NO175858B

NO175858B -

Info

Publication number: NO175858B
Application number: NO885093A
Authority: NO
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1987-11-16
Filing date: 1988-11-15
Publication date: 1994-09-12
Also published as: DK638088D0; EP0317492A2; FI93209B; AU614310B2; PT89004A; US5004835A; AU2516988A; NO885093D0; JPH01153667A; KR890008079A; IE883414L; FI93209C; NO885093L; FI885295A0; PT89004B; DK638088A; NO175858C; DE3739098A1; ATE106385T1; JP2553170B2

Description

Oppfinnelsen gjelder nye, substituerte dicarboxyl-syre-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilider), kjennetegnet ved at de har den generelle formel I

hvori

R<1> betyr et hydrogenatom, en C^-C^-alkylrest eller R<2>,

R<2> betyr en lineær eller forgrenet C2-C8-mono- eller polyhydroxyalkylrest ,

R<3> betyr et hydrogenatom, en C1-C4-alkylrest eller R<2>,

R<4> betyr et hydrogenatom, en C^-C^-alkylrest, og

n =1 eller 2,

og hvor alle carbamoylgrupper er like.

Oppfinnelsen angir enn videre røntgenkontrastmidler inneholdende disse forbindelser.

Restene R<1>, R<3> og R4 inneholder som lavere alkylrester ethyl-, propyl- og butylrester, særlig egnet er methylrestene.

Resten R<2> inneholder lineære eller forgrenede mono-eller polyhydroxyalkylrester med 2 til 8 carbonatomer, for-

2 trinnsvis 2 til 5 carbonatomer. Lineære rester av R bestar fortrinnsvis av 2 til 4 carbonatomer, forgrenede fortrinnsvis av 3 til 5 carbonatomer. Hydroxygruppene i resten R 2kan foreligge som primære eller sekundære hydroxygrupper. Resten R 2 kan inneholde 1 til 5 hydroxygrupper, foretrukket er 1 til

2

3 hydroxygrupper. Som rest R skal eksempelvis nevnes: 2- hydroxyethyl-, 2-hydroxypropyl-, 3-hydroxypropyl-, 2,3-dihydroxy-propyl, l-hydroxymethyl-2-hydroxy-ethyl-, 2,3-dihydroxybutyl-, 2,4-dihydroxybutyl-, 3,4-dihydroxybutyl-, 3- hydroxy-2-(hydroxymethyl)-propyl-, 2,3-dihydroxy-l-methyl-propyl-, 2-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-butyl-, 2 , 3 , 4-trihydroxy-butyl-, 2,4-dihydroxy-3-(hydroxymethyl)-butyl-, 3-hydroxy-2,2-bis-(hydroxymethyl)-propyl-, 4-hydroxy-3,3-bis-(hydroxymethyl)-butyl-, 4-hydroxy-2,2-bis-(hydroxymethyl)-butyl-, 2-hydroxy-1,1-bis-(hydroxymethyl)-ethyl-, 1,3-dihydroxy-isopropyl-, 2,3-dihydroxy-l-hydroxymethyl-propyl-resten.

Røntgenkontrastmidler er uunnværlige hjelpemidler ved diagnose av tallrike sykdommer, som for eksempel av arteriosklerotiske karprosesser, tumorer, infarkter, nyresyk-dommer og avledende urinveier. Siden innføringen av de første produkter er det oppnådd store fremskritt: Kontrastmidlenes kjemotoksiske egenskaper er sterkt minsket. For den kliniske anvendelse betyr dette en mindre opptreden av bivirkninger som kvalme, brekninger, av bestemte kretsløpsreaksjoner, Urticaria, bronchospasmer og andre symp-tomer opp til sjokk og død. Farmakologisk er kjemotoksiske effekter målbare som LD^q etter intravenøs injeksjon.

De tidligere benyttede produkter var meget sterkt hypertoniske (f.eks. opp til 8 ganger blodets osmolalitet) og forårsaket derved et stort antall av tungtveiende bivirkninger, som for eksempel blodtrykksfall, bradycardi helt til hjerte-stans, forstyrrelser i blod-hjerne-grensen, sterke smerter osv. Nyere kontrastmidler oppviser i de klinisk anvendbare konsentrasjoner nu bare to til tre ganger blodets osmolalitet.

Selv om altså såvel kontrastmidlenes kjemotoksisitet som også hypertonisiteten er senket, er det opp til idag ikke oppnådd noen ideelle verdier.

Selv de nyeste, såkalte ikke-ioniske kontrastmidler forårsaker fortsatt alvorlige og meget alvorlige tilfeller (McClennan, Radiology 162, 1:1-8 [1987]: "Low-osmolality contrast media: Premises and Promises"), som må tilbakeføres til kjemisk-toksiske virknigner.

Disse produkters osmolalitet er fortsatt også altfor høy, til at man kan snakke om fysiologiske kontrastmidler.

Det er derfor ikke underlig at minst én bestemt prosentsats

av pasientene klager over sterke smerter ved undersøkelse med disse produkter ("Pain and hemodynamic effeets in aortofemora angiography" i Acta Radiol. Diagnosis 23,4:389-399 [1982]).

Erfaringsmessig kan disse problemer i stor grad løses ved syntesen av vannløselige, meget hydrofile "ikke-ioniske dimerer", dvs. av kontrastmiddelmolekyler, som består av sammenknytningen av to trijoderte aromatiske forbindelser. Slike substanser ble først beskrevet i DOS 26 28 517. Siden den gang er det beskrevet en rekke meget rike strukturer, for eksempel i DOS 28 05 928, EP 0023992, EP 0049745 og EP 0108638.

Ikke-ioniske dimerer er i alminnelighet ikke hypertoniske sammenlignet med kroppsvæskene ved alle konsentrasjoner som er anvendbare ved røntgendiagnostikken. Utover dette oppviser noen representanter for denne substansklasse en meget lav kjemotoksisitet, _dvs. det oppnås ekstremt høye LD5q-verdier etter intravenøs injeksjon.

På tross, av disse fordelene har kontrastmidlene på basis av ikke-ioniske dimerer hittil knapt funnet klinisk anvendelse. Årsaken til dette er viskositeten for spesielt de høykonsentrerte løsninger, som er nødvendige for bestemte, særlig kritiske, angiografiske undersøkelser. Således kan selektivt angiografiske undersøkelser av hjertekranskarene og ventrikkelen bare gjennomføres med kontrastmiddelløsninger, som inneholder 350 mg jod/ml eller mer.

Derved må kontrastmiddelløsningéne injiseres med meget høy hastighet gjennom et ca. 100 cm langt, meget trangt kateter. Løsninger-med over 12 til 15 cP ved 37° C er neppe lenger egnet for dette. Men også for den meget raske intra-venøse injeksjon, slik det er nødvendig for forskjellige, moderne røntgenteknikker, er det nødvendig med meget godt tålbare og lite viskøse kontrastmidler.

Viskositeten til de ikke-ioniske, dimere kontrastmidler er avhengig av en rekke faktorer, av hvilke jodinnhol-det i molekylene spiller en vesentlig rolle. Ved stigende jodinnhold avtar viskositeten i løsningene av de angjeldende molekyler, men samtidig også deres løselighet i vann.

Det var derfor en oppgave for foreliggende finnelse

å tilveiebringe meget godt tålbare og vannløselige kontrastmidler med høyt jodinnhold som ved høye konsentrasjoner er blodisotoniske og samtidig lite viskøse.

Det var overraskende at en forholdsvis liten kjemisk forandring overfor teknikkens stand førte til forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen, hvis vandige løsninger ved siden av utmerket tålbarhet og blodisotoni også ved konsentrasjoner fra 300 til 400 mg jod/ml, har den ønskede, til-strekkelig lave viskositet til å muliggjøre en universell anvendelse i angiografien, såvel som en rask tilsetning som også ved applikasjonen av høykonsentrerte løsninger gjennom trange katetere.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen skiller seg struk-turelt fra teknikkens stand derved at begge benzenkjernene er sammenknyttet med hydroxy- eller C^-C4-alkoxymalonsyreamider eller ved hydroxy- eller C^-C^-alkoxy-ravsyreamider.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I er således som skyggegivende substanser fremragende egnet for fremstilling av henholdvis for anvendelse i røntgen-kontrastmidler. De nye forbindelsene har alle egenskaper som kreves av røntgenkontrastmidler. Mange er meget vannløselige, selv om de er ikke-ioniske. De nye forbindelsene utgjør fremragende tålbare røntgenkontrastmidler, som er egnet i angio-graf ien, urografien, myelografien, lymfografien og for frem-visning av forskjellige kroppshulrom og til andre, radiologiske undersøkelser.

På grunn av deres svake og nøytrale smak egner noen av forbindelsene seg fremragende for oral applikasjon og for innføring i lungen.

Den bitre og kvalmeutløsende smak som hefter ved de vanlige kontrastmidlene, og særlig i gastrografien og broncho-grafien, anses som en tungtveiende ulempe.

Oppfinnelsen gjelder således også nye røntgenkon-trastmidler på basis av forbindelser med den generelle formel I. Fremstillingen av de nye røntgenkontrastmidlene på basis av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formal I foregår på i og for seg kjent måte, f.eks. ved at den skyggegivende substans bringes i en egnet form for intravenøs applikasjon ved hjelp av de substanser som er vanlige i farmasien, f.eks. stabilisatorer som natriumedetat, calsium-dinatrium-edetat, fysiologisk forenelige buffere, natriumklorid og lignende. Konsentrasjonen av de nye røntgenkonrastmidlene i vandig medium retter seg helt etter den røntgendiagnostiske metode. De foretrukne konsentrasjoner og doseringene av de nye forbindelser beveger seg i områdene fra 50 - 500 mg J/ml for konsentrasjonen og 5 - 500 ml for doseringen. Særlig foretrukket er konsentrasjoner mellom 100 og 400 mg J/ml.

Forbindelsene med den generelle formel I kan fremstilles ved at et substituert dicarboxylsyrederivat med den generelle formel II

hvor

R 3betyr et hydrogenatom eller en C^-C^-alkylgruppe,

R^ betyr en C^-C4~alkylgruppe, benzyl- eller en C^-C^-alkyl-gruppe,

Z betyr en reaktiv syre- eller esterrest og

n = 1 eller 2,

på i og for seg kjent måte omsettes med en base med den generelle formel III

hvor

11 2 1 R betyr et hydrogenatom eller en C,-C.-alkylrest eller R og 21 X 4

R betyr en lineær eller forgrenet C^-Cg-mono- eller polyhydroxyalkylrest i fri eller beskyttet form,

de aromatiske acylaminogrupper omsettes eventuelt til C^-C^-N-alkyl- eller N-hydroxyalkyl-acylaminoforbindelser og/ eller de beskyttede hydroxylgrupper settes eventuelt i frihet.

Dersom R 5 i den generelle formel II står for en acylgruppe, anvendes monocarboxylsyrer med 1-6 carbonatomer. Egnet er acylgruppene i eddik-, propion-, smør- og benzoesyren, særlig egnet er den fra benzoesyren.

Som reaktive syre- og esterrester for Z kan det anvendes syrehalogenider, særlig syrekloridene og -bromidene, men også andre som for eksempel de eksempler som er publisert i Tetrahedron 36, 2409 (1980).

For amideringsreaksjonen mellom forbindelsen med den generelle formel II og basen med den generelle formel III kan de hydroxylgrupper som inneholdes i gruppene R og R foreligge i fri eller beskyttet form. Dersom disse hydroxylgrup-pene foreligger i beskyttet form, kommer alle hydroxybeskyt-telsesgrupper på tale, som på kjent måte er egnet for en mellomliggende hydroxylgruppebeskyttelse, dvs. som lett lar seg innføre og senere lett lar seg avspalte under tilbake-dannelse av den tilslutt ønskede, frie hydroxylgruppe. Foretrukket er beskyttelsen ved forestring, f.eks. ved innføring av benzoyl- eller acyl-, spesielt acetylresten. Egnede beskyttelsesgrupper er også ethergrupper, som f.eks. benzyl-, di- og trifenyl-methyl-ethergrupper såvel som acetal- og ketalgrupper med f.eks. acetaldehyd og aceton.

Også cykliske ketaler, som f.eks. dioxan- og dioxepinderivater finner anvendelse. Særlig egnet er 6-amino-2,2-dimethyl-l,3-dioxepin-5-ol (EP patentsøknad, offentlig-gjørelsesnummer 0033426) .

Amideringen av de to carboxylgrupper som foreligger som reaktiv syre- eller ester-rest Z, foregår i et egnet løs-ningsmiddel ved 0 til 120° C, fortrinnsvis ved 20 til 100° C. Egnede løsningsmidler er blant annet polare løsningsmidler, som eksempelvis vann, dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylacetamid, hexametapol, aceton og lignende og deres blandinger. Da det ved amideringsreaksjonen pr. omsatt molekyl av forbindelsen med formel II frigjøres to mol syre (fra den reaktive syre- eller esterrest), som må nøytraliseres, behøves for hver reaktiv syre- eller estergruppe to ekvivalen-te baser, hensiktsmessig i overskudd på minst 10 %. For praktisk gjennomføring tilsettes det til den oppløste eller suspenderte utgangsforbindelse med formel II minst 4,4 ekvivalenter base med formel III eller minst 2,2 ekvivalenter base med formel III og i tillegg minst 2,2 ekvivalenter av en base som er forskjellig fra III, som så tjener som protonakseptor. Som protonakseptor anvendes fordelaktig tertiære aminer, som f.eks. triethylamin, tributylamin, pyridin eller dimethylamino-pyridin eller uorganiske baser, som eksempelvis natriumbicar-bonat, natriumcarbonat eller de tilsvarende kaliumsalter og deres hydrater. De uorganiske eller organiske salter som faller ut under reaksjonsforløpet fraskilles på kjent måte, f.eks. under anvendelse av ioneveksler-syrer og -baser eller ved filtrering gjennom kjente adsorbenter, som f.eks. <ll>Diaion" eller Amberlite<®> XAD-2 og 4.

Den eventuelt etterfølgende N-alkylering av de aromatiske acylaminogrupper foregår likeledes ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent for fagmannen, f.eks. i polare løs-ningsmidler som alkanoler eller alkandioler, som methanol, ethanol eller propandiol eller i polyethere som ethylenglykol-diethylether, diethylenglykoldimethylether blant andre eller deres blandinger i nærvær av sterke baser, som alkoholatene av natrium, kalium eller deres hydrider.

Som alkyleringsmiddel tjener dersom R 3 har betyd-ningen lavere alkyl eller hydroxyalkyl, alkyl- eller hydroxy-alkylhalogenidene eller -sulfatene hhv. deres ekvivalenter. Eksempelvis anvendes methyljodid, methylbromid eller dimethyl-sulfat for forbindelser med formel I med R 3 = methyl, eller ethylbromid, ethyljodid eller diethylsulfat for forbindelser med formel I med R <3>= ethyl, eller klorethanol eller brom-ethanol for forbindelser med formel I med R 3 = hydroxyethyl, eller klorpropandiol eller brompropandiol for forbindelser med

3

formel I med R = dihydroxypropyl.

Spaltingen av tilstedeværende beskyttelsesgrupper foregår under de spesielle, nødvendige betingelsene. Ketaler spaltes for eksempel med mineralsyrer i énfasede, organisk-vandige løsninger ved temperaturer fra 0° C og koketempera-turen for reaksjonsblandingen. Særlig godt spaltes et ketal i en tetrahydrofuran-vann-blanding (1:1) ved tilsetning av halv-konsentrert saltsyre. Temperaturområdet mellom 10 og 40° C

er særlig egnet.

Benzylether spaltes likeledes ved hjelp av metoder som er kjent fra litteraturen, f.eks. med natrium i alkoholer eller flytende ammoniakk (Advances in Carbohydrat, Chem. 12, 149 [1957], J. Org. Chem 29, 3725 [1964]).

Forsåpningen av acyloxygruppene kan foregå på i og for seg kjent måte. Eksempelvis med baser i vandig-alkoholisk løsning, f.eks. med natriumhydroxyd i vandig-methanolisk løsning.

Utgangsproduktene med den generelle formel II som anvdendes ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter, eksempelvis fra 5-amino-2,4,6-trijod-isofhtalsyrediklorid (DE Ofiskrift 2031724).

Fremstilling av utgangsforbindelsene

Acetoxymalonsyre-bis[3,5-bis(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-anilid]

119,14 g (200 mmol) 5-amino-2,4,6-trijod-isofthal-syrediklorid (DE Of£skrift 2031724) oppløses i 1,2 liter toluen ved 100° C og til denne løsning tildryppes 21,9 g (110 mmol) acetoxymalonylklorid, oppløst i 50 ml toluen.

Det dannes straks et krystallinsk bunnfall. Etter avsluttet tilsetning fjernes varmebadet, avkjøles til romtemperatur og krystallisatet avsuges. Det oppnås 10 0,5 g = 76,3 mmol =

76,3 % av teorien acetoxymalonsyre-bis[3,5-bis(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-anilid].

Acetoxymalonsyre-bis[3,5-bis(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilid]

182,9 g (300 mmol) 5-methylamino-2,4,6-trijod-isof thalsyrediklorid oppløses i 900 ml toluen, løsningen oppvarmes til 85° C og tildryppes ved denne temperatur 32,83 g (165 mmol) acetoxymalonylklorid, oppløst i 65 ml toluen. Produktet krystalliseres straks fra den varme løsning. Det avkjøles til romtemperatur, bunnfallet avsuges og tørkes ved 50° C i vakuum. Utbyttet oppgår til 166,7 g = 123,9 mmol = 82,6 % av teorien acetoxymalonsyre-bis[3,5-bis(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilid].

Methoxymalonsyre-bis[3,5-bis(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid]

182,92 g (300 mmol) 5-methylamino-2,4,6-trijod-isof htalsyrediklorid oppløses i 900 ml toluen, løsningen oppvarmes til 85° C og tildryppes i løpet av 30 minutter 28,2 g (165 mmol) methoxymalonylklorid. Reaksjonsproduktet utkrystal-liseres straks. Etter ca. 2 timer avkjøles det til romtemperatur, produktet avsuges, vaskes med toluen og tørket ved 50° C

i vakuum. Utbyttet oppgir til 155,14 g = 117,75 mmol = 78,5 % av teorien methoxymalonsyre-bis[3,5-(klorcarbonyl)-2,4,6-tri-jod-N-methylanilid].

Methoxymalonsyre-bis[3,5-bis(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-anilid]

119,14 g (220 mmol) 5-amino-2,4,6-trijod-isofthal-syrediklorid oppløses i 1,2 liter toluen ved 100° C og til denne løsning tildryppes i løpet av 3 0 minutter 18,8 g (110 mmol) methoxyacetylklorid. Reaksjonsproduktet faller ut av reaksjonsløsningen som krystaller. 1 time etter tilsetningen av syrekloridet avkjøles til romtemperatur, krystallisatet avsuges, vaskes med toluen og tørkes i vakuum ved 50° C. Utbyttet oppgår til 102,64 g = 79,6 mmol = 79,6 % av teorien methoxymalonsyre-bis[3,5-bis(klorcarbonyl)-2,4,6-trijodanilid].

2,3-diacetoxy-ravsyre-bis[3,5-bis(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilid] 61 g (100 mmol) 5-methylamino-2,4,6-trijod-isofthal-syrediklorid oppløses i 600 ml toluen, løsningen oppvarmes til 80° C og tildryppes 13,55 g (50 mmol) 2,3-diacetoxy-ravsyre-diklorid (D. Seebach et al. Ber. 1980, 1691), oppløst i 30 ml toluen. Produktet utkrystalliserer allerede ved forhøyet temperatur. Etter 1 time avkjøles til romtemperatur, krystallisatet avsuges, vaskes med toluen og tørkes i vakuum. Utbyttet oppgår til 51,5 g = 36,15 mmol = 72,3 % av teorien 2,3-diacetoxy-ravsyre-bis[3,5-bis(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilid].

Benzyloxy-malonsyre-bis[3,5-bis(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-anilid]

70,4 g (130 mmol) 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid oppløses i 700 ml toluen ved 100° C og til denne løs-ning tilsettes 16,06 g (65 mmol) benzyloxymalonsyrediklorid (fremstilt analogt med Hammond et al. Soc. 1957, 1062) . Etter få minutter faller bisanilidet ut som krystallinsk bunnfall.

Etter 3 0 minutter fjernes oppvarmingen, avkjøles til romtemperatur, bunnfallet avsuges, vaskes med toluen og tørkes i vakuum ved 50° C. Det oppnås 60,18 g (44,07 mmol) = 67,8 % av teorien krystallisat. Sm.p. >350° C.

Benzyloxy-malonsyre-bis[3,5-bis(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid]

45,75 g (75 mmol) 5-methylamino-2,4,6-trijod-isofthal-syrediklorid oppløses i 450 ml toluen, løsningen oppvarmes til 80° C og tilføres 9,4 g (38 mmol) benzyloxymalonsyrediklorid. Bisanilidet faller ut som krystaller i løpet av få minutter. Etter 1 time avkjøles til romtemperatur, bunnfallet avsuges, vaskes med toluen og tørkes i vakuum ved 50° C. Det oppnås 38,4 g (27,56 mmol) = 73,5 % av teorien krystallisat. Sm.p.:

>350° C. (2R,3R)-di-O-benzoyl-vinsyre-bis[3,5-bis(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid] 30,4 g (50 mmol) 5-methylamino-2,4,6-trijod-iso-fthalsyrediklorid oppløses i 300 ml toluen, løsningen oppvarmes til 80° C og det tilsettes 21,93 g (25 mmol)(2R,3R)-di-O-benzoyl-vinsyrediklorid (fremstilt analogt med D. Seebach et al. Ber. 1980, 1691). Produktet begynner å-falle ut i form av krystaller i løpet av få minutter. Etter 2 timer avkjøles det til romtemperatur, bunnfallet avsuges, vaskes med toluen og tørkes i vakuum ved 50° C. Det oppnås 56,74 g (36,8 mmol) = 73,6 % av teorien krystallisat. Sm.p.: >350° C. Eksempel 1 Hydroxymalonsyre-bis[3,5-bis(2,3-dihydroxy-propylcarbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid] 263,5 g (200 mmol) acetoxymalonsyre-bis[3,5-bis(klor-carbonyl) -2 , 4 , 6-tri jod-anilid] oppløses i 1,32 liter tetrahydrofuran og løsningen tilsettes ved romtemperatur 164 g (1,8 mol) l-amino-propandiol-2,3, oppløst i 100 ml tetrahydrofuran. Produktet faller ut sammen med hydrokloridet av aminet. Etter 5 timers reaksjonstid inndampes reaksjonsblandingen under forminsket trykk, resten oppløses i ca. 1 liter vann, innstilles på pH 12 ved 5 0° C med konsentrert natronlut, omrøres i ca. 30 minutter under denne temperatur, nøytraliseres så med konsentrert saltsyre og avsaltes på ionevekslere. Det vandige eluat inndampes til tørrhet under forminsket trykk. Utbyttet oppgår til 257,9 g = 172,6 mmol = 86,3 % av teorien hydroxymalonsyre-bis [3,5-bis(2,3-dihydroxy-propylcarbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid]. Analyse: Beregnet: C 24,92 H 2,42 J 50,96 H 5,62 0 16,06 Funnet: C 25,13 H 2,61 J 50,67 N 5,43 Eksempel 2 Hydroxymalonsyre-bis[3,5-bis(2,3-dihydroxy-N-methylpropylcar-bamoyl)-2,4,6-trijod-anilid] 263,5 g (200 ml) acetoxymalonsyre-bis[3,5-bis(klor-carbonyl) -2,4,6-trijod-anilid] oppløses i 1,32 liter tetrahydrofuran. Til denne løsning tildryppes ved romtemperatur 189,3 g (1,8 mol) l-methylamino-propandiol-2,3, oppløst i 100 ml tetrahydrofuran. Produktet faller ut sammen med hydrokloridet av aminet. Etter 5 timers reaksjonstid inndampes reaksjonsblandingen under forminsket trykk, resten oppløses i ca. 1 liter vann, innstilles på pH 12 ved 50° C med konsentrert natronlut, omrøres i ca. 30 minutter ved denne temperatur, nøytraliseres så med konsentrert saltsyre og avsaltes på ionevekslere. Det vandige eluat inndampes til tørrhet under forminsket trykk. Utbyttet oppgår til 269,73 g = 174 mmol = 87 % av teorien hydroxymalonsyre-bis[3,5-bis(2,3-dihydroxy-N-methyl-propylcarbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid].

Analyse:

Beregnet: C 27,11 H 2,86 J 49,11 N 5,42 0 15,48 Funnet: C 27,32 H 2,67 J 48,93 N 5,40

Eksempel 3

Hydroxymalonsyre-bis[3,5-bis[(IRS,2SR)-2,3-dihydroxy-l-hydroxy-methylpropyl-carbamoyl]-2,4,6-trijod-anilid]

263,5 g (200 mmol) acetoxymalonsyre-bis[3,5-bis-(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-anilid] oppløses i 1,32 liter

i tetrahydrofuran og løsningen tildryppes ved romtemperatur 239,74 g (1,8 mol) 6-amino-2,2-dimethyl-l,3-dioxepin-5-ol, oppløst i 200 ml tetrahydrofuran. Etter 5 timers reaksjonstid avsuges hydrokloridet, filtratet inndampes under forminsket trykk, resten suspenderes i ca. 1 liter vann, ansyres til pH 1 ved romtemperatur med konsentrert saltsyre og omrøres i 5 timer, innstilles på pH 12 med konsentrert natronlut og

omrøres i 1 time ved 50° C, nøytraliseres tilslutt med konsentrert saltsyre og avsaltes på ionevekslere. Det vandige eluat inndampes til tørrhet under forminsket trykk. Utbyttet oppgikk til 257 g = 159,2 mmol = 79,6 % av teorien hydroxymalonsyre-bis [3,5-bis[(IRS,2RS)-2,3-dihydroxy-l-hydroxymethylpropyl-carbamoyl]-2,4,6-trijod-anilid].

Analyse:

Beregnet: C 26,02 H 2,80 H 47,14 N 5,20 0 18,82 Funnet: C 26,23 H 2,88 J 46,95 N 5,13

Eksempel 4

Hydroxymalonsyre-bis t 3,5-bis(2,3-dihydroxy-propylcarbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid]

269,1 g (200 mol) acetoxymalonsyre-bis[3,5-bis(klor-carbonyl) -2 , 4 , 6-tri jod-N-methyl-anilid] oppløses i 1,32 liter tetrahydrofuran og til denne løsning tildryppes ved romtemperatur 164 g (1,6 mol) l-amino-propandiol-2,3, oppløst i 100 ml tetrahydrofuran. Etter 5 timers reaksjonstid inndampes reaksjonsblandingen under forminsket trykk, resten oppløses i ca.

1 liter vann, innstilles på pH 12 med konsentrert natronlut

ved 50° C, omrøres i ca. 45 minutter ved denne temperatur, nøytraliseres så med konsentrert saltsyre og avsaltes på

ionevekslere. Det vandige eluat inndampes under forminsket trykk til tørrhet. Utbyttet oppgår til 258,8 g = 170 mmol = 85 % av teorien hydroxymalonsyre-bis[3,5-bis(2,3-dihydroxy-propylcarbamoyl) -2,4,6-trijod-N-methyl-anilid].

Analyse:

Beregnet: C 26,04 H 2,64 J 50,02 H 5,52 0 15,76 Funnet: C 25,93 H 2,71 J 49,87 N 5,33

Eksempel 5

Hydroxymalonsyre-bis[3,5-bis(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid]

269,1 g (200 mmol) acetoxymalonsyre-bis[3,5-bis-(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid] oppløses i 1,35 liter tetrahydrofuran og til denne løsning tildryppes ved romtemperatur 189,3 g (1,6 mol) l-methylamino-propandiol-2,3, oppløst i 100 ml tetrahydrofuran. Etter 5 timers reaksjonstid inndampes reaksjonsblandingen under forminsket trykk, resten oppløses i ca. 1 liter vann, innstilles på pH 12 ved 50° C

med konsentrert natronlut, omrøres i ca'. 50 minutter ved denne temperatur, nøytraliseres så med konsentrert saltsyre og avsaltes på ionevekslere. Det vandige eluat inndampes til tørr-het under forminsket trykk. Utbyttet oppgår til 162,6 g = 166,4 mmol = 83,2 % av teorien hydroxymalonsyre-bis[3,5-bis-(2,3-dihydroxy-N-methyl-propylcarbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilid] .

Analyse:

Beregnet: C 28,15 H 3,06 J 48,24 N 5,32 O 15,2

Funnet: C 28,32 H 3,17 J 48,08 N 5,2

Eksempel 6

Hydroxymalonsyre-bis[3,5-bis[(IRS,2SR)-2,3-dihydroxy-l-hydroxy-methylpropyl-carbamoyl]-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid]

269,1 g (200 mmol) acetoxymalonsyre-bis[3,5-bis-(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid] oppløses i 1,35 liter tetrahydrofuran og til denne løsning tildryppes ved romtemperatur 239,74 g (1,8 mol) 6-amino-2,2-dimethyl-l,3-dioxe-pin-5-ol, oppløst i 200 ml tetrahydrofuran. Etter 5 timers reaksjonstid avsuges hydrokloridet, filtratet inndampes under

forminsket trykk, resten suspenderes i ca. 1 liter vann, ansyres til pH 1 med konsentrert saltsyre ved romtemperatur og omrøres i 5 timer, innstilles så på pH 12 med konsentrert natronlut og omrøres i 1 time ved 50° C, nøytraliseres så med konsentrert saltsyre og avsaltes på ionevekslere. Det vandige eluat inndampes under forminsket trykk til tørrhet. Utbyttet oppgår til 277,2 g = 168,8 mmol = 84,4 % av teorien hydroxymalonsyre-bis [3,5-bis[(IRS,2SR)-2,3-dihydroxy-l-hydroxymethyl-propyl-carbamoyl]-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid].

Analyse:

Beregnet: C 27,06 H 2,94 J 46,36 N 5,11 O 18,51 Funnet: C 26,93 H 3,06 J 46,15 N 5,03

Eksempel 7

Methoxymalonsyre-bis[3,5-bis(2,3-dihydroxy-propylcarbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid]

262,35 g (200 mmol) methoxymalonsyre-bis[3,5-bis-(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid] oppløses i 1,32 liter dioxan og til denne løsning tildryppes ved romtemperatur 164 g (1,8 mol) l-amino-propandiol-2,3, oppløst i 100 ml dioxan. Etter 3 timers reaksjonstid inndampes reaksjonsblandingen under forminsket trykk, resten oppløses i 800 ml vann.og denne løsning avsaltes på ionevekslere. Det vandige eluat inndampes etter avsaltingen under forminsket trykk til tørrhet. Utbyttet oppgår til 262,07 g = 170,6 mmol = 85,3 % av teorien methoxymalonsyre-bis[3,5-dihydroxy-propylcarbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid].

Analyse:

Beregnet: C 26,58 H 2,75 J 49,56 N 5,47 O 15,62 Funnet: C 26,43 H 2,91 J 49,37 N 5,28

Eksmpel 8

Methoxymalonsyre-bis[3,5-bis(2,3-dihydroxy-propylcarbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid]

128,95 g (100 mmol) methoxymalonsyre-bis[3,5-bis-(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-anilid] oppløses i 644 ml tetrahydrofuran og til denne løsning tildryppes ved romtemperatur 87,5 g (960 mmol) aminopropandiol-2,3, oppløst i 50 ml tetra-

hydrofuran. Etter 5 timers reaksjon inndampes vidtgående under forminsket trykk, resten oppløses i vann og avsaltes på ionevekslere. Det inndampede eluat fra ioneveksleren gir 12 9,9 g = 8 6,3 mmol = 8 6,3 % av teorien amorft methoxymalonsyre-bis-[2,3-bis(2,3-dihydroxy-propylcarbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid]. Analyse: Beregnet: C 25,48 H 2,54 J 50,48 N 5,57 0 15,91

Funnet: C 25,63 H 2,71 J 50,26 N 5,32

Eksempel 9

4,6 g (200 mmol) natrium oppløses i en blanding av 200 ml methanol og 200 ml propandiol-1,2, 75,4 g (50 mmol) methoxymalonsyre-bis[3,5-bis(2,3-dihydroxy-propylcarbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid] tilsettes, omrøres i 3 timer ved 50° C, methanolen avdestilleres så ved normaltrykk, den gjenværende løsning tilsettes 21,3 g (150 mmol) methyljodid og omrøres i 24 timer v4 ed 50 o C. Reaksjonsløsningen avkjøles til romtemperatur og innrøres i 2 liter methylenklorid. Produktet faller derved ut som pastøs masse. Fra denne avdekanteres, oppløses i 200 ml vann og avsaltes på ionevekslere. Det oppnås 59,76 g (38,9 mmol) = 77,8 % av teorien methoxymalonsyre-bis[3,5-bis-(2,3-dihydroxy-propylcarbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid] som amorft faststoff.

Analyse:

Beregnet: C 26,58 H 2,75 J 49,56 H 5,47 0 15,62

Funnet: C 26,67 H 2,83 J 49,37 N 5,38

Eksempel 10

2,3-dihydroxy-ravsyre-bis[3,5-bis(2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl) - 2,4,6-trijod-anilid]

42,41 g (30 mmol) 2,3-diacetoxy-ravsyre-bis[3,5-bis-(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid] suspenderes i

420 ml aceton, tilsettes 34,34 g (120 mmol) natriumcarbonat-dekahydrat og 13,67 g (150 mmol) 2-amino-propandiol-l,3, omrøres 1 time ved romtemperatur og 2 timer ved koketemperatur. Det avkjøles så til romtemperatur, bunnfallet avsuges, ekstra-

heres varmt med 200 ml ethanol,.filtreres, ethanol- og aceton-filtratet forenes og inndampes. Resten oppløses i vann, ace-tatgruppene forsåpes ved 50° C med natronlut ved pH 11, nøy-traliseres med saltsyre, avsaltes på ionevekslere og eluatet frysetørkes. Utbyttet oppgår til 38,93 g = 25,08 mmol =

83,6 % av teorien 2, 3-dihydroxy-ravsyre-bis[3,5-bis(2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl)-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid].

Analyse:

Beregnet: C 25,21 H 2,51 J 49,95 N 5,51 0 16,79 Funnet: C 25,07 H 2,73 J 49,7 N 5,32

Eksempel 11

Hydroxymalonsyre-bis[3,5-bis(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)-2,4,6-trijod-N-(2-hydroxyethyl)-anilid]

a) Benzyloxy-malonsyre-bis[3,5-bis(2-hydroxy-l-hydroxymethy1-ethyl)-2,4,6-trijod-anilid]

68,3 g (50 mmol) benzyloxy-malonsyre-bis[3,5-klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-anlid oppløses i 140 ml dimethylformamid, 25,3 g (250 mmol) triethylamin tilsettes og ved romtemperatur tildryppes 22,78 g (250 mmol) 2-amino-propandiol-l,3. Det omrøres i 2 timer ved romtemperatur, bunnfallet av triethylammoniumklorid avsuges og filtratet tildryppes til 2 liter diklormethan. Det faste, amorfe bunnfall avsuges,

vaskes med diklormethan og suspenderes i 300 ml vann ved romtemperatur. Det omrøres i 24 timer ved romtemperatur, faststoffet avsuges, vaskes med litt vann og tørkes i 60 timer ved 50° C i vakuum. Det oppnås 68,36 g (43,15 mmol) = 86,3 % av teorien av dels amorft, dels krystallinsk faststoff.

Analyse:

Beregnet: C 28,81 H 2,67 J 48,06 N 5,30 0 15,14 Funnet : C 28,55 H 2,48 J 47,85 N 5,53

b) Hydroxymalonsyre-bis f?3/5ebis(2-hydroxy-l-hydroxymethyl-ethyl)-2,4,6-trijod-N-(2-hydroxyethyl)-anilid]

4,83 g (210 mmol) natrium oppløses i en blanding av 200 ml methanol og 200 ml propandiol-1,2, 79,2 g (50 mmol) av produktet fra eksempel lia tilsettes, løsningen omrøres

i 3 timer ved 50° C og methanolen avdestilleres så ved normaltrykk. Reaksjonsløsningen tilsettes deretter 16,43 g (200 mmol) klorethanol og omrøres i 24 timer ved 50° C. Det avkjøles til romtemperatur og tildryppes til 3 liter aceton. Det amorfe bunnfall avsuges, vaskes med aceton og tørkes 24 timer i vakuum ved 50° C. Det amorfe benzyloxy-mellomprodukt oppløses i 1 liter ethanol i varmen og tilsettes ved romtemperatur porsjonsvis 4,6 g (200 mmol) natrium. Løsningen omrøres deretter i 12 timer ved romtemperatur og inndampes så vidtgående, resten oppløses i 150 ml vann, filtreres og avsaltes på ioneveksler. Det oppnås 45,1 g (28,5 mmol) = 57 % av teorien av tittelfor-bindelsen som amorft faststoff.

Eksempel 12

Hydroxymalonsyre-bis[3,5-bis(2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl)-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid]

81,94 g (60 mmol) benzyloxy-malonsyre-bis[3,5-bis-(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid] oppløses i 160 ml dimethylformamid, 30,4 g (300 mmol) triethylamin tildryppes og ved romtempreatur tildryppes 27,3 g (300 mmol) 2-amino-propandiol-1,3. Det omrøres i 2 timer ved romtemperatur, bunnfallet av triethylammoniumklorid avsuges og filtratet utfelles i 2

liter diklormethan. Den amorfe utfelling avsuges, vaskes med diklormethan og tørkes i 24 timer ved 50° C i vakuum. Faststoffet oppløses i 1 liter ethanol i varmen, løsningen filtreres og tilsettes porsjonsvis ved romtemperatur ialt 6,9 g (300 mmol) natrium og omrøres deretter i 12 timer ved romtemperatur. Det inndampes så vidtgående, oppløses i 200 ml vann og avsaltes på ionevekslere. De tilsvarende eluatfraksjoner gir inndampet 58,07 g (38,1 mmol) = 63,5 % av teorien av forbindelser som faststoff.

Analyse:

Beregnet: C 26,00 H 2,77 J 49,95 N 5,51 0 15,74 Funnet: C 26,18 H 2,93 J 49,72 N 5,39

Eksempel 13

2,3-dihydroxy-ravsyre-bis[3,5-bis(2,3-dihydroxy-propylcarba-moyl) -2,4,6-trijod-N-methyl-anilid]

70,92 g (46 mmol) (2R,3R)-di-O-benzoyl-vinsyre-bis-[3,5-bis(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid] oppløses i 140 ml dimethylformamid, tilsettes 23,27 g (230 mmol) triethylamin og tildryppes ved romtemperatur 21 g (23 0 mmol) 1-aminopropandiol-2,3. Det omrøres deretter i 2 timer ved romtemperatur, bunnfallet av triethylammoniumklorid avsuges så og filtratet utfelles i 2 liter diklormethan. Felningen avsuges, vaskes med diklormethan og suspenderes i 300 ml vann. Denne suspensjon holdes ved 50° C med natronlut ved pH 10 - 11 til pH-verdien ikke synker mer. Det oppstår en klar løsning. Så avsaltes på ionevekslere. De tilsvarende eluatfraksjoner sam-

les og inndampes til tørrhet. Det oppnås 55,9 g (36 mmol) =

78,3 % av teorien som amorft faststoff.

Analyse:

Beregnet: C 26,31 H 2,72 J 49,05 N 5,41 0 16,49

Funnet : C 26,47 H 2,88 J 48,87 N 5,32

Claims

1. Substituerte dicarboxylsyre-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilider), karakterisert ved at de har den generelle formel I hvori R<1> betyr et hydrogenatom, en C1-C4-alkylrest eller R<2>, R<2> betyr en lineær eller forgrenet C2-C8-mono- eller polyhyd roxyalkylrest, R<3> betyr et hydrogenatom, en C^-C^-alkylrest eller R<2>, R<4> betyr et hydrogenatom, en C^-Qj-alkylrest, og n =1 eller 2, og hvor alle carbamoylgrupper er like.

2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at disse er hydroxymalonsyre-bis[3,5-bis(2,3-dihydroxy-propyl-carbamoyl) -2,4,6-trijod-anilid] hydroxymalonsyre-bis[3,5-bis(2,3-dihydroxy-N-methyl-propylcarbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid] hydroxymalonsyre-bis[3,5-bis[IRS,2SR)-2,3-dihydroxy-1-hydroxy-methylpropylcarbamoyl]-2,4,6-trijod-anilid] hydroxymalonsyre-bis[3,5-bis(2,3-dihydroxy-propyl-carbamoyl) -2,4,6-trijod-N-methyl-anilid] hydroxymalonsyre-bis[3,5-bis(2,3-dihydroxy-N-methyl-propylcarbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid] hydroxymalonsyre-bis[3,5-bis[(IRS,2SR)-2,3-dihydroxy-1-hydroxy-methylpropyl-carbamoyl]-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid] methoxymalonsyre-bis[3,5-bis(2,3-dihydroxy-propyl-carbamoyl) -2,4,6-trijod-N-methyl-anilid] methjoxymalonsyre-bis[3,5-bis(2,3-dihydroxy-propyl-carbamoyl) -2,4,6-trijod-anilid] 2,3-dihydroxy-ravsyre-bis[3,5-bis(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid] hydroxymalonsyre-bis[3,5-bis(2-hydroxy-l-hydroxy-methy lethyl) -2,4,6-trijod-N-(2-hydroxyethyl)-anilid] hydroxymalonsyre-bis[3,5-bis(2-hydroxy-l-hydroxy-methylethyl)-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid] 2,3-dihydroxy-ravsyre-bis[3,5-bis(2,3-dihydroxy-propylcarbamoyl) -2,4,6-trijod-N-methyl-anilid].

3. Røntgenkontrastmidler, karakterisert ved at de inneholder forbindelser ifølge krav 1 og 2 som skyggegivende substans.