NO178457B - Fremgangsmåte for fremstilling av et salisylsyreholdig preparat for behandling av hudsykdommer med avskalling - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et salisylsyreholdig preparat for lokal behandling av hudsykdommer med avskalling innen human- og veterinærmedisin. Til disse hudsykdommene med avskalling regnes f.eks. psoriasis, tinea amiantacea og seborrhoea sicca.

Det er f.eks. fra E. Mutschler, "Arzneimittel-wirkungen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1975, s. 373, kjent at salisylsyre bevirker hudavskalling og oppmykning av hornmateriale, og anvendes i form av salisyl-vaselin, salisylsprit og salisylkollodium. Som ytterligere preparat for behandling av de ovenfor nevnte hudsykdommer er bl.a. salisylsmult, salisylleucerin og salisylgel i bruk.

Fra publikasjonen av U. Adams og F. Neuwald i Pharm. Ind., bind 44, nr. 6, s. 625-629, 1982, er anvendelsen av tri-glyseridgeler med middels kjedelengde for fremstilling av salisylsyreholdige salver, eventuelt under tilsetning av emul-gatorer som fullvoksalkoholer, kjent. Slike geler inneholder triglyserider med middels kjedelengde og et organisk modi-fisert magnesiumsjiktsilikat som geleringsmiddel.

I EP-A-0 063 870 er det beskrevet betennelseshemmende salver som inneholder slike betennelseshemmende stoffer som indomethacin, steroider o.l. i en salvebasis, som i det vesentlige inneholder triglyserider med middels kjedelengde (glyserider av C6-C12-karboksylsyrer), en karboksyvinylpolymer og vann i forholdet 1-25:0,3-3:75-99, samt en geldanner som isopropanolamin.

Videre er det også kjent å anvende oppløsninger av salisylsyre i fettoljer som olivenolje, ricinusolje og andre for behandling av de ovenfor nevnte hudsykdommer.

Fra DE-A-762 726 er det kjent at oppløseligheten av salisylsyre i fett og oljer, også salver, kan økes ved tilsetning av høyeremolekylaere alifatiske alkoholer (C8-C18) eller deres etere med flerverdige alkoholer som inneholder minst én fri hydroksylgruppe.

Den ikke forut offentliggjorte søknad PCT/EP 88/00649 beskriver et preparat av den i innledningen nevnte type som inneholder 4-10 vekt% salisylsyre, 1-7 vekt% av en alifatisk 1,2-diol som propan-1,2-diol og 83-95 vekt% av en fettolje, f.eks. et triglyserid med middels kjedelengde, og som i stedet for fettoljen også kan inneholde en ester av én- eller flerverdige alkoholer, særlig med fettsyrer av middels kjedelengde .

Ved bruk av de kjente salisylsyreholdige midler har det vist seg at disse kjente midlene ved anvendelsen for de således behandlede pasienter av en rekke grunner som f.eks. en betydelig luktbelastning gjennom harskningen av fettoljen under behandlingen, ikke er, eller er bare litt, akseptable og i praksis bringer de ønskede resultater bare ved stasjonær behandling. For pasientene som behandles med preparatet, er dette imidlertid av stor betydning, også av psykologiske grunner.

Oppgaven for oppfinnelsen bestod i å skaffe til veie en fremgangsmåte for fremstilling av et salisylsyreholdig preparat av den i innledningen nevnte type som ved god forenlighet er uten ugunstige virkninger for pasientene, og som muliggjør en ikke-stasjonær behandling.

Ifølge oppfinnelsen ble denne oppgave løst ved en fremgangsmåte for fremstilling av et salisylsyreholdig preparat som inneholder en alifatisk 1,2-diol og en ester, for lokal behandling av hudsykdommer med avskalling innenfor det human- og veterinærmedisinske område, kjennetegnet ved at 1-15 vektdeler salisylsyre tritureres med 1-15 vektdeler av en alifatisk 1,2-diol og blandes med 70-98 vektdeler av en ester valgt fra gruppen av estere av en enverdig alkohol og diestere av en toverdig alkohol, og minst én fettsyre valgt fra gruppen av mettede (C8-C12)-fettsyrer med middels kjedelengde og mettede, langkjedede, forgrenede (C13-C18)-fettsyrer og blandinger derav, alt beregnet på at totalvekten av preparatet = 100, under omrøring til en klar, oljeaktig væske.

Ifølge oppfinnelsen er det også tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av et salisylsyreholdig preparat som inneholder en alifatisk 1,2-diol og en ester, for lokal behandling av hudsykdommer med avskalling innenfor det human- og veterinærmedisinske område, kjennetegnet ved at 1-15 vektdeler salisylsyre, unntatt 4-10 vektdeler, tritureres med 1-15 vektdeler, unntatt 1-7 vektdeler, av en alifatisk 1,2-diol og blandes med 70-98, unntatt 83-95, vektdeler av et triglyserid av minst én fettsyre valgt fra gruppen av mettede (C8-C12)-fettsyrer med middels kjedelengde eller blandinger derav med mettede fettsyrer med middels kjedelengde, alt beregnet på at totalvekten av preparatet = 100, under omrøring til en klar, oljeaktig væske.

Metningskonsentrasjonen av salisylsyre i fettoljer eller andre blandinger ligger i området fra 3 % til ca. 6 %. Riktignok er salisylsyre oppløselig i ricinusolje inntil ca. 10 %, dette er imidlertid ikke noe brukbart oppløsningsmiddel innenfor rammen av oppfinnelsen på grunn av den høye viskosi-tet og oksidasjonsømfintlighet (harskning).

Oppløseligheten av salisylsyre i alifatiske 1,2-dioler er svært mye høyere og utgjør eksempelvis i propan-1,2-diol ca. 20 %. Slike alifatiske 1,2-dioler er imidlertid ikke blandbare med de ovenfor nevnte fettoljer.

På overraskende måte ble det nå funnet at klare og énfasede oppløsninger kan erholdes når man blander den tidligere nevnte ester, alifatiske 1,2-dioler og salisylsyre med hverandre i de ovenfor nevnte blandingsforhold. Derved kan det komme til anvendelse forskjellige alifatiske 1,2-dioler, idet propan-1,2-diol og de forskjellige butylenglykoler med nabostilte hydroksylgrupper har vist seg som særlig gunstige.

I det fremstilte preparat kan det anvendes estere av énverdige eller toverdige alkoholer, særlig av propan-1,2-diol, med mettede fettsyrer med midlere og større kjede-lengder, særlig med liketallige og uliketallige, forgrenede eller uforgrenede fettsyrer med middels kjedelengde (C8-C12) eller forgrenede, langkjedede (C13-C18) fettsyrer eller blandinger derav, eller triglyserider av de samme fettsyrer. Særlig foretrukket er det med enkle eller blandede estere av kaprylsyre, kaprinsyre, nonansyre og isostearinsyre (blanding av forgrenede oktadekansyrer (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe flir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor, Aulendorf, 1981, s. 505). I stedet for de ovenfor nevnte triglyserider kan det imidlertid også anvendes alminne-lige fettoljer, fortrinnsvis vegetabilske fettoljer.

Fremstilte preparater er også godt forenlige ved langtidsanvendelse; hittil er det heller ikke ved langtidsanvendelse iakttatt noen allergiske reaksjoner. Derved oppnås en høy aktivitet, særlig oppnås etter forholdsvis kort anven-delsestid, alt etter sykdommens alvorlighet, en fullstendig avskalling, dvs. at det oppnås symptomfrihet som vedvarer med passende etterbehandling.

Et særlig virkningsfullt, foretrukket preparat inneholder 4-7,5 vekt% salisylsyre, 1-4,5 vekt% propan-1,2-diol og 88-95 vekt% propan-1,2-diolester av kaprylsyre, kaprinsyre eller blanding derav. Andelen av propan-1,2-diol er så høy at salisylsyren foreligger nesten i mettet oppløsning.

En viktig årsak for den høye aktiviteten av preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen ligger muligens i at de utvalgte oppløsningsmiddelblandinger virker på terapeutisk særlig gunstig måte på den syke huden og derved danner en svært aktiv bærer som bringer salisylsyren til dens virkningssted.

Dessuten er behandlingen med preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen ikke forbundet med uønskede og uakseptable belastninger for pasientene, samtidig som de resorberes hurtig og fullstendig i huden. Derved får pasientene ikke utålelige luktbelastninger gjennom harskning av fettet eller fettoljene, og ikke den uønskede tilgrising av klær eller sengetøy. En ytterligere ganske vesentlig fordel ved de fremstilte preparater består i at et sykehusopphold ikke lenger er nødvendig i de fleste tilfeller. Derved oppnås en totalt svært høy akseptans hos pasientene.

Foretrukne utførelseseksempler for oppfinnelsen er gitt nedenunder.

Ifølge et foretrukket utførelseseksempel utveies salisylsyre i mengder på 4, 5, 7,5 og 10 g og tritureres med en mengde på hhv. 1, 2, 4,5 og 7 g propan-1,2-diol på vanlig måte. Deretter ble det til de 5, 7, 12 og 17 g av propan-1,2-dioltriturasjon tilsatt hhv. 95, 93, 88 og 83 g av en enkelt eller blandet ester av propan-1,2-diol med mettede fettsyrer av middels kjedelengde (C8-C12), som kaprylsyre, kaprinsyre eller nonansyre, eller forgrenede, langkjedede (C13-C18) fettsyrer, som isostearinsyre e.l., og blandingene ble omrørt inntil det oppstod en klar, oljeaktig oppløsning. Dette preparatet inneholdt således i vekt%, og beregnet på totalvekt = 100,

I stedet for denne ester kan det også anvendes egnede fettalkoholestere, fettoljer, særlig vegetabilske fettoljer.

Det ble på foretrukket måte gått frem slik at, idet man gikk ut fra metningskonsentrasjonen av salisylsyre i esteren, det ble tilsatt så mye propan-1,2-diol at det ble erholdt en mettet eller tilnærmet mettet oppløsning av den ønskede salisylsyremengde i propan-1,2-diolesterblandingen. Det har vist seg gunstig ved behandlingen å anvende mettede eller tilnærmet mettede oppløsninger av salisylsyren.

Dette preparatet ble anvendt på den nedenfor beskrevne måte for behandling av hudsykdommer med avskalling, som psoriasis, tinea amiantacea, seborrhoea sicca hos mennesker, og av sommerskabb og andre sykdommer med avskalling f.eks. hos ponnier. Til sammen har det ved disse og andre sammenlignbare undersøkelser vist seg at preparatet som inneholder fra 4 vekt% til 7,5 vekt% salisylsyre, fra 1 vekt% til 4,5 vekt% av den alifatiske 1,2-diol og fra 88 vekt% til 93 vekt% av esteren, utviste den relativt beste virkning under syns-punktene vedrørende forenlighet, aktivitet og behandlingsvarighet inntil manifestasjonsfrihet.

Ved ytterligere undersøkelser ble det funnet at også de forskjellige butylenglykoler med nabostilte hydroksylgrupper og eventuelt også andre alifatiske 1,2-dioler kunne anvendes i stedet for propan-1,2-diol.

Den terapeutiske anvendelse av et utførelseseksempel som inneholder 5 vekt% salisylsyre, 2 vekt% propan-1,2-diol og 93 vekt% triglyserider med middels kjedelengde (totalvekt av preparatet=100), belyses nedenunder ved hjelp av en pasient-gruppe på 150 personer som hovedsakelig led av psoriasis og for en mindre dels vedkommende av andre hud- og hodehudsykdom-mer med avskalling, f.eks. seboreiske eksemer. Behandlingen bestod i at

a) ved sykdommer i hodehuden

ble preparatet påført 2-3 ganger ukentlig på de an-grepne steder av hodehuden; behandlingen kan skje over natten under benyttelse av en dusjplastikkhette med tilsluttende

gummirand og en kommersielt tilgjengelig operasjonshette for fiksering, og

b) ved sykdommer på kroppen

ble preparatet påført 1-2 ganger daglig på de an-grepne steder; etter 10-15 minutters virketid er preparatet tatt opp av huden.

Hos 8 personer i pasientgruppen ble behandlingen av-brutt før tiden av grunner som ikke hadde å gjøre med den egentlige behandling. Hos 50 personer i pasientgruppen ble det, avhengig av den opprinnelige sykdoms alvorlighet, oppnådd total avskalling og dermed den ønskede manifestasjonsfrihet etter en behandlingstid på

1 måned ved lettere opprinnelig sykdom, inntil

3 måneder ved middels opprinnelig sykdom og inntil 4 måneder ved alvorlig opprinnelig sykdom,

idet den begynnende avskalling inntrådte allerede i de første ukene av behandlingen.

Hos de fleste av de gjenværende 92 pasienter var av-skallingen etter inntil en ettårig behandlingsvarighet svært langt fremskredet, og også her lot den totale avskalling og dermed den ønskede manifestasjonsfrihet seg vente på. Allergiske reaksjoner ble ikke observert, og behandlingen ble akseptert av pasientene på fremragende måte. Dertil kommer det at preparatet er luktnøytralt og trekker hurtig inn i huden, hvorved det ikke skjer noen tilgrising av klær eller sengetøy, samt det forhold at det bare ved særlige omstendigheter og svært alvorlige sykdommer er nødvendig med sykehusopphold.

Like eller lignende virkninger ble oppnådd når tri-glyseridene ble erstattet med andre av de tidligere nevnte estere.

Som særlig fordelaktig bivirkning ble det fastslått tydelig påvisbar økt vekst også på det veterinærmedisinske område.

Den først oppnådde manifestasjonsfrihet kan også

senere opprettholdes. For dette anbefales en oppfølgingsterapi under anvendelse av kommersielt tilgjengelige midler som reduserer fornyet avskallingsdannelse, slik som dithranol, veksel-vis med de ovenfor beskrevne midler.

Claims (15)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et salisylsyreholdig preparat som inneholder en alifatisk 1,2-diol og en ester, for lokal behandling av hudsykdommer med avskalling innenfor det human- og veterinærmedisinske område,karakterisert vedat 1-15 vektdeler salisylsyre tritureres med 1-15 vektdeler av en alifatisk 1,2-diol og blandes med 70-98 vektdeler av en ester valgt fra gruppen av estere av en enverdig alkohol og diestere av en toverdig alkohol, og minst én fettsyre valgt fra gruppen av mettede (C8-C12)-fettsyrer med middels kjedelengde og mettede, langkjedede, forgrenede (C13-C18)-fettsyrer og blandinger derav, alt beregnet på at totalvekten av preparatet = 100, under omrøring til en klar, oljeaktig væske.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat mengden av den alifatiske 1,2-diol øker med økende salisylsyremengde.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat den alifatiske 1,2-diol velges fra gruppen av propan-1,2-diol og butylenglykol med nabostilte hydroksylgrupper.

4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3,karakterisert vedat esteren er dannet av propan-1,2-diol.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisert vedat 4-7,5 vektdeler salisylsyre tritureres med 1-4,5 vektdeler propan-1,2-diol og blandes med 88-95 vektdeler av en mettet propan-1,2-diolfett-syreester med middels kjedelengde, alt beregnet på totalvekt av preparatet = 100.

6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-5,karakterisert vedat den mettede fettsyre med middels kjedelengde velges fra kaprylsyre, kaprinsyre, nonansyre eller blandinger derav.

7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-5,karakterisert vedat den mettede, langkjedede, forgrenede fettsyre er isostearinsyre.

8. Fremgangsmåte ifølge et av kravene ovenfor,karakterisert vedat andelen av den alifatiske 1,2-diol velges slik at salisylsyren foreligger i minst en tilnærmet mettet oppløsning.

9. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-8,karakterisert vedat det tilsettes et preparat som reduserer den fornyede avskallingsdannelse.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av et salisylsyreholdig preparat som inneholder en alifatisk 1,2-diol og en ester, for lokal behandling av hudsykdommer med avskalling innenfor det human- og veterinærmedisinske område,karakterisert vedat 1-15 vektdeler salisylsyre, unntatt 4-10 vektdeler, tritureres med 1-15 vektdeler, unntatt 1-7 vektdeler, av en alifatisk 1,2-diol og blandes med 70-98, unntatt 83-95, vektdeler av et triglyserid av minst én fettsyre valgt fra gruppen av mettede (C8-C12)-fettsyrer med middels kjedelengde eller blandinger derav med mettede fettsyrer med middels kjedelengde, alt beregnet på at totalvekten av preparatet = 100, under omrøring til en klar, oljeaktig væske.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10,karakterisert vedat mengden av den alifatiske 1,2-diol øker med økende salisylsyremengde.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 10 eller 11,karakterisert vedat den alifatiske 1,2-diol velges fra gruppen propan-1,2-diol og butylenglykol med nabostilte hydroksylgrupper.

13. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 10-12,karakterisert vedat de mettede fettsyrer med middels kjedelengde velges fra kaprylsyre, kaprinsyre, nonansyre eller blandinger derav.

14. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 9-13,karakterisert vedat andelen av den alifatiske 1,2-diol velges slik at salisylsyren i det minste foreligger i tilnærmet mettet oppløsning.

15. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 10-14,karakterisert vedat det tilsettes et preparat som reduserer den fornyede avskallingsdannelse.