NMR (CDCI3, 8) : 1, 48-1, 62 (4H, m) , 1,74 (2H, s) , 2,51-2,61 (1H, m), 3,09-3,60 (11H, m), 3,77-3,88 (1H, m), 6,94 (2H, d, J=8Hz), 7,00-7, 07 (4H, m) , 7,54 (2H, d, J=8Hz).
MASS [M/Z]: 492 [M<+>+H], 85 (bp) .
Eksempel 628
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[ (S) -7-[4-(4-klorfenoksy) fenyl]-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl] acetamid (881 g) .
NMR (CDCI3, 8): 1, 50-1, 60 (4H, m) , 1,74 (2H, s) , 2,53-2,64 (1H, m), 3,11-3,83 (12H, m), 3,78-3,90 (1H, m), 6,98 (4H, d, J=8Hz), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,57 (2H, d, J=8Hz).
MASS [M/Z]: 509 [M<+>+H], 85 (bp) .
Eksempel 629
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7- (5-(4-(4-metoksyfenyl) -2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yljacetamid (955 g).
NMR (DMSO-de, 8): 1,36-1,70 (6H, m), 2,56-3,35 (8H, m) , 3,35-3,54 (3H, m), 3, 69-3, 95 (4H, m), 4,53 (0,5H, br s), 4,76 (0,5H, br s), 7,00 (2H, d, J=8Hz), 7,10-7,26 (1H, m), 7,26-7,34 (1H, m), 7,56 (2H, d, J=8Hz).
MASS [ES<+>] [M/Z]: 4, 95, 37 .
Eksempel 630
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(2-naftyl)-2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,8 g) .
NMR (CDC13, 8): 1, 45-1, 60 (6H, m) , 2,65-2,71 (1H, m) , 2,80-3,52 (11H, m) , 3,76-3,91 (1H, m) , 4, 55, 4, 78 (1H, s), 7,22-7,26 (1H, m), 7,50-7,62 (3H, m), 7,84 (1H, d, J=8,5Hz), 7,90-7,99 (3H, m), 8,17 (1H, s).
Eksempel 631
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-metyltiofenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (2,3 g) .
NMR (CDCI3, 8): 1,48-1,71 (6H, m), 2,51 (3H, s), 2,95-3,25 (6H, m) , 3, 36-3,49 (2H, m) , 3,69-3, 77 (1H, m), 4,60, 4,85 (1H, br), 7,20-7,26 (4H, m), 7,50 (2H, d, J=8Hz) , 8,35, 8,48 (1H, br).
MASS [ESI-]: 509 [M-H].
Eksempel 632
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7- (5-(4-bifenylyl) -2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (2,1 g).
NMR (CDCI3, 8): 1,49-1,86 (6H, m) , 2, 56-2, 65 (2H, m) , 3,01-3,35 (7H, m), 3, 49-3, 53 (2H, m), 3,73-3,80 (1H, m) , 4,60, 4,86 (1H, br), 7,35-7,38 (1H, m), 7,43-7,48 (2H, m), 7, 60-7, 67 (7H, m), 8,02 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 539 [M-H].
Eksempel 633
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7- (5-(4-metylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (2,5 g).
NMR (DMSO-d6, 8): 1, 48-1, 75 (6H, m), 2,36 (3H, s) , 2,50-2, 60 (1H, m), 2, 97-3, 30 (7H, m), 3, 37-3, 54 (3H, m) , 3,66-3,77 (1H, m), 4,58, 4,85 (1H, s), 7,16-7,24 (4H, m), 7,47 (2H, d, J=7,5Hz).
MASS [ES-]: 4 77 [M-H].
Eksempel 634
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7- (5-(4-etoksyfenyl)-2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (1 g) •
NMR (DMSO-de, 8): 1,34 (3H, t, J=7,5Hz), 1,39-1,65 (6H, m), 2,56-3,99 (12H, m), 4,05 (2H, q, J=7,5Hz), 4,51 (1/2H, br s), 4,77 (1/2H, br s), 6,96 (2H, d, J=8Hz), 7,10 (1/2H, d, J=3Hz), 7,15 (1/2H, d, J=3Hz), 7,28 (1/2H, d, J=3Hz), 7,30 (1/2H, d, J=3Hz), 7,55 (2H, d, J=8Hz).
MASS [ES-]: 509, 12.
Eksempel 635
Til en løsning av 20% piperidin i N,N-dimetylformamid (100 ml) ble det tilsatt N-[2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetyl]]hydroksylamin-trityl-korn (14,3 umol/... x 50), og reaksjonsblandingen ble holdt i 1 time ved omgivelsestemperatur. Kornene ble vasket med N,N- dimetylformamid, metanol og diklormetan suksessivt og lufttørket for å gi N-[2-[7-(5-brom-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetyl]]hydroksylamin-trityl-korn (14,3 umol/korn x 50).
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 30.
Eksempel 636
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S) -7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (9,61 g).
NMR (CDC13, 5): 1,44-1,90 (6H, br), 2,53-4,10 (13H, br), 4,10-4,73, 4,81-5,00 (3H, br), 7,05-7,18 (2H, br), 7,22-7,47 (8H, br), 7,52-7,61 (2H, br), 7,72-7,85 (2H, br), 8,13, 8,28, 8,38, 8,44 (1H, br).
Eksempel 637
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4- (9-f luorenylmetoksykarbonyl) -7- (5- (4-propylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-t.iazepin-7-yl]acetamid (3,02 g) .
NMR (CDCI3, 8): 0,94 (3H, t, J=7Hz), 1,40-1,90 (8H, br), 2,38-4,07 (12H, br), 2,60 (2H, t, J=7Hz), 4,18, 4,31, 4, 40-4, 69, 4, 75-4, 92 (4H, m) , 7,05-7,62 (12H, m), 7,68-7,83 (2H, m) , 8, 05, 8,23, 8,25, 8,36 (1H, br).
Eksempel 638
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4- ( 9-f luorenylmetoksykarbonyl) -7-(5-(4-fluorfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (3,02 g) .
NMR (CDCI3, 8): 1,42-1,93 (6H, br), 2,50-4,13 (12H, br), 4,17-4,63, 4,69, 4,82-5,00 (4H,, br), 6,97-7,20 (4H, m) , 7,23-7, 63 (8H, m) , 7, 73-7, 84 (2H, m), 8,22, 8, 35-8, 44, 8,48 (1H, br).
MASS [M/Z]: 7 05 [M+H].
Eksempel 639
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7- (5-(4-cyanofenyl)-2-2-tienyl)-4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (2,35 g) .
NMR (CDC13, 8): 1,47-1,90 (6H, br), 2,52-4,15 (1H, br), 4,15-5,13 (4H, m), 7,12-7,47 (7H, m), 7,50-7,66 (5H, br), 7,72-7,84 (2H, br), 8,22, 8,33, 8,54 (1H, br).
Eksempel 640
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7- (5-(5-klor-2-tienyl)-4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,05 g) .
NMR (CDCI3, 8): 1,45-1,90 (6H, br), 2,45-4,10 (12H, br), 4,18-4,34, 4,38-4,65, 4,72, 4,80-5,04 (4H, br), 6,81, 6,87-7,05, 7,08 (4H, m), 7,29-7,47, 7,48-7,62 (6H, m), 7,72-7,85 (2H, m), 8,25, 8,38, 8,43 (1H, br).
Eksempel 641
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4- (9-fluorenylmetoksykarbonyl) -7-(5-(4-metoksymetylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,91 g) .
NMR (CDCI3, 8): 1,45-1,88 (6H, br), 2,50-4,12 (12H, br), 3,41 (3H, s), 4,18-4,36, 4,40-4,72, 4,78-4,95 (4H, br), 4,47 (2H, s), 7,08, 7,15-7,20 (2H, br), 7,30-7,46 (7H, br), 7,48-7,63 (3H, br), 7,73-7,82 (2H, br), 8,08, 8,27, 8,39 (1H, br).
Eksempel 642
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[(S) -7- (5- (4-klorfenyl) - 2-tienyl)-1,l-dioksoperhydro-4-(2-pyridinkarbonyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (2,10 g).
NMR (DMSO-dg, 5): 1,32-1,68 (6H, m) , 2,70-4,15 (12H, ra), 4,40-4,78 (1H, ra), 7,19-7,28 (1H, m), 7,44-7,54 (4H, m), 7,57-7,72 (3H, m), 7,95 (1H, t, J=8Hz), 8,56-8,64 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 602'[M-H].
Eksempel 64 3
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S) -7-(5-(4-etylfenyl)-2-tienyl)-1, l-dioksoperhydro-4-(2-pyrazinkarbonyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (2,32 g) .
NMR (DMSO-dg, 5): 1,19 (3H, t, J=8Hz), 1,35-1,73 (6H, m) , 2,56 (2H, q, J=8Hz), 2,71-3,22 (4H, m), 3,32-4,13 (8H, ra), 4,40-4,80 (1H, m), 7,17-7,31 (3H, ra), 7,36-7,45 (1H, ra), 7, 54, 7, 57 (2H, d, J=8Hz), 8,26-8,32 (1H, m) , 8,66-8,72 (1H, ra) , 8, 85-8, 92 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 597 [MH].
Eksempel 64 4
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S) -7-(5-(4-etylfenyl)-2-tienyl)-1, l-dioksoperhydro-4-(3-tiofenkarbonyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,70 g) .
NMR (DMSO-dg, 8): 1,20 (3H, t, J=8Hz), 1,36-1,64 (6H, m) , 2,63 (2H, q, J=8Hz), 2,76-4,12 (12H, ra), 4, 39-7, 82 (1H, m), 7,18-7,30 (4H, ra), 7, 36-7, 44 (1H, m) , 7,52-7,66 (3H, ra), 7,82-7,87 (1H, ra), 8,32 (1H, s).
MASS [ESI-]: 601 [MH].
Eksempel 645
N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[5-(4-(2-oksazolyl) fenyl)-2-)-1,l-dioksoperhydro-4-(3-tiofenkarbonyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (310 mg) .
NMR (DMSO-dg, 8): 1,33-1,72 (6H, m), 2,70-4,13 (12H, m), 4,38-4,91 (1H, m) , 7, 22-7, 34 (2H, m), 7,41 (1H, s), 7,54-7,67 (2H, m), 7,78-7,93 (3H, m), 8,02 (2H, d), J=8Hz), 8,25 (1H, s).
MASS [ESI-]: 640 [M-H].
Eksempel 64 6
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[ (S) -7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,l-dioksoperhydro-4-(3,3-dimetylbutyryl)-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (4,00 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 1,02, 1,03 (9H, s), 1,38-1,67 (6H, m), 2,24-2,30 (2H, s) , 2, 56-4, 02 (12H, m) , 4, 44-4,79 (1H, m), 7,21-7,36 (1H, m), 7,52-7, 60 (1H, m) , 7,76 (1H, s), 7,78 (4H, s), 8,48 (1H, s).
MASS [ESI-]: 628 [M-H].
Eksempel 64 7
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[ (S) -7- (5-brom-2-tienyl)-1,l-dioksoperhydro-4-(3-tiofenkarbonyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (8,12 mg).
NMR (DMSO-de, 6): 1, 37-1, 74 (6H, m) , 2,63-3,18 (4H, m), 3,25-4,09 (8H, m), 4,32-4,81 (1H, m), 7,05 (1H, d, J=4Hz), 7,15-7,27 (2H, m), 7, 56-7, 67 (1H, m) , 7,82 (1H, s) .
MASS [ESI-]: 574, 5, 76 [M-H].
Eksempel 64 8
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[4-(4-klorfenoksy) fenyl]-4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,523 mg).
NMR (CDC13, 8): 1,51-1,62 (4H, m) , 1, 68-1,80 (2H, m) , 2,47-2,61 (2H, m), 2,85-3,18 (3H, m), 3,23-3,70 (5H, m), 3,86-4,15 (2H, m), 4,18-4,30 (1H, m) , 4, 34-4, 60 (2H, m) , 4,70-4,80 (1H, m), 6,92-6,99 (4H, m), 7,30-7,66 (10H, m), 7,77-7,87 (2H,m), 8,51-8,55 (1H, m).
Eksempel 649
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4- (9-fluorenylmetoksykarbonyl) -7-[4-(4-metylfenoksy)fenyl)-1,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (3,4 mg).
NMR (CDC13, 8): 1, 50-1, 62 (4H, m) , 1, 68-1,80 (2H, m) , 2,33 og 2,36 (2H, s), 2,47-2,69 (2H, m), 2,90-3,18 (3H, m), 3, 33-3, 68 (5H, m), 3, 84-4, 09 (2H, m) , 4,17-4,20 (1H, m) , 4,37-4,56 (2H, m), 4,90-5,07 (1H, m), 6,85-6,99 (4H, m), 7,08-7,60 (1H, m), 7,78 (2H, d, J=8Hz), 8,39-8,47 (1H, m).
MASS [ESI-]: 709 [M<+>+-H], 1,23 (bp) .
Eksempel 650
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl) -7-[4-(4-fluorfenoksy)fenyl)-1,1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (2,4 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1, 49-1, 62 (4H, m) , 1, 68-1, 80 (2H, m) , 2,43-2,65 (2H, m), 2,83-3,17 (3H, m), 3,26-3,69 (5H, m), 3,83-4,11 (2H, m), 4,17-4,29 (1H, m), 4,32-4,57 (2H, m), 4,98-5,14 (1H, m), 6,89 (2H, d, J=8Hz), 6, 94-7, 05 (4H, m) , 7,30-7,61 (8H, m), 7,78 (2H, d, J=8Hz), 8,48-8,53 (1H, m).
MASS [M/Z]: 715 [M<+>+-H], 115 (bp) .
Eksempel 651
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S) -7-[4-(4-klorfenoksy) fenyl]-4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,523 g) .
NMR (CDCI3, 8): 1,51-1,64 (4H, m) , 1, 68-1,83 (2H, m) , 2,47-2,63 (2H, m), 2,83-3,18 (3H, m), 3,23-3,70 (5H, m), 3,83-4,15 (2H, m), 4,18-4,30 (1H, m), 4,34-4,60 (2H, m), 4, 70-4, 95 (1H, m), 6, 90-6, 99 (4H, m), 7,310-7,66 (10H, m) , 7,76-7,88 (2H, m), 8,56-8,64 (1H, m).
Eksempel 652
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[ (S) -7- (5- (4-etylf enyl) - 2-tienyl)-1,l-dioksoperhydro-4-(2-pyridinkarbonyl)-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,5 g) .
NMR (DMSO-de, 8): 1,20 (3H, t, J=7,5Hz), 1,32-1,69
(6H, m), 2,61 (2H, q, J=7,5Hz), 2,75-3,95 (11H, m), 3,95-4,20 (1H, m), 4, 40-4, 80 (1H, m) , 7,16-7,31 (3H, m), 7,35-7,46 (1H, m), 7, 46-7, 66 (4H, m) , 7,90-8,01 (1H, m) , 8,56-8, 65 (1H, m) .
MASS [ES-][M/Z]: 611,37.
Eksempel 653
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[ (S) -7- (5- (4-metoksyfenyl) -2-tienyl)-1,l-dioksoperhydro-4-(3-tienylkarbonyl)-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (2,1 g) .
NMR (DMSO-de, 8): 1,35-1, 65 (6H, m) , 2,76-3,25 (6H, m) , 3,44-4,16 (9H, m), 4, 39-4, 80 (1H, m) , 6,98 (2H, d, J=8Hz), 7,15-7,28 (2H, m), 7,28-7,39 (1H, m), 7,53-7,68 (3H, m), 7,81-7,88 (1H, m) .
MASS [ES-][M/Z]: . 603,28.
Eksempel 654
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4- (9-f luorenylmetoksykarbonyl) -7-(5-(4-metoksyfenyl)-2-tienyl)-1, l-dioksoperhydro-4- (3-tienylkarbonyl) -1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (2,32 g).
NMR (DMSO-de, 8): 1, 36-1, 69 (6H, m) , 2,61-3,26 (6H, m), 3,26-3,94 (9H, m), 4,22-4,54 (3H, m), 4,70-4,80 (1H, m), 6,92-7,08 (2H, m), 7,08-7,25 (1H, m), 7,25-7,50 (5H, m) , 7,50-7,77 (4H, m), 7,85-8,00 (2H, m) .
MASS [ES<+>][M/Z]: 717,55.
Eksempel 655
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S) -7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-dimetylaminosulfonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,44 g) .
NMR (CDC13, 5): 1,43-1,93 (6H, m), 2,75-2,99 (7H, m), 3,10-3,70 (7H, m), 3,75-4,18 (4H, m) , 4, 64-4, 94 (1H, m) ,. 7,22 (2H, s), 7,32 (2H, d, J=9Hz), 7,45-7,54 (2H, m), 8,66-8,76 (1H, m).
MASS [ESI-]: 604 [M-H].
Eksempel 656
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl) -7-(5-(4-metyltiofenyl)-2-tienyl-tienyl) - 1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (4,8 g).
NMR (CDCI3, 5): 1,40-1,75 (6H, m), 2,50 (3H, s), 2,53-4,00 (13H, m), 4,11-4,90 (3H, m) , 7,15-7,82 (14H, m) .
Eksempel 657
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl ) -7-(5-(2-naftyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l , 4-tiazepin-7-yl]acetamid (4,0 g) .
NMR (CDCI3, 5): 1, 38-1, 69 (6H, m) , 2,60-3,15 (3H, m), 3, 20-4, 09 (8H, m) , 4,11-4,90 (5H, m) , 7,15-7,82 (17H, m), 8, 00 (2H, d, J=7,2Hz) .
Eksempel 658
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl) -7-(5-(4-bifenylyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (4,2 g) .
NMR (CDCI3, 6): 1, 43-1, 68 (6H, m) , 2,52-2,65 (2H, m), 2, 80-4, 80 (14H, m) , 7,20-7, 80 (19H, m) .
Eksempel 659
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4- (9-f luorenylmetoksykarbonyl) -7-(5-(4-metylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (7,0 g) .
NMR (CDC13, 8): 1,45-1,75 (6H, m), 2,35 (3H, s), 2,50-4,00 (13H, m), 4,11-4,90 (3H, m) , 7,15-7,82 (14H, m) .
Eksempel 660
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S) -4-benzoyl-7- (5- (4-etoksyfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (3,93 g) .
NMR (DMSO-de, 8): 1,34 (3H, t, J=7,5Hz), 1,36-1,65
(6H, m) , 2,56-3,22 (5H, m), 3,35-3,99 (7H, m), 4,05 (2H, q, J=7,5Hz), 4,36-4,80 (1H, m), 6,95 (2H, d, J=8Hz), 7,11-7,22 (1H, m) , 7,26-7,36 (1H, m), 7,36-7,50 (5H, m), 7,50-7,61 (2H, m).
MASS [ES-] [M-H]: 611,37.
Eksempel 661
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5- (4-etoksyfenyl) -2-tienyl)-4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (2,35 g) .
NMR (DMSO-dg, 8): 1,26-1, 39 (3H, m) , 1,39-1,65 (6H,
m) , 2,56-3, 90 (12H, m) , 3, 96-4,02 (3H, m) , 4,25-4, 54 (3H, m), 6,91-7,04 (2H, m), 7,06-7,23 (1H, m), 7,29-7,46 (5H, m), 7,55 (2H, d, J=8Hz) , 7,62-7, 75 (2H, m) , 7, 86-7, 96 (2H, m) .
Eksempel 662
N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4- (9-fluorenylmetoksykarbonyl) -7-[4- (4-metoksyfenoksy) fenyl]-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (2,5 g) .
NMR (CDCI3, 8): 1, 49-1, 62 (4H, m) , 1,68-1,80 (2H, m) , 2,43-2,65 (2H, m), 2,83-3,17 (3H, m), 3,26-3,69 (5H, m), 3,83-4,11 (2H, m), 4,17-4,29 (1H, m), 4,32-4,57 (2H, m), 4,98-5,14 (1H, m), 6,89 (2H, d, J=8Hz), 6, 94-7, 05 (4H, m) , 7,30-7,61 (8H, m), 7,78 (2H, d, J=8Hz), 8,48-8,53 (1H, m).
MASS [M/Z]: 727 [M<+>+H], 85 (bp) .
Eksempel 663
Til en løsning av 2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4-( 9-fluorenylmetoksykarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]eddidksyre (5,92 g) i N,N-dimetylformamid (50 ml) ble tilsatt 1-hydroksybenzotriazol (1,35 g) og diisopropylkarbodiimid (1,27 g) ved omgivelsestemperatur. Etter 1 min. ble løsningen tilsatt til hydroksylamin-trityl-korn, (17,9 |omol/korn x 50) , reaks jonsblandingen ble værende over natten ved 40°C. Kornene ble vasket med N,N-dimetylformamid, metanol og diklormetan suksessivt, og lufttørket for å gi N-[2-[5-brom-2-tienyl)-4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetyl]hydroksylamin-trityl-korn (14,3 jimol/... x 50).
Eksempel 664
Til en løsning.av N-(2-tetrahydropyranyloksy-2-[7-(5-(3-aminofenyl)-2-tienyl)-4-benzoyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (150 mg) i diklormetan (3 ml) ble tilsatt etyl-isocyanat (22 mg) ved 0°C og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 timer. Blandingen ble helt over i vann og ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med vann, mettet vandig natrium-hydrogenkarbonat og saltløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Resten ble renset med kolonnekromatografi på silikagel 60 (3% metanol-kloroform) for å gi N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-benzoyl-7-(5-(3-(etylaminokarbonylamino)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (75 mg) som et hvitt pulver.
NMR (CDCI3, 5): 1,37-1, 62 (9H, m) , 2,72-4,83 (15H, m) , 6, 97-7, 65 (14H, m).
MASS [ESI-]: 653, 1 [M+H].
Eksempel 665
Til en blanding av N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-brom-2-tienyl)-4-benzoyl-l,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (200 mg), palladium(II) acetat (1,57 mg), trifenylfosfin (7,34 mg), kopper(II)jodid (6,7 mg), og trietylamin (106 mg) i dimetylformamid ble det tilsatt etynylbenzen (46,5 mg) ved romtemperatur under nitrogen. Etter omrøring i 2 timer ved 60°C ble blandingem fortynnet med etylacetat, vasket med 3% vandig natriumbikarbonat og saltløsning, tørket over natriumsulfat og filtrert. Det oppnådde filtrat ble konsentrert og renset med kolonnekromatografi på silikagel (elueringsmiddel: 0-2% metanol i kloroform) for å gi N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(2-fenyletynyl)-2-tienyl)-4-benzcyl-l,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (230 mg) som et gult amorft faststoff.
NMR (CDC13, 8): 1, 40-1, 85 (6H, m) , 2,71-3,20 (5H, m) , 3,38-3, 96 (6H, m) , 4,16-4,90 (2H, m), 6, 85-7, 55 (12H, m) ; 8, 00-8,35 (1H, m) .
MASS [ESI-]: 591 [M-H].
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 665.
Eksempel 666
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5- (1-heksynyl) -2-tienyl)-4-benzoyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (130 mg).
NMR (CDCI3, 8): 0,95 (3H, t, J=6,8Hz), 1, 40-1, 85 (10H, m), 2,42 (2H, t, J=6,8Hz), 2,69-3,20 (5H, m), 3,34-4,00
(6H, m) , 4,16-4,88 (2H, m), 6,94-7,05 (2H, m), 7,23-7,46 (5H, m), 8,20-8,49 (1H, m).
MASS [ESI-]: 571 [M-H].
Eksempel 5 67
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(2-(4-aminosulfonylfenyl)etynyl)-2-tienyl)-4-benzoyl-l,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (200 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 1, 40-1,65 (6H,m), 2,73-3,21 (4H, m) , 3,47-3,95 (8H, m), 4,46 (0,5H, br), 4,78 (0,5H, br), 7,20-7,26 (1H, m), 7,44-7,51 (6H, m), 7,72-7,76 (2H, m), 7,85 (2H, d, J=8,5Hz).
MASS [ESI-]: 670 [M-H].
Eksempel 668
N-hydroksy-2-[4- ( (2S)-2-amino-2-fenylacetyl)-7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid-hydroklorid (79 mg) ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 17.
NMR (DMSO-de, 6): 2,62-3,15 (4H, m) , 3,41-4,06 (7H, m), 6,86 (1H, d, J=7,5Hz), 7,23 (1H, br), 7,44-7,59 (6H, m), 7,68-7,82 (4H, m), 8,47 (1H, s), 8,58-8,74 (2H, br), 10, 60-10, 76 (1H, m).
MASS [ESI-]: 579,2 [M-H].
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 1.
Eksempel 669
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-brom-2-tienyl)-1,l-dioksoperhydro-4-(3-pyridylsulfonyl)-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (205 mg).
NMR (CDC13, 8): 1,40-1,90 (6H, m), 2,80-2,96 (1H, m), 2,96-3,70 (8H, m), 3,70-4,00 (2H, m), 4,00-4,20 (1H, m), 4,65-5,16 (1H, m), 6,95-7,06 (2H, m), 7,52 (1H, dd, J=8,2Hz), 8,09 (1H, dd, J=8,2Hz), 8,55 (1H, s), 8,86 (1H, dd, J=5, 2Hz), 9,02 (1H, s).
MASS [ES-] [M-H]: 605, 98, 608, 18.
Eksempel 670
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S) -4-(dimetylaminokarbonyl)-7-(5-(4-etylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (100 mg).
NMR (CDC13, 6): 1,24 (3H, t, J=7,5Hz), 1,40-1,86 (6H, m), 2,65 (2H, q, J=7,5Hz), 2,71-4,10 (18H, m), 4,47, 4,84 (1H, br s), 7,13-7,24 (4H, m), 7,48 (2H, br d, J=7Hz), 8,44, 8,67 (1H, br s).
Eksempel 671
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S) -7-(5-(4-etylfenyl)-2-tienyl) -1, l-dioksoperhydro-4-(morfolinosulfonyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (65,8 mg).
NMR (CDCI3, 6): 1,26 (3H, t, J=8Hz), 1,54-1,73 (6H, m), 2,67 (2H, q, J=8Hz), 2,85-4,13 (20H, m) , 4, 64-4, 88 (1H, m) , 7,19-7,22 (4H, m), 7,50 (2H, d, J=8Hz), 8, 30-8, 42 (1H, m) .
MASS [ES-]: 640,22 [M-H].
Eksempel 672
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S) -7-(5-(4-etylfenyl)-2-tienyl)-1,l-dioksoperhydro-4-[N-(2-metoksyetyl)aminosulfonyl]-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (84,1 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,25 (3H, t, J=8Hz), 1,45-1,75 (6H, m), 2,66 (2H, q, J=8Hz), 2, 87-2, 94 (4H, m) , 3,06-4,14 (18H, m), 4,65-4,87 (1H, m), 7,18-7,21 (4H, m), 7,49 (2H, d, J=8Hz), 8,36-8,48 (1H, m).
MASS [ESI-]: 642, 23 [M-H] og [ESI<+>] 644, 39 [MH].
Eksempel 673
N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S) -7-(5-(4-etylfenyl)-2-tienyl)-1, l-dioksoperhydro-4-(3-metyl-2-butenyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (64,6 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,26 (3H, t, J=8Hz), 1,42-1,99 (12H, m), 2,67 (2H, q, J=8Hz) , 2, 795-4, 27 (12H,m), 4, 54-4, 85 (1H, m), 5,69-5,91 (1H, m), 7,19-7,25 (4H, m), 7,48-7,52 (2H, m), 8,13-8,32 (1H, m).
MASS [ESI-]: 573, 31 [M-H] og [ESI<+>] 575,32 [MH].
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 33.
Eksempel 674
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5-brom-2-tienyl) - 1,l-dioksoperhydro-4-(3-pyridylkarbonyl)-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (321 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1, 43-2, 04 (6H, m) , 2,70-3,23 (4H, m), 3,51-4,45 (8H, m), 4,45-4,90 (1H, m), 6,86-7,11 (2H, m), 7, 34-7, 50 (1H, m), 7,68-7,81 (1H, m) ,. 8,52-8,75 (2H, m) .
MASS [ES-] [M/Z]:. 570, 572.
Eksempel 675
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5-brom-2-tienyl) - 1, l-dioksoperhydro-4-[ (l-metyl-lH-pyrrol-2-yl) karbonyl]-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (241 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1, 45-1, 83 (6H, m), 2,73-3,00 (4H, m) , 3, 00-3, 85 (6H, m) , 3, 85-4, 29 (2H, m) , 4, 46-4, 82 (1H, m) , 6,03-6,09 (1H, m), 6,26 (1H, br topp), 6,70 (1H, s), 6,86-7,00 (2H, m), 8,09 (1/2H, s) , 8,21 (1/2H, s) .
MASS [ES-] [M/Z]: 571, 97, 573,99.
Eksempel 67 6
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-brom-2-tienyl)-1, l-dioksoperhydro-4-(3-pyridylacetyl)-1,4-tiazepin-7-yljacetamid (300 mg).
NMR (CDC13, 5): 1,44-1,86 (6H, m), 2,68-3,12 (2H, m), 3,12-4,00 (11H, m) , 4,17-4,40 (1H, ra), 4,50-4, 96 (1H, m), 6,94-7,09 (2H, m), 7,56-7,67 (1H, m), 8,25-8,75 (3H, m).
MASS [ES<+>] [M/Z]: 586,08, 5,88,09.
Eksempel 677
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-brom-2-tienyl)-1, l-dioksoperhydro-4-(4-pyridylacetyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (305 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,46-1,85 (6H, m), 2,70-3,10 (2H, m), 3,10-3,94 (11H, m), 4,18-4,38 (1H, m), 4,50-4,90 (1H, m), 6, 94-7,05 (2H, m), 7,11-7,25 (2H, m) , 8,53-8, 60 (2H, m) .
MASS [ES<+>] [M/Z]: 586, 08, 5, 88, 08.
Eksempel 678
N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S) -7-[5- (4-etylfenyl) - 2-tienyl]-l,l-dioksoperhydro-4-(5-metyl-3-isoksazolyl-karbonyl)-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (79,8 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,25 (3H, t, J=8Hz), 1,40-1,80 (6H, m) , 2,45 (3H, s), 2,66 (2H, q, J=8Hz), 2,75-4, 55 (12H, m); 4,57-4, 84 (1H, m), 6,29-6, 35 (1H, ra), 7,14-7,22 (4H, m) , 7,47 (2H, d, J=7Hz), 8,21-8,46 (1H, m).
MASS [ESI-] 600, 31 [M-H] og [ESI<+>] 602,48 [MH].
Eksempel 679
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S) -4-cyklobutylkarbonyl-7-[5- (4-etylfenyl) -2-tienyl]-l, 1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (85,6 mg).
NMR (CDCI3, 5): 1,25 (3H, t, J=8Hz), 1,39-2,49 (12H, m) , 2,62-2,70 (2H, m) , 2, 75-4, 33 (12H, m) , 4, 53-4, 83 (1H, m), 7,20-7,21 (4H, m) , 7, 47-7, 50 (2H, m) , 8,11-8,54 (1H,
m) .
MASS [ESI-] 573,23 [M-H] og [ESI<+>] 6575,30 [MH].
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 290.
Eksempel 680
N-hydroksy-2-[4-(N,N-dimetylaminosulfonyl)-7- (5- (4-etylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (32 mg).
NMR (DMSO-d6, 5): 1,20 (3H, t, J=7,5Hz), 2,62 (2H, q, J=7,5Hz), 2,75 (6H, s), 2,86-2,94 (2H, m), 3,09-3,16 (2H, m), 3,42-4,09 (6H, m), 7,19 (1H, d, J=3Hz), 7,26 (2H, d, J=8Hz), 7,41 (1H, d, J=3Hz), 7,55 (2H, d, J=8Hz).
MASS [ES-] [M/Z]: 514,28.
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 39.
Eksempel 681
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,l-dioksoperhydro-4-(3-pyridylsulfonyl)-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (65 mg).
NMR (GDCI3, 8): 1, 44-1, 93 (6H, m) , 2,87-3,04 (1H, m) , 3,04-4,00 (10H, m), 4,00-4,24 (1H, m), 4,71 (1/2H, s), 4,94 (1/2H, s), 7,30 (1H, s), 3,38 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J=8; 5Hz), 7,60-7,70 (4H, m), 7,95 (1H, s), 8,10 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8,59 (1H, s), 8,88 (1H, dd, J=5, 2Hz), 9,05 (1H, s).
MASS [ES-] [M/Z]: 671,11.
Eksempel 682
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-(5-(4-(5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1, l-dioksoperhydro-4- (3-pyridylkarbonyl)-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (80 mg).
NMR (CDC13, 5): 1,38-1,81 (6H, m), 2,72-4,06 (12H, m), 4,30-4,90 (1H, m), 7,20-7,42 (4H, m), 7,58-7,78 (5H, m), 7,94 (1H, s), 8,53-8,73 (2H, m).
Eksempel 683
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7- (5- (4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,l-dioksoperhydro-4-[ (1-metyl-lH-pyrrol-2-yl) karbonyl]-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (114 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1,39-1,80 (6H, m) , 2,78-4,30 (12H, m) , 4,52 (1/2H, s), 4,76 (1/2H, s), 6,05 (1H, s), 6,25 (1H, br topp), 6,68 (1H, s), 7,19-7,32 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,60 (2H, d, J=8Hz), 7,65 (2H, d, J=8Hz), 7,95 (1H, s).
MASS [ES-] [M/Z]: 637,2.
Eksempel 684
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7- (5-(4-(5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1,l-dioksoperhydro-4- (3-pyridylacetyl) -1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (107 mg).
NMR (CDCI3, 5): 1, 40-1, 84 (6H, m), 2, 55-4,00 (13H, m) , 4,20-4,42 (1H, m), 4,54-4,91 (1H, m), 7,26-7,34 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,55-7,70 (5H, m), 7,95 (1H, s), 8,36-8,55 (3H, m).
Eksempel 685
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7- (5-(4-(5-oksazolyl) fenyl)-2-tienyl)-1,l-dioksoperhydro-4-(4-pyridylacetyl)-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (104 mg).
NMR (CDCI3, 5): 1,40-1, 85 (6H, m), 2,60-3, 92 (13H, m) , 4, 20-4, 39 (1H, m) , 4, 50-4, 90 (1H, m) , 7,10-7,34 (4H, m), 7,40 (1H, s), 7, 56-7, 70 (4H, m), 7,95 (1H, s) , 8,50-8,60 (2H, m).
MASS [ES<+>] [M/Z]: 651,15.
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som Eksempel 17.
Eksempel 686
N-hydroksy-2-[7- (5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1, l-dioksoperhydro-4-(3-pyridylsulfonyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (32 mg).
NMR (DMSO-de, 6): 2,74-3,05 (2H, m), 3,05-3,16 (2H, m), 3,40-3,90 (5H, m), 3,90-4,07 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=3Hz), 7,56 (1H, d, J=3Hz) , 7, 67-7, 83 (6H, m), 8,27 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8,47 (1H, s), 8,90 (1H, dd, J=8, 5Hz), 8,95 (1H, s), 9,03 (1H, d, J=2Hz).
MASS [ES-] [M/Z]: 587, 11.
Eksempel 687
N-hydroksy-2-[7- (5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1, l-dioksoperhydro-4-(3-pyridylkarbonyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (28 mg).
NMR (DMSO-de, 6): 2,75-3,21 (4H, m), 3,45-4,20 (6H, m), 7,25-7,30 (1H, m), 7,55 (1/3H, d, J=3Hz), 7,60 (2/3H, d, J=3Hz), 7,64-7,71 (1H, m) , 7,71-7,82 (5H, m), 8,05-8,14 (1H, m), 8,48 (1H, s), 8,72-8,81 (1H, m)
MASS [ES-] [M/Z]: 551,04 (M (Fri) -H.
Eksempel 688
N-hydroksy-2-[7-(5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1, l-dioksoperhydro-4-[(l-metyl-lH-pyrrol-2-yl)karbonyl]-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (47 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 2,76-3,12 (4H, m) , 3, 40-4, 05 (9H,
m) , 6,00-6,05 (1H, m), 6,41 (1H, br topp), 6,90 (1H, br s) , 7,25 (1H, d, J=3Hz), 7,56 (1H, d, J=3Hz), 7,74-7,82 (5H, m) , 8,48 (1H, s), 8,90 (1H, s).
MASS [ES-] [M/Z]: 553,18.
Eksempel 689
N-hydroksy-2-[7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl) -2-tienyl) - 1,l-dioksoperhydro-4-(3-pyridylacetyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid-hydroklorid (84 mg).
NMR (DMS0-d6, 8): 2,56-3,16 (4H, m), 3,16-4,20 (8H,
m) , 7,26 (1/2H, d, J=3Hz), 7,32 (1/2H, d, J=3Hz), 7,56-7,63 (1H, m) , 7, 73-7, 84 (5H, m) , 8,00-8, 09 (1H, m9, 8,40-8,51 (2H, m), 8,79-8,90 (2H, m).
MASS [ES<+>] [M/Z]: 567,11.
Eksempel 690
N-hydroksy-2-[7- (5- (4- (5-oksazolyl) fenyl) -2-tienyl) - 1,l-dioksoperhydro-4-(4-pyridylacetyl)-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid-hydroklorid (72 mg).
NMR (DMSO-dg, 8): 2,66-3,16 (4H, m) , 3,16-4,13 (6H, m), 4,19 (1H, s), 4,26 (1H, s), 7,26 (1/2H, d, J=3Hz), 7,30 (1/2H, d, J=3Hz), 7,56-7,60 (1H, m), 7,74-7,83 (5H, m), 7,95 (1H, d, J=8Hz), 8,00 (1H, d, J=8Hz), 8,50 (1H, s), 8,85-8,91 (2H, m), 10,70-10,80 (1H).
MASS [ES<+>] [M/Z]: 567,25.
Eksempel 691
N-hydroksy-2-[ (S) -4- (dimetylaminokarbonyl) -7- (5- (4-etylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yljacetamid-hydroklorid (64 mg).
NMR (CDC13, 8): 1,24 (3H, t, J=7,5Hz), 2,65 (2H, q, J=7,5Hz), 2,76 (6H, s), 2,82-4,04 (12H, m), 7,12-7,23 (4H, m), 7,48 (2H, br d, J=7Hz).
MASS [ESI<+>]: 480.
Eksempel 692
N-hydroksy-2-[(S) -4-(cykloheksylmetyl)-7-(5-(4-etylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid-hydroklorid (64 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 0, 86-1, 05 (2H, m) , 1,09-1, 35 (7H, m), 1, 67-1, 92 (6H, m) , 2, 25-2,45 (2H, m), 2,64 (2H, q, J=8Hz), 2,79-4,00 (10H, m), 4,20-4,40 (1H, m), 7,24 (1H, d, J=3Hz), 7,29 (2H, d, J=7Hz), 7,46 (1H, d, J=3Hz), 7,56 (2H, d, J=7Hz), 8,95, 10,19 (1H, br), 10,41, 10,75 (1H, br s).
MASS [ESI<+>]: 505.
Eksempel 693
N-hydroksy-2-[(S) -7-[5- (4-etylfenyl) -2-tienyl]-l, 1-dioksoperhydro-4-(5-metyl-3-isoksazolyl)karbonyl-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid-hydroklorid (49,1 mg).
NMR (CDC13, 8): 1,25 (3H, t, J=8Hz), 2,54 (3H, s), 2, 75-4, 56 (10H, m), 6,29-6,38 (1H, m) , 7,15-7,22 (4H, m) , 7,48 (2H, d, J=8Hz), 8,44-8,68 (1H, m).
MASS [ESI-] 516,32 [M-H] og [ESI<+>] 518,31 [MH].
Eksempel 694
N-hydroksy-2-[(S) -7-[5- (4-etylfenyl) -2-tienyl]-l, 1-dioksoperhydro-4-[(6-metylpyridin-2-yl) metyl]-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid-hydroklorid (49,1 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 1,20 (3H, t, J=8Hz), 2,59-2,66 (5H, m), 2,89-4,69 (12H, m), 7,23 (1H, d, J=4Hz), 7,28 (2H, d, J=8Hz), 7,45 (1H, d, J=4Hz), 7,49 (1H, d, 8Hz), 7,56 (2H, d, J=8Hz), 7,62 (1H, d, J=8Hz) , 7,99 (1H, t, J=8Hz) .
MASS [ESI-] 512,36 [M-H] og [ESI<+>] 514,39 [MH].
Eksempel 695
N-hydroksy-2-[(S) -7-[5- (4-etylfenyl) -2-tienyl]-l, 1-dioksoperhydro-4-(3-metyl-2-buteyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid-hydroklorid (21,1 mg).
NMR (DMSO-d6, 5): 1,21 (3H, t, J=8Hz) , 1,76 (3H, s), 1,83 (3H, s), 2,64 (2H, q, J=8Hz), 2, 76-4, 38 (12H, m) , 5,32 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,28 (2H, d, J=8Hz), 7,45 (1H, m), 7,57 (2H, d, J=8Hz), 8,99 (1H, br), 10,75-19,78 (1H, m).
MASS [ESI-] 475,24 [M-H] og [ESI<+>] 477,27 [MH].
Eksempel 696
N-hydroksy-2-[(S) -4-cyklobutylkarbonyl-7-[5-(4-etylfenyl) -2-tienyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (59,8 mg).
NMR (CDC13, 8): 1,25 (3H, t, J=8Hz), 1,80-2,46 (6H, m), 2,66 (2H, q, J=8Hz), 2,78-4,26 (10H, m), 7,19-7,23 (4H, m), 7, 47-7, 52 (2H, m) , 8, 43-8, 83 (1H, m) .
MASS [ESI-] 489, 19 [M-H] og [ESI<+>] 491,25 [MH].
Eksempel 697
N-hydroksy-2-[ (S) -4-cyklobutylkarbonyl-7-[5-(4-etylfenyl) -2-tienyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yljacetamid (34,7 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,25 (3H, t, J=7Hz) , 2,66 (2H, q, J=8Hz), 2,82-4,15 (18H, m), 7,20-7,22 (4H, m), 7,50 (2H, d, J=8Hz), 8,49 (1H, br).
MASS [ESI-] 556,21 [M-H].
Eksempel 698
N-hydroksy-2-[(S) -7-[5- (4-etylfenyl) -2-tienyl]-l, 1-dioksoperhydro-4-[N-metyl-N- (2-metoksyetyl) aminosulf onyl]-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (55,6 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,25 (3H, t, J=8Hz) , 2,66 (2H, q, J=8Hz), 2, 87-.2, 96 (4H, m) , 3,09-4,10 (18H, m), 7,18-7,22 (4H, m), 7,49 (2H, d, J=8Hz) , 8, 59-8, 68 (1H, m) .
MASS [ESI-] 558, 24 [M-H].
Eksempel 699
N-hydroksy-2-[(S) -7-[5- (4-etylfenyl) -2-tienyl]-l, 1-dioksoperhydro-4-(2-tienylmetyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid-hydroklorid (41,8 mg).
NMR (DMSO-dg, 5): 1,20 (3H, t, J=8Hz), 2,63 (2H, q, J=8Hz), 2, 73-4, 75 (12H, m) , 7,15-7,22 (2H, m), 7,28 (2H, d, J=8Hz), 7,73 (1H, br), 10,75 (1H, br).
MASS [ESI-] 573,31 og [ESI<+>] 575, 31 [MH].
Eksempel 700
N-hydroksy-2-[(S) -7-[5- (4-etylfenyl) -2-tienyl]-l, 1-dioksoperhydro-4-(3-metylbutenyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid-hydroklorid (33,5 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,25 (3H, t, J=8Hz), 1,85-1,95 (6H,
m), 2,66 (2H, q, J=8Hz), 2,81-4,33 (10H, m), 5,72-5,88 (1H, m) , 7,18-7,22 (4H, m), 7, 47-7, 52 (2H, m), 8, 83-8, 94 (1H, m) .
MASS [ESI-] 489, 17 [M-H] og [ESI<+>] 491,21 [MH].
Eksempel 701
Til en løsning av N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S) - 7-[5-(4-etylfenyl)-2-tienyl]-l, l-dioksoperhydro-4-propan-sulfonyl-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (3,51 g) i metan (8 ml) ob kloroform (8 ml) ble det tilsatt toluensulfonisk syre-monohydrat (112 mg). Den resulterende blanding ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Løsemidlet ble evaporert av for å gi et lyst gult faststoff. Silikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel:metanol i kloroform fra 0 til 4%) ga N-hydroksy-2-[(S) -7-[5- (4-etylfenyl) -2-tienyl]-l, 1-diokso perhydro-4-propansulfonyl-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (2, 41 mg) som et hvitt faststoff.
NMR (DMSO-de, 8): 0,99 (3H, t, J=7Hz) , 1,19 (3H, t, J=8Hz), 1,69 (2H, kvintett, J=8Hz), 2,62 (2H, q, J=8Hz), 2,85-2,96 (2H, m), 3,08-3,22 (4H, m), 3,20-3,35 (4H, m), 3, 47-3,63 (2H, m), 3,71-4,05 (2H, m) , 7,19 (1H, d, J=4Hz), 7,27 (2H, d, J=8Hz), 7,42 (1H, d, J=4Hz), 7,56 (2H, d, J=8Hz), 8,93 (1H, s), 10,69 (1H, s).
MASS [ESI-]: 513,32 [M-H].
Eksempel 702
Til en løsning av 2-[ (S)-7-[5-(4-etylf enyl)-2-tienyl]-1, l-dioksoperhydro-4-propansulfonyl-1,4-tiazepin-7-yl]eddiksyre (3,95 g) i dimetylformamid (DMF), (40 ml) ble det tilsatt N-(2-tetrahydropyranyloksy)amin (1,30 g), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (EDC, 1,82 g) og 1-hydroksybenzotriazol (HOBt, 1,28 g) ved 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Etylacetat (500 ml) ble tilsatt, og løs-ningen ble vasket med vann (300 ml x 3), mettet natriumbikarbonat, og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, og evaporert for å gi et lyst, gult faststoff. Sllikagel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: 0 til 0,3% metanol i kloroform) ga N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S)-7-[5-(4-etylfenyl) -2-tienyl]-l, l-dioksoperhydro-4-propansulfonyl-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (4,34 g) som et lyst, gult faststoff.
NMR (CDC13, 8): 1, 007 (3H, t, J=7Hz) , 1,24 (3H, t, J=8Hz), 1,44-1,93 (8H, m), 2,65 (2H, q, J=8Hz), 2,84-4,23 (14H, m), 4,67-4,89 (1H, m), 7,17-7,21 (4H, m), 7,49 (2H, dd, J=2 og 8Hz), 8,60-8,64 (1H, m).
MASS [ESI<+>]: 599,29 [MH].
Eksempel 703
Til en løsning av N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S) - 7-[5-(4-etylfenyl)-2-tienyl]-l, 1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (100 mg) og cykloheksankarbaldehyd (46 mg) i etanol ble tilsatt natrium-cyanoborhydrid (26 mg) og eddiksyre (1 dråpe) i et isvann-bad. Etter 1 times om-røring ble reaksjonsblandingen tilsatt vann. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med vann 2 ganger og saltløsning, tørket over magnesium-sulf at og evaporert. Resten ble renset med flashsilika-gelkromatografi eluert med heksanetylacetat = 5-1, 2-1, 1-2 for å gi N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S)-4-(cykloheksylmetyl)-7-(5-(4-etylfenyl)-2-tienyl]-l, 1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (91 mg) som fargeløst amorft stoff.
NMR (CDC13, 8): 0,78-0,95 (2H, m), 1,16-1,30 (7H, m), 1,35-1,97 (11H, m), 2,25-2,45 (2H, m), 2,65 (2H, q, J=8Hz), 2,74-2,93 (2H, m), 4,63, 4,87 (1H, br s), 7,11-7,24 (4H, m) , 7, 44-7,53 (2H, m), 8, 66, 8, 43 (1H, br s) .
MASS [ESI<+>]: 589,
Eksempel 704
Til løsningen av N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S)-7-[5-(4-etylfenyl)-2-tienyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (100 mg) og 6-metylpyridin-2-karbaldehyd (49,2 mg) i etanol (5 ml) ble tilsatt natriumtriacetoksy-borhydrid (81,6 mg) og en drope eddiksyre. Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Løsemidlet ble evaporert, og resten ble partisjonert inn i etylacetat (20 ml/vann (20 ml). Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning (20 ml), tørket over magnesiumsulfat, og evaporert for å gi en gul gummi. Silikagelkolonne-kromatografi [elueringsmiddel:acetonheksan (2:3)] ble utført for å gi N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S) -7-[5-(4-etylfenyl)-2-tienyl]-l, l-dioksoperhydro-4-[ (6-metylpyridin-2-yl)metyl]-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (85,9 mg) som et gulaktig faststoff.
NMR (CDC13, 6): 1,24 (3H, t, J=8Hz) , 1, 40-1, 92 (6H, m), 2,60-2,68 (5H, m), 2,73-4,13 (13H, m), 4,89-5,14 (1H, m), 7,04 (1H, d, J=7Hz), 7,12-7,24 (5H, m) , 7,49 (2H, d, J=7Hz), 7,60 (1H, t, J=8Hz), 11,53-11,75 (1H, m).
MASS [ESI<+>]: 598, 45 [MH].
Eksempel 705
Til en løsning av N-2-(tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S)-7-[5-(4-etylfenyl)-2-tienyl]-l, 1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (100 mg) og 3-metyl-2butenyl (19,5 mg) i 1,2-dikloretan (5 ml) ble det tilsatt natriumtri-acetoksyborhydrid (86,1 mg) ved 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt i 0,5 timer ved romtemperatur under en atmosfære av nitrogen. Reaksjonsblandingen ble partisjonert i etylacetat (20 ml)/vann (20 ml). Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning (20 ml), tørket over magnesiumsulfat, og evaporert for å gi et gult skum. Silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel: etylacetat/kloroform (1:7) deretter kloroform/metanol (10:1)] ga N-(2-tetrahydropyranyloksy) -2-[ (S) -7-[5- (4-etylfenyl) -2-tienyl]-l, 1-dioksoperhydro-4-(3-metyl-2-butenyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (36,9 mg) som et gult, klebrig faststoff.
NMR (CDCI3, S) : 1,24 (3H, t, J=8Hz), 1,38-1,85 (12H, m), 2,64 (2H, q, J=8Hz), 2,84-4,00 (14H, m), 4,63-4,89 (1H, m), 5,30-5,22 (1H, m), 7,15-7,22 (4H, m), 7,46-7,50 (2H, m), 8,76-8,91 (1H, m).
MASS [ESI<+>]: 561,36 [MH].
Eksempel 706
Til en løsning av N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S) - 7-[5-(4-etylfenyl)-2-tienyl]-l, 1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (70,0 mg) og 2-tiofenkarbaldehyd (19,1 mg) i etanol (1 ml) ble det tilsatt natriumcyano-borhydrid (10,7 mg) og en dråpe eddiksyre ved 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtempe-ratyr. Reaksjonen ble stoppet med tilsetning av mettet natriumbikarbonat (1 ml) , og løsemidlet ble evaporert av. Resten ble oppløst i etylacetat (20 ml), og vasket med vann, saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, og evaporert. Silikagelkolonne-kromatografi [elueringsmiddel: aceton/kloroform (10:1)] ga N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[ (S) -7-[5- (4-etylfenyl) -2-tienyl]-l, l-dioksoperhydro-4- (2-tienylmetyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (74,4 mg) som en fargeløs olje.
NMR (CDC13, 5): 1,24 (3H, t, J=8Hz), 1,26-1,96 (6H, m), 2,64 (2H, q, J=8Hz), 2,85-4,01 (14H, m), 4,63-4,88 (1H, m), 6,91-6,95 (2H, m) , 7,15-7,23 (5H, m), 7,46-7,50 (2H, m), 8,92-9,15 (1H, m).
MASS [ESI<+>]: 589, 19 [MH].
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 290.
Eksempel 707
N-hydroksy-2-[ (S) -4-cyklopropylacetyl) -7-[5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (42 mg) .
NMR (DMSO-de, 5): 0,07-0,20 (2H, m), 0,41-0,52 (2H,
m) , 0,91-1,10 (1H, m), 2,23-2, 40 (2H, m) , 2,60-3,26 (4H, m), 3,36-4,10 (6H, m), 7,23 (1/2H, d, J=3Hz), 7,26 (1/2H,
d, J=3Hz), 7,55-7,60 (1H, m), 7,71-7,82 (5H, m) , 8,45 (1H, s), 8,90 (1/2H, s), 8,95 (1/2H, s) .
MASS [ES-]: 528, 16.
Eksempel 708
N-hydroksy-2-[(S) -4-cyklopentylacetyl)-7-[5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (43 mg) .
NMR (DMSO-d6, 8): 1,04-1,21 (2H, m) , 1,41-1,67 (4H,
m), 1,67-1,85 (2H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 2,30-2,44 (2H, m), 2,56-3,16 (4H, m), 3,40-3,95 (5H, m), 3,95-4,11 (1H, m), 7,23 (1/2H, m, J=3Hz), 7,25 (1/2H, d, J=3Hz), 7,54-7,59 (1H, m), 7,70-7,82 (5H, m), 8,48 (1H, s), 8,91 (1H, br topp).
MASS [ES-] [M/Z]: 556,18.
Eksempel 709
N-hydroksy-2-[(S) -4-cykloheksylacetyl)-7-[5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (43 mg).
NMR (DMSO-d6, 5): 0, 84-1, 06 (2H, m) , 1,06-1,32 (3H, m), 1, 55-1, 84 (6H, m) , 2,15-2,32 (2H, m), 2,57-3,24 (4H, m), 3,40-3,95 (5H, m), 3,94-4,11 (1H, m), 7,23 (1/2H, d, J=3Hz), 7,26 (1/2H, d, J=3Hz), 7,54-7,60 (1H, m), 7,71-7,83 (5H, m), 8,48 (1H, s), 8,92 (1H, br topp).
MASS [ES-] [M/Z]: 570, 17.
Den påfølgende forbindelse er oppnådd på tilsvarende måte som for eksemplene 256 og 17.
Eksempel 710
N-hydroksy-2-[ (S) - (2-metoksyetylaminosulfonyl) -7- (5-(4-(5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (49 mg) .
NMR (DMSO-dg, 5): 2,86-2,96 (2H, m), 3,01-3,09 (2H, m), 3,09-3,22 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,39 (2H, t, J=5Hz), 3,44-3,81 (5H, m) , 3,81-4,00 (1H, m), 7,23 (1H, d, J=3Hz), 7,46 (1H, br topp), 7,56 (1H, d, J=3Hz), 7,71-7,84 (5H, m) , 8,48 (1H, s), 8,92 (1H, br topp).
MASS [ES-] [M/Z]: 583, 10.
Den påfølgende forbindelse er oppnådd på tilsvarende måte som for eksemplene 1 og 17.
Eksempel 711
N-hydroksy-2-[(S) -7- (5- (4- (5-oksazolyl)fenyl)-2-tienyl)-1,l-dioksoperhydro-4-(N-(2-metoksyetyl)-N-metylaminosulfonyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (42 mg).
NMR (DMSO-dg, 5): 2,80 (3H, s), 2,87-3, 00 (2H, m) , 3,09-3,20 (2H, m) , 3,20-3,32 (5H, m) , 3, 44-3, 78 (7H, m), 3,86-4,01 (1H, m), 7,24 (1H, d, J=3Hz), 7,57 (1H, d, J=3Hz), 7,72-7,83 (5H, m), 8,48 (1H, s), 8,94 (1H, br topp).
MASS [ES-] [M/Z]: 597, 10.
Den påfølgende forbindelse er oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 1.
Eksempel 712
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[4-(dimetylamino) sulf onyl-7-[4- (4-etylf enoksy) fenyl) -1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (79 mg).
NMR (CDC13/5): 1,25 (3H, t, J=7Hz) , 1,50-1,60 (4H, m), 1,69-1,83 (2H, m), 2,65 (2H, q, J=7Hz), 2,81 (6H, s), 3,17-3,66 (8H, m), 3,80-4,15 (4H, m), 4,64-4,93 (1H, m), 6,97 (4H, d, J=8Hz), 7,18 (2H, d, J=8Hz), 7,47 (2H, d, J=8Hz), 8,56 (1H, s).
MASS [M/Z]: 610 [M<+>+], 115 (bp) .
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 33.
Eksempel 713
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[4-(4-etylfenoksy) fenyl]-l, l-dioksoperhydro-4-(2-pyrazinkarbonyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (756 mg) .
NMR (CDCI3, 6): 1,25 (3H, t, J=7Hz) , 1, 50-1, 57 (4H, m), 1,68-1,75 (2H, m), 2,60-2,69 (2H, m), 2,75-3,05 (2H, m), 3,15-3,65 (6H, m), 3, 75-3,90 (4H, m) , 4, 14-4, 252 (1H, m), 6,85-7,00 (4H, m), 7,17 (2H, t, J=8Hz), 7,50 (1H, d, J=8Hz), 7,60 (1H, d, J=8Hz), 8,40-8,59 (1H, m), 8,69 (1H, s), -8, 89-9, 05 (1H, m).
MASS [M/Z]: 609 [M<+>+], 115 (bp) .
Eksempel 714
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[4-(4-etylfenoksy) fenyl]-l,l-dioksoperhydro-4-benzoyl-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (80 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,47-1,70 (6H, m), 2,65 (2H, q, J=7Hz), 2,72-2,90 (1H, m), 2,93-3,18 (2H, m), 3,35-4,00 (7H, m), 4,07-4,19 (1H, m), 4,28-4,43 (1H, m), 4,54-4,69 (1H, m), 6,70-7,01 (4H, m), 7,17 (3H, d, J=8Hz), 7,33-7,48 (5H, m), 7,63-7,71 (1H, m).
MASS [M/Z]: 607 [M<+>+], 115 (bp) .
Eksempel 715
N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[4-(4-etylfenoksy) f enyl]-4-cyklopropylkarbonyl-l,1-dioksoperhydro-l,4-tia-zepin-7-yl]acetamid (71 mg) .
NMR (CDCI3, 8): 1,25 (3H, t, J=7Hz), 0,78-1,11 (4H, m), 1, 47-1, 65 (4H, m) , 1, 69-1,74 (2H, m) , 1, 78-1, 89 (1H, m), 2,64 (2H, q, J=7Hz) , 2, 75-2,97 (3H, m) , 3,22-3, 45 (4H, m), 3,50-3, 60 (1H, m), 3,72-3, 88 (2H, m) , 4,10-4,20 (2H, m) , 4, 43-4, 87 (2H, m), 6,94 (4H, d, J=8Hz), 7,15 (2H, d, J=8Hz), 7,40-7,60 (2H, m).
MASS [M/Z]: 571 [M<+>+], 115 (bp) .
Eksempel 716
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[7-[4- (4-etylfenoksy)
fenyl]-4-(2-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tia-zepin-7-yl]acetamid (80 mg).
NMR (CDC13, 5): 1,25 (3H, t, J=7Hz) , 1, 46-1, 62 (4H, m) , 1, 65-1, 77 (2H, m), 2,65 (2H, q, J=7Hz), 2,75-2,94 (2H, m) , 3,10-3,42 (4H, m), 3, 46-4, 70 (2H, m), 6,95 (4H, d, J=8Hz), 7,03-7,08 (1H, m), 7,17 (2H, d, J=8Hz), 7,42-7,57 (4H, m).
MASS [M/Z]: 613 [M<+>+], 115 (bp) .
Eksempel 717
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[4-(4-etylfenoksy) fenyl]-4-(3-tiofenkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tia-zepin-7-yl]acetamid (74 mg).
NMR (CDCI3, 6): 1,24 (3H, t, J=7Hz), 1,47-1,57 (4H, m), 1,65-1,79 (2H, m), 2,25 (2H, q, J=7Hz), 2,72-2,97 (2H, m) , 3,05-3,30 (2H, m) , 3, 36-3, 67 (4H, m) , 3, 72-3, 90 (4H, m) , 4,02-4,18 (1H, m), 6,95 (4H, d, J=8Hz), 7,17 (2H, d, J=8Hz), 7, 33-7, 70 (5H, m) .
MASS [M/Z]: 613 [M<+>+], 115 (bp) .
Eksempel 718
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[4-(4-etylfenoksy) fenyl]-l,l-dioksoperhydro-4-(2-pyridinkarbonyl)-1,4-tia-zepin-7-yl]acetamid (84 mg).
NMR (CDCI3, 8): 1,24 (3H, t, J=7Hz), 1,47-1,57 (4H, m) , 1, 67-1,75 (2H, m) , 2,58-2,69 (2H, m), 2,72-3,03 (2H, m), 3,20-3,64 (6H, m), 3,74-3, 87 (2H, m) , 4,10-4,23 (2H, rn), 4,52-4, 88 (1H, m) , 6,85-6, 99 (4H, m) , 7,10-7,20 (2H, m), 7,37 (1H, t, J=8Hz), 7,50 (1H, d, J=8Hz), 7,60 (2H, d, J=8Hz), 7,72-7,85 (2H, m).
MASS [M/Z]: 608[M"-H], 85 (bp) .
Eksempel 719
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[4-(4-etylfenoksy)
fenyl]-4-[ (2S) -2-hydroksy-2-fenylacetyl]-l, 1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (69 mg).
NMR (CDC13, 8): 1,25 (3H, t, J=7Hz) , 1,50-1,62 (4H, m), 1,67-1,81 (2H, m), 2,65 (2H, q, J=7Hz), 2,70-2,85 (2H, m) , 3,009-3,39 (4H, m) , 3, 47-3, 95 (3H, m), 4,32-4, 95 (4H, m), 5,05-5,46 (1H, m), 6,97 (4H, d, J=8Hz), 7,19 (2H, d, J=8Hz), 7,30-7,556 (7H, m).
MASS [M/Z]: 637 [M<+>+H], 115 (bp) .
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 290.
Eksempel 720
N-hydroksy-2-[(S) -7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-(cyklobutylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (39,5 mg).
NMR (DMS0-d6, 8): 1, 65-1, 82 (1H, m) , 1,82-2,01 (1H,
m) , 2,01-2,33 (5H, m) , 2,33-3,17 (4H, m) , 3,17-4,06 (6H, m), 7,20 (1/2H, d, J=3Hz), 7,23 (1/2H, d, J=3Hz), 7,44-7,56 (3H, m), 7,63-7,73 (2H, m), 8,94 (1H, br topp.
MASS [ES<+>] [M/Z]: 497,21.
Eksempel 721
N-hydroksy-2-[(S) -7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-(cyklopentylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yljacetamid (29,8 mg).
NMR (DMSO-de, 6): 1,45-1, 95 (9H, m) , 2,62-3,19 (4H,
m) , 3,41-4,23 (6H, m), 7,20 (1/2H, d, J=3Hz), 7,25 (1/2H, d, J=3Hz), 7,41-7,57 (3H, m) , 7, 57-7, 76 (2H, m), 8,90 (1/2H, s) , 8,95 (1/2H, s) .
MASS [ES<+>] [M/Z]: 511,20, 513,29.
Eksempel 722
N-hydroksy-2-[(S) -7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl) -4- (3-metyl-2-butenoyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (32,6 mg).
NMR (DMSO-dg, 8): 1,80-1,94 (6H, m), 2,62-3,15 (4H,
m) , 3, 50-4, 07 (6H, m), 5,91 (1H, s) , 6,02 (1H, s), 7,21 (1H, s), 7,44-7,55 (3H, m) , 7,67 (2H, d, J=8Hz), 8,91 (1H, s) .
MASS [ES<+>] [M/Z]: 497,22, 499,23.
Eksempel 723
N-hydroksy-2-[(S) -7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl) -4-(cyklopentylacetyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (25,4 mg).
NMR (DMSO-d6, 5): 1,03-1,23 (2H, m), 1,41-1,69 (4H, m) , 1, 69-1, 88 (2H, m) , 2,11-2,30 (1H, m), 2,30-2,45 (2H,m), 2,58-3,16 (4H, m), 3,43-4,11 (6H, m), 7,20 (1/2H, d, J=3Hz), 7,25 (1/2H, d, J=3Hz), 7, 44-7, 55 (3H, m) , 7,61-7,72 (2H, m), 8,90 (1H, br topp).
MASS [ES<+>] [M/Z]: 525,22, 527,25.
Eksempel 724
N-hydroksy-2-[(S) -7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl) -4- (3-cykloheksen-l-ylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (37 mg) .
NMR (DMSO-d6, 5): 1, 39-1, 62 (1H, m) , 1,70-1, 86 (1H, m), 1,94-2,33 (5H, m), 2,56-3,16 (4H, m), 3,40-4,20 (6H, m), 5,61-5,76 (2H, m), 7,18-7,28 (1H, m) , 7, 43-7,56 (3H, m), 7,63-7,73 (2H, m), 8,90 (1/2H, s), 8,94 (1/2H, s).
MASS [ES-] [M/Z]: 521, 34.
Eksempel 725
N-hydroksy-2-[ (S) -7-(5-(4-metoksyfenyl)-2-tienyl-l,1-dioksoperhydro-4-(3-metylbutanoyl)-1,4-tiazepin-7-yl] acetamid (40 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 0,87-0,99 (6H, m) , 1,98-2,14 (1H, m) , 2,14-2,38 (2H, m) , 2,57-3,21 (4H, m), 3, 40-3, 95 (8H, m) , 3,95-4,12 (1H, m) , 6, 94-7, 04 (2H, m), 7,16 (1/2H, d, J=3Hz), 7,19 (1/2H, d, J=3Hz), 7,31-7,36 (1H, m); 7,57 (2H, d, J=8Hz), 8,88 (1/2H, s(, 8,93 (1/2H, s).
MASS [ES-] [M/Z]: 493,22.
Den påfølgende forbindelse ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 34 9.
Eksempel 726
N-hydroksy-2-[(S) -7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-fenylkarbamoyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (38,7 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 2,70-3,21 (4H, m), 3,50-4,02 (6H, m) , 6, 92, 7, 04 (1H, m), 7,19-7,31 (3H, m) , 7,32-7,56 (5H, m), 7,66 (2H, d, J=8Hz), 8,49 (1H, s), 8,91 (1H, s), 10,65 (1H, s).
MASS [ES-] [M/Z]: 532,22, 534,28.
De påfølgende forbindelser er oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 326.
Eksempel 727
N-hydroksy-2-[(S) -7-(5-(4-klorfenyl)-2-tienyl)-4-etoksykarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (16,1 mg).
NMR (DMSO-de, 6): 1,14-1,35 (3H, m) , 2,68-3,14 (4H, m), 3, 47-3, 96 (6H, m), 4,01-7,18 (2H, m) , 7,18-7,28 (1H, m), 7,43-7,56 (3H, m), 7,67 (2H, d, J=8Hz), 8,90 (1H, s), 10, 65 (1H, s) .
MASS [ES<+>] [M/Z]: 487, 19, 489, 19.
Eksempel 728
N-hydroksy-2-[(S) -7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl) -4-benzyloksykarbonyl-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (11,4 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 2,69-3,15 (4H, m) , 3,50-4,02 (6H, m), 5,06-5,76 (2H, m) , 7,18-7,28 (1H, m), 7,28-7, 45 (5H, m), 7,45-7,59 (3H, m), 7,59-7,76 (2H, m), 8,91 (1H, br topp), 10,68 (1H, s).
MASS [ES<+>] [M/Z]: 549, 12.
Eksempel 729
N-hydroksy-2-[(S) -7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl) -4- (1-pyrrolidinylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (16,5 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 1,61-1,88 (4H, m) , 2,78-3,15 (4H, m), 3,15-3,91 (8H, m), 7,20 (1H, d, J=3Hz), 7,45-7,55 (3H, m), 7,68 (2H, d, J=8Hz) , 8,91 (1H, s) , 10,66 (1H, s) .
MASS [ES<+>] [M/Z]: 512,18, 514,18.
Eksempel 730
N-hydroksy-2-[ (S) -7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl) -4- (1-piperidinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (26,5 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 1,36-1, 62 (6H, m) , 2,60-3,15 (8H, m) , 3,26-3,75 (4H, m), 3,75 (2H, m), 7,18 (1H, d, J=3Hz), 7,43-7,54 (3H, m), 7,66 (2H, d, J=8Hz), 8,90 (1H, br topp), 10,62 (1H, s).
MASS [ES<+>] [M/Z]: 526,21, 528,06.
Eksempel 731
N-hydroksy-2-[(S) -7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl) -4- (1-piperidinylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (32,2 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 1, 37-1,58 (6H, m) , 2,58-3,20 (8H, m) , 3, 40-3,55 (2H, m), 3, 55-3, 69 (2H, m), 3,75-3, 93 (4H, m) , 4,04-4,17 (1H, m), 6,98 (2H, d, J=8Hz), 7,13 (1H, d, J=3Hz), 7,33 (1H, d, J=3Hz), 7,56 (2H, d, J=8Hz), 8,88 (1H, br topp), 10,62 (1H, br topp).
MASS [ES<+>] [M/Z]: 522,33.
Eksempel 732
N-hydroksy-2-[ (S) -7- (5- (4-klorfenyl) -2-tienyl) -4- (n-propylsulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (27 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 0,99 (3H, t, 7,5Hz), 1,61-1,76 (2H, m) , 2,84-2,96 (2H, m), 3, 06-3,22 (4H, m) , 3,45-3, 66 (4H, m), 3,66-3,86 (4H, m), 3,94-4,07 (1H, m), 6,98 (2H, d, J=8Hz), 7,16 (1H, d, J=3Hz), 7,34 (1H, d, J=3Hz), 7,56 (2H, d, J=8Hz), 8,92 (1H, br topp).
MASS [ES-] [M/Z]: 515,14.
Eksempel 7 33
N-hydroksy-2-[ (S) -7- (5- (4-metoksyfenyl) -2-tienyl) -4-(4-morfolinylsulfonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (27 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 2,85-2, 94 (2H, m) , 3,04-3,16 (6H, m) , 3,52-3,76 (9H, m), 3,79 (3H, s), 3, 92-4, 07 (1H, m), 6,99 (2H, d, J=8Hz), 7,16 (1H, d, J=3Hz), 7,34 (1H, d, J=3Hz), 7,56 (2H, d, J=8Hz), 10,69 (1H, s).
MASS [ES-] [M/Z]: 558, 19.
Eksempel 7 34
N-hydroksy-2-[(S)-7-(5-(4-metoksyfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (19 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 1,22 (3H, t, J=7,5Hz), 2,84-2,96 (2H, m), 3,09-3,25 (4H, m), 3,46-3,68 (4H, m), 3,68-2,82 (4H, M), 3,94-4,08 (1H, m), 6,98 (2H, d, J=8Hz), 7,16 (1H, d, J=3Hz), 7,34 (1H, d, J=3Hz), 7,56 (2H, d, J=8Hz), 8,91 (1H br topp).
MASS [ES-] [M/Z]: 501,16.
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 39.
Eksempel 735
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[ (S) -7- (5- (4-metylfenyl) -2-tienyl)-1,l-dioksoperhydro-4-(3-tiofenkarbonyl)-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (2,43 g) .
NMR (DMSO-de, 8): 1,33-1,66 (6H, m), 2,32 (3H, s) , 2,70-3,23 (4H, m) , 3, 36-4, 02 (8H, m) , 4,38-4,81 (1H, m) , 7,18-7,31 (4H, m), 7,36-7,45 (1H, m), 7,50-7,68 (3H, m), 7,84 (1H, s).
MASS [ESI<+>]: 58 9 [M+H].
Eksempel 736
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[ (S) -7- (5- (4-metylfenyl) -2-tienyl)-4-(2-pyridylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-4-(3-tiof enkarbonyl)-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (2,3 g) .
NMR (CDC13, 8): 1,48-1,66 (6H, m), 2,36 (3H, s), 2,81-3,06 (2H, m), 3, 08-3, 94 (9H, m) , 4,16-4,41 (1H, m), 4,55- 4,59 (0,5H, m), 4, 80-4, 85 (0, 5H, m), 1, 01- 1, 24 (4H, m) , 7,30-7,45 (3H, m), 7,75-7,81 (2H, m), 8,43-8,69 (1H, m).
MASS [ESI<+>]: 584 [M+H].
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 17.
Eksempel 7 37
N-hydroksy-2-[(S) -.7- (5- (4-metylfenyl) -2-tienyl) -1,1-dioksoperhydro-4-(3-tiofenkarbonyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,58 g).
NMR (DMSO-d6, 8): 2,32 (3H, s), 2,70-3,18 (4H, m), 3,47-4,12 (6H, m), 7,19-7,31 (4H, m), 7,38-7,46 (1H, m), 7,50-7,69 (3H, m), 7,81-7,90 (1H, m).
MASS [ESI-]: 503 [M-H].
Eksempel 738
N-hydroksy-2-[ (S) -4-metansulfonyl-7- (5- (4-propylfenyl) -2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,62 g) .
NMR (DMSO-de, 8): 0,90 (3H, t, J=7Hz), 1,56-1,70 (2H, m), 2,58 (2H, t, J=7Hz), 2,90-2,98 (2H, br), 3,00 (3H, s), 3,08-3,24 (2H, m), 3,42-3,80 (5H, m), 3,92-4,06 (1H, m), 7,20 (1H, d, J=3Hz), 7,25 (2H, d, J=8Hz), 7,42 (1H, d, J=3Hz), 7,55 (2H, d, J=8Hz), 8,93 (1H, s) , 10,69 (1H, s).
Eksempel 739
N-hydroksy-2-[(S) -4-(2-pyridinkarbonyl)-7- (5- (4-trifluormetoksyfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (2,48 g) .
NMR (DMSO-de, 8): 2,74-3,22 (4H, m), 3,40-4,20 (6H, m) , 7,24, 7,27 (1H, d, J=3Hz), 7,43 (2H, d, J=8Hz), 7,51 (2H, m), 7,63 (1H, m), 7,77 (2H, t, J=8Hz), 7,96 (1H, t, J=8Hz), 8,61 (1H, m), 10,63, 10,69 (1H, s).
MASS [M/Z]: 568 [M-H], 5,70 [M+H].
Eksempel 740
N-hydroksy-2-[(S) -4-(3-tiofenkarbonyl)-7-(5-(5-(4-trifluormetoksyfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (2,48 g) .
NMR (DMSO-de, 8): 2,80-3,26 (4H, br), 3,40-4,18 (6H, br), 7,26 (2H, m), 7,42 (2H, d, J=8Hz), 7,53 (1H, br), 7,63 (1H, br), 7,72-7,90 (3H, m), 8,88 (1H, br), 10,62, 10,68 (1H, br).
MASS [M/Z]: 573 [M-H].
Eksempel 741
N-hydroksy-2-[(S) -5- (4-metylfenyl)-2-tienyl)-4-2-pyridylkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,8 g) .
NMR (DMSO-de, 8): 2,31 (3H, s) , 2, 77-3, 08 (4H, m) , 3.49- 4,08 (6H, m), 7,16-7,24 (3H, m), 7,39-7,43 (1H, m), 7.50- 7, 55 (3H, m), 7, 59-7, 64 (1H, m), 7, 92-7, 97 (1H, m) , 8,58-8,61 (1H, m), 8,84-8,94 (1H, br), 10,67 (1H, br).
Eksempel 742
N-hydroksy-2-[7-[4- (4-etylfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-4-(2-pyrazinkarbonyl)-1,4-tiazepin-7-yl]acetamid (46 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 1,20 (3H, t, J=7Hz) , 2,62 (2H, q, J=7Hz), 2, 69-3, 37 (4H, m) , 3, 67-3, 83 (4H, m), 4,15-4,25 (2H, m), 6,92 (2H, d, J=8Hz), 6,99 (2H, d, J=8Hz), 7,26 (2H, t, J=7Hz), 7,49 (2H, t, J=8Hz), 8,20 (1H, d, J=2Hz), 8,79 (1H, d, J=2Hz), 8,90 (1H, s).
Eksempel 743
N-hydroksy-2-[4-benzoyl-7-[4- (4-etylfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (60 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 1,19 (3H, t, J=7Hz) , 2,62 (2H, q, J=7Hz), 2,70-2,83 (2H, m), 2,97-3,24 (2H, m) , 3,50-3,62 (2H, m) , 3, 68-3, 98 (2H, m) , 3,99-4,25 (2H, m) , 6,87-7,02 (4H, m), 7,26 (2H, d, J=8Hz), 7, 43-7, 54 (7H, m) .
Eksempel 744
N-hydroksy-2-[4-cyklopropankarbonyl-7-[4- (4-etylfenoksy) fenyl]-l, ldioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (40 mg).
NMR (DMSO-de, 5): 0,67-0,90 (4H, m), 1,19 (3H, t, J=7Hz), 1,84-1,99 (1H, m), 2,62 (2H, t, J=7Hz), 2,72-2,83 (2H, m), 3,05-3,27 (2H, m), 3,60-4,14 (5H, m), 4,24-4,37 (1H, m), 6,92 (2H, dd, J=8, 2Hz) , 7,00 (2H, dd, J=7,5, 2Hz), 7,26 (2H, d, J=7,5Hz), 7,49 (2H, t, J=8Hz).
Eksempel 74 5
N-hydroksy-2-[7-[4- (4-etylfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-4-(2-tiofenkarbonyl)-7-yljacetamid (32,6 mg).
NMR (DMSO-de, 8): 1,19 (3H, t, J=7Hz), 2,62 (2H, q, J=7Hz), 2,70-2,83 (1H, m), 2,90-3,29 (3H, m), 3,50-3,63 (2H, m), 3,75-4,17 (4H, m), 6,92 (2H, d, J=8Hz), 7,00 (2H, dd, J=7,5, 2Hz), 7,16 (1H, t, J=7Hz), 7,26 (2H, d, J=8Hz), 7,50 (3H, d, J=8Hz), 7,82 (1H, d, J=7Hz) .
Eksempel 74 6
N-hydroksy-2-[7-[4- (4-etylfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-1,4-tiazepin-4-(3-tiofenkarbonyl)-7-yl]acetamid (40 mg) .
NMR (DMSO-de, 8): 1,19 (3H, t, J=7Hz) , 2,62 (2H, q, J=7Hz), 2,68-2770 (1H, m), 2,95-3,09 (1H, m), 3,15-3,28 (2H, m), 3,50-3,60 (2H, m), 3,65-4,20 (4H, m), 6,87-6,95 (2H, m), 6,99 (2H, d, J=8Hz), 7,27 (3H, d, J=8Hz), 7,45-7,54 (2H, m), 7, 60-7,65 (1H, m) , 7, 82-7, 92 (1H, m) .
Eksempel 747
N-hydroksy-2-[7-[4- (4-etylfenoksy) fenylj-l, 1-dioksoperhydro-4-(2-pyridinkarbonyl)-1,4-tiazepin--7-yl]acetamid (53 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 1,19 (3H, t, J=7Hz), 2,62 (2H, q, J=7Hz), 2,73-3,43 (3H, m), 3,52-3,77 (5H, m), 4,16-4,25 (2H, m), 6,91 (2H, t, J=8Hz) , 6,99 (2H, d, J=8Hz), 7,27 (2H, d, J=8Hz), 7,44-7,54 (4H, m), 7,60-7,67 (1H, m), 7,92-8,00 (1H, m), 8,60 (1H, d, J=2Hz).
MASS [M/Z]: 524 [M~+H], 191 (bp) .
Eksempel 748
N-hydroksy-2-[ (S) -2-hydroksy-2-f enylacetyl]-7-[4- (4-etylfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin—7-yljacetamid (44 mg) .
NMR (DMSO-d6, 8): 1,19 (3H, t, J=7Hz), 2,62 (2H, q, J=7Hz), 2,73-3,43 (3H, m) , 3, 52-3, 77 (5H, m), 4,16-4,25 (2H, m), 6,91 (2H, t, J=8Hz) , 6,99 (2H, d, J=8Hz), 7,27 (2H, d, J=8Hz), 7, 44-7, 54 (4H, m), 7, 60-7, 67 (1H, m) , 7,92-8,00 (1H, m), 8,60 (1H, d, J=2Hz).
Eksempel 74 9
N-hydroksy-2-[4- (dimetylamino) sulfonyl-7-[4- (4-etylfenoksy)fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin—7-yl]acetamid (53 mg).
NMR (DMSO-d6, 8): 1,19 (3H, t, J=7Hz), 2,62 (2H, q, J=7Hz), 2,73 (6H, s) , 3, 04-3,30 (3H, m), 3,46-3, 66 (5H, m), 3,76-4,08 (2H, m), 6,91 (2H, d, J=8Hz), 6,99 (2H, d, J=8Hz), 7,27 (2H, d, J=8Hz), 7,45 (2H, d, J=8Hz), 7,60-7,67 (1H, m), 8,88 (1H, s).
Eksempel 7 50
N- (2-tetrahydropyranyloksy)-2-[7-[4-(4-etylfenoksy) fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (1,613 g).
NMR (CDC13, 8): 1,25 (3H, t, J=7Hz) , 1, 49-1, 63 (4H, m), 1,72 (2H, s), 2,35 (3H, s), 2,48-2,59 (1H, m), 2,65 (2H, q, J=7Hz), 3,05-3,28 (9H, m), 3,34-3,47 (1H, m), 3,49-3,61 (1H, m), 3,73-3,85 (1H, m), 6,96 (4H, d, J=8Hz), 7,17 (2H, d, J=8Hz), 7,54 (2H, d, J=8Hz).
De påfølgende forbindelser ble oppnådd på tilsvarende måte som for Eksempel 30.
Eksempel 7 51
N- (2-tetrahydropyranyloksy) -2-[ (S) -4-metansulfonyl-7-(5-(4-propylfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (2,26 g) .
NMR (CDCI3, 8): 0,95 (3H, t, J=7Hz) , 1, 45-1, 93 (8H,
br), 2,60 (2H, t, J=7Hz), 2,83-2,97 (1H, br), 2,93 (3H, s), 3,10-3,28 (3H, br), 3,28-3,70 (5H, br), 3,70-3,94 (2H, br), 4, 07-4,26 (1H, br), 4, 67, 4 , 88 (1H, br), 7,13-7,30 (4H, m) , 7,49 (2H, d, J=8Hz), 8,43, 8,50 (1H, br).
MASS [M/Z]: 583 [M-H].
Eksempel 752
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S) -4- (2-pyridinkarbonyl)-7-(5-(4-trifluormetoksyfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (4,20 g) .
NMR (CDCI3, 8): 1,42-1,90 (6H, br), 2,82-4,18 (11H, br), 4,18-4,47, 4,56-4,67, 4,75-4,93 (2H, m), 7,07-7,26 (3H, m) , 7,26-7, 43 (1H, m), 7, 47-7, 66 (3H, m), 7,74-7,86 (2H, m) , 8, 38-8, 54, 8, 56-8, 69 (2H, m) .
MASS [M/Z]: 652 [M-H], 654 [M+H].
Eksempel 753
N-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-[(S) -4-(3-tiofenkarbonyl)-7-(5-(4-trifluormetoksyfenyl)-2-tienyl)-1,1-dioksoperhydro-l, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (4,20 g) .
NMR (CDCI3, 8): 1,44-1,90 (6H, br), 2,74-4,40 (12H, br), 4,47-4,58, 4,73, 4,85 (1H, br), 7,05-7,44 (7H, br), 7,50-7,65 (2H, br), 8,37, 8,48 (1H, br).
MASS [M/Z]: 657 [M-H], 659 [M+H].
Eksempel 754
N-(2-tetrahydropyranyloksy) -2-[(S) -7-(5-brom-2-tienyl)-4-(2-pyridinkarbonyl)-1,1-dioksoperhydro-l,4-tiazepin-7-yl]acetamid (8,88 g) .
NMR (CDCI3, 8): 1,46-1, 93 (6H, br), 2, 80-4, 46 (12H, br), 4,56-4,68, 4,75-4,93 (1H, br), 6,87-7,07 (2H, m), 7,33-7,43 (1H, br), 7,57-7,66, 7,73-7,88 (2H, m), 8,38-8,67 (2H, m).
MASS [M/Z]: 572, 574 [M+H].
Eksempel 755
N-(2-tetrahydropyranyloksy) -2-[4-(9-fluorenylmetoksykarbonyl) -7-[4-(4-etylfenoksy)fenyl]-l, 1-dioksoperhydro-1, 4-tiazepin-7-yl]acetamid (2,9 g) .
NMR (CDCI3, 8): 1,23 (3H, t, J=7Hz) , 1, 50-1, 60 4H, m) , 1, 67-1,80 (2H, m), 2, 47-2, 69 (4H, m) , 2, 90-3, 30 (3H, m), 3,32-3,66 (5H, m), 3,80-4,09 (2H, m), 4,17-4,30 (1H, m), 4, 35-4, 57 (2H, m) , 4, 65-5, 07 (1H, m) , 6,87-6, 97 (4H, m), 7,09-7,20 (2H, m), 7,30-7,50 (7H, m), 7,54-7,62 (1H, m), 7,79 (2H, d, J=8Hz), 8,33-8,42 (1H, m).
MASS [M/Z]: 725 [M<+>+H], 85 (bp) .

Claims (22)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:
hvor R <1> er halo, lavere alkoksy, valgfritt substituert aryl, valgfritt substituert aryloksy, valgfritt substituert heterocyklisk gruppe eller valgfritt substituert lavere alkynyl, R <2> er amidert karboksy valgt fra N-karboksykarbomoyl og N-(beskyttet)hydroksykarbamoy, R<3> er hydrogen eller acyl, Ar er aryl eller heterocyklisk gruppe, X er tia, sulfinyl eller sulfonyl, Y og Z er hver lavere alkylen, m og n er hver ét helt tall av 0 til 2, og et salt derav, hvor de ovenfor angitte valgfrie substituenter for aryl, aryloksy, heterocyklisk gruppe og lavere alkynyl i R <1> hver er valgt fra gruppen som består av: (51) lavere alkoksy (52) lavere alkoksy-karbonylamino, (53) lavere alkylaminokarbonylamino (54) lavere alkoksy (lavere)alkanoylamino (55) aryloksy(lavere)alkanoylamino, (56) halo, (57) lavere alkyl, (58) lavere alkyltio, (59) heterocyklisk gruppe valgt fra: umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, som er valgfritt substituert med lavere alkyl, og mettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, som er valgfritt substituert med okso, (510) lavere alkenyl (f.eks. vinyl, etc), (511) amino, (512) lavere alkanoylamino, (513) hydroksy, (514) lavere alkylsulfonyl, (515) aryloksy, (516) aryl valgfritt substituert med halogen, (517) lavere alkylkarbamoyl(lavere)alkenyl, (518) lavere alkylkarbamoyl, (519) trihalo(lavere)alkyl, (520) cyano, (521) cyano(lavere)alkyl, (522) lavere alkoksy(lavere) alkyl), (523) hydroksy(lavere)alkyl, (524) okso, (525) aminosulfonyl, (526) nitro, (527) lavere alkanoyl, (528) trihalo (lavere)alkyloksy, (529) lavere alkoksykarbonyl, (530) lavere cykloalkyl, (531) lavere alkoksy(lavere)alkoksy, og (532) fluorenyl, og ovenfor angitte heterocykliske grupper for R <1> og Ar er hver valgt fra: (Hl) umettet 3- til 8-medlemmers gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer, (H2) mettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1-4 nitrogenatomer, (H3) umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer, (H4) umettet kondensert 7- til 13-medlemmers heterocyklisk gruppe inneholdende 1 til 5 nitrogenatomer, (H5) umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer, (H6) mettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer, (H7) umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, (H8) umettet kondensert 7- til 13-medlemmers heterocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer, (H9) umettet kondensert 7- til 13-medlemmers heterocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer, (H 10)mettet 3- til 8-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, (Hil)umettet kondensert 7- til 13-medlemmers, hetero cyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, (H12)umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, (H13)mettet 3- til 8-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, og (H14)umettet kondensert 7- til 13-medlemmers heterocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, og ovenfor angitt acyl er R <3> er hver selektert fra (Al) lavere alkylsulfonyl valgfritt substituert aryl, (A2) lavere alkoksykarbonyl valgfritt substituert med lavere alkoksy, (A3) (lavere) alkoksykarbonyl, (A4) 9-fluorenylmetoksykarbonyl, (A5) mono- eller di(lavere)alkylaminosulfonyl valgfritt substituert med lavere alkoksy, (A6) mono- eller di(lavere)alkylkarbamoyl valgfritt substituert med aryl eller 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer, (A7) aroyl valgfritt substituert med gruppen som består av: lavere alkoksy, halo, lavere alkyl, hydroksy, aryloksy, trihalo(lavere)alkyl, nitro lavere alkanoyl, og trihalo(lavere)alkyloksy, (A8) heterocyklisk karbonyl eller heterocyklisk sulfonyl hvor den heterocykliske gruppe er valgt fra: (Hl) umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer, (H2) mettet 3- til 8-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer, (H3) umettet 3- til 8-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer, (H4) umettet kondensert 7- til 13-medlemmers, heterocyklisk gruppe inneholdende 1 til 5 (H5) umettet 3- til 8-medlemmers, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer, (H9) umettet kondensert 7- til 13-medlemmers heterocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer, og (H10)mettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, hvor disse heterocykliske grupper er valgfritt substituert med gruppen som består av: (Sl) lavere alkoksy, (S7) lavere alkyl og (S27)lavere alkanoyl, (A9) lavere cykloalkylkarbamoyl, hvor arylgruppen er valgfritt substituert ved gruppen som består av halogen, lavere alkyl, og lavere alkoksy, (All)C6 -Cio -arylsulfonyl valgfritt substituert med lavere alkoksy, (A12)heterocyklisk karbamoyl, hvor den heterocykliske gruppen er (H7) umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer valgfritt substituert med lavere alkyl, (A13)lavere cykloalkylkarbonyl valgfritt substituert med aryl, (A14)lavere alkenoyl valgfritt substituert med aryl, (A15)heterocyklisk lavere alkenoyl hvor den hetero cykliske gruppe er umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer, (A16)lavere alkanoyl valgfritt substituert med gruppen som består av aryl, hydroksy, lavere cykloalkyl, amino, lavere alkoksykarbonylamino, lavere alkoksy, lavere alkoksy(lavere)alkoksy, aryloksy og heterocyklisk gruppe som består av umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1- eller 2 svovelatomer, og umettet 3- til 8-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer, (A17)aryloksykarbonyl, og (A18)lavere cykloalkenkarbonyl.
2. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at formelen
er én av de følgende formler:
hvor R <3> og X er hver som definert i krav 1, m er et helt tall av 0 til 1, n er et helt tall av 1 til 2.
3. Forbindelse i samsvar med krav 2, karakterisert ved at forbindelsen har følgende formel:
hvorR 1, R <2> , R3 og Ar er hver som definert i krav 2, og X er sulfonyl.
4. Forbindelse i samsvar med krav 3, karakterisert ved at R <1> er halo, -lavere alkoksy, - (C6-C10) aryl valgfritt substituert med (51) lavere alkoksy, (52) lavere alkoksykarbonylamino, (53) lavere alkylaminokarbonylamino (54) lavere alkoksy(lavere)alkanoylamino, (55) (C6 -C10 )-aryloksy(lavere)alkanoylamino, (56) halo, (57) lavere alkyl, (58) lavere alkyltio, (59) heterocyklisk gruppe valgt fra: umettet 5-eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, som er valgfritt substituert ved lavere alkyl, og metter 5- eller 6- medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer og 1 til 3 nitrogenatomer som er valgfritt substituert med okso, (510) lavere alkenyl, (511) amino, (512) lavere alkanoylamino (515) C6 -Ci0 -aryloksy, (516) (C6 -Cio)-aryl, (518) lavere alkylkarbamoyl, (519) trihalo(lavere)alkyl, (520) cyano, (521) cyano(lavere)alkyl, (522) lavere alkoksy(lavere)alkyl, og (S28) trihalo(lavere)alkyloksy, C6 -Cio-aryloksy valgfritt substituert fra gruppen som består av lavere alkoksy, lavere alkyl og halo, heterocyklisk gruppe valgt fra (H3) umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer, (H4) umettet bicyklisk 9- eller 10-medlemmers hetero cyklisk gruppe inneholdende 1 til 5 nitrogenatomer, (H5) umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer, (H8) umettet bicyklisk 9- eller 10-medlemmers hetero cyklisk gruppe inneeholdende 1 eller 2 oksygenatomer, og (H14)umettet bicyklisk 9- eller 10-medlemmers hetero cyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer, og 1 til 3 nitrogenatomer, hvor disse heterocykliske grupper er valgfritt sub-tituert med gruppen som består av halogen, hydroksy(lavere)alkyl, lavere alkylkarbamoyl, lavere alkyl og okso, eller lavere alkynyl valgfritt substituert med C6~ Cio aryl eller aminosulf onyl (C6-Ci0) -aryl, R2 er N-hydroksykarbamoyl eller tetrahydropyranyloksy-karbamoyl, R3 er hydrogen, eller acyl valgt fra gruppen som består av: (Al) lavere alkylsulfonyl valgfritt substituert med C6 -C10 aryl, (A2) lavere alkoksykarbonyl valgfritt substituert med lavere alkoksy, (A3) C6 -C10 ar(lavere)alkoksykarbonyl, (A4) fluorenylmetoksykarbonyl, (A5) mono- eller di(lavere)alkylaminosulfonyl valgfritt substituert med lavere alkoksy, (A6) mono- eller di(lavere)alkylkarbamoyl valgfritt substituert med C6 -C10 aryl eller (H3) umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 3 svovelatomer, (A7) C6 -Cio aroyl, C6 -Cio aroyl substituert med lavere alkoksy, C6 -Cio aroyl substituert med halogen, C6 -C10 aroyl substituert med lavere alkyl, C6 -C10 aroyl substituert med hydroksy, C6 -C10 aroyl substituert med Cé -Cio aryloksy, C6 -C10 aroyl substituert med C6 -Cio aryl, C6 -Cio aroyl substituert med trihalo(lavere)alkyl, C6 -C10 aroyl substituert med nitro, Ce-Cio aroyl substituert med lavere alkanoyl, C6 -C10 aroyl substituert med trihalo(lavere)alkyloksy, C6~ Cxo aroyl substituert med gruppen som består av lavere alkoksy og halogen, C6 -Cio aroyl substituert med gruppen som består av lavere alkoksy og hydroksy, (A8) heterocyklisk karbonyl eller heterocyklisk sulfo nyl, hvor den heterocykliske gruppe er valgt fra: (Hl) umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer valgfritt substituert med lavere alkyl eller lavere alkoksy, (H2) mettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer valgfritt substituert med lavere alkanoyl eller lavere alkoksy, (H3) umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer, (H4) umettet bicyklisk 9- eller 10-medlemmers heterocyklisk gruppe inneholdende 1 til 5 nitrogenatomer, (H5) umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer, (H9) umettet bicyklisk 9- eller 10-medlemmers heterocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer, og (HlO)mettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, (A9) lavere cykloalkylkarbamoyl, (A10) C6 -Ci0 -arylkarbamoyl, halo (C6 -Ci0 ) -arylkarbamoyl, lavere alkyl (C6-C10)-arylkarbamoyl, lavere alkoksy (C6-C10) -arylkarbamoyl, (All)C6 -Cio -arylsulfonyl valgfritt substituert med lavere alkoksy, (A12)heterocyklisk karbamoyl hvor den heterocykliske gruppe er (H7) umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer valgfritt substituert med lavere alkyl, (A13)lavere cykloalkylkarbonyl valgfritt substituert med C6 -Cio~ aryl, (A14)lavere alkenoyl valgfritt substituert med C6 -Cio-aryl, (A15)heterocyklisk lavere alkenoyl, hvor den hetero cykliske gruppe er umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer, (A16)lavere alkanoyl valgfritt substituert med gruppen som består av C6 -Ci0 -aryl, hydroksy, lavere cykloalkyl, amino, lavere alkoksykarbonylamino, lavere alkoksy, lavere alkoksy(lavere)alkoksy, C6~ Cio -aryloksy og heterocyklisk gruppe som består av umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer og umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer, (A17) C6-Cio-aryloksykarbonyl og (A18)lavere cykloalkenkarbonyl, og Ar er C6 -C10 aryl eller (H3) umettet 5- eller 6-medlemmers heterocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer.
5. Forbindelse i samsvar med krav 4, karakterisert ved at R <1> er lavere alkoksy, valgfritt substituert fenyl eller naftyl valgt fra: (SaO) fenyl eller naftyl, (Sal) lavere alkoksyfenyl, (Sa2) lavere alkoksykarbonylaminofenyl, (Sa3) lavere alkylaminokarbonylaminofenyl (Sa4) lavere alkoksy(lavere)alkanoylaminofenyl, (Sa5) fenoksy(lavere)alkanoylaminofenyl, (Sa6) halofenyl, (Sa7) lavere alkylfenyl, (Sa8) lavere alkyltiofenyl, (Sa9) oksazolylfenyl, oksadiazolylfenyl valgfritt substituert ved lavere alkyl, isotiazolidinyl-fenyl valgfritt substituert med okso, (SalO)lavere alkenylfenyl, (Sali)aminofenyl, (Sal2)lavere alkanoylaminofenyl, (Sal5)fenoksyfenyl, (Sal6)fenyl, (Sal8)lavere alkylkarbamoylfenyl, (Sal9)trihalo(lavere)alkylfenyl (Sa20)cyanofenyl, (Sa21)cyano(lavere)alkylfenyl, (Sa22)lavere alkoksy(lavere)alkylfenyl og (Sa28)trihalo(lavere)alkyloksyfenyl, fenoksy, lavere alkoksyfenoksy, lavere alkylfenoksy, halofenoksy, valgfritt substituert heterocyklisk gruppe valgt fra (H3) tienyl valgfritt substituert med halogen, (H4) quinolyl, (H5) furyl, (H8) benzofuranyl, hydroksy(lavere)alkylbenzofuranyl, lavere alkylkarbamoylbenzofuranyl, og (H14) dihydrobenzotiazolyl substituert med lavere alkyl og okso, eller lavere alkenyl, fenyl(lavere)alkenyl eller aminosulfonylfenyl (lavere alkenyl). R<2> er N-hydroksykarbamoyl, R <3> er acyl valgt fra gruppen som består av: (Al) lavere alkylsulfonyl valgfritt substituert med fenyl, (A2) lavere alkoksykarbonyl valgfritt substituert med lavere alkoksy, (A3) fenyl(lavere)alkoksykarbonyl, (A4) fluorenylmetoksykarbonyl, (A5) mono- eller di(lavere)alkylaminosulfonyl valgfritt substituert med lavere alkoksy, (A6) mono- eller di(lavere)alkylkarbamoyl valgfritt substituert med fenyl eller tienyl, (A7) benzoyl, naftoyl, benzoyl substituert med lavere alkoksy, benzoyl substituert med halogen, benzoyl substituert med lavere alkyl, benzoyl substituert med hydroksy, benzoyl substituert med fenoksy, benzoyl substituert med fenyl, benzoyl substituert med trihalo(lavere) alkyl, benzoyl substituert med nitro, benzoyl substituert med lavere alkanoyl, benzoyl substituert med trihalo(lavere)alkyloksy, benzoyl substituert med lavere alkoksy og halogen, benzoyl substituert med lavere alkoksy og hydroksy, (A8) heterocyklisk-karbonyl eller heterocyklisk sulfonyl valgt fra : (Hal)imidazolylkarbonyl valgfritt substituert med lavere alkyl, pyrazolylkarbonyl, pyridylkarbonyl valgfritt substituert med lavere alkyl, pyridylsulfonyl, pyrimidinylsulfonyl valgfritt substituert med lavere alkyl, pyrazinylkarbonyl, (Ha2)pyrrolidinylkarbonyl, pyrrolidinylsulfonyl, pipe ridinylkarbonyl valgfritt substituert med lavere alkanoyl, piperidinylsulfonyl valgfritt substituert med lavere alkoksy, (Ha3)tienylkarbonyl, tienylsulfonyl, (Ha4)indolylkarbonyl, quinolylkarbonyl, isoquinolyl karbonyl, (Ha5)furylkarbonyl, (Ha9)benzotienylkarbonyl, og (Hal0)morfolinylkarbonyl, morfolinylsulfonyl, (A9) lavere cykloalkylkarbamoyl, (A10)fenylkarbamoyl, halofenylkarbamoyl, lavere alkylfenylkarbamoyl, lavere alkoksyfenylkarbamoyl, (All)fenylsulfonyl valgfritt substituert med lavere alkoksy, (A12)isoksazolylkarbamoyl, lavere alkylisoksazolyl karbamoyl, (A13)lavere cykloalkylkarbamoyl valgfritt substituert med fenyl, (A14)lavere alkanoyl valgfritt substituert med fenyl, (A15)pyridyl(lavere)alkenoyl, (A16)lavere alkanoyl, fenyl(lavere)alkanoyl, hydroksy(lavere)alkanoyl, lavere cykloalkyl(lavere)alkanoayl, amino(lavere)alkanoyl, lavere alkoksy karbonylamino(lavere)alkanoyl, lavere alkoksy (lavere)alkanoyl, lavere alkoksy (lavere)alkoksy(lavere)alkanoyl, fenoksy(lavere)alkanoyl, lavere alkanoyl substituert med amino og fenyl, lavere alkanoyl substituert med lavere alkoksykarbonylamino og fenyl, lavere alkanoyl substituert med hydroksy og fenyl, lavere alkanoyl(lavere)alkoksy og fenyl, pyridyl(lavere)alkanoyl, tienyl(lavere)alkanoyl. (A17)fenoksykarbonyl, (A18)lavere cykloalkenkarbonyl, og Ar er tienyl.
6. Forbindelse i samsvar med krav 5, karakterisert ved at forbindelsen har den følgende formel:
hvor R <1> , R <3> og -X er hver som definert i krav 5.
7. Forbindelse i samsvar med krav 6, karakterisert ved at R <1> er valgfritt substituert fenyl eller naftyl valgt fra (SaO) fenyl eller naftyl, (Sal) lavere alkoksyfenyl, (Sa2) lavere alkoksykarbonylaminofenyl, (Sa3) lavere alkylaminokarbonylaminofenyl, (Sa4) lavere alkoksy(lavere)alkanoylaminofenyl, (Sa5) fenoksy(lavere)alkanoylaminofenyl, (Sa6) halofenyl, (Sa7) lavere alkylfenyl, (Sa8) lavere alkyltiofenyl, (Sa9) oksazolylfenyl, lavere alkyloksa diazolylfenyl, 1,1-dioksoisotiazolidinylfenyl, (SalO) lavere alkenylfenyl, (Sali) aminofenyl, (Sal2) lavere alkanoylaminofenyl, (Sal6) bifenylyl, (Sal9) trihalo(lavere)alkylfenyl, (Sa20) cyanofenyl, (Sa21) cyano(lavere)alkylfenyl, (Sa22) lavere alkoksy(lavere)alkylfenyl, og (Sa28) trihalo(lavere)alkyloksyfenyl, og valgfritt substituert heterocyklisk gruppe valgt fra (H3) tienyl, halotienyl, (H4) quinolyl, (H5) furyl, (H8) benzofuranyl, hydroksy(lavere)alkyklbenzo furanyl, lavere alkylkarbamoylbenzofuranyl, og (H14) dihydrobenzotiazolyl, dihydrobenzotiazolyl substituert med lavere alkyl og okso, R<3> er valgt fra gruppen som består av: (Al) lavere alkylsulfonyl, fenyl(lavere)alkylsulfonyl, (A2) lavere alkoksykarbonyl, lavere alkoksy(lavere)alkoksykarbonyl, (A3) lavere alkoksykarbonyl, (A4) fluorenylmetoksykarbonyl, (A5) mono- eller di(lavere)alkylaminosulfonyl, N- (lavere)alkoksy(lavere)alkylaminosulfonyl, N(lavere)alkyl(lavere)alkoksy(lavere)alkylaminosulfonyl , (A6) mono- eller di(lavere)alkylkarbamoyl, fenyl(lavere)alkylkarbamoyl, tienyl(lavere)alkylkarbamoyl, (A7) benzoyl, 2-natfoyl, lavere alkoksybenzoyl, mono- eller di- eller tihalobenzoyl, lavere alkylbenzoyl, hydroksybenzoyl, fenoksybenzoyl, fenylbenzoyl, mono- eller bis(trihalolavere)alkyl)benzoyl, nitrobenzoyl, lavere alkanoylbenzoyl, trihalo(lavere)alkyloksybenzoyl, benzoyl substituert med lavere alkoksy og halogen, og benzoyl substituert med lavere alkoksy og hydroksy, (A8) heterocyklisk karbonyl eller heterocyklisk sulfonyl valgt fra: (Hal)imidazolylkarbonyl, lavere alkylimidazolyl karbonyl, pyrazolylkarbonyl, pyridylkarbonyl, lavere alkylpyridylkarbonyl, pyridylsulfonyl, pyrimidinylkarbonyl, lavere alkylpyrimidinylkarbonyl, pyrazinylkarbonal, (Ha2)pyrrolidinylkarbonyl, pyrrolidinylsulfonyl, piperidinylkarbonyl, lavere alkanoylpiperidinylkarbonyl, piperidinylsulfonyl, lavere alkoksypiperidinylsulfonyl, (Ha3)tienkarbonoyl, tienylsulfonyl, (Ha4)indolylkarbonyl, quinolylkarbonyl, isoquinolyl karbonyl, (Ha5)furylkarbonyl, (Ha5)benzotienylkarbonyl, (HalO)morfolinylkarbonyl, morfolinylsulfonyl, (A9) lavere cykloalkylkarbamoyl, (A10)fenylkarbamoyl, halofenylkarbamoyl, lavere alkylfenylkarbamoyl, lavere alkoksyfenylkarbamoyl, (All)fenylsulfonyl, lavere alkoksyfenylsulfonyl, (A12)isoksazolylkarbamoyl, lavere alkylisoksazolyl karbamoyl, (A13)lavere cykloalkylkarbonyl, fenyl(lavere)cyklo alkylkarbonyl, (A14)lavere alkenoyl, fenyl(lavere)alkenoyl, (A15)pyridyl(lavere)alkenoyl, (A16)lavere alkanoyl, fenyl(lavere)alkanoyl, hydroksy(lavere)alkanoyl, lavere cykloalkyl(lavere)alkanoyl, amino(lavere)alkanoyl, lavere alkoksy(lavere)alkanoyl, lavere alkoksy(lavere)alkoksy(lavere)alkanoyl, fenoksy(lavere)alkanoyl, lavere alkanoyl substituert med amino og fenyl, alkanoyl substituert med hydroksy og fenyl, lavere alkanoyl substituert med lavere alkoksy og fenyl, pyridyl(lavere)alkanoyl, tienyl(lavere)alkanoyl, (A17)fenoksykarbonyl, og (A18)lavere cykloalkenkarbonyl.
8. Forbindelse i samsvar med krav 7, karakterisert ved at R<1> er (SaO)fenyl, 2-naftyl, (Sal)4-metoksyfenyl, 4,-etoksyfenyl, (Sa2)3-(metoksykarbonylamino)fenyl),3- (etoksykarbonylaminofenyl, (Sa3)3-(metylaminokarbonylamino)fenyl, 3- (etylaminokarbonylamino)fenyl, (Sa4)3-(etoksyacetylamino)fenyl, (Sa5)3-(fenoksyacetylaminofenyl), (Sa6)4-klorfenyl, 4-fluorfenyl, (Sa7)4-metylfenyl, 4-etylfenyl, 4-propylfenyl, 4- isopropylfenyl, (Sa8)4-metyltiofenyl, (Sa9)2-(eller 5-)oksazolylfenyl, 5-metyl-l,2,4 oksadiazol-3-ylfenyl, 1,1-dioksoisotiazolidin-2-ylfenyl, (SalO)4-vinylfenyl, (Sali)3-aminofenyl, (Sal2)3-acetylaminofenyl, (Sal6)4-bifenylyl, (Sal9)4-trifluormetylfenyl, (Sa20)4-cyanofenyl, (Sa21)4-cyanometylfenyl, eller (Sa22)4-metoksymetylfenyl, (Sa28)4-trifluormetyloksyfenyl, valgfritt substituert heterocyklisk gruppe valgt fra (H3) 2-tienyl,•5-klor-2-tienyl, (H4) 6-quinolyl, (H5) 2-furyl, (H8) 2-(hydroksymetyl)-5-benzofuranyl, 2-metylkarbamoyl)-5-benzofuranyl, og (H14)3-metyl-2-okso-2,3-dihydrobenzotiazolyl, R <3> er acyl valgt fra gruppen som består av (Al) metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, benzylsulfonyl, (A2) metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isobutoksy karbonyl, t-butoksykarbonyl, 2-metoksyetoksykarbonyl, (A3) benzyloksykarbonyl, (A4) fluorenylmetoksykarbonyl, (A5) dimetylaminosulfonyl, dietylaminosulfonyl, N-(2-metoksyetyl)aminosulfonyl, N-metyl-N-(2-metoksyetyl)aminosulfonyl, (A6) etylkarbamoyl, propylkarbamoyl, isopropyl karbamoyl, t-butylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl, benzylkarbamoyl, 1-fenyletylkarbamoyl, 2-(2-tienyl)etylkarbamoyl, (A7) benzoyl, 2-naftoyl, 2- eller 3- eller 4 metoksybenzoyl, 2-etoksybenzoyl, 2-propoksybenzoyl, 2,3- eller 2,4- eller 2,5-dimetoksybenzoyl, 2,3,4-trimetoksybenzoyl, 2-eller 3- eller 4-klorbenzoyl, 2,3- eller 2,4-eller 2,5-diklorbenzoyl, 2-fluorbenzoyl, 2-metylbenzoyl, 2-hydroksybenzoyl, 2-fenoksybenzoyl, 2-fenylbenzoyl, 2- trifluormetylbenzoyl, 2,4-bis (trifluormetyl)benzoyl, 2nitrobenzoyl, 2-acetylbenzoyl, 2-trifluormetyloksybenzoyl, 2-metoksy-4-klorbenzoyl, 3-metoksy-2-hydroksybenzoyl, (A8) heterocyklisk-karbonyl eller heterocyklisk sulfonyl valgt fra: (Hal) l-metyl-2-imidazolylkarbonyl, 4-pyrazolylkar bonyl, 2- eller 3- eller 4-pyridylkarbonyl, 3-metyl-2-pyridylkarbonyl, 3-pyridylsulfonyl, 4-metyl-5-pyrimidinylkarbonyl, 2-pyrazinyl karbonyl, (Ha2)1-pyrrolidinylkarbonyl, 1-pyrrolidinylsulfonyl, 1- eller 4-piperidinylkarbonyl, l-acetyl-4 piperidinylkarbonyl, 1-piperidinylsulfonyl, 4-metoksy-lpiperidinylsulfonyl, (Ha3)2- eller 3-tienylkarbonyl, 2-tienylsulfonyl, (Ha4)2-indolylkarbonyl, 3- eller 8-quinolylkarbonyl, 1- isoquinolylkarbonyl, (Ha5)2-furylkarbonyl, (Ha9)2-benzotienylkarbonyl, (HalO)4-morfolinylkarbonyl, 4-morfolinylsulfonyl, (A9) cyklopropylkarbamoyl, cykloheksylkarbamoyl, (A10)fenylkarbamoyl, 2- eller 3- eller 4-klorfenyl karbamoyl, 2,3- eller 2, 5-dikolofenylkarbamoyl, 2- metylfenylkarbamoyl, 2-metoksyfenylkarbamoyl, (All)fenylsulfonyl, 4-metoksyfenylsulfonyl, (A12)5-metyl-3-i soksazolkarbamoyl, (A13)cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, cyklo- pentylkarbonyl, cykloheksylkarbonyl, 1-fenyl-l cyklopropylkarbonyl, (A14)3-metylkrotonoyl, 3-fenylakryloyl, (A15)3-pyridylakryloyl, (A16)acetyl, propionyl, isobutyryl, isovaleryl, pivaloyl, heksanoyl, 3,3-dim,etylbutyryl, 2-etylbutyryl, 3-fenylpropionyl, 2-amino-2- fenylacetyl, 2-hydroksy-2-fenylacetyl, 2-hydroksy-3-propionyl, 2-metoksy-2-fenylacetyl, cyklopropylacetyl, cyklopentylacetyl, amino acetyl, 3aminopropionyl, 2-aminoisovaleryl, 2- aminopivaloyl, metoksyacetyl, 2-metoksy etoksyacetyl, fenoksyacetyl, 2-pyridylacetyl, 3- tienylacetyl, (A17)fenoksykarbonyl, og (A18)3-cykloheksenkarbonyl.
9. Forbindelse i samsvar med krav 7, karakterisert ved at. R <1> er valgfritt substituert fenyl valgt fra: (Sal) lavere alkoksyfenyl, (Sa6) halofenyl, (Sa7) lavere alkylfenyl, (Sa8) lavere alkyltiofenyl, (Sa9) oksazolylfenyl, lavere alkyloksadiazolylfenyl, 1,1-dioksoisotiazolidinylfenyl, og (Sa28)trihalo (lavere)alkyloksyfenyl, R <3> er acyl valgt fra gruppen som består av: (Al) lavere alkylsulfonyl, fenyl(lavere)alkylsulfonyl (A5) mono- eller di(lavere)alkylaminosulfonyl, N-(lavere)alkoksy(lavere)alkylaminosulfonyl, N-(lavere)alkyl-N(lavere)alkoksy(lavere) alkylaminosulfonyl, (A7) benzoyl, 2-naftoyl, lavere alkoksybenzoyl, mono- eller di- eller trihalobenzoyl, lavere alkylbenzoyl, hydroksybenzoyl, fenoksybenzoyl, fenylbenzoyl, mono- eller bis(trihalo)lavere alkylbenzoyl, nitrobenzoyl lavere alkanoylbenzoyl trihalo(lavere alkyloksybenzoyl, benzoyl substituert med lavere alkoksy og halogen, benzoyl substituert med lavere alkoksy og hydroksy, (A8) heterocyklisk karbonyl eller heterocyklisk sulfonyl valgt fra: (Hal)imidazolylkarbonyl, lavere alkylimidazolyl karbonyl, pyrazolylkarbonyl, pyridylkarbonyl, lavere alkylpyridylkarbonyl, pyridylsulfonyl, pyrimidylkarbonyl, lavere alkylpyrimidinylkarbonyl, pyrazinylkarbonyl, (HA2)pyrrolidinylkarbonyl, pyrrolidinylsulfonyl, piperidinylkarbonyl, lavere alkanoylpiperidinylkarbonyl, piperidinylsulfonyl, lavere alkoksypiperidinylsulfonyl, (Ha3)tienylkarbonyl, tienylsulfonyl, (Ha4)indolylkarbonyl, quinolylkarbonyl, isoquinolylkarbonyl, (Ha5)furylkarbonyl, (Ha9)benzotienylkarbonyl, (HalO)morfolinylkarbonyl, morfolinylsulfonyl, (A13)lavere cykloalkylkarbonyl, fenyl(lavere) cykloalkylkarbonyl, (A14)lavere alkenoyl, fenyl(lavere)alkenoyl, og (A16)lavere alkanoyl, fenyl(lavere)alkanoyl, hydroksy (lavere) alkanoyl,lavere cykloalkyl(lavere) alkanoyl, amino(lavere)alkanoyl, lavere alkoksy (lavere)alkanoyl, lavere alkoksy lavere)alkoksy (lavere) alkanoyl, fenoksy(lavere)alkanoyl, lavere alkanoyl substituert med amino og fenyl, lavere alkanoyl substituert med hydroksy og fenyl, lavere alkanoyl substituert med lavere alkoksy og fenyl, pyridyl(lavere)alkanoyl, tienyl(lavere)alkanoyl.
10. Forbindelse i samsvar med krav 9, karakterisert ved at R<1> er (Sal) 4-metoksyfenyl, 4-etoksyfenyl, (Sa6) 4-klorfenyl, 4-fluorfenyl, (Sa7) 4-metylfenyl, 4-etylfenyl, 4-propylfenyl, 4-isopropylfenyl, (Sa8) 4-metyltiofenyl, (Sa9) 2-(eller 5-)oksazolylfenyl, 5-metyl-l,2,4 oksadiazol-3-ylfenyl, 1,1-diokso isotiazolidin-2-ylfenyl, (Sa28)4-trifluormetyloksyfenyl, R3 er acyl valgt fra gruppen som består av: (Al) metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, benzylsulfonyl, (A5) dimetylaminosulfonyl, dietylaminosulfonyl, N-(2-metoksyetyl)aminosulfonyl, N-metyl-N-(2-(A7) benzoyl, 2-naftoyl, 2- eller 3- eller 4-metoksy benzoyl, 2-etoksybenzoyl, 2-propyksybenzoyl, 2,3-eller 2,4- eller 2,5-dimetoksybenzoyl, 2,3,4-trimetoksybenzoyl, 2- eller 3- eller 4-klorbenzoyl, 2,3- eller 2,4- eller 2,5-diklorbenzoyl, 2- fluorbenzoyl, 2-metylbenzoyl, 2-hydroksybenzoyl, 2-fenoksybenzoyl, 2-fenylbenzoyl, 2-trifluormetylbenzoyl, 2,4-bis(trifluormetyl) benzoyl, 2-nitrobenzoyl, 2-acetylbenzoyl, 2-trifluormetyloksybenzoyl, 2-metoksy-4-klorbenzoyl, 3-metoksy-2-hydroksybenzoyl, (A8) l-metyl-2-imidazolylkarbonyl, 4-pyrazolyl karbonyl, 2- eller 3- eller 4-pyridylkarbonyl, 3- metyl-2-pyridylkarbonyl, 3-pyridylsulfonyl, 4- metyl-5-pyrimidinylkarbonyl, 2-pyrazinylkarbonyl, 1-pyrrolidinylkarbonyl, 1-pyrrolidinylsulfonyl, 1- eller 4-piperidinylkarbonyl, 1-acetyl-4-piperidinylkarbonyl, 1-piperidinylsulfonyl, 4-metoksy-l-piperidinylsulfonyl, 2-eller 3-tienylkarbonyl, 2-tienylsulfonyl, 2-indolylkarbonyl, 3- eller 8-quinolylkarbonyl, 1-isoquinolylkarbonyl, 2-furylkarbonyl, 2-benzotienylkarbonyl, 4-morfolinylkarbonyl, 4-morfolinylsulfonyl, (A13)cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, cykloheksylkarbonyl, 1-fenyl-1-cyklopropylkarbonyl, (A14)3-metylkrotonoyl, 3-fenylakryloyl, (A16)acetyl, propionyl, isobutyryl, isovaleryl, pivaloyl, heksanoyl, 3,3-dimetylbutyryl, 2-etylbutyryl, 3-fenylpropionyl, 2-amino-2-fenylacetyl, 2-t-butoksykarbonylamino-2-fenylacetyl, 2-hydroksy-2-fenylacetyl, 2-hydroksy-3-fenylpropionyl, 2-metoksy-2-fenylacetyl, cyklopropylacetyl, cyklopentylacetyl, aminoacetyl, t-butoksykarbonylaminoacetyl, 3-aminopropionyl, 3-t-butoksykarb-onylaminopropionyl, 2-aminoisovaleryl, 2-t-butoksykarbonylaminoisovaleryl, 2-aminopivaloyl, 2-t-butoksykarbonylaminopivaloyl, metoksyacetyl, 2-metoksyetoksyacetyl, fenoksyacetal, 2-pyridylacetyl, 3-tienylacetyl.
11. Forbindelse i samsvar med krav 4, karakterisert ved at R <1> er - (C6-C10) aryloksy valgfritt substituert med gruppen som består av lavere alkoksy, lavere alkyl og halo R<2> er N-hydroksykarbamoyl, R <3> er acyl valgt fra gruppen som består av: (Al) lavere alkylsulfonyl (A3) C6 -C10 ar(lavere)alkoksykarbonyl, (A4) fluorenylmetoksykarbonyl, (A5) mono- eller di(lavere)alkylaminosulfonyl valgfritt substituert med lavere alkoksy, (A6) mono- eller di(lavere)alkylkarbamoyl (A7) C6 -Cio aroyl, C6 -C10 aroyl substituert med lavere alkoksy (A8) heterocyklisk karbonyl eller heterocyklisk sulfo nyl hvor den heterocykliske gruppe er valgt fra: (Hl) umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer (H2) mettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer, (H3) umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer, og (HlO)mettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, (A9) lavere cykloalkylkarbamoyl, (A13)lavere cykloalkylkarbonyl, (A16)lavere alkanoyl valgfritt substituert med gruppen som består av C6 -C10 aryl, hydroksy, og 2-hydroksy-2-fenylacetyl, og Ar er fenyl.
12. Forbindelse i samsvar med krav 11, karakterisert ved at forbindelsen har den følgende formel:
hvor R <1> , R <3> og -X er hver som definert i krav 11.
13. Forbindelse i samsvar med krav 12, karakterisert ved at R <1> er - (C6-C10) aryloksy valgfritt substituert med gruppen som består av lavere alkoksy, lavere alkyl og halo, R <3> er acyl valgt fra gruppen som består av: (Al) lavere alkylsulfonyl, (A3) C6 -C10 ar (lavere) alkoksykarbonyl, (A4) fluorenylmetoksykarbonyl, (A5) mono- eller di(lavere)alkylaminosulfonyl valgfritt substituert med lavere alkoksy, (A6) mono- eller di(lavere)alkylkarbamoyl, (A7) C6 -C10 aroyl, C6 -C10 aroyl substituert med lavere alkoksy, (A8) heterocyklisk karbonyl eller heterocyklisk sulfo nyl hvor den heterocykliske gruppe er valgt fra: (Hl) umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer, (H2) mettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer, (H3) umettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 svovelatomer, og (HlO)mettet 5- eller 6-medlemmers heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, (A9) lavere cykloalkylkarbamoyl, (A13)lavere cykloalkylkarbonyl, og (A16)lavere alkanoyl, lavere alkanoyl substituert med gruppen som består av C6 -Ci0 og hydroksy.
14. Forbindelse i samsvar med krav 13, karakterisert ved at R <1> er fenoksy, lavere alkoksyfenoksy, lavere alkylfenoksy eller halofenoksy, R <3> er acyl valgt fra gruppen som består av: (Al) lavere alkylsulfonyl, (A3) fenyl(lavere)alkoksykarbonyl, (A4) fluorenylmetoksykarbonyl, (A5) di(lavere)alkylaminosulfonyl, (A6) (lavere)alkylkarbamoyl, (A7) benzoyl, benzoyl substituert med lavere alkoksy, (A8) heterocyklisk karbonyl eller heterocyklisk sulfonyl valgt fra: (Hl) pyridylkarbonyl, pyrazinylkarbonyl, (H2) piperidinylkarbonyl, (H3) tienylkarbonyl, tienylsulfonyl, og (H10)morfolinylsulfonyl, (A9) lavere cykloalkylkarbamoyl, (A13)lavere cykloalkylkarbonyl, og (A16)lavere alkanoyl, lavere alkanoyl substituert med fenyl og hydroksy.
15. Forbindelse i samsvar med krav 14, karakterisert ved at R<1> er fenoksy, 4-metoksyfenoksy, 4-etoksyfenoksy, 4-metylfenoksy, 4-klorfenoksy, 4-fluorfenyl, R <3> er acyl valgt fra gruppen som består av: (Al) metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, (A3) benzyloksykarbonyl, (A4) 9-fluorenylmetoksykarbonyl, (A5) dimetylaminosulfonyl, (A6) propylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl, t-butyl karbamoyl, (A7) benzoyl, 2-metoksybenzoyl, (A8) heterocyklisk-karbonyl eller heterocyklisk sulfonyl valgt fra: (Hl) 2-pyridylkarbonyl, 2-pyrazinylkarbonyl, (H2) 1-piperidinylkarbonyl, (H3) 2- eller 3-tienylkarbonyl, 2-tienylsulfonyl, og (H10)1-morfolinylsulfonyl, (A9) cykloheksylkarbamoyl, (A13)cyklopropylkarbonyl, og (A16)isovaleryl, 2-hydroksy-2-fenylacetyl.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter :(a) acylering av en forbindelse av formel:
eller dens rens reaktive derivat ved aminogruppen, eller et salt derav for å gi en forbindelse av formel:
eller et salt derav, eller (b) å reagere en forbindelse av forbindelsen:
eller et salt derav med en forbindelse av formel:
for å gi en forbindelse med formel:
eller et salt derav, eller (c) underlegge en forbindelse av formelen:
eller et salt derav til en fjerningsreaksjon av den hydroksykarbamoyl-beskyttende gruppe for å gi en forbindelse av formel:
eller et salt derav, eller (d) underlegge en forbindelse av formelen:
eller et salt derav til en fjerningsreaksjon av acylgruppen, for å gi en forbindelse av formelen:
eller et salt derav, eller (e) amidere en forbindelse av formelen:
eller dens reaktive derivat ved karboksygruppen eller et salt derav for å gi forbindelsen av formelen:
eller et salt derav, eller (f) underlegge en forbindelse av formelen:
eller et salt derav til en fjerningsreaksjon av en amino eller imino-beskyttende gruppe for å gi en forbindelse med formelen:
eller et salt derav, eller (g) acylere en forbindelse av formelen:
eller et salt derav for å gi en forbindelse av formelen:
eller et salt derav, eller (h) reagere en forbindelse av formelen:
eller et salt derav med en forbindelse av formelen:
for å gi en forbindelse av formelen:
eller et salt derav, eller (i) reagere en forbindelse av formelen:
eller et salt derav med en forbindelse:
for å en forbindelse av formelen:
eller salt derav, hvor R1, R2,R<3> , Ar, X, Y, Z, m og n er hver som definert ovenfor, Rai er halo, Rxb er valgfritt substituert aryl eller valgfritt substituert heterocyklisk gruppe, R <J>C er aryl, aryloksy eller heterocyklisk gruppe som har minst amino- eller iminoenhet, R1,! er aryl, aryloksy eller heterocyklisk gruppe som har minst acylamino- eller acylamino-enhet, R <2>a er beskyttet hydroksykarbamoyl, R <3>a er acyl, R <3>b er acyl som har minst beskyttet amino- eller beskyttet imino-enhet, R <3>C er acyl som har minst amino- eller imino-enhet, R <3>d er valgfritt substituert lavere alkyl, R<4> ogR<5> er hver hydroksy, lavere alkyl, eller kombinert sammen for å danne lavere alkylen, a formel: H-s-R <6> er valgfritt substituert lavere alkynyl, og a formel: R <7-> CHO er valgfritt substituert aldehyd.
17. Farmasøytisk materiale, karakterisert ved at det omfatter som en aktiv ingrediens og en farmasøytisk akseptabelt i hovedsak ikke-toksisk bærer eller eksipient.
18. Farmasøytisk materiale, karakterisert ved at det omfatter som en aktiv ingrediens og en farmasøytisk akseptabel, i hovedsak ikke-toksisk bærer eller eksipient, nyttige som inhibitorer for matriks-metalloproteinaser (MMP) eller for produksjon av tumor-nekrosefaktor a (TNF a).
19. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament.
20. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament som er viktig som inhibitor for matriks-metalloproteinaser (MMP) eller for produksjon av tumor-nekrose-faktor a (TNF a).
21. Kommersiell pakke, karakterisert ved at det omfatter det farmasøytiske materialet ifølge krav 19-20 og en skriftlig beskrivelse assosiert dertil, hvor den skriftlige beskrivelse angir at det farmasøytiske materialet kan eller bør være nyttig som inhibitorer for matriks-metallo-proteinsaser (MMP) eller for eller for produksjon av tumor-nekrose-faktor a (TNF a).
22. Fremgangsmåte for å inhibere matriks-metalloproteinaser (MMP) eller inhibere produksjon av tumor-nekrosefaktor a (TNF a), karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter administrering av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til et menneske eller et dyr.
NO20023921A 2000-02-21 2002-08-19 Derivater av thiazepinylhydroksamisk syre som inhibitorer av matriks metalloproteinase NO20023921L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPQ5751A AUPQ575100A0 (en) 2000-02-21 2000-02-21 Cyclic compound
AUPQ8603A AUPQ860300A0 (en) 2000-07-06 2000-07-06 Cyclic compound
PCT/JP2001/001206 WO2001060808A1 (en) 2000-02-21 2001-02-20 Thiazepinyl hydroxamic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20023921D0 NO20023921D0 (no) 2002-08-19
NO20023921L true NO20023921L (no) 2002-10-11

Family

ID=25646264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20023921A NO20023921L (no) 2000-02-21 2002-08-19 Derivater av thiazepinylhydroksamisk syre som inhibitorer av matriks metalloproteinase

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6967197B2 (no)
EP (1) EP1259499A1 (no)
JP (1) JP2003523337A (no)
KR (1) KR20030000029A (no)
CN (1) CN1188404C (no)
AR (1) AR027952A1 (no)
BR (1) BR0108791A (no)
CA (1) CA2400862A1 (no)
HU (1) HUP0204501A2 (no)
IL (1) IL151197A0 (no)
MX (1) MXPA02008175A (no)
NO (1) NO20023921L (no)
PL (1) PL357084A1 (no)
WO (1) WO2001060808A1 (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002226464A (ja) * 2001-01-30 2002-08-14 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd トリアリール類縁体およびその利用
AUPR755501A0 (en) * 2001-09-07 2001-09-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic compound
WO2003031431A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic sulfone derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-$g(a) converting enzyme (tace)
US8062891B2 (en) 2003-10-24 2011-11-22 Gencia Corporation Nonviral vectors for delivering polynucleotides to plants
US8507277B2 (en) 2003-10-24 2013-08-13 Gencia Corporation Nonviral vectors for delivering polynucleotides
US20090123468A1 (en) 2003-10-24 2009-05-14 Gencia Corporation Transducible polypeptides for modifying metabolism
EP1687017B1 (en) 2003-10-24 2013-03-06 Gencia Corporation Methods and compositions for delivering polynucleotides
US8133733B2 (en) 2003-10-24 2012-03-13 Gencia Corporation Nonviral vectors for delivering polynucleotides to target tissues
KR100685222B1 (ko) * 2004-12-03 2007-02-22 우경건설 주식회사 이중 콘크리트 구조물
US20100028439A1 (en) * 2005-05-23 2010-02-04 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate stabilized anti-hypertensive compositions
CN104926707B (zh) * 2015-05-12 2017-10-27 江苏福瑞生物医药有限公司 一种药物中间体的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000503051A (ja) * 1995-12-29 2000-03-14 アライド コロイド リミテッド 酵素含有粒子及び濃縮液状洗剤
CA2263917A1 (en) * 1996-08-28 1998-03-05 Kelly Lynn Mcdow-Dunham Heterocyclic metalloprotease inhibitors
SK25699A3 (en) 1996-08-28 1999-10-08 Procter & Gamble 1,4-heterocyclic metallprotease inhibitors
US6333324B1 (en) 1996-12-17 2001-12-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine compounds as inhibitors of MMP or TNF

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003523337A (ja) 2003-08-05
AR027952A1 (es) 2003-04-16
BR0108791A (pt) 2004-04-27
EP1259499A1 (en) 2002-11-27
WO2001060808A1 (en) 2001-08-23
HUP0204501A2 (hu) 2003-04-28
CA2400862A1 (en) 2001-08-23
CN1425010A (zh) 2003-06-18
NO20023921D0 (no) 2002-08-19
KR20030000029A (ko) 2003-01-03
CN1188404C (zh) 2005-02-09
IL151197A0 (en) 2003-04-10
US20030134849A1 (en) 2003-07-17
MXPA02008175A (es) 2003-05-23
PL357084A1 (en) 2004-07-12
US6967197B2 (en) 2005-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101999195B1 (ko) 혈장 칼리크레인의 저해제로서의 벤질아민 유도체
CN100545160C (zh) 二胺衍生物
US6333324B1 (en) Piperazine compounds as inhibitors of MMP or TNF
KR20200035435A (ko) 안드로겐 수용체의 표적 분해용 화합물 및 방법
EP0796270A2 (en) Peptide compounds for prevention and/or treatment of no-mediated diseases
JP5416710B2 (ja) シクロプロピル縮合インドロベンズアゼピンｈｃｖｎｓ５ｂ阻害剤
AU2015229188A1 (en) Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity
KR20000052775A (ko) 신규한 헤테로사이클릭 아미드 화합물 및 의약으로서의 그의 용도
BRPI0210541B1 (pt) compostos derivados diamínicos; compostos intermediários para a preparação destes compostos; composição medicinal compreendendo ditos compostos; e usos dos mesmos para prevenir e/ou tratar trombose, embolia e outras doenças relacionadas
CN101472902A (zh) 新哌嗪化合物及其作为hcv聚合酶抑制剂的用途
JP3810097B2 (ja) ピロリジン−２−イルカルボニル複素環式化合物誘導体
US6967197B2 (en) Thiazepinyl hydroxamic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004048352A2 (en) 2-cyanopyrrolidines and their analogues as dpp-iv inhibitors
KR20040065285A (ko) 옥시토신 길항제로서의 치환된 디케토피페라진
CN113348168A (zh) 杂环衍生物
JP2008512476A (ja) 非環式１，３−ジアミンおよびその使用
JP2002542228A (ja) Ｍｍｐ阻害剤
US5459152A (en) Platelet activating factor antagonists
KR20010102968A (ko) 시클릭 화합물
CA2433582C (en) Peptides having inhibiting activity on the production of nitric oxide
CN1751025B (zh) 二胺衍生物
AU2001234097A1 (en) Thiazepinyl hydroxamic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2003018019A2 (en) New use of cyclic compounds
US6207686B1 (en) Endothelin antagonists
WO1998046582A1 (en) Protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application