NO178334B - Nye 2-merkaptomethylen-tetrahydronafthalen- og indan-2-carboxamidderivater som enkefalinaseinhibitorer - Google Patents

Nye 2-merkaptomethylen-tetrahydronafthalen- og indan-2-carboxamidderivater som enkefalinaseinhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO178334B
NO178334B NO921706A NO921706A NO178334B NO 178334 B NO178334 B NO 178334B NO 921706 A NO921706 A NO 921706A NO 921706 A NO921706 A NO 921706A NO 178334 B NO178334 B NO 178334B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbonyl
tetrahydro
naphthalenyl
mercaptomethyl
methyl
Prior art date
Application number
NO921706A
Other languages
English (en)
Other versions
NO921706L (no
NO178334C (no
NO921706D0 (no
Inventor
Gary Alan Flynn
Douglas Wade Beight
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of NO921706D0 publication Critical patent/NO921706D0/no
Publication of NO921706L publication Critical patent/NO921706L/no
Publication of NO178334B publication Critical patent/NO178334B/no
Publication of NO178334C publication Critical patent/NO178334C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Enkefalinase, eller mer spesifikt, nøytral endo-peptidase-24.11, er et pattedyr-ectoenzym som er involvert i den metabolske nedbrytning av visse sirkulerende, reguler-
ende peptider. Dette enzym som er en Zn<+2->metallopeptidase, utviser sin effekt ved spaltning av de ekstracellulære peptider ved aminogruppen av hydrofobe rester og inaktiverer således peptidene som regulerende budbringere.
Enkefalinase er involvert i den metabolske nedbrytning av et utall sirkulerende, regulerende peptider innbefattende endorfiner, slik som B-endorfin, og enkefalinene, atrialt, natriuretisk peptid (ANP) og andre sirkulerende, regulerende peptider.
Endorfiner er naturlig forekommende polypeptider som binder til opiatreseptorer i forskjellig områder av hjernen og tilveiebringer derved en analgesisk effekt ved å heve smerteterskelen. Endorfiner fremkommer i forskjellige former innbefattende ot-endorfin, 3-endorfin, y-endorfin så vel som enkefalinene. Enkefalinene, dvs. Met-enkefalin og Leu-enkefalin, er pentapeptider som fremkommer i nerveendene av hjernevev, ryggmarg og den gastrointestinale traktus. Som de andre endorfiner tilveiebringer enkefalinene en analgesisk effekt ved binding til opiatreseptorene i hjernen. Ved inhibering av enkefalinase inhiberes den metabolske nedbrytning av naturlig forekommende endorfiner og enkefaliner og tilveiebringer derved en kraftig endorfin- eller enkefalinformidlet, analgesisk effekt. Inhibering av enkefalinase vil derfor være anvendbar i en pasient som har akutt eller kronisk smerte. Inhibering av enkefalinase vil også være anvendbar for å tilveiebringe en antidepressiv effekt og for å tilveiebringe en reduksjon i strengheten av awenningssymptomer assosiert med avslutning av opiat- eller morfinadministrering. I tillegg vil inhibering av enkefalinase være anvendbar for å tilveiebringe en antidiaré-effekt hos en pasient som lider av dette.
ANP angir en familie av naturlig forekommende peptider som er involvert i den homeostatiske regulering av blodtrykk, så vel som natrium- og vannivåer. ANP er blitt funnet å variere i lengde fra ca. 21 til ca. 126 aminosyrer med et felles strukturelt trekk som er én eller flere disulfidslyngede sekvenser på 17 aminosyrer med forskjellige amino- og carboxyterminale sekvenser bundet til cystein-gruppen. ANP er blitt funnet å bindes til spesifikke bind-ingsseter i forskjellige vev innbefattende nyre, adrenal, aorta og vaskulær glattmuskel med affiniteter varierende fra ca. 50 picomolar (pM) til ca. 500 nanomolar (nM) [Needleman, Hypertension ]_, 469 (1985)]. I tillegg er det antatt at ANP binder til spesifikke reseptorer i hjernen og tjener muligens som en neuromodulator så vel som et konvensjonelt, perifert hormon.
De biologiske egenskaper av ANP innbefatter kraftige diuretiske/natriuretiske og vasodilaterende/hypotensive effekter, så vel som en inhiberende effekt på renin og aldo-steronsekresjon [deBold, Science 230, 767 (1985)]. Ved inhibering av enkefalinase inhiberes den metabolske nedbrytning av det naturlig forekommende ANP og tilveiebringer derved en kraftig ANP-formidlet, diuretisk, natriuretisk, hypotensiv, hypoaldosteronemisk effekt. Inhibering av enkefalinase vil derfor være anvendbar hos en pasient som lider av sykdoms-tilstander karakterisert ved abnormiteter i væske, elektrolytt, blodtrykk, intraokulart trykk, renin eller aldosteronhomeostase, slik som, men ikke begrenset til, hypertensjon, nyresykdommer, hyperaldosteronemi, hjertehypertrofi, glaucom og kongestiv hjertesvikt.
Ved inhibering av enkefalinase tilveiebringes også en erkjennelsesøkende effekt hos pasienter som lider av syk-domstilstander slik som Alzheimers sykdom.
Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser som er kjennetegnet ved at de har formelen
hvori
n er et helt tall 2,
Z er radikalet -C(0)OR, eller en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 OH-substituenter,
R er H, C^-C^ alkyl eller benzyl,
Rx er H eller -C(0)-A, hvori A er C^-C^ alkyl, og
B er et radikal av formelen
hvori
m er et helt tall på 0 til 5, og
R2 er H, Ci- C^ alkyl, fenylmethyl eller OH, forutsatt at R2 ikke kan være OH når m er 0.
Disse forbindelser er anvendbare som inhibitorer av enkefalinase.
I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et preparat omfattende en målbar mengde av en forbindelse av formel (I) i blanding eller i assosiasjon med en inert bærer. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et farmasøytisk preparat omfattende en effektiv enkefalinaseinhiberende mengde av en forbindelse av formel (I) i blanding eller i assosiasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.
Forbindelsene av formel (I) er mercaptomethylen og carboxamidderivater av en kondensert, bicyklisk gruppe. Den kondenserte, bicykliske gruppe representert i formel (I), kan være en indangruppe når n er 1, eller en tetrahydronafthalen-gruppe når n er 2.
Som anvendt her, angir uttrykket "Ci-C-a alkyl" et mettet, rettkjedet eller forgrenet hydrocarbylradikal med 1 til 4 carbonatomer og innbefatter spesifikt methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl og lignende.
Z er definert som radikalet -C(0)0R eller fenyl som er usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 OH-substituenter .
B er definert som et radikal av formelen
hvor
m er et helt tall på 0 til 5, og
R2 er H, C^-Q, alkyl, fenylmethyl eller OH, forutsatt at R2 ikke kan være OH når m er 0.
Når B er cyclohexylidengruppen, er amidbindingen til
B og carboxybindingen til B ved 1- og 4-stilling av cyclohexylidengruppen og er i cis-stilling i forhold til hverandre. Når B er -(CH2)mCH(R2)- og m er 0, ligner den således dannede gruppe, dvs. -NH-CH(R2)-C(0)-0-, en naturlig forekommende aminosyreenhet hvor R2 betegner aminosyresidekjeden.
Selvsagt skal det forstås at forbindelsene av formel (I) kan eksistere i et utall isomere konfigurasjoner innbefattende strukturelle så vel som stereoisomerer. Disse forbindelser kan ha ett eller flere chirale sentra. Eksempelvis kan carbonet i den bicykliske gruppe som mercaptomethylen- og carboxamidgruppene binder til, foreligge i (R)- eller (S)-form. I tillegg kan methylidengruppen av B foreligge i (R)-eller (S)-form. Det skal enn videre forstås at foreliggende oppfinnelse omfatter disse forbindelser av formel (I) i hver av deres forskjellige strukturelle og stereoisomere konfigurasjoner som individuelle isomerer og som blandinger av isomerer.
Når Ri er -C(0)-A, bærer forbindelsene av formel (I) en thiocarboxygruppe. Med andre ord er strukturen av denne gruppe
Den partielle struktur dannet ved angivelsen -(CH2)n-, representerer et mettet hydrocarbylradikal med rettkjedet konfigurasjon som har fra 1 til 2 carbonatomer. Den partielle struktur dannet ved betegnelsen -(CH2)m-, representerer et mettet hydrocarbylradikal med rettkjedet konfigurasjon som har fra 0 til 5 carbonatomer.
Forbindelsene av formel (I) kan fremstilles under anvendelse av teknikker og prosedyrer velkjente innen faget. En generell synteseprosedyre for fremstilling av disse forbindelser, er angitt i reaksjonsskjerna A. I reaksjonsskjerna A er alle substituenter med mindre annet er angitt, som tidligere definert.
Reaksjonsskjerna A tilveiebringer en generell synteseprosedyre for fremstilling av forbindelsene av formel
(I).
I trinn a alkyleres den egnede carbomethoxysubstituerte, bicykliske forbindelse av struktur (1) med t-butylklormethylsulfid under dannelse av den tilsvarende carbomethoxy-t-butylthiomethyl-disubstituerte, bicykliske forbindelse av struktur (2).
Eksempelvis deprotoneres først den egnede carbomethoxysubstituerte, bicykliske forbindelse av struktur (1)
med en molarekvivalent av en egnet, ikke-nukleofil base slik som lithiumdiisopropylamid. Reaktantene bringes typisk i kontakt under vannfrie betingelser i et egnet, aprotisk, organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 15 min-
utter til 5 timer og ved et temperaturområde på fra -20°C til
-70°C. En molarekvivalent av trimethylsilylklorid tilsettes deretter. Reaksjonsblandingen omrøres i et tidsrom varierende fra 1 til 30 minutter ved et temperaturområde på fra -70°C
til 10°C. Silylketenacetalmellomproduktet gjenvinnes fra reaksjonssonen ved fordampning av løsningsmidlet. Det intermediære silylketenacetal bringes deretter i kontakt med en katalytisk mengde av sinkbromid etterfulgt av en molarekvivalent t-butylklormethylsulfid. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, organisk løsningsmiddel slik som methylenklorid. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 15 minutter til 1 time. Den carbomethoxy-t-butylthiomethyl-disubstituerte, bicykliske forbindelse av struktur (2) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder velkjente innen faget. Den kan renses ved silicagelkromatografi og omkrystallisering.
I trinn b hydrolyseres methylesteren av den egnede carbomethoxy-t-butylthiomethyl-disubstituerte, bicykliske forbindelse av struktur (2) under dannelse av den tilsvar-
ende carboxy-t-butylthiomethyl-disubstituerte, bicykliske forbindelse av struktur (3).
Eksempelvis bringes den egnede carbomethoxy-t-butylthiomethyl-disubstituerte, bicykliske forbindelse av struktur (2) i kontakt med et molart overskudd av en egnet base slik som lithiumhydroxyd. Reaktantene bringes i kontakt i et egnet, protisk løsningsmiddel slik som methanol. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 1-24 timer og ved et temperaturområde på fra romtemperatur til tilbake-løpstemperaturen. Den carboxy-t-butylthiomethyl-disubstituerte, bicykliske forbindelse av struktur (3) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved surgjøring og ekstraktive metoder velkjente innen faget. Den kan renses ved silicagelkromatografi og omkrystallisering.
I trinn c amideres carboxyfunksjonaliteten av den egnede carboxy-t-butylthiomethyl-disubstituerte, bicykliske forbindelse av struktur (3) med det egnede amin eller aminosyre av struktur (4) under dannelse av N-[[2-[[(t-butyl)-thio]methyl]bicyklisk forbindelse]carbonyl]-amid eller aminosyre av struktur (5).
Eksempelvis bringes carboxyfunksjonaliteten av den egnede carboxy-t-butylthiomethyl-disubstituerte, bicykliske forbindelse av struktur (3) først i kontakt med et molart overskudd av oxalylklorid. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, organisk løsningsmiddel slik som methylenklorid. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 1 til 5 timer og ved et temperaturområde på fra 0°c til romtemperatur. Det intermediære syreklorid gjenvinnes fra reaksjonssonen ved fordampning av løsningsmidlet.
Det intermediære syreklorid bringes i kontakt med en molarekvivalent av det egnede amin eller aminosyre av struktur (4) og to molarekvivalenter av en egnet syreutvasker slik som triethylamin eller natriumhydrogencarbonat. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, organisk løsningsmiddel slik som methylenklorid, kloroform eller aceton. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 30 minutter til 24 timer. N-[[2-[[(t-butyl)thio]methyl]-bicyklisk forbindelse ]carbonyl] -amid eller aminosyre av struktur (5) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder som kjent innen faget. Den kan renses ved silicagelkromatografi.
Alternativt bringes den egnede carboxy-t-butylthiomethyl-disubstituerte, bicykliske forbindelse av struktur (3) i kontakt med en molarekvivalent av et koblingsmiddel, slik som 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydroklorid, en molarekvivalent av et egnet amin eller aminosyre av struktur (4) og en molarekvivalent av en egnet syreutvasker slik som triethylamin. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, organisk løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran. Reaktantene omrøres typisk sammen ved romtemperatur i et tidsrom varierende fra 2-24 timer. N-[[2-[[(t-butyl)thio]-methyl]-bicyklisk forbindelse]carbonyl]-amidet eller aminosyren av struktur (5) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder som kjent innen faget. Den kan renses ved silicagelkromatografi.
I valgfritt trinn di spaltes t-butylsulfidfunksjonaliteten av det egnede N-[[2-[[(t-butyl)thio]methyl]-bicyklisk forbindelse]carbonyl]-amid eller aminosyre av struktur (5) hvori Z' er fenyl som er substituert eller usubstituert eller -COOR', hvori R' er en Ci-d alkyl- eller benzylester, under dannelse av den tilsvarende N-[[2-tmercapto-methyl ] -bicyklisk forbindelse]carbonyl]-amid eller aminosyreester av struktur (6).
Eksempelvis bringes den egnede N-[[2-[[(t-butyl)-thio]methy1]-bicyklisk forbindelse]carbonyl]-aminosyre av struktur (5) hvori R er en Ci-CU alkyl- eller benzylester, i kontakt med en molarekvivalent kvikksølvacetat. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, surt løsningsmiddel slik som trifluoreddiksyre. Reaktantene omrøres typisk sammen ved romtemperatur i et tidsrom varierende fra 1-24 timer. Kvikk-sølv gjenvinnes fra reaksjonssonen ved tilsetning av overskudd av hydrogensulfid. N-[[2-[mercaptomethyl]-bicyklisk forbindelse]carbonyl]-aminosyreester av struktur (6) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder velkjente innen faget. Den kan renses ved silicagelkromatografi.
I valgfritt trinn d2 spaltes esterfunksjonaliteten av den egnede N-[[2-[[(t-butyl)thio]methyl]-bicyklisk forbindelse] carbonyl] -aminosyre av struktur (5) hvori Z er -COOR og R er en Ci-C4 alkyl- eller benzylester, under dannelse av den tilsvarende N-[[2-[[(t-butyl)thio]methyl]-bicyklisk forbindelse ] carbonyl ] -aminosyre av struktur (7), hvori R er hydrogen.
Eksempelvis bringes den egnede N-[[2-[[(t-butyl)-thio]methyl]-bicyklisk forbindelse]carbonyl]-aminosyre av struktur (5) hvori R er en Ci-C* alkyl- eller benzylester, i kontakt med en katalytisk mengde trifluormethansulfonsyre. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, organisk løsningsmiddel slik som dimethylsulfid. Reaktantene omrøres typisk sammen ved romtemperatur i et tidsrom varierende fra 2 til 25 timer. N-[[2-[[(t-butyl)thio]methyl]-bicyklisk forbindelse]carbonyl]-aminosyre av struktur (7) hvori R er hydrogen, kan gjenvinnes fra reaksjonssonen ved ekstraktive metoder velkjente innen faget. Den kan renses ved silicagelkromatografi .
Alternativt hydrolyseres esterfunksjonaliteten av den egnede N-[[2-[[(t-butyl)thio]methyl]-bicyklisk forbindelse] carbonyl] -aminosyre av struktur (5) hvori R er en Ci-d alkyl- eller benzylester, under dannelse av den tilsvarende N_[[2_[[(t-butyl)thio]methyl]-bicyklisk forbindelse]-car-bonyl ]-aminosyre av struktur (7) hvori R er hydrogen som beskrevet tidligere i trinn b.
I valgfritt trinn ex acyleres thiolfunksjonaliteten av det egnede N-[[2-[mercaptomethyl]-bicyklisk forbindelse] carbonyl] -amid eller aminosyreester av struktur (6) under dannelse av det egnede N-[[2-[(acetylthio)methyl]-bicyklisk forbindelse]carbonyl]-amid eller aminosyre av struktur (8).
Eksempelvis kan den egnede N-[[2-[ mercaptomethyl]-bicyklisk forbindelse]carbonyl]-aminosyreester av struktur (6) bringes i kontakt med en molarekvivalent av et egnet, acylerende middel slik som eddiksyreanhydrid, og en katalytisk mengde av en syre slik som svovelsyre. Reaktantene om-røres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 10 minutter til 10 timer. N-[[2-[(acetylthio)methyl]-bicyklisk forbindelse] carbonyl] -aminosyreester av struktur (8) kan gjenvinnes fra reaksjonssonen ved fordampning av løsningsmidlet. Den kan renses ved silicagelkromatografi.
Alternativt kan det egnede N-[[2-[mercaptomethyl]-bicyklisk forbindelse]carbonyl]-amid eller aminosyreester av struktur (6) bringes i kontakt med en molarekvivalent av et egnet, acylerende middel slik som benzoylklorid og en molarekvivalent av en base slik som pyridin. Reaktantene omrøres typisk sammen i et tidsrom varierende fra 10 minutter til 10 timer. N-[[2-[(benzoylthio)methyl]-bicyklisk forbindelse]-carbonyl]-amid eller aminosyreester av struktur (8) kan gjenvinnes fra reaksjonssonen ved fordampning av løsningsmidlet. Det kan renses ved silicagelkromatografi.
I valgfritt trinn e2 hydrolyseres esterfunksjonaliteten av en egnet N-[[2-[mercaptomethyl]-bicyklisk forbindelse ] carbonyl ] -aminosyreester av struktur (6) under dannelse av N-[[2-[mercaptomethyl]-bicyklisk forbindelse]carbonyl]-aminosyre av struktur (9).
Eksempelvis bringes den egnede N-[[2-[mercapto-methyl] -bicyklisk forbindelse]carbonyl]-aminosyreester av struktur (6) i kontakt med et molart overskudd av en egnet syre slik som trifluormethansulfonsyre. Reaktantene bringes typisk i kontakt i et egnet, ikke-polart, organisk løsnings-middel slik som dimethylsulfid. Reaktantene omrøres typisk i et tidsrom varierende fra 15 minutter til 5 timer. N-[[2-[mercaptomethyl]-bicyklisk forbindelse]carbonyl]-aminosyre av struktur (9) gjenvinnes fra reaksjonssonen ved fordampning av løsningsmidlet. Det kan renses ved silicagelkromatografi.
I valgfritt trinn e3 spaltes t-butylsulfidfunksjonaliteten av den egnede N-[[2-[[(t-butyl)thio]methyl]-bicyklisk forbindelse]carbonyl]-aminosyre av struktur (7) hvori R er hydrogen, under dannelse av den tilsvarende N-[[2-[mercaptomethyl]-bicyklisk forbindelse]carbonyl]-aminosyre av struktur (9) som beskrevet tidligere i valgfritt trinn di.
I valgfritt trinn f acyleres thiolfunksjonaliteten av den egnede N-[[2-[mercaptomethyl]-bicyklisk forbindelse]-carbonyl]-aminosyre av struktur (7) under dannelse av den egnede N-[[2-[(acetylthio)methyl]-bicyklisk forbindelse]-carbonyl]-aminosyre eller N-[[2-[(benzoylthio)methyl]-bicyklisk forbindelse]carbonyl]-aminosyre av struktur (10) som beskrevet tidligere i valgfritt trinn ex.
Utgangsmaterialer for anvendelse i reaksjonsskjerna A er lett tilgjengelige for fagmannen. Eksempelvis er visse carbomethoxysubstituerte, bicykliske forbindelser (1) beskrevet i J. Med. Chem. 32, 1988 (1989), og t-butylklormethylsulfid er beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 77, 572 (1955).
Forbindelser av formel (I) kan også fremstilles som angitt i reaksjonsskjerna B, hvori alle substituenter med mindre annet er angitt, er som tidligere definert.
Reaksjonsskjerna B tilveiebringer en generell synteseprosedyre for fremstilling av forbindelser av formel (I). Denne prosedyre er foretrukket for fremstilling av forbindelser som bærer usubstituerte alkoholer i B- eller Z<1->delene av molekylet.
t-butylsulfidfunksjonaliteten av den egnede carboxy-t-butylthiomethyl-disubstituerte, bicykliske forbindelse av struktur (3) fremstilt i henhold til reaksjonsskjerna A, spaltes, og den således dannede thiol acyleres under dannelse av den tilsvarende carboxy-acetylthiomethyl-disubstituerte, bicykliske forbindelse av struktur (3a). t-butylsulfidfunksjonaliteten kan spaltes i henhold til prosedyrene beskrevet i reaksjonsskjerna A, trinn di. Den resulterende thiol kan acyleres i henhold til prosedyren beskrevet i reaksjons-sk jerna A, trinn ex.
Den carboxy-acetylthiomethyl-disubstituerte, bicykliske forbindelse av struktur (3a) amideres deretter under dannelse av det tilsvarende N-[[2-[(acetylthio)methyl]-bicyklisk forbindelse]carbonyl]-amid eller aminoester av struktur (8) i henhold til prosedyrene angitt i reaksjons-sk jerna A, trinn c.
Acetylthiofunksjonaliteten av N-[[2-[(acetylthio)-methyl]-bicyklisk forbindelse]carbonyl]-amid eller aminosyre av struktur (8) kan deretter hydrolyseres selektivt under dannelse av N-[[2-[mercaptomethyl]-bicyklisk forbindelse]-carbonyl]-amid eller aminosyre av struktur (6). Dette utføres under anvendelse av et reagens som selektivt vil hydrolysere acetylthiogruppen, men ikke reagere med amid- eller amino-syregruppen. Eksempelvis kan N-[[2-[(acetylthio)-methyl]-bicyklisk forbindelse]carbonyl]-amidet eller aminosyren av struktur (8) omsettes med ammoniumhydroxyd i et polart løs-ningsmiddel slik som dioxan eller methanol under dannelse av N-[[2-[mercaptomethyl]-bicyklisk forbindelse]carbonyl]-amid eller aminoester av struktur (6).
Der forbindelsen av struktur (6) er en aminoester, kan den ytterligere omsettes under dannelse av den tilsvarende N-[[2-[mercaptomethyl]-bicyklisk forbindelse]carbonyl]-aminosyre av struktur (9) ved omsetning med trifluormethansulfonsyre som beskrevet i reaksjonsskjerna A, trinn e2, eller ved omsetning med lithiumhydroxyd.
Acetylthiofunksjonaliteten og en amidfunksjonalitet av et N-[[2-[(acetylthio)methyl]-bicyklisk forbindelse]-carbonyl]-amid av struktur (8) kan hydrolyseres samtidig under dannelse av den tilsvarende N-[[2-[mercaptomethyl]-bicyklisk forbindelse]carbonyl]-aminosyre av struktur (9) ved omsetning med en base slik som lithiumhydroxyd. Mercapto-methylgruppen av N-[[2-[mercaptomethyl]-bicyklisk forbind-el se] carbonyl] -aminosyre av struktur (9) kan deretter acyleres som beskrevet i reaksjonsskjerna A, trinn f, under dannelse av den tilsvarende N-[[2-[(acetylthio)methyl]-bicyklisk forbind-el se] carbonyl ] -aminosyre av struktur (10).
Esterfunksjonaliteten av N-[[2-[(acetylthio)methyl]-bicyklisk forbindelse]carbonyl]-amidet eller aminosyren av struktur (8) kan deretter hydrolyseres selektivt under dannelse av den tilsvarende N-[[2-[(acetylthio)methyl]-bicyklisk forbindelse]carbonyl]-aminosyre av struktur (10). Dette ut-føres ved anvendelse av et reagens som selektivt vil hydrolysere estergruppen, men ikke reagere med acetylthiogruppen. Eksempelvis kan N-[[2-[(acetylthio)methyl]-bicyklisk forbindelse] carbonyl] -amidet eller aminosyren av struktur (8) omsettes med trifluormethansulfonsyre under dannelse av den tilsvarende N-[[2-[(acetylthio)methyl]-bicyklisk forbindelse]-carbonyl]-aminosyre av struktur (10) som beskrevet i reak-sjonssk jerna A, trinn d2.
De etterfølgende eksempler representerer typiske synteser som beskrevet i reaksjonsskjerna A. Som anvendt her, har følgende uttrykk de angitte betydninger: "g" angir gram; "mmol" angir millimol; "ml" angir milliliter; "k.p." angir kokepunkt; "sm.p." angir smeltepunkt; "°C" angir grader Celsius; "mm Hg" angir millimeter kvikksølv; "u.1" angir mikroliter; n\ ign angir mikrogram; og "(j.M" angir mikromolar.
Eksempel 1
N- [ [ 2-( mercaptomethyl)- 2, 3- dihydro- lH- inden- 2- yl] carbonyl]-glycin- benzylester
Trinn a: 2- carbomethoxy- 2-( t- butyl) thiomethyl- indan
Oppløs 7,6 ml (50 mmol) diethylmalonat i 500 ml vannfritt tetrahydrofuran og anbring under en argonatmosfære. Avkjøl til 5°C, tilsett 1,2 g (50 mmol) natriumhydrid og omrør kort inntil homogenitet. Tilsett 13,2 g (50 mmol) a,a'-dibrom-o-xylen og omrør i ytterligere 15 minutter. Tilsett ytterligere 1,2 g (50 mmol) natriumhydrid og omrør i 16 timer mens blandingen oppvarmes til romtemperatur. Filtrer, fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi (1:1 methylenklorid:hexan) under dannelse av 2,2-dicarbethoxy-indan (9,64 g, 74%).
Oppløs 5,67 g (21,7 mmol) 2,2-dicarbethoxy-indan i 150 ml ethanol. Tilsett 50 ml IN lithiumhydroxyd og omrør over natten ved romtemperatur. Kok under tilbakeløpskjøling i 1 time og konsentrer løsningen i vakuum. Fordel mellom ethylacetat og 6N saltsyre. Separer den organiske fase og vask med saltvann. Tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av et off-hvitt, fast materiale. Destiller (120-160°C @ 0,2-0,5 mm Hg) under dannelse av 2-carboxy-indan (2,5 g, 71%).
Oppløs 2,5 g (15,4 mmol) 2-carboxy-indan i methanol og avkjøl til 0°C. Mett med hydrogenkloridgass og tilsett deretter 2-3 ml 2,2-dimethoxypropan. Omrør over natten og fordamp deretter løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi (2:1 methylenklorid:hexan) under dannelse av 2-carbomethoxy-indan som en vannaktig, hvit olje (2,04 g, 75%).
Oppløs 1,09 ml (7,8 mmol) diisopropylamin i 8 ml vannfritt tetrahydrofuran, avkjøl til -20°C og anbring under en argonatmosfære. Tilsett dråpevis n-butyllithium (3,12 ml av en 2,5N løsning i hexan, 7,8 mmol) og omrør i 20 minutter under avkjøling til -70°C. Tilsett dråpevis en løsning av 1,34 g (7,8 mmol) 2-carbomethoxy-indan i 8 ml vannfritt tetra-hydrof uran. Omrør ved -70°C i ytterligere 30 minutter og tilsett deretter trimethylsilylklorid (friskt destillert fra bariumoxyd, 1,0 ml, 7,8 mmol). Tillat blandingen å oppvarmes til 10°C, fordamp løsningsmidlet i vakuum og tørk residuet under vakuum i 30 minutter. Suspender residuet i 30 ml methylenklorid, tilsett 300 mg (1,3 mmol) sinkbromid etterfulgt av 1,08 g (7,8 mmol) t-butylklormethylsulfid. Omrør i 15 minutter ved romtemperatur og tilsett ytterligere 500 mg (2,2 mmol) sinkbromid. Hell over i overskudd av mettet natriumhydrogencarbonat og rist kraftig. Separer den organiske fase og ekstraher den vandige fase med 30 ml methylenklorid. Kombiner de organiske faser, tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av uren tittelforbind-else som en brun olje (2,12 g, 98%). Rens ved silicagelkromatografi (30-70% methylenklorid/hexan) og omkrystalliser (methanol) under dannelse av tittelforbindelsen som et krystallinsk, fast materiale (1,3 g, 61%).
Trinn b: 2- carboxy- 2-( t- butyl) thiomethyl- indan
Oppløs 557 mg (2,0 mmol) 2-carbomethoxy-2-(t-butyl)-thiomethyl-indan i 15 ml methanol og tilsett 3,5 ml IN lithiumhydroxyd. Oppvarm kort for å bevirke oppløsning og om-rør deretter ved romtemperatur under en argonatmosfære i 1 time. Kok under tilbakeløpskjøling i 6 timer, konsentrer i vakuum til et volum på 3 ml og fortynn til et volum på 15 ml med vann. Vask med methylenklorid og surgjør den vandige fase med overskudd av 2N saltsyre. Oppsamle etter 5 minutter det resulterende, hvite bunnfall ved filtrering og tørk under dannelse av tittelforbindelsen (506 mg, 96%); sm.p. 158-163°C.
Trinn c: N-[[ 2-[[( t- butyl) thio] methyl]- 2, 3- dihydro- lH- inden-2- yl] carbonyl]- glycin- benzylester
Oppløs 250 mg (0,95 mmol) 2-carboxy-2-(t-butyl)-thiomethyl-indan i 10 ml vannfritt methylenklorid og tilsett overskudd av oxalylklorid. Omrør ved romtemperatur i 90 minutter og tilsett ytterligere oxalylklorid. Omrør i 30 minutter og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av det intermediære syreklorid som et krystallinsk, fast materiale.
Oppløs det intermediære syreklorid i 7 ml kloroform, tilsett 337 mg (1,0 mmol) glycinbenzylester-hydroklorid etterfulgt av 0,26 ml (2,0 mmol) triethylamin. Omrør ved romtemp-. eratur i 30 minutter, vask med vann, deretter 2N saltsyre og deretter mettet natriumhydrogencarbonat. Tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (376 mg, 96,7%); sm.p. 95-97°C.
Trinn di: N-[[ 2-( mercaptomethyl)- 2, 3- dihydro- lH- inden- 2- yl]-carbonyl]- glycin- benzylester
Oppløs 262 mg (0,64 mmol) N-[[2-[[(t-butyl)thio]-methyl]-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl]carbonyl]-glycin-benzylester i 3 ml trifluoreddiksyre og tilsett overskudd av anisol etterfulgt av 203 mg (0,64 mmol) kvikksølvacetat. Omrør ved romtemperatur i 18 timer og behandle deretter med gassformig hydrogensulfid. Fordel blandingen mellom methylenklorid/vann (150 ml). Separer den organiske fase og vask med fortynnet saltvann. Tørk (MgSO*) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av en klar olje. Rens ved silicagelkromatografi (30% ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som et krystallinsk, fast materiale (213 mg, 94%); sm.p. 92-93°C (methylenklorid/hexan).
Anal. Beregn, for C2OH2iN03S: C 67,58 H 5,96 N 3,94 S 9,02
Funnet: C 67,96 H 6,06 N 4,04 S 9,02
Eksempel 2
N-[[ 2-( mercaptomethyl)- 2, 3- dihydro- lH- inden- 2- yljcarbonyl]-glycin
Bland 75 mg (0,21 mmol) N-[[2-(mercaptomethyl)-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl]carbonyl]-glycin-benzylester og 3 ml 10% trifluormethansulfonsyre/dimethylsulfid. Omrør i 30 minutter ved romtemperatur og fortynn deretter med ethylether. Fjern det hvite bunnfall ved filtrering og vask filtratet med vann og saltvann. Tørk (MgSO*) og fordamp løs-ningsmidlet i vakuum under dannelse av en klar olje. Rens ved silicagelkromatografi (methylenklorid 2:1 ethylacetat/hexan =^ 2:1 ethylacetat/hexan med 5% eddiksyre) under dannelse av tittelforbindelsen (38 mg, 68%); sm.p. 137-143°C (methylenklorid/hexan).
Eksempel 3
N-[[ 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2-( mercaptomethyl)- 2- nafthalenyl]-carbonyl]- glycin- benzylester
Trinn a: 2- carbomethoxy- 2-( t- butyl) thiomethyl- l, 2, 3, 4-tetrahydronafthaien 10 g (57 mmol) l,2,3,4-tetrahydro-2-nafthonsyre i 100 ml methanol og tilsett 3 ml dimethoxypropan. Avkjøl til 5°C og mett med hydrogenkloridgass. Tillat blandingen å stå over natten og fordamp deretter løsningsmidlet i vakuum. Tå opp residuet i ethylether, vask med mettet natriumhydrogencarbonat og tørk (MgSO*). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og destiller under dannelse av 2-carbomethoxy-l,2,3,4-tetra-hydronafthalen; k.p. 90-96°C @ 0,25 mm Hg.
Oppløs 2,31 ml (16,5 mmol) diisopropylamin i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran, avkjøl til -70°C og anbring under en argonatmosf ære. Tilsett dråpevis n-butyllithium (6,6 ml av en 2,5M løsning i hexan, 16,5 mmol). Omrør ved -70°C i 20 minutter og tilsett deretter dråpevis en løsning av 2,85 g (15 mmol) 2-carbomethoxy-l,2,3,4-tetrahydronafthalen i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran. Omrør i ytterligere 30 minutter og tilsett deretter 1,9 ml (15 mmol) trimethylsilylklorid. Fordamp løsningsmidlet i vakuum og suspender residuet i 30 ml vannfritt methylenklorid. Behandle med 2,08 g (15 mmol) t-butylklormethylsulfid og tre porsjoner sinkbromid (300 mg hver) i løpet av 15 minutter. Blandingen oppvarmes spontant til tilbakeløpstemperaturen. Bring blandingen raskt til romtemperatur med et isbad og vask med vann og deretter mettet natriumhydrogencarbonat. Tørk (MgS0Æ) og fordamp løsnings-midlet i vakuum under dannelse av en gul olje. Rens ved silicagelkromatografi (30% methylenklorid/hexan, deretter 70% methylenklorid/hexan) og omkrystalliser (methanol) under dannelse av tittelforbindelsen (2,89 g, 65,2%).
Trinn b: 2- carboxy- 2-( t- butyl) thiomethyl- l, 2, 3, 4- tetrahydro-nafthalen
Oppløs 2,5 g (8,6 mmol) 2-carbomethoxy-2-(t-butyl)-thiomethyl-l,2,3,4-tetrahydronafthalen i 50 ml methanol og tilsett 15 ml (15 mmol) IN lithiumhydroxyd. Omrør ved til-bakeløpstemperatur i 12 timer og ved romtemperatur i ytterligere 12 timer. Fortynn med 10 ml vann og konsentrer i vakuum til 20 ml. Vask med ethylether og surgjør den vandige fase med 2N saltsyre. Ekstraher med 2 x 25 ml methylenklorid, tørk (MgSO*) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som et krystallinsk, fast materiale (2,37 g, 99%).
Trinn c: N-[[ 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2-[[( t- butyl) thio] methyl]-2- nafthalenyl] carbonyl]- glycin- benzylester
Oppløs 997 mg (3,58 mmol) 2-carboxy-2-(t-butyl)-thiomethyl-l,2,3,4-tetrahydronafthalen i 20 ml vannfritt methylenklorid og tilsett overskudd av oxalylklorid. Omrør ved romtemperatur i 3 timer og fordamp deretter løsnings-midlet i vakuum under dannelse av det intermediære syreklorid.
Oppløs det intermediære syreklorid i 20 ml methylenklorid og tilsett glycinbenzylestertosylatsalt etterfulgt av 0,94 ml (7,16 mmol) triethylamin. Avkjøl kort med et isbad og omrør deretter over natten ved romtemperatur. Hell over i vann og separer den organiske fase. Vask med 2N saltsyre og deretter mettet natriumhydrogencarbonat. Tørk (MgS04) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av 1,5 g urent produkt som en klar, tung olje. Rens ved silicagelkromatografi (25% ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som et krystallinsk, fast materiale (1,3 g, 85,6%).
Trinn di: N-[[ 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2-( mercaptomethyl)-2-nafthalenyl] carbonyl]- glycin- benzylester
Oppløs 1,11 g (2,60 mmol) N-[[1,2,3,4-tetrahydro-2-[[(t-butyl)thio]methyl]-2-nafthalenyl]carbonyl]-glycin-benzylester i 10 ml trifluoreddiksyre og tilsett 824 mg (2,6 mmol) kvikksølvacetat. Omrør ved romtemperatur under en argonatmosfære i 4,5 timer og behandle deretter med gassformig hydrogensulfid. Fjern det resulterende, sorte, faste materiale ved filtrering og fortynn filtratet med methylenklorid til 100 ml volum. Vask med vann og deretter med saltvann og tørk (MgSO^). Fordamp løsningsmidlet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi (20-25% ethylacetat/hexan) under dannelse av tittel-
forbindelsen som en tung, hvit olje (905 mg, 94%). Anal. Beregn, for C2xH23N03S: C 68,27 H 6,27 S 8,68
Funnet: C 67,96 H 6,31 S 8,40
Eksempel 4
N-[[ 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2-( mercaptomethyl)-2-nafthalenyl] carbonyl]- glycin
Oppløs 74 mg (0,2 mmol) N-[[1,2,3,4-tetrahydro-2-(mercaptomethyl)-2-nafthalenyl]carbonyl]-glycin-benzylester i 2 ml dimethylsulfid og tilsett 0,2 ml trifluormethansulfonsyre. Omrør ved romtemperatur under en argonatmosfære i 1 time. Fortynn til et volum på 50 ml med methylenklorid og ekstraher med saltvann. Tørk (MgS04) og fordamp løsnings-midlet i vakuum under dannelse av 53 mg urent produkt. Rens ved silicagelkromatografi (methylenklorid, deretter med 0,1:1:1 eddiksyre:ethylacetat:hexan) og omkrystalliser (methylenklorid/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som et krystallinsk, fast materiale (32 mg, 50%); sm.p. 136-145°C.
Eksempel 5
N-[[ 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2-( mercaptomethyl)- 2-nafthalenyl] carbonyl]- L- valin
Trinn c: N-[[ 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2- r[( t- butyl) thio] methyl]-2- na£thalenyl] carbonyl]- L- valin- benzylester
Oppløs 278 mg (1,0 mmol) 2-carboxy-2-(t-butyl)-thiomethyl-l,2,3,4-tetrahydronafthalen i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran. Tilsett 230 mg (1,2 mmol) l-(3-dimethyl-aminopropyl)-3-ethyl-carbodiimid-hydroklorid, 244 mg (1,00 mmol) L-valin-benzylester-hydroklorid og 0,132 ml (1,00 mmol) triethylamin. Omrør ved romtemperatur under en argonatmosfære over natten. Fordel mellom ethylether og 5% svovelsyre. Separer den organiske fase og vask med vann, mettet natriumhydrogencarbonat og saltvann. Tørk (MgS04) og fordamp løs-ningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi (20% ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som en klar, gul olje (256 mg, 55%).
Valgfritt trinn d2 : N-[[ 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2-[[( t- butyl) thio] methyl]- 2- nafthalenyl] carbonyl]- L- valin
Oppløs 256 mg (0,547 mmol) N-[[1,2,3,4-tetrahydro-2-[[(t-butyl)thio]methyl]-2-nafthalenyl]carbonyl]-L-valin-benzylester i 3 ml dimethylsulfid og tilsett 0,2 ml trifluormethansulfonsyre. Omrør ved romtemperatur under en argonatmosf ære i 6 timer. Fortynn med vann og ekstraher i ethylether. Vask med vann, deretter saltvann og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Valgfritt trinn e3: N-[[ 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2-( mercapto-methyl )- 2- nafthalenyl] carbonyl]- L- valin
Oppløs N-[[l,2,3,4-tetrahydro-2-[[(t-butyl)thio]-methyl]-2-nafthalenyl]carbonyl]-L-valin i 2 ml trifluoreddiksyre og 175 mg (0,547 mmol) kvikksølvacetat. Omrør ved romtemperatur under en argonatmosfære over natten. Mett den resulterende løsning med hydrogensulfid, filtrer og vask med methylenklorid. Konsentrer filtratet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi (1:10:10/eddiksyre/ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som en viskøs, lysegul olje (138 mg, 78%).'
Eksempel <&>
N-[[ 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2-( mercaptomethyl)- 2-nafthalenyl] carbonyl]- L- alanin
Trinn c: N-[[ 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2-[[( t- butyl) thio] methyl]-2- nafthalenyl] carbonyl]- L- alanin- benzylester
Oppløs 278 mg (1,0 mmol) 2-carboxy-2-(t-butyl)-thiomethyl-l,2,3,4-tetrahydronafthalen i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran. Tilsett 230 mg (1,2 mmol) l-(3-dimethylamino-propyl)-3-ethyl-carbodiimid-hydroklorid, 216 mg (1,00 mmol) L-alanin-benzylester-hydroklorid og 0,132 ml (1,00 mmol) triethylamin. Omrør ved romtemperatur under en argonatmosfære over natten. Fordel mellom ethylether og 5% svovelsyre. Separer den organiske fase og vask med vann, mettet natriumhydrogencarbonat og saltvann. Tørk (MgS04) og fordamp løs-ningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi (20% ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som en klar, gul olje (210 mg, 48%).
Valgfritt trinn d2: N-[[ l, 2, 3, 4- tetrahydro- 2-[[( t- butyl)-thio] methyl]- 2- nafthalenyl] carbonyl]- L- alanin
Oppløs 210 mg (0,48 mmol) N-[[1,2,3,4-tetrahydro-2-[[(t-butyl)thio]methyl]-2-nafthalenyl]carbonyl]-L-alanin-benzylester i 3 ml dimethylsulfid. Tilsett et overskudd av anisol og 0,5 ml trifluormethansulfonsyre. Omrør ved romtemperatur under en argonatmosfære over natten. Fortynn med vann og ekstraher i ethylether. Vask med vann, deretter saltvann og tørk (MgS04). Fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen.
Valgfritt trinn e3: N-[[ 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2-( mercapto-methyl )- 2- nafthalenyl] carbonyl]- L- alanin
Oppløs N-[[l,2,3,4-tetrahydro-2-[[(t-butyl)thio]-methyl]-2-nafthalenyl]carbonyl]-L-alanin i 2 ml trifluoreddiksyre og 175 mg (0,547 mmol) kvikksølvacetat. Omrør ved romtemperatur under en argonatmosfære over natten. Mett den resulterende løsning med hydrogensulfid, filtrer og vask med methylenklorid. Konsentrer filtratet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi (1:10:10/eddiksyre/ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som en viskøs, lysegul olje (138 mg, 78%).
Eksempel 7
N-[[ 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2-( mercaptomethyl)- 2-nafthalenyl] carbonyl]- fi- alanin
Trinn c: N-[[ 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2-[[( t- butyl) thio] methyl]-2- nafthalenyl] carbonyl]- B- alanin- methylester
Oppløs 9 97 mg (3,58 mmol) 2-carboxy-2-(t-butyl)-thiomethyl-l,2,3,4-tetrahydronafthalen i 20 ml vannfritt methylenklorid og tilsett overskudd av oxalylklorid. Omrør ved romtemperatur i 3 timer og fordamp deretter løsnings-midlet i vakuum under dannelse av det intermediære syreklorid.
Oppløs 148 mg (0,5 mmol) av det intermediære syreklorid i 5 ml vannfritt methylenklorid. Tilsett 60 mg (0,5 mmol) J3-alanin-methylester-hydroklorid og 0,132 ml (1,00 mmol) triethylamin. Omrør ved romtemperatur under en argonatmosf ære i 45 minutter og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Fordel residuet mellom ethylether og 5% svovelsyre. Separer den organiske fase og vask med vann, mettet natriumhydrogencarbonat og saltvann. Tørk (MgSO*) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi (3:1 ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som en klar, gul olje (119 mg, 65%).
Valgfritt trinn d2: N-[[ 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2-[[( t- butyl)-thio jmethyl ] - 2- naf thalenyl ] carbonyl- J3- alanin
Oppløs 119 mg (0,33 mmol) N-[[1,2,3,4-tetrahydro-2-[[(t-butyl)thio]methyl]-2-nafthalenyl]carbonyl]-B-alanin-methylester i 3 ml methanol. Tilsett en vandig løsning av lithiumhydroxydhydrat (1 ml, 1 mmol) og omrør ved romtemperatur under argon over natten. Fordamp løsningsmidlet i vakuum til et volum på 1 ml. Fordel mellom IN saltsyre og methylenklorid. Separer den organiske fase og ekstraher den sure fase med 2 x lo ml methylenklorid. Kombiner de organiske faser, tørk (MgSO*) og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (106 mg, 93%).
Valgfritt trinn e3: N-[[ 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2-( mercapto-methyl )- 2- nafthalenyl] carbonyl]- B- alanin
Oppløs 106 mg (0,30 mmol) N-[[1,2,3,4-tetrahydro-2-[[(t-butyl)thio]methyl]-2-nafthalenyl]carbonyl]-B-alanin i 3 ml trifluoreddiksyre og tilsett 97 mg (0,30 mmol) kvikk-sølvacetat. Omrør ved romtemperatur under en argonatmosfære over natten. Mett den resulterende løsning med hydrogensulfid, filtrer og vask med methylenklorid. Konsentrer filtratet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi (1:10:10/eddiksyre/ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som en klar, gul film (78 mg, 88%).
Eksempel 8
4-[[[ 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2-( mercaptomethyl)- 2- nafthalenyl]-carbonyl] amino]- cis- cyclohexancarboxylsyre
Trinn c: 4-[[[ 1, 2 , 3, 4- tetrahydro- 2-[[( t- butyl) thio] methyl]-2- nafthalenyl] carbonyl] amino]- cis- cyclohexancarboxylsyre
Suspender 2 g 5% rhodium/carbon i 50 ml vann og tilsett 27,4 g (200 mmol) 4-aminobenzosyre og fortynn til 200 ml med vann. Rist blandingen ved 3,5 kg/cm<2> i 4 dager, filtrer gjennom glassfiber og fordamp løsningsmidlet i vakuum til et hvitt, fast materiale. Bland det faste materiale med difenylether og oppvarm hurtig til tilbakeløpstemperaturen i 20 minutter. Avkjøl og fordel mellom hexan og vann. Separer den organiske fase og vask med vann. Kombiner de vandige faser, behandle med natriumhydrogencarbonat og underkast blandingen kontinuerlig ekstraksjon med methylenklorid over natten. Fordamp methylenkloridekstraktene i vakuum under dannelse av 3-isokinuklidon som et hvitt, fast materiale.
Oppløs 1,5 g 3-isokinuklidon i 50 ml methanol og mett med HC1. La blandingen stå over natten og oppvarm deretter til tilbakeløpskokning i 16 timer. Fordamp løsnings-midlet i vakuum under dannelse av cis-4-amino-cyclohexancarboxylsyre-methylester-hydrokl<p>rid som et hvitt skum.
Oppløs 1,5 g cis-4-amino-cyclohexancarboxylsyre-methylester-hydroklorid i 5 ml vann og tilsett 5 ml konsentrert saltsyre. Kok under tilbakeløpskjøling under en argonatmosfære i 12 timer og fordamp løsningsmidlet i vakuum under dannelse av cis-4-amino-cyclohexancarboxylsyre-hydroklorid.
Oppløs 997 mg (3,58 mmol) 2-carboxy-2-(t-butyl)-thiomethyl-l,2,3,4-tetrahydronafthalen i 20 ml vannfritt methylenklorid og tilsett overskudd av oxalylklorid. Omrør ved romtemperatur i 3 timer og fordamp deretter løsnings-midlet i vakuum under dannelse av det intermediære syreklorid.
Oppløs 121 mg (0,67 mmol) cis-4-amino-cyclohexancarboxylsyre-hydorklorid i 3 ml mettet natriumhydrogencarbonat. Tilsett en løsning av 200 mg (0,67 mmol) av det intermediære syreklorid i 3 ml aceton og omrør ved romtemperatur under argonatmosfære i 30 minutter. Fordel residuet mellom methylenklorid og 2N saltsyre. Separer den organiske fase, tørk (MgSO*) og fordamp løsningsmidlet i vakuum. Rens ved silicagelkromatografi (1:5:15 eddiksyre/ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk, fast materiale (160 mg, 59%).
Valgfritt trinn e3: 4-[[[ 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2-( mercapto-methyl )- 2- nafthalenyl] carbonyl] aminoj- cis- cyclohexancarboxylsyre
Oppløs 160 mg (0,40 mmol) 4-[[[1,2,3,4-tetrahydro-2-[[(t-butyl)thio]methyl]-2-nafthalenyl]carbonyl]amino]-cis-cyclohexancarboxylsyre i 3 ml trifluoreddiksyre og tilsett 126 mg (0,40 mmol) kvikksølvacetat. Omrør ved romtemperatur under en argonatmosfære over natten. Mett den resulterende løsning med hydrogensulfid, filtrer og vask med methylenklorid. Konsentrer filtratet i vakuum og rens ved silicagelkromatografi (l:4:l5/eddiksyre/ethylacetat/hexan) under dannelse av tittelforbinelsen som et hvitt skum (130 mg, 94%).
En metode for inhibering av enkefalinase i en pasient med behov for dette omfatter administrering til angitte pasient av en effektiv enkefalinaseinhiberende mengde av en forbindelse av formel (I).
Som anvendt her, angir uttrykket "pasient" varm-blodige dyr eller pattedyr, innbefattende mus, rotter og mennesker. En pasient har behov for behandling for å inhibere enkefalinase når pasienten har akutt eller kronisk smerte og har behov for en endorfin- eller enkefalinformidlet, analgesisk effekt eller har behov for en antidiaré-effekt. I tillegg har en pasient behov for behandling for å inhibere enkefalinase når pasienten lider av en sykdomstilstand som er kjennetegnet ved abnormiteter i væske, elektrolytt, blodtrykk, intraokulart trykk, renin eller aldosteronhomeostase, slik som, men ikke begrenset til, hypertensjon, nyresykdommer, hyperaldosteronemi, hjertehypertrofi, glaucom og kongestiv hjertesvikt. I disse tilfeller har pasienten behov for en ANP-formidlet, diuretisk, natriuretisk, hypotensiv, hypoaldosteronemisk effekt. Inhibering av enkefalinase vil tilveiebringe en endorfin- eller enkefalinformidlet, analgesisk effekt ved inhibering av den metabolske nedbrytning av endorfiner og enkefaliner. Inhibering av enkefalinase vil tilveiebringe en ANP-formidlet, diuretisk, natriuretisk, hypotensiv, hypoaldosteronemisk effekt ved inhibering av den metabolske nedbrytning av ANP.
I tillegg har en pasient behov for behandling for å inhibere enkefalinase når pasienten har behov for en antidepressiv effekt eller en reduksjon i strengheten av awenningssymptomer assosiert med avslutning av opiat- eller morfinadministrering.
En pasient har også behov for behandling for å inhibere enkefalinase når pasienten har behov for en erkjenn-elsesøkende effekt på grunn av en sykdomstilstand slik som Alzheimers sykdom.
Identifiseringen av disse pasienter som har behov for behandling for å inhibere enkefalinase, hører til fag-mannens kunnskap. En fagmann kan lett identifisere, ved anvendelse av kliniske tester, fysikalsk undersøkelse og medi-sinsk/familiehistorie, hvilke pasienter som har behov for en endorfin- eller enkefalinaseformidlet, analgesisk effekt, en antidiaré-effekt, en erkjennelsesøkende effekt eller en ANP-formidlet, diuretisk, natriuretisk, hypotensiv eller hypoaldosteronemisk effekt.
En effektiv enkefalinaseinhiberende mengde av en forbindelse av formel (I) er en mengde som er effektiv til å inhibere enkefalinase og til således å inhibere den metabolske nedbrytning av de naturlig forekommende, sirkulerende, regulerende peptider slik som endorfinene, innbefattende enkefaliner og ANP. Vellykket behandling skal også forstås å innbefatte profylakse ved behandling av en pasient i slike tilfeller som f.eks. i en preoperativ prosedyre hvor en pasient vil lide av akutt eller kronisk smerte i den nærmeste fremtid.
En effektiv enkefalinaseinhiberende mengde av en forbindelse av formel (I) er en mengde som er effektiv til å inhibere enkefalinase hos en pasient med behov for dette, som f.eks. resulterer i endorfin- eller enkefalinformidlede, analgesiske effekter, en antidiaré-effekt, en erkjennelses-økende effekt eller en ANP-formidlet, diuretisk, natriuretisk, hypotensiv, hypoaldosteronemisk effekt.
En effektiv enkefalinaseinhiberende dose kan lett bestemmes ved anvendelse av konvensjonelle teknikker og ved observering av resultater erholdt under analoge omstendigheter. Ved bestemmelse av den effektive dose tas et utall faktorer i betraktning, innbefattende, men ikke begrenset til: arten av pasient, dens størrelse, alder og generelle helse; den spesifikke sykdom som er involvert; graden av eller innbefattelsen eller strengheten av sykdommen; responsen til den individuelle pasient; den bestemte forbindelse som administreres; administreringsmåte; biotilgjengelighets-karakteristika for det administrerte preparat; det valgte doseregime og anvendelse av ledsagende medikamentering.
En effektiv enkefalinaseinhiberende mengde av en forbindelse av formel (I) vil generelt variere fra ca. 0,01 milligram pr. kilo kroppsvekt pr. dag (mg/kg/dag) til ca. 20 mg/kg/dag. En daglig dose på fra ca. 0,1 mg/kg til ca. 10 mg/kg er foretrukket.
Ved behandlingen av en pasient kan forbindelsene av formel (I) administreres i en hvilken som helst form eller måte som gjør forbindelsen biotilgjengelig i effektive mengder, innbefattende orale og parenterale ruter. Eksempelvis kan forbindelsen administreres oralt, subkutant, intra-muskulært, intravenøst, transdermalt, intranasalt, rektalt og lignende. Oral administrering foretrekkes generelt. Fagmannen når det gjelder fremstilling av formuleringer, kan lett velge den riktige form og administreringsmåte avhengig av den sykdomstilstand som skal behandles, graden av sykdommen og andre relevante omstendigheter.
Forbindelsene av formel (I) kan administreres i form av farmasøytiske preparater eller medikamenter som fremstilles ved kombinasjon av forbindelsene av formel (I) med farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser hvis mengde og art bestemmes av den valgte administreringsrute og standard farmasøytisk praksis.
I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse preparater omfattende en forbindelse av formel (I) i blanding eller i assosiasjon med én eller flere inerte bærere. Disse preparater er anvendbare f.eks. som prøvestandarder, som egnede midler for fremstilling av masse-forsendelser, eller som farmasøytiske preparater. En målbar mengde av en forbindelse av formel (I) er en mengde som lett kan måles ved standard prøveprosedyrer og teknikker velkjente innen faget. Målbare mengder av en forbindelse av formel (I) vil generelt variere fra ca. 0,001% til ca. 75% av preparatet på vektbasis. Inerte bærere kan være et hvilket som helst materiale som ikke nedbryter eller på annen måte kovalent reagerer med en forbindelse av formel (I). Eksempler på egnede, inerte bærere er vann; vandige buffere slik som de som generelt er anvendbare i væskekromatografi med høy ytelse-(HPLC) analyse; organiske løsningsmidler slik som acetonitril, ethylacetat, hexan og lignende; og farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.
Nærmere bestemt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater omfattende en effektiv mengde av en forbindelse av formel (I) i blanding eller i assosiasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.
De farmasøytiske preparater eller medikamenter fremstilles på kjent måte innen det farmasøytiske fag. Bæreren eller eksipiensen kan være et fast, halvfast eller væske-formig materiale som kan tjene som en bærer eller et medium for den aktive bestanddel. Egnede bærere eller eksipienser er velkjente innen faget. Det farmasøytiske preparat kan være tilpasset for oral eller parenteral bruk og kan administreres til pasienten i form av tabletter, kapsler, stikkpiller, løs-ninger, suspensjoner eller lignende.
De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer. De kan være innelukket i gelatinkapsler eller presset til tabletter. For oral terapeutisk administrering kan forbindelsene av formel (I) være inkorporert med eksipienser og anvendes i form av tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, kjeks, tyggegummi og lignende. Disse preparater skal inneholde minst 4% av forbindelsen av formel (I), den aktive bestanddel, men kan varieres avhengig av den bestemte form og kan hensiktsmessig være mellom 4% til ca. 70% av vekten av enheten. Mengden av den aktive bestanddel tilstedeværende i preparater, er slik at en enhetsdoserings-form egnet for administrering, vil erholdes.
Tablettene, pillene, kapslene, pastillene og lignende, kan også inneholde ett eller flere av følgende adjuvanser: bindemidler slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummitragant eller gelatin; eksipienser slik som stivelse eller lactose, oppbrytende midler slik som alginsyre, "Primogel", maisstivelse og lignende, smøremidler slik som magnesiumstearat eller "Sterotex"; glidemidler slik som kolloidalt siliciumdioxyd; og søtningsmidler slik som sukrose eller sakkarin, kan tilsettes, eller smaksgivende midler slik som peppermynte, methylsalicylat eller appelsinsmak. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialer av den ovenfor angitte type inneholde en væske-formig bærer slik som polyethylenglycol eller en fettolje.
Andre doseringsenhetsformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysikalske form av doserings-enheten, f.eks. som belegg. Således kan tabletter eller piller belegges med sukker, skjellakk eller andre enteriske belegningsmidler. En sirup kan i tillegg til den aktive bestanddel inneholde sukrose som et søtningsmiddel og visse konserveringsmidler, fargestoffer og smaksgivende midler. Materialer anvendt ved fremstilling av disse forskjellige preparater, skal være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mengder.
For parenteral administrering kan forbindelsene av formel (I) inkorporeres i en løsning eller suspensjon. Disse preparater skal inneholde minst 0,1% av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, men kan varieres til å være mellom 0,1 og 50% av vekten derav. Mengden av aktiv bestanddel tilstedeværende i slike preparater, er slik at en egnet dose vil bli erholdt.
Løsningene eller suspensjonene kan også innbefatte ett eller flere av følgende adjuvanser: sterile fortynnings-midler slik som vann for injeksjon, saltvannsløsning, blåste oljer, polyethylenglycoler, glycerol, propylenglycol eller andre syntetiske løsningsmidler; antibakterielle midler slik som benzylalkohol eller methylparaben; antioxydanter slik som ascorbinsyre eller natriumbisulfitt; chelaterende midler slik som ethylendiamintetraeddiksyre; buffere slik som acetater, citrater eller fosfater og midler for justering av tonisi-teten, slik som natriumklorid eller dextrose. Det parenterale preparat kan være innelukket i ampuller, engangssprøyter eller multiple doseampuller fremstilt av glass eller plast.
De etterfølgende spesifikke forbindelser av formel ' (I) er særlig foretrukne ved den sluttelige anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen: N-[[1,2,3,4-tetrahydro-2-(mercaptomethyl)-2-naftha-lenyl] -carbonyl] -glycin,
N-[[1,2,3,4-tetrahydro-2-(mercaptomethyl)-2-naftha-lenyl] -carbonyl]-L-alanin,
N-[[1,2,3,4-tetrahydro-2-(mercaptomethyl)-2-naftha-lenyl] -carbonyl] -L-valin,
4-[[[1,2,3,4-tetrahydro-2-(mercaptomethyl)-2-naftha-lenyl] -carbonyl]amino]-cis-sykloheksankarboksylsyre,
N-[[1,2,3,4-tetrahydro-2-(mercaptomethyl)-2-naftha-lenyl] -carbonyl]-Ø-alanin.
De etterfølgende studier illustrerer anvendelig-heten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som enkefalinase-inhibitorer.
Enkefalinase ble partielt renset fra rottenyre. Enzymet ble ekstrahert fra mikrovillifraksjonen ved anvendelse av "Triton X-100" i henhold til metoden ifølge Malfroy og Schwartz [J. Biol. Chem. 259, 14365-14370 (1984)] eller ved anvendelse av en proteolytisk behandling i henhold til metoden ifølge Almenoff og Orlowski [Biochem. 22, 590-599
(1983)]. Enzymet ble ytterligere renset ved anionbytter-kromatografi ("Mono Q"-kolonne, Pharmacia) under anvendelse av et Pharmacia FPLC-system. Enzymaktiviteten kan måles ved de fluorometriske metoder som er beskrevet av Florentin et al. [Anal. Biochem. 141, 62-69 (1984)] eller ifølge Almenoff og Orlowski [J. Neurochemistry 42, 151-157 (1984)]. Enzymet ble utprøvet i 50 mM HEPES-buffer (pH 7,4) i et 3,0 ml reak-sjonsvolum inneholdende 12 |j.M av substratet dansyl-D-AlaGly(p-nitro)PheGly (Km=40 |iM) ved 25°C. Substratet (og
inhibitor) ble tilsatt fra en konsentrert lagerløsning i DMSO (opptil 0,1 ml DMSO sluttvolum). Enzymet i et lite volum (ca. 0,1 \ ig FPLC renset protein) ble tilsatt for å initiere reak-sjonen, og graden av fluorescensøkning ble nedtegnet kontinuerlig under anvendelse av et fluorometer (eksitasjon ved
339 nm, emisjon ved 562 nm).
Resultatene av analysen av enzymatisk aktivitet som beskrevet i tabell 1, indikerer at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er inhibitorer av enkefalinase.
100.250 = N-[[1,2,3,4-tetrahydro-2-(mercaptomethyl)-2-nafthalenyl]carbonyl]-glycin
101.890 = N-[[1,2,3,4-tetrahydro-2-(mercaptomethyl)-2-nafthalenyl]carbonyl]-L-alanin
101.782 = N-[[1,2,3,4-tetrahydro-2-(mercaptomethyl)-2-nafthalenyl]carbonyl]^L-valin
100.552 = 4-[[[1,2,3,4-tetrahydro-2-(mercaptomethyl)-2-nafthalenyl]carbonyl]amino]-cis-cyclohexancarboxylsyre
100.185 = N-[[1,2,3,4-tetrahydro-2-(mercaptomethyl)-2-nafthalenyl]carbonyl]-B-alanin.

Claims (10)

1. Forbindelser, karakterisert ved at de har formelen hvori n er et; helt tall 2, Z er radikalet -C(0)OR, eller en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 OH-substituenter, R er H, C1- C4 alkyl eller benzyl, Rx er H eller -C(0)-A, hvori A,er C^-C^ alkyl, og B er et radikal av formelen hvori m er et helt tall på 0 til 5, og R2 er H, C1-C4 alkyl, fenylmethyl eller OH, forutsatt at R2 ikke kan være OH når m er 0.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-[[1,2,3,4-tetrahydro-2-(mercaptomethyl)-2-nafthalenyl]-carbonyl]-glycin.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-[[1,2,3,4-tetrahydro-2-(mercaptomethyl)-2-nafthalenyl]-carbonyl]-L-alanin.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-[[1,2,3,4-tetrahydro-2-(mercaptomethyl)-2-nafthalenylj-carbonyl]-L-valin.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-[[[1,2,3,4-tetrahydro-2-(mercaptomethyl)-2-nafthalenyl]-carbonyl]amino]-cis-cyclohexancarboxylsyre.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-[[1,2,3,4-tetrahydro-2-(mercaptomethyl)-2-nafthalenyl]-carbonyl]-B-alanin.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-[[1,2,3,4-tetrahydro-2-(mercaptomethyl)-2-nafthalenyl]-carbonyl]-3,4-dihydroxybenzylamid.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-[[1,2,3,4-tetrahydro-2-[(acetylthio)methyl]-2-nafthalenyl ] - carbonyl]-3,4-dihydroxybenzylamid.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-[[1,2,3,4-tetrahydro-2-(mercaptomethyl)-2-nafthalenyl]-carbonyl]-isoserin, eller N-[[1,2,3,4-tetrahydro-2-(mercaptomethyl)-2-nafthalenyl]-carbonyl]-isoserin-benzylester, eller N-[[1,2,3,4-tetrahydro-2-[(acetylthio)methyl]-2-nafthalenyl]-carbonyl]-isoserin, eller N-[[1,2,3,4-tetrahydro-2-[(acetylthio)methyl]-2-nafthalenyl]-carbonyl]-isoserin-benzylester.
10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en effektiv immunoundertrykkende mengde av en forbindelse ifølge krav 1 i blanding eller i assosiasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.
NO921706A 1991-05-03 1992-04-30 Nye 2-merkaptomethylen-tetrahydronafthalen- og indan-2-carboxamidderivater som enkefalinaseinhibitorer NO178334C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69563591A 1991-05-03 1991-05-03
US07/860,572 US5252601A (en) 1991-05-03 1992-04-03 2-mercaptomethylene-tetrahydronaphthalene and indane-2-carboxamide derivatives as enkephalinase inhibitors

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO921706D0 NO921706D0 (no) 1992-04-30
NO921706L NO921706L (no) 1992-11-04
NO178334B true NO178334B (no) 1995-11-27
NO178334C NO178334C (no) 1996-03-06

Family

ID=27105626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO921706A NO178334C (no) 1991-05-03 1992-04-30 Nye 2-merkaptomethylen-tetrahydronafthalen- og indan-2-carboxamidderivater som enkefalinaseinhibitorer

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5252601A (no)
EP (1) EP0516980B1 (no)
JP (1) JP3291631B2 (no)
KR (1) KR100237949B1 (no)
AT (1) ATE136884T1 (no)
AU (1) AU649807B2 (no)
CA (1) CA2067408C (no)
DE (1) DE69209892T2 (no)
DK (1) DK0516980T3 (no)
ES (1) ES2089281T3 (no)
FI (1) FI111252B (no)
GR (1) GR3019685T3 (no)
HU (1) HU211730B (no)
IE (1) IE72082B1 (no)
IL (1) IL101743A (no)
NO (1) NO178334C (no)
NZ (1) NZ242521A (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995021840A1 (en) * 1994-02-14 1995-08-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
WO1995021857A1 (en) * 1994-02-14 1995-08-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
JPH09508906A (ja) * 1994-02-14 1997-09-09 メレル ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド エンケファリナーゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な新規なメルカプトアセチルアミド１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オンジスルフィド誘導体類

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
DE3467754D1 (de) * 1983-10-03 1988-01-07 Squibb & Sons Inc Enkephalinase inhibitors
US4973585A (en) * 1986-06-13 1990-11-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Tricyclic lactams active as antihypertensive agents
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
JPH02231464A (ja) * 1988-02-26 1990-09-13 Tanabe Seiyaku Co Ltd インダンオキシ酢酸誘導体
EP0361365A1 (en) * 1988-09-30 1990-04-04 E.R. SQUIBB &amp; SONS, INC. Aminobenzoic and aminocyclohexane-carboylic acid compounds, compositions, and their method of use
ZA902661B (en) * 1989-04-10 1991-01-30 Schering Corp Mercapto-acyl amino acids
WO1991009840A1 (en) * 1989-12-22 1991-07-11 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
FI111252B (fi) 2003-06-30
AU649807B2 (en) 1994-06-02
HU211730B (en) 1995-12-28
IL101743A (en) 1996-05-14
ES2089281T3 (es) 1996-10-01
JPH05208952A (ja) 1993-08-20
KR920021504A (ko) 1992-12-18
NO921706L (no) 1992-11-04
IL101743A0 (en) 1992-12-30
DE69209892D1 (de) 1996-05-23
ATE136884T1 (de) 1996-05-15
US5252601A (en) 1993-10-12
EP0516980B1 (en) 1996-04-17
CA2067408C (en) 2003-07-15
NO178334C (no) 1996-03-06
JP3291631B2 (ja) 2002-06-10
NO921706D0 (no) 1992-04-30
IE921408A1 (en) 1992-11-04
HUT65256A (en) 1994-05-02
EP0516980A1 (en) 1992-12-09
KR100237949B1 (ko) 2000-01-15
NZ242521A (en) 1994-04-27
GR3019685T3 (en) 1996-07-31
FI921948A (fi) 1992-11-04
DK0516980T3 (da) 1996-05-13
AU1516892A (en) 1992-11-05
CA2067408A1 (en) 1992-11-04
FI921948A0 (fi) 1992-04-30
HU9201474D0 (en) 1992-07-28
DE69209892T2 (de) 1996-11-14
IE72082B1 (en) 1997-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO180718B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive mercaptoacetylamidderivater
NO300846B1 (no) Nye, 2-substituerte indan-2-karboksyalkylderivater anvendbare som inhibitorer av enkefalinase og ACE
EP0750631B1 (en) Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo(c)azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5428158A (en) 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5677297A (en) Benzazepine-, benzoxazepine- and benzothiazepine-n-acetic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO300844B1 (no) Nye carboxyalkylderivater som er anvendbare som inhibitorer av enkefalinase og ACE
EP0821670A1 (en) N-aroylamino acid amides as endothelin inhibitors
NO311524B1 (no) Aminoacetylmercaptoacetylamidderivater som er anvendbare som inhibitorer av enkefalinase og ACE, farmasöytisk preparat ogfremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene
WO1999055726A1 (en) Certain thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme
JPH07196685A (ja) 環式アミノ酸誘導体
NO178334B (no) Nye 2-merkaptomethylen-tetrahydronafthalen- og indan-2-carboxamidderivater som enkefalinaseinhibitorer
US6613782B2 (en) Certain thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme
US5629309A (en) 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
MXPA96003347A (en) Derivatives of 1,3,5,5-tetrahydro-benzo [c] azepin-3-ona mercaptoacetilamido novedosos, useful as inhibitors of encephalinase and convertible enzyme of angiotens