PT89528B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo acido salicilico, para o tratamento de doencas de escamacao da pele - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a uma com posição farmacêutica contendo acido salicilico para a terapia local de doenças de pele com formaçao de escamas no domínio da medicina humana e veterinária. Entre estas doenças de pele com for maçao de escamas, contam-se, por exemplo, a psoriase , Tinea amiar tacea e Soborrhoea sicca.

Por exemplo, sabe-se, como referiu E. Mutschler, Arzneimittelwirkungen, Wissenschaft1iche Verlagsgesellschaft, Estugarda, 1975, pagina 373, que o ácido salicilico provoca o desaparecimento de escamas e realiza o amaciamento de

P.A.

: '. vã -λΑ material coriáceo e e utilizado sob a forma de vaselina salicÍM ca, álcool salicilico e colodio salicilico. Como outras compos_i çoes para o tratamento de doenças de pele anteriomente referidas sao utilizados, entre outros, banha de porco salicilada, serina salicilica e gel salicilico.

A partir da publicação de U. Adams e F. Neuwald, em Pharm. Ind., volume 44, N⁹ 6, páginas 625 até 629 1982, e conhecida a utilização de geles de triglicéridos de comprimento de cadeia médio para a preparaçao de pomadas que contêm acido salicilico, eventualmente com adiçao de agente emulsionantes como, por exemplo, álcoois de cera de la. Esses geles contên triglicéridos de cadeia média e um silicato de magnésio em camadas modificado, como agente gelificante.

Na patente de Invenção Europeia EP-A -0 063 870 sao descritas pomadas que diminuem a inflamaçao que contêm substâncias anti-inflamatorios, como indometacina, esteroi des e produtos semelhantes numa base para pomadas, que contêm ejs jSencialmente triglicéridos de comprimento de cadeia médio (glic_é ridos de ácidos carboxílicos em um polímero de carboxivinilo e agua na proporção de 1-25 : 0,3-3 : 75-99, assim como um agente formador de gel, como isopropanolamina.

Alem disso, conhecem-se também solujçoes de acido silicico em oleos gordos, como azeite, oleo de ríjcino e outros oleos para utilizar para o tratamento das doenças de pele acima mencionadas.

Por meio da Patente Alema DE-A-762 726 sabe-se que a solubilidade do acido salicilico em gorduras e oleos, e também em pomadas, pode ser aumentada por adiçao de álcoois alifáticos de elevado peso molecular (Cg-C^g)ou dosseus eteres com álcoois polifuncionais que ainda contêm um grupo hidro xilo livre pelo menos.

Ao empregarem—se as composiçoes que contêm acido salicilico conhecidas, verificou-se que estas compo siçoes conhecidas, ao serem utilizadas pelos pacientes tratados, por uma serie de razoes de entre as quais, por exemplo, se refere um considerável mau cheiro por rançamento dos oleos gordos duraji te o tratamento, nao sao aceitáveis ou sao-no apenas em pequena proporção e, na pratica, o êxito pretendido apenas se realiza no tratamento estacionário. Mas e de importância especial para os pacientes tratados com as composiçoes, mesmo por razoes de ordem psicológica.

objectivo da presente invenção coji siste, portanto, em proporcionar uma composição que contem ácido salisilico do tipo acima mencionado que, com boa compatibilidade nao tem acçoes inconvenientes para os pacientes e possibilita um tratamento nao estacionário.

De acordo com a presente invenção, este objectivo atinge-se preparando uma composição que contem eri tre 1% em peso até 15% em peso de um 1,2-diol alifatico e entre 70% em peso até 90% em peso de um ester de um álcool monofuncional ou polifuncional e pelo menos um acido gordo, escolhido do grupo dos ácidos gordos saturados de cadeia media e dos ácidos gordos saturados de cadeia media comprida ramificada, estão contidos numa quantidade ate perfazer o peso total da composição igual a 100.

A concentração de saturaçao do acido salicilico em oleos gordos ou suas misturas fica compreendida dentro do intervalo de 3 a cerca de 6%. Na verdade, o ácido salicilico e solúvel em oleo de ricino até cerca de 10%, muito embora este oleo nao constituía um dissolvente utilizável de acor do com a presente invenção em virtude da sua viscosidade e sensibilidade a oxidaçao (rançamento).

A solubilidade do ácido salicilico em 1,2-diois alifáticos e muito maior e, por exemplo, em propano-l,2-diol e igual a cerca de 20%. No entanto, estes 1,2-diois alifáticos nao sao miscíveis com os oleos gordos anteriormente mencionados.

Surpreendentemehte, foi agora descq berto pela Requerente que se obtêm soluçoes límpidas e monofásicas, se se misturar os esteres previamente mencionado, 1,2-dióis alifáticos e o acido salicilico nas proporçoes de mistura anteriormente mencionadas. Neste caso, podem-se utilizar-se difereji tes 1,2-dióis alifáticos, tendo-se mostrado como sendo especial^ mente favoravel o propano-1 ,2-diol e os diferentes butileno-gli.

cois com grupos hidroxilo vizinhos.

Na composição de acordo com a presen te invenção, podem-se utilizar esteres derivados álcoois monofuji cionais ou polifuncionais, em especial, do propano-1,2-diol com ácidos gordos saturados de comprimento de cadeia medio a grande, em especial, com ácidos gordos de comprimento de cadeia medio (cg ate , especialmente com cadeia linear e nao linear, rarni ficada ou nao ramificada, de preferência, ácidos gordos de cadeia ramificada comprida (C^a Cjg) ^ou suas misturas ou triglicéridos dos mesmos ácidos gordos.

Sao especialmente preferidos neste caso esteres simples ou misturados derivados de acido caprilico, acido cáprico, ácido nonanóico e ácido iso-esteárico (mistura de ácidos octadecanóicos de cadeia ramificada; Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor, Aulendorf, 1981, pagina 505). Em vez dos triglicer_i dos anteriormente mencionados, podem também empregar-se oleos gor dos correntes, de preferência, oleos gcrdos de origem vegeta].

As composiçoes de acordo com a presente invenção sao também muito compatíveis no caso de utilizaçac a longo prazo; até aqui, não se observaram quaisquer reacções alérgicas no caso de utilizações durante longos intervalos de tem po. Neste caso, atinge-se uma elevada actividade; especialmente ja se atinge ao fim de um tempo de utilização relativamente curto; de acordo com a severidade da doença, um completo desaparecei mento das escamas, isto e, desaparecimento dos sintomas que se conservam com uma correspondente tratamento posterior.

Uma composição de acordo com a presente invenção preferida com actividade especialmente eficaz co_n tem 4 a 7,5% em peso de acido salicílico, 1 a 4,5% em peso de pro pano-1,2-diol e 88 a 95% em peso de triglicéridos derivados de ácidos caprilico, acido caprico ou suas misturas, a proporção de propano-1,2-diol é tao elevada que o ácido salicílico se encontra presente quase todo em solução saturada.

Uma origem importante para a elevada actividade das composiçoes de acordo com a presente invenção reside, possivelmente, no facto de as misturas de dissolventes esco lhidas actuarem de maneira terapêutica especialmente favoravel

sobre a pele doente e dessa forma constituírem uma substância vei cular activa que contem o acido salicílico nos seu local de actua çao .

Além disso, o tratamento com as com posiçoes de acordo com a presente invenção nao esta ligado ccm condiçoes indesejadas e inaceitáveis para os pacientes porque os agentes de acordo com a presente invenção sao rapida e completamente reabsorvidas na pele. Portanto, nao sao sentidos pelos pacientes odores insoportaveis provocados pelos rançamento das gorduras ou dos óleos gordos e estes nao originam sujidades indesejç das no fato nem na roupa da cama. Outra vantagem completamente essencial das composiçoes de acordo com a presente invenção consiste no facto de, na maior parte dos casos, nao ser necessária a permanência dos pacientes em hospitais. Desta forma, atinge-se em geral, uma muito maior aceitaçao pelos pacientes.

Os exemplos de realizaçao preferidos de acordo com a presente invenção sao seguidamente esclarecidos em ielaçao aos seus processos de preparaçao.

acido salicílico, em quantidades compreendidas entre 1 e 15% em peso, e triturado cpm uma a 15 par tes em peso de um 1,2-diol alifatico, como propano-1,2-diol , de acordo com a maneira de proceder corrente. Em seguida, adicionam -se 98 a 70 partes em peso do respectivo ester do álcool monofuncional ou polifuneiona1 que foi escolhido com agitaçao. Agite-se a mistura durante o tempo necessário ate que se obtenha uma solução oleosa límpida. Neste caso, emprega-se, de preferência, uma quantidade crescente de ester escolhido como fase liquida correspondente a quantidade de acido salicílico do 1,2-diol alifatico.

De acordo com o exemplo de realizaçao preferido, pesam-se quantidades de 4, 5, 7,5 e 10 gramas de acido salicílico e tritura-se respectivamente com uma quantidade de 1 ou 2 ou 4,5 ou 7 gramas de propano-1,2-diol de acordo com a maneira de proceder corrente. Em seguida, adicionam-se ao triturado 5, 7, 12 e 19 gramas de propano-1,2-dio1 respectivamente sob agitaçao com 95 ou 93 ou 88 ou 83 gramas de um ester simples ou misto de propano-1,2-diol ou glicerina com ácidos gordos de cadei a media saturada (C ate C ) como ácido caprilico, acido cáprico

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ou acido nonanoico ou ácidos gordos em ate Cjg de cadeia linear ramificada como acido iso-estearico ou semelhante e agita-se a mistura durante o tempo necessário para se obter uma solução oleosa limpida.

Estas composiçoes contêm, portanto respectivamente em percentagem em peso e referidos ao peso total = 100 :

Ácido salicílico	4	5	7,5	10
Propano-1,2-diol	1	2	4,5	7
Ésteres	95	93	88	83 .
			Em vez	destes esteres	, podem tambai
empregar-se esteres	de álcoois	gordos	apropriados,	oleos gordos,
especialmente oleos	gordos	de	origem	vegetal.

De preferência, procede-se neste caso de modo que a partir da concentração de saturaçao do acido salicílico no ester - se empregue directamente uma quantidade de propano-1,2-diol que se obtem uma saluçao saturada ou quase satu rada das quantidades pretendidas de acido salicico na mistura de propano-1,2-diol/esteres. Em todo o caso, verificou-se ser favo ravel para o tratamento que se utilizassem para o efeito soluçoes saturadas ou quase saturadas do acido salicílico.

Estas composiçoes foram empregadas de acordo com a maneira de proceder segúidamente descrita para o tratamento de doenças de pele com formaçao de escamas como pso ria-se, Tinea amiantacea, Seborrhoea sicca em seres humanos e em doenças de escamaçao, por exemplo, erfi poneys. Em suma nestes en saios e outros comparáveis, verificou-se que, do ponto de vista da aceitabilidade, da actividade e da duraçao do tratamento até a eliminação da doença forma as composiçoes que continham entre 4% em peso ate 7,5% em peso de acido salicílico 1% em peso ate 4,5% em peso do 1,2-diol alifático e 88% ate 93% em peso do ester que demonstraram possuir uma actividade relativamente melhor.

Em outros ensaios, verificou-se que em vez de propano-1 ,2-diol , também se podem empregar diversos eti leno-glicois com grupos hidroxilo vizinhos e, eventualmente, tam

bém outros 1,2-diois alifaticos.

A utilização terapêutica de uma forma de realizaçao de acordo com o exemplo que contem 5% em peso de acido salicilico, 2% em peso de propano-1 ,2-diol e 93% em pese· de trigliceridos de comprimento da cadeia medio (peso total da composição = 100), e seguidamente esclarecida por meio de um trja tamento de um grupo de pacientes constituído por cento e cinquen ta pessoas que sofriam, na sua maior parte, de psoriase e, numa pequena parte, de outras doenças de cabelo e do couro cabeludo, com escamaçao, por exemplo, eczemas seborreicos. 0 tratamento consistiu em:

a) em doenças do couro cabeludo, a composição e aplicada duas a três vezes por semana sobre os sítios atacados do couro cabeludo o tratamento pode realizar-se com utilização de uma touca de pias tico para banhos de duche com o rebordo de borracha de fechamento e uma touca para fixaçao durante a noite de operaçao usual no cjo π e r c i o , c

b) para doenças no corpo, a composição farmacêutica e aplicada uma ou duas vezes diariamente sobre os locais afectados; depois de dez a quinze minutos de tempo de actuaçao, a composição farma cêutica e retirada da pele.

Em oito pessoas do grupo de pacier tes, interrompeu-se o tratamento antes do tempo previsto por razoes que nao tinham nada a ver com o tratamento propriamente dito. Em cinquenta pessoas do grupo de pacientes, dependendo da intensidade da doença original de total escamaçao e, por consequência, d ti libertação dos sintomas pretendida depois de um tempo de tratamento de um mês, no caso de doenças de origem mais simples, a:é três meses, no caso de doença original intermedia e até quatro meses, no caso de doenças que se mostraram ser mais difíceis, em que o início do desaparecimento da descamaçao ja se verificou na primeira semana do tratamento.

Na maior parte dos restantes nove nta e dois pacientes, a descamaçao prosseguiu ate uma duraçao de

tratamento de um ano e verificou-se também aqui o total desaparecimento de escamaçao e, por consequência, a eliminação dos sintonas pretendida. Nao se observaram reacções alérgicas e o tratame ito foi aceite de maneira excelente pelos pacientes. Para o efei. to, contribuiu o facto de a composição farmacêutica ser de cheiro neutro e penetrar rapidamente na pele pelo que nao se observa qual ]uer sujidade de vestuário ou de roupa de cama, assim como o facto de apenas em estados especiais e de doenças muito severas ser necessário uma permanência na clinica.

Como actividade secundária muito vantajosa, verificou-se nitidamente a multiplicação do crescimento de cabelo também no domínio veterinario-medico.

A eliminação dossintcmas uma vez atingida pode conservar-se também no tempo subsequente. Para o efeito, aconselha-se uma terapia subsequente com utilização de uma nova composição que diminui a formaçao de escamas, corrente a venda no comercio, como Dithranol em troca com as composiçoes anteriormente descritas.

Claims (1)

1. - I^a Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica contendo ácido salicílico para a terapia

   Local de doenças de escamaçao da pele no domínio da medicina huma na e veterinária, caracterizado pelo facto de se incorporar 1 a 15 partes em peso de ácido salicilico com 1 a 15 partes em peso de um 1,2-diol alifático e, em seguida, adicionar-se sob agitaçao 70 a 98 partes em peso de um éster de um álcool monofuncional ou polifuncional e pelo menos de um acido gordo, escolhido do grupo dos ácidos gordos saturados de comprimento medio da cadeia e dos ácidos gordos saturados de cadeia comprida ramificada.

   - 2^a Processo de acordo com a rei vindi. caçao 1, caracterizado pelo facto de a concentração do 1,2-diol alifático aumentar quando a concentração de acido salicilico aumenta .

   - 3^a Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de os 1,2-dióis serem escolhidos do grupo formado por propano-1 ,2-diol e butilenoglicol com os grupos hidroxilo vizinhos.

   - 4^a Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o ester se formar a partir de um álcool alifatico bifuncional.

   - 5^a 9

   Processo de acordo com a reivind.i caçao 4, caracterizado pelo facto de o éster se formar a partir do propano-1,2-diol .

   - 6^a Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de os ácidos gordos saturados de comprimento da cadeia medio serem escolhidos de entre acido caprilico, ácido cáprico, acido nonanóico ou suas misturas.

   - 7^a Processo de acordo com qualquer das reivindicações a 1 a 5, caracterizado pelo facto de o acido gordo saturado de cadeia comprida ramificada ser o ácido iso-estearico.

   - 8^a Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de de se formar o ester a partir de glicerina.

   - 9^a Processo de acordo com a reivind_i caçao 8, caracterizado pelo facto de os ácidos gordos saturados de comprimento da cadeia medio serem escolhidos de acido caprilico, acido caprico, acido nonanoico ou suas misturas.

   - 10^a Processo de acordo com a reivindj. caçao 8, caracterizado pelo facto de o acido gordo saturado de cadeia comprida ramificada ser acido- iso-estearico,

   - 11^a Processo das reivindicações 8 a 10, caracterizado ser um triglicerido vegetal.

   de acordo com qualquer pelo facto de o éster

   - 12^a Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo facto de, na preparaçao da composição farmacêutica, se empregarem 4 a 7,5% em peso de acido salicilico, 1 a 4,5% em peso de propano—1,2-diol e 88 a 35% em peso do éster de um álcool polifuncional escolhido de propano-1,2-diol ou glicerina, sendo o peso total da composição resjectivamente sempre igual a 100.

   - 13^a Processo ias reivindicações 1 a 12, caracterizado de acordo com qualquer pelo facto de, na prepa11 raçao da composição farmacêutica, se empregarem 4 a 7,5% em peso de acido salicílico, 1 a 4,5% em peso de propano-1 ,2-diol e 88 a 95% em peso do triglicérido de acido caprilico, de acido caprico ou suas misturas, sendo o peso total da composição respectivamente sempre igual a 100.

   - 14^a Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se escolher a proporção do 1,2-diol alifatico de tal maneira que o aci do salicílico se encontre em solução pelo menos quase saturada.