NO174254B - Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,1,4,4-tetrametyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-acetylen-naftalen-derivater - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapautisk aktiv forbindelse ifølge formelen

hvor R er hydrogen eller lavere alkyl; n er 0-5; og 3 er H; COOH, COOR', evenuelt beskyttet OH, CHO, OCOR', hvori R' er en lavere alkylgruppe eller et farmasøytisk fordragelig salt derav.

Karboksylsyrederivater egnet for inhibering av degenere-ring av brusk med den generelle formel 4-(2-(4,4-dimetyl-6-X)-2-metylvinyl)benzosyre hvor X er tetrahydrokinolinyl, kromanyl eller tiokromanyl, er beskrevet i europeisk patentsøknad 0133795 publisert 9. januar 1985. Se også europeisk patent-søknad 176034A publisert 2. april 1986 hvor tetrahydronaftalen-forbindelser med en etynylbenzosyregruppe er beskrevet.

Forbindelsene ifølge formel I kan anvendes ved behandling av dermatoser, såsom akne, Dariers sykdom, psoriasis, iktyose, eksem, atopisk dermatitt og epitel-kreftformer. Disse forbindelser er også egnet ved behandling av artritiske sykdommer og andre immunologiske forstyrrelser (f.eks. lupus erythema-tosus), ved fremskyndelse av sårtilheling og behandling av tørt-øye-syndrom og reversering av virkningene av solødeleggelse av huden.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles de innledningsvis nevnte forbindelser ved at en forbindelse ifølge formel II

omsettes med en forbindelse ifølge formel III

i nærvær av Pd(PQ3)4, hvor Q er fenyl, hvor X er halogen, fortrinnsvis jod; n er som omtalt ovenfor; og B er H, COOR', eventuelt beskyttet OH, CHO, hvori R' er lavere alkyl, hvoretter, om ønsket, eventuelle beskyttelses-grupper fjernes, slike innføres, eller oksydasjon utføres, og, om ønsket, en karboksylsyregruppe overføres i et salt derav.

Lavere alkyl betegner alkylgrupper med 1-6 karbonatomer.

Et farmasøytisk tilfredsstillende salt kan fremstilles når det gjelder hvilken som helst forbindelse fremstilt ifølge denne oppfinnelse med en funksjon som kan danne et slikt salt, for eksempel en syre- eller en amin-funksjon. Et farmasøy-tisk tilfredsstillende salt kan være hvilket som helst salt som bibeholder aktiviteten til moderforbindelsen og ikke gir noen skadelig eller uheldig effekt hos den person det administreres til og i den sammenheng det administreres.

Et slikt salt kan stamme fra hvilken som helst organisk eller uorganisk syre eller base. Saltet kan være et mono-eller polyvalent ion. Når det gjelder syrefunksjon, er de uorganiske ioner natrium, kalium, kalsium og magnesium av spesiell interesse. Organiske aminsalter kan fremstilles med aminer, spesielt ammoniumsalter såsom mono-, di- og tri-alkylaminer eller etanolaminer. Salter kan også dannes med koffein, trometamin og liknende molekyler. Hvor det er et nitrogenatom som er tilstrekkelig basisk til at det kan danne syreaddisjonssalter, kan slike dannes med hvilke som helst uorganiske eller organiske syrer eller alkyleringsmiddel såsom metyljodid. Foretrukkede syreaddisjonssalter er slike som er dannet med uorganiske syrer såsom saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre. Hvilken som helst av en rekke enkle organiske syrer med én, to eller tre karboksylgrupper kan anvendes for fremstilling av syreaddisjonssalter.

De sterkest foretrukkede forbindelser fremstilt ifølge denne oppfinnelse er: etyl-6-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)etynyl]nikotinat og

6-[2-(5,5,8,8-tetramety1-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)etynyl ]nikotinsyre.

Forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelse kan administreres systemisk eller topisk, avhengig av slike hensyn som den tilstand som skal behandles, behov for sted-spesifikk behandling, mengde av legemiddel som skal administreres og liknende hensyn.

Ved behandling av dermatoser vil det vanligvis fore-trekkes å administrere legemidlet topisk, skjønt det i visse tilfeller såsom ved behandling av alvorlig systisk akne, også kan anvendes oral administrering.

Hvilket som helst vanlig topisk preparat såsom en oppløs-ning, suspensjon, gel, salve eller balsam og liknende kan anvendes. Fremstilling av slike topiske preparater er grundig beskrevet innenfor fagområdet farmasøytiske preparater som for eksempel eksemplifisert i Remington's Pharmaceutical Science, 17. utgave, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

For topisk anvendelse kan disse forbindelser også administreres som et pulver eller en spray, spesielt i aerosolform.

Andre medikamenter kan tilsettes til et slikt topisk preparat for slike sekundære formål som behandling av hudtørr-het, tilveiebringelse av beskyttelse mot lys, andre medikamenter for behandling av dermatoser, forebygging av infek-sjon, reduksjon av irritasjon, inflammasjon og liknende.

Hvis legemidlet skal administreres systemisk, kan det tillages som et pulver, en pille, tablett eller liknende, eller som en sirup eller eliksir for oral administrering. For intravenøs eller intraperitoneal administrering vil forbindelsen bli fremstilt som en oppløsning eller suspensjon som kan administreres ved injeksjon. I visse tilfeller kan det være nyttig å utforme disse forbindelser i stikkpilleform eller som et langvarig-frigjørings-preparat for avsetning under huden eller for intermuskulær injeksjon.

Behandling av dermatoser eller eventuelle andre indi-kasjoner som er kjent eller oppdaget å være følsomme overfor behandling med retinsyre-liknende forbindelser, vil utføres ved administrering av den terapeutisk effektive dose av én eller flere forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse. En terapeutisk konsentrasjon vil være den konsentrasjon som bevirker reduksjon av den spesielle tilstand, eller hemmer utbredelsen av den. I visse tilfeller kan legemidlet potensielt anvendes forebyggende for forhindring av inntreden av en spesiell tilstand. En gitt terapeutisk konsentrasjon vil variere fra tilstand til tilstand og kan i visse tilfeller variere med styrkegraden av den tilstand som behandles og pasientens følsomhet overfor behandling. Følgelig vil en gitt terapeutisk konsentrasjon best bestemmes på det aktuelle tidspunkt og sted ved rutineforsøk. Man regner imidlertid med at ved behandling av for eksempel akne eller andre slike dermatoser, vil et topisk preparat som inneholder 0,01-0,5 milligram pr. milliliter preparat, utgjøre en terapeutisk effektiv konsentrasjon. Hvis det administreres systemisk, vil en mengde på 0,01-1 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag gi et terapeutisk eller profylaktisk resultat i de fleste tilfeller.

Den retinsyre-liknende aktivitet hos disse forbindelser ble bekreftet ved hjelp av den klassiske måling av retinsyre-aktivitet som innbefatter effekten av retinsyre på ornitin-dekarboksylase. Det opprinnelige arbeid angående sammenhengen mellom retinsyre og minskning i celleformeringen ble utført av Verma & Boutwell, Cancer Research, 1977, 37, 2196-2201. Denne referanse beskriver at ornitin-dekarboksylase-(ODC)-aktiviteten øket forut for polyamin-biosyntesen. Det er blitt påvist et annet sted at økninger i polyaminsyntesen kan settes i sammenheng eller forbindes med celle-formeringen. Hvis ODC-aktiviteten således kunne inhiberes, kunne celle-hyper-formeringen avpasses. Skjønt alle årsaker til ODC-aktivitets-økning er ukjent, er det kjent at 12-0-tetradekanoylforbol-13-acetat (TPA) bevirker ODC-aktivitet. Retinsyre inhiberer denne induksjon av ODC-aktivitet ved TPA. Forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelse inhiberer også TPA-induksjon av ODC som vist ved en analyse som i det vesentlige følger den fremgangsmåte som er beskrevet i Cancer Res.: 1662-1670, 1975.

Forbindelsen fremstilt ifølge denne oppfinnelse kan fremstilles ved en rekke forskjellige kjemiske syntesemåter. For illustrasjon av denne oppfinnelse er det her skissert en serie trinn som har vist seg å tilveiebringe forbindelsene ifølge formel I når slik syntese følges i handling og prinsipp. Syntesekjemikeren vil lett forstå at de betingelser som er oppført her, er spesifikke utførelsesformer som kan gene-raliseres til hvilke som helst og alle de forbindelser som er representert ved formel 1.

Forbindelser ifølge formel I hvor R-gruppen på fenyl-ringen er hydrogen, ble fremstilt som følger:

Her er n 0-5 og B er H, eller en beskyttet syre, alkohol, aldehyd eller keton. X er Br, Cl eller I men fortrinnsvis Br eller I når n er 0. Det er foretrukket at n er 1-5.

Forbindelser ifølge formel I hvor R er metyl, ble fremstilt ifølge Reaksjonsskjema II.

Definisjonene av R er lavere alkyl; n, B og X er de samme som i Skj ema I.

En generell beskrivelse for fremstilling av hver av forbindelsene som er oppregnet i de foregående Reaksjons-skjemaer, følger.

Ifølge Reaksjonsskjema I fremstilles etynyltetrahydro-naftalen-fragmentet som følger. 2,5-Dihydroksy-2,5-dimetyl-heksanet ifølge formel 1 omdannes til sitt tilsvarende diklorid ved at dihydroksy-forbindelsen behandles med hydrogenkloridgass. Reaksjonen utføres ved romtemperatur eller omkring denne ved at hydrogenkloridgass bobles gjennom en vandig saltsyre-suspensjon av dihydroksy-forbindelsen inntil det oppnås en mettet oppløsning. Dikloridet utfelles fra oppløsningen under hydrogenkloridgass-metningsprosessen. Den krystallinske utfelning oppsamles og vaskes gjentatte ganger med vann og tørkes deretter, for eksempel under vakuum. Forbindelse 3, tetrametyltetrahydronaftalenet, fremstilles ved at 2,5-diklor-2,5-dimetylheksan-forbindelsen omsettes med benzen under Friedel-Crafts-betingelser. For eksempel oppløses 2,5-diklor-materialet i benzen som er blitt avkjølt til mellom ca. -10 og 10°C. Et overskudd på omtrent 50 mol% av vannfritt aluminiumklorid i forhold til 2,5-diklor-materialet tilsettes. Etter tilsetting av det vannfrie aluminiumklorid omrøres blandingen ved mellom ca. 10 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, i 1-6 timer, fortrinnsvis 3 timer. Oppløsningen kokes så under tilbakeløp i ca. 30 minutter - 2 timer, men fortrinnsvis ca. 1 time. Den resulterende oppløsning surgjøres og produktet gjenvinnes ved ekstraksjon og andre hjelpemidler såsom fraksjonert destillasjon.

Ketonet ifølge formel 4 oppnås ved at tetrahydronaftalenet behandles med acetylklorid i nærvær av aluminiumklorid. En suspensjon av aluminiumkloridet i et polart inert løsningsmiddel fremstilles under en inert atmosfære og ved redusert temperatur, d.v.s. -10 - 10°C. Den inerte atmosfære kan være argon eller nitrogen, fortrinnsvis argon. Reaksjonen utføres passende i et løsningsmiddel såsom metylenklorid. Til aluminiumklorid-suspensjonen tilsettes tetrahydronaftalenet og acetylklorid via en dråpetrakt eller liknende anordning. Det anvendes et overskudd på ca. 5 mol% acetylklorid og 10 mol% aluminiumklorid, i forhold til tetrahydronaftalen-materialet. Reaksjonen utføres med agi-tering (omrøring) i 0,5-4 timer ved en temperatur på 10-50°C. Reaksjonen utføres fortrinnsvis på ca. 2 timer ved rom-temperaturen. Deretter bråkjøles reaksjonen med vann og/eller is, produktet ekstraheres og renses ytterligere ved destillasjon eller annet passende hjelpemiddel.

Acetylen-funksjonen ifølge formel 5 innføres ved hjelp av litiumdiisopropylamid eller en liknende base ved redusert temperatur under en inert atmosfære. Reaksjonen utføres i en eter-løsningsmiddeltype såsom en dialkyleter eller en cyklisk eter, for eksempel tetrahydrofuran, pyran eller liknende.

Mer spesifikt dannes litiumdiisopropylamid in situ ved blanding av diisopropylamin i et tørt løsnsingsmiddel såsom tetrahydrofuran, som deretter avkjøles til mellom -70 og -50°C under en inert atmosfære. En ekvimolar mengde av en alkyllitium-forbindelse såsom n-butyllitium i et passende løsningsmiddel tilsettes deretter ved den reduserte temperatur og blandes i et passende tidsrom for å muliggjøre dannelse av litiumdiisopropylamid (LDA). Ketonet ifølge formel 4 (et overskudd på minst 10 mol%) oppløses i reaksjonsløsnings-midlet, oppløsningen avkjøles til LDA-blandingens temperatur og tilsettes til denne oppløsning. Etter kort blanding behandles oppløsningen så med et dialkylklorfosfat, fortrinnsvis dietylklorfosfat, i et overskudd på ca. 20 mol%. Reaksjonsoppløsningen bringes deretter gradvis til romtemperatur. Denne oppløsning tilsettes så til en andre litiumdiisopropylamid-oppløsning som fremstilles in situ under anvendelse av tørt løsningsmiddel, alt under en inert atmosfære, fortrinnsvis argon, ved redusert temperatur (f.eks. -7 8°C) . Deretter oppvarmes reaksjonsblandingen igjen til romtemperatur hvor den omrøres i et langvarig tidsrom, fortrinnsvis 10-20 timer, mest foretrukket ca. 15 timer. Oppløsningen blir så surgjort og produktet gjenvunnet ved konvensjonelle hjelpemidler.

Forbindelser ifølge formel 6 fremstilles under betingelser som utelukker vann og oksygen. En tørr eterløsnings-middeltype såsom dialkyleter eller en cyklisk eter såsom et furan eller pyran, spesielt et tetrahydrofuran, kan anvendes som løsningsmiddel. En oppløsning av formel 5 fremstilles først under en inert atmosfære såsom argon eller nitrogen, og deretter tilsettes en sterk base såsom n-butyllitium (i et overskudd på ca. 10 mol%). Denne reaksjon startes ved redusert temperatur på mellom -10°C og +10°C, fortrinnsvis ca. 0°C. Reaksjonsblandingen omrøres i et kort tidsrom, mellom 30 minutter og 2 timer, og behandles deretter med et overskudd på ca. 10 mol% av smeltet sinkklorid oppløst i reaksjons-løsningsmidlet. Denne blanding omrøres i ytterligere 1-3 timer ved omkring utgangstemperaturen, og deretter økes temperaturen til omkring omgivelsestemperatur i 10-4 0 minutter.

Syrer forestres ved at syren kokes under tilbakeløp i en oppløsning av den passende alkohol i nærvær av tionylklorid eller ved at syren og alkoholen omsettes i nærvær av dicyklo-heksylkarbodiimid og dimetylaminopyridin. Alkoholer, aldehyder og ketoner kan alle beskyttes ved at det dannes henholdsvis etere og estere, acetaler eller ketaler ved kjente fremgangsmåter omtalt nedenfor.

For økning av verdien av n før det utføres en koplings-reaksjon, hvor slike forbindelser ikke er tilgjengelige fra en kommersiell kilde, underkastes de heteroaromatiske forbindelser hvor B er -COOH, homologering ved suksessiv behandling under Arndt-Eistert-betingelser. Disse syrer blir så forestret ved den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i det foregående avsnitt.

For fremstilling av forbindelsen med formel I oppløses forbindelsen med formel III i et tørt reaksjonsløsnings-middel. Den anvendes i en mengde som kommer nær opp til den molare konsentrasjon av forbindelsen med formel II. Denne oppløsning innføres i en suspensjon av tetrakis-trifenyl-fosfin-palladium (en mengde på ca. 5-10 mol% i forhold til reaktantene) i reaksjons-løsningsmidlet ved en temperatur på mellom ca. -10 og +10°C. Denne blanding omrøres kort, i ca. 15 minutter. Til denne nettopp fremstilte blanding tilsettes deretter den for-fremstilte oppløsning ifølge formel 6, idet tilsettingen skjer ved omkring romtemperatur. Denne oppløs-ning omrøres i et langvarig tidsrom, mellom ca. 15 og 2 5 timer, ved romtemperatur. Reaksjonen blir så brått avsluttet med syre, og produktet fraskilles og renses ved konvensjonelle hjelpemidler idet man får forbindelsene ifølge formel I.

En alternativ måte for fremstilling av forbindelser hvor n er 1-5 er å underkaste forbindelsene ifølge formel I hvor B er en syrefunksjon, homologering under anvendelse av Arndt-Eistert-metoden omtalt ovenfor.

De syrer og salter som avledes fra formel I, kan lett oppnås ut fra de tilsvarende estere. Basisk forsåpning med en alkalimetallbase vil tilveiebringe syren. For eksempel kan en ester med formel I oppløses i et polart løsningsmiddel såsom en alkanol, fortrinnsvis under en inert atmosfære ved romtemperatur, med et ca. 3-molart baseoverskudd, for eksempel kaliumhydroksyd. Oppløsningen omrøres i et utvidet tidsrom, 15-2 0 timer, avkjøles, surgjøres, og hydrolysatet gjenvinnes på konvensjonelle måter.

Alkoholer fremstilles ved at de tilsvarende syrer omdannes til syrekloridet med tionylklorid eller annet hjelpemiddel (J. March, "Advanced Organic Chemistry", 2. utgave, McGraw-Hill Book Company), og deretter reduseres syrekloridet med natriumborhydrid (March, ibid., s.1124), hvilket gir de tilsvarende alkoholer. Alternativt kan estere reduseres med litiumaluminiumhydrid ved reduserte tempera-turer. Alkylering av disse alkoholer med passende alkyl-halogenider under Williamson-reaksjonsbetingelser (March, ibid., s. 357) gir de tilsvarende etere.

Aldehyder kan fremstilles ut fra de tilsvarende primæralkoholer under anvendelse av milde oksydasjonsmidler såsom pyridinium-dikromat i metylenklorid (E.J. Corey, G. Schmidt, Tet. Lett., 399, 1979) eller dimetylsulfoksyd/oksalylklorid i metylenklorid (K. Omura, D. Swern, Tetrahedron, 1978, 34, 1651).

Acetaler eller ketaler kan fremstilles ut fra det tilsvarende aldehyd eller keton ved den fremgangsmåte som er beskrevet i March, ibid., s. 810.

Forbindelser hvor B er H fremstilles ut fra den tilsvarende halogen-heterocykliske forbindelse fortrinnsvis hvor halogenet er jod. Denne halogenheterocykliske forbindelse omsettes med etynyl-sinkklorid-forbindelsen som beskrevet i Reaksjonsskjema I og mer spesifikt i Eksempel 9. Halogensubstituerte heterocykliske forbindelser hvor B er H, er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved fremgangsmåter ifølge litteraturen. Alternativt kan forbindelser hvor N = 1-5 og B er H, fremstilles ved reduksjon av det passende aldehyd eller keton under anvendelse av Huang-Minlon-modifikasjonen av Wolf-Kishner-reduksjonen eller en liknende reaksjon (March, ibid., s. 1119).

Reaksjonsskjema II skisserer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge Formel I hvor R er metyl. De fremstilles under Friedel-Crafts-betingelser under anvendelse av 2 , 2 ,55, 5-tetrametyltetrahydrof uran (formel 9) og toluen (formel 8). Furanet tilsettes i et 3-4 molart overskudd til toluen som er blitt avkjølt til mellom ca. -10 og 15°C. Vannfritt aluminiumklorid tilsettes i små porsjoner under omrøring i en molar mengde som ligger nær opp til mengden av toluen. Når tilsettingen av aluminiumkloridet er fullført, fjernes kjølebadet og reaksjonen får gå ved romtemperatur i opp til 20 timer. Oppløsningen kokes så under tilbakeløp i ca. 1-3 timer, fortrinnsvis ca. 2 timer, hvoretter reaksjonen bråstoppes ved tilsetning av en fortynnet oppløsning av saltsyre, med en konsentrasjon på fortrinnsvis ca. 3N. Reaksjonsproduktet ekstraheres fra det vandige sjikt og renses videre på passende måte, for eksempel ved fraksjonert destillasjon.

Ytterligere syntesetrinn for omdannelse av forbindelse 10 i Reaksjonsskjema II til forbindelser ifølge formel I følger etter de trinn og betingelser som er skissert ovenfor under omtalen av Reaksjonsskjema I ovenfor.

De følgende mellomprodukter og eksempler er beskrevet for illustrasjon av oppfinnelsen.

MELLOMPRODUKT 1

2, 5- Diklor- 2, 5- dimetylheksan Hydrogenkloridgass ble boblet gjennom en suspensjon av 48 g (0,33 mol) 2,5-dimetyl-2,5-heksandiol i 600 ml kons.

hydrogenklorid inntil oppløsningen var mettet. Det resulterende krystallinske produkt ble oppsamlet ved filtrering, vasket gjentatte ganger med vann og tørket i en vakuumrekke, idet man fikk tittelforbindelsen som et krystallinsk hvitt faststoff. PMR (CDC13) : 51,60 (12H, s), 1.94 (4H, s) .

MELLOMPRODUKT 2

1, 1, 4, 4- Tetrametyl- l, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen

En kraftig omrørt oppløsning av 100 g (0,55 mol) 2,5-diklor-2,5-dimetylheksan i 300 ml benzen ble avkjølt i et isbad og behandlet med 45 g (0,34 mol) vannfritt aluminiumklorid i små porsjoner. Denne blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, kokt under tilbakeløp i 1 time, avkjølt og helt i en blanding av is og hydrogenklorid. Det organiske sjikt ble gjenvunnet og det vandige sjikt ekstrahert med eter. De organiske ekstrakter ble blandet, vasket med vann, mettet Na2C03- og mettet NaCl-oppløsning og tørket (MgSOj .

Etter fjerning av løsningsmidlet ble residuet fraksjonerings-destillert (78°C, 0,8 mm) idet man fikk tittelforbindelsen som en fargeløs væske. PMR (CDC13) : 51,3 (12H, s), 1,7 (4H, s), 7,1 (2H,m), 7,5 (2H,m).

MELLOMPRODUKT 3

1, 1, 4, 4- Tetrametvl- l, 2, 3, 4- tetrahydro-6- acetylnaftalen

En suspensjon av 3,45 g (25,9 mmol) aluminiumklorid i 15 ml metylenklorid ble avkjølt under argon i et is/salt-bad og behandlet under omrøring med en blanding av 4 g (21,2 mmol) 1,1,4,4-tetrametyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (fra Eksempel 2) og 1,94 g (24,7 mmol) acetylklorid via en dråpetrakt i løpet av et tidsrom på 0,5 time. Deretter ble kjølebadet fjernet, blandingen omrørt i 2 timer ved romtemperatur og reaksjonen bråkjølt med is. Det organiske sjikt ble gjenvunnet og det vandige sjikt ekstrahert med 2 x 50 ml metylenklorid.

De organiske ekstrakter ble blandet og vasket med vann, mettet NaHC03-oppløsning og tørket (MgSOJ . Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet Kugelrohr-destillert (90°C, 0,45 mm) idet man fikk tittelforbindelsen som en fargeløs olje. PMR

(CDC13) : S 1,32 (6H, s) , 1,33 (6H, s) , 1,72 (4H, s) , 2,60 (3H, s) , 7,41 (1H, d, J-^8,8 Hz), 7,71 (1H, dd, J-r8,8, 2,6 Hz), 7 , 96 (1H, d, J+ 2 , 6 Hz) .

MELLOMPRODUKT 4

1, 1, 4, 4- Tetrametvl- 6- etynyl- l, 2, 3, 4-tetrahydronaftalen

Til en omrørt oppløsning av 1,1572 g (11,4359 mmol) diisopropylamin i 20 ml tørt tetrahydrofuran under argon ved -78°C ble det via en sprøyte tilsatt dråpevis 7,2 ml 1,6M (11,52 mmol) n-butyllitium i heksan. Denne blanding ble omrørt ved -78°C i 1 time og deretter behandlet dråpevis med en oppløsning av 2,635 g (11,4391 mmol) 1,1,4,4-tetrametyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-acetylnaftalen i 6 ml tørt tetrahydrofuran. Etter omrøring ved -78°C i 1 time ble blandingen behandlet med 1,97 g (11,4175 mmol) dietylklorfosfat. Kjølebadet ble deretter fjernet og blandingen omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Denne blanding ble deretter overført under anvendelse av en dobbeltendet nål til en opp-løsning av litium-diisopropylamid [fremstilt under anvendelse av 2,31 g (22,8322 mmol) diisopropylamin og 14,5 ml 1,6 M (23,2 mmol) n-butyllitium i heksan] i 60 ml tørt tetrahydrofuran ved -78°C. Omrøringen ble startet ved romtemperatur og fortsatt i 2 0 timer. Reaksjonen ble deretter bråkjølt med 50 ml vann og surgjort med 25 ml 3 N hydrogenklorid. Reak-sj onsproduktet ble utvunnet ved ekstrahering med 5 x 50 ml pentan. De organiske ekstrakter ble blandet og vasket med 3 N hydrogenklorid, vann, mettet NaHC03- og mettet NaCl^opp-løsning og deretter tørket (MgSOJ . Løsningsmidlet ble deretter fjernet og residuet renset ved hurtigkromatografi ("flash chromatography") (silika, 5% etylacetat i heksan) fulgt av kugelrohr-destillasjon (60°C, 0,2 mm), idet man fikk tittelforbindelsen som en fargeløs olje. PMR (CDC13) : S 1,25 (6H, s), 1,27 (6H, s), 1,66 (4H, s), 2,98 (1H, s), 7,24 (2H, s), 7,46 (1H, s).

MELLOMPRODUKT 5

1, 1, 4, 4, 6- Pentametyl- l, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen

Til en avkjølt (0°C) blanding av 40 g (0,4341 mol) toluen og 25 g (0,195 mol) 2,2,5,5-tetrametyltetrahydrofuran ble det i små porsjoner under omrøring tilsatt 26,6 g (0,2 mol) vannfritt aluminiumklorid. Kjølebadet ble fjernet og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 0 timer og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter bråkjølt ved tilsetting av en blanding av is og 100 ml 3 N hydrogenklorid. Det organiske sjikt ble fraskilt og det vandige sjikt ekstrahert med 3 x 75 ml eter. De organiske ekstrakter ble blandet og vasket med 3 N hydrogenklorid, mettet NaHC03- og mettet NaCl-oppløsning og tørket (MgSOJ . Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet fraksjonerings-destillert idet man fikk tittelforbindelsen som en fargeløs olje. PMR (CDC13) : 1,30 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,70 (4H, s), 2,33 (3H, s), 6,98 (1H, d, j-r7Hz) , 7,14 (1H, s) , 7,23 (1H, d, J-^7Hz) .

MELLOMPRODUKT 6

1, 1, 4, 4. 7- Pentametvl- 6- acetyl- l, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen

Til en suspensjon av 13,72 g (102,9 mmol) aluminiumklorid i 40 ml dikloretan, som ble avkjølt i et is-aceton-bad under argon, ble det under omrøring i løpet av et tidsrom på 1 time tilsatt en oppløsning av 17,11 g (84,56 mmol) av 1,1,4,4,6-pentametyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenet (fra Eksempel 5) i 10 ml dikloretan. Kjølebadet ble fjernet og blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter helt på is. Det organiske sjikt ble fraskilt og det vandige sjikt ekstrahert med 3 x 75 ml metylenklorid. De organiske sjikt ble blandet og vasket flere ganger med vann, deretter mettet NaHC03- og mettet NaCl-oppløsning og deretter tørket (MgSOJ . Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet underkastet Kugelrohr-destillasjon (70°C, 0,15 mm), idet man fikk tittelforbindelsen som et lavtsmeltende gult faststoff. PMR (CDC13) : S 1,30 (6H, s) , 1,32 (6H, s) , 1,70 (4H, s) , 2,51 (3H, s), 2,59 (3H, s), 7,16 (1H, s), 7,69 (1H,S).

På samme måte omdannes forbindelsene fremstilt ifølge Eksempel 5 til den tilsvarende acetylform.

MELLOMPRODUKT 7

1, 1, 4, 4, 7- Pentametyl- 6- etynyl- l, 2, 3, 4-tetrahydronaftalen

Til en omrørt oppløsning av 794,2 mg (7,8486 mmol) diisopropylamin i 7 ml tørt tetrahydrofuran under argon ved - 78°C ble det tilsatt dråpevis 4,9 ml 1,6 M (7,84 mmol) n-butyllitium i heksan. Denne oppløsning ble omrørt ved -78°C i 1,25 timer og deretter behandlet via en dobbeltendet nål med en oppløsning av 1,9 g (7,7749 mmol) 1,1,4,4,7-pentametyl-6-acetyl-1,2,3,4-tetra-hydronaftalen i 4 ml tørt tetrahydrofuran. Etter omrøring ved -78°C i 1 time ble oppløsningen behandlet med 1,3134 g (7,6117 mmol) dietylklorfosfat. Kjølebadet ble fjernet og blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Dette materiale ble så overført under anvendelse av en dobbeltendet nål til en oppløsning av litiumdiisopropylamid [fremstilt som ovenfor under anvendelse av 1,5884 g (15,6972 mmol) diisopropylamin og 10 ml 1,6 M (16 mmol) n-butyllitium i heksan] i 15 ml tørt tetrahydrofuran ved -78°C. Kjølebadet ble fjernet og blandingen omrørt ved romtemperatur i 15 timer, deretter bråkjølt med 50 ml vann og surgjort til pH 1 med 3 N hydrogenklorid. Blandingen ble ekstrahert med 3 x 75 ml petroleumeter, og de organiske ekstrakter ble blandet, vasket med mettet NaHC03- og mettet NaCl-oppløsning og tørket (MgSOJ . Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og residuet renset ved hurtig-kromatografi (silika; 3% etylacetat i heksan) fulgt av kugelrohr-destillasjon (50°C, 0,05 mm), idet man fikk tittelforbindelsen som en fargeløs olje. PMR (CDC13) : S 1,28 (12H, s) , 1,67 (4H, s), 1,42 (3H, s) , 3,20 (1H, s) , 7,15 (1H, s) , 7,44 (1H, s) .

MELLOMPRODUKT 8

Etyl- 6- klornikotinat

En blanding av 15,75 g (0,1 mol) 6-klornikotinsyre, 6,9 g (0,15 mol) etanol, 22,7 g (0,11 mol) dicykloheksylkarbo-diimid og 3,7 g (0,03 mol) dimetylaminopyridin i 200 ml metylenklorid ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen fikk avkjøles, løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble underkastet hurtig-kromatografi, idet man fikk tittelforbindelsen som et lavtsmeltende hvitt faststoff. PMR (CDCI3) : <S 1,44 (3H, t, J> 6,2 Hz) 4,44 (2H, q, J-^6,2 Hz), 7,44 (1H, d, JR-8,1 HZ), 8,27 (1H, dd, CN-8,1 Hz, 3Hz), 9,02 (1H, d, J 3Hz).

EKSEMPEL 1

Etvl- 6- r 2-( 5, 5, 8. 8- tetrametvl- 5, 6. 7. 8-tetrahvdronaft- 2- yl) etynyllnikotinat Reaksjonsbeholderne som ble anvendt ved denne fremgangsmåte, ble flammetørket under vakuum, og alle operasjoner ble utført i oksygenfri argon- eller nitrogenatmosfære. Til en oppløsning av 417,6 mg (1,9667 mmol) 1,1,4,4-tetrametyl-1, 2,3,4-tetrahydro-6-etynylnaftalen i 3 ml tørt tetrahydrofuran (THF) ved 0°C ble det tilsatt dråpevis 1,3 ml 1,6 M (2,32 mmol) n-butyllitium i heksan. Denne blanding ble omrørt ved 0°C i 10 minutter og ved romtemperatur i 15 minutter, avkjølt igjen til 0°C og deretter behandlet ved dobbeltendet nål med en oppløsning av 290 mg (2,1279 mmol) smeltet sinkklorid i 4 ml tørt THF. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 45 minutter og ved romtemperatur i 15 minutter. En oppløsning av 361,1 mg. (1,9455 mmol) etyl-6-klornikotinat i 4 ml tørt THF ble overført ved dobbeltendet nål til en suspensjon av 420 mg (0,3635 mmol) tetrakistrifenylfosfin-palladium i 4 ml tørt THF, den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 15 minutter og deretter behandlet ved dobbeltendet nål med oppløsningen av alkynyl-sink fremstilt ovenfor. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 70 timer og deretter bråkjølt med is og 3 0 ml 3 N HCl. Den resulterende blanding ble ekstrahert med 3 x 50 ml eter, eterekstraktene blandet og vasket suksessivt med mettet NaHC03- og mettet NaCl-oppløsning og deretter tørket (MgS04) . Eteroppløsningen ble filtrert og konsentrert i vakuum. Det resulterende råprodukt ble renset ved hurtig-kromatografi (silika, 10% etylacetat i heksaner) fulgt av omkrystallisering fra en blanding av etylacetat i heksan, idet man fikk tittelforbindelsen som et blekt kremfarget faststoff.

PMR (CDCI3) : S 1,28 (6H, s) , 1,30 (6H, s) , 1,43 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,69 (4H, s) , 4,42 (2H, q, J-5-7,1 Hz), 7,31 (1H, d, J-^8,3 Hz), 7,38 (1H, d, JH-8 , 3 Hz), 7,59 (1H, d, J-s-8,3 Hz), 7,60 (1H, s) , 8,28 (1H, dd, JH-8,3 Hz, 2,5 Hz), 9,20 (1H, d, J-5-2 ,5 HZ) .

EKSEMPEL 2

6- r 2-( 5, 5, 8, 8- tetrametyl- 5, 6, 7, 8-tetrahvdronaft- 2- yl) etyny11nikotinsyre

Absolutt etanol ble avgasset ved anvendelse av vakuum mens det samtidig ble boblet nitrogen gjennom det. En opp-løsning av 188 mg (0,5201 mmol) etyl-6-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tet-trahydronaft-2-yl)etynyl]nicotinat i 2 ml absolutt etanol ble behandlet med 800 ml av en 1,65 M (1,32 mmol) oppløsning av kaliumhydroksyd i etanol og vann. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og løsningsmidlet deretter fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst i vann og ekstrahert med 50 ml eter, som ble kastet. Det vandige sjikt ble deretter surgjort med iseddik og ekstrahert med 4 x 50 ml eter. Eterekstraktene ble blandet, vasket med vann, mettet NaCl-oppløsning og deretter tørket (MgS0A) . Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, idet man fikk tittelforbindelsen som et blekgult faststoff. PMR (CDC13) : S 1,31 (12H, s) , 1,71 (4H, s) , 7,34 (1H, d, JH-7,8 Hz), 7,40 (1H, d, J-r7,8 Hz), 7,62 (1H, s) , 8,39 (1H, dd, J-i-7,3 Hz, 2,1 Hz), 9,33 (1H, d, J-r2,l Hz).

EKSEMPEL 3

2- r2-( 5. 5. 8. 8- tetrametvl- 5. 6. 7. 8-tetrahvdronaft- 2- vl) etynyl") - 5- hvdroksvmetvlpyridin

En 250 ml 3-halset kolbe utstyres med rører, dråpetrakt, et nitrogeninntak og et termometer. I flasken anbringes en oppløsning av 379,5 mg (10 mmol) litiumaluminiumhydrid i 30 ml tørt dietyleter. Oppløsningen avkjøles til -65°C under nitrogen, og en oppløsning av 3,6148 g (10 mmol) etyl-6-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)etynyl]-nikotinat i 15 ml tørr eter tilsettes dråpevis med en hastighet slik at temperaturen ikke overstiger -60°C. Blandingen omrøres ved -3 0°C i 1 time, og overskudd av hydrid ødelegges deretter ved tilsetning av 3 00 mg (3,4 mmol) etylacetat. Reaksjonsblandingen hydrolyseres så ved at det tilsettes 3 ml mettet ammoniumkloridoppløsning og temperaturen får stige til romtemperatur. Blandingen blir så filtrert og residuet vasket med eter. Etersjiktet vaskes deretter med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes (MgSOJ og konsentreres så i vakuum. Residuet renses ved kromatografi fulgt av omkrystallisering, idet man får tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 4

2- r2-( 5, 5, 8, 8- tetremetvl- 5, 6, 7, 8- tetrahvdro-naft- 2- vl) etvnvll- 5- acetoksymetvlpvridin

En oppløsning av 3,195 g (10 mmol) 2-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)etynyl]-5-hydroksymetyl-pyridin, 600 mg (10 mmol) iseddik, 2,06 g (10 mmol) dicyklo-heksylkarbodiimid og 460 mg (3,765 mmol) 4-dimetylaminopyridin i 150 ml metylenklorid omrøres ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen filtreres deretter og residuet vaskes med 500 ml metylenklorid. Filtratet konsentreres så i vakuum og residuet renses ved kromatografi fulgt av omkrystallisering, idet man får tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 5

2-(" 2- ( 5 , 5 , 8 , 8- tetrametyl- 5 , 6, 7, 8- tetrahydro-naf t- 2- vl) etynyl]- pvridin- 5- karboksaldehyd

En oppløsning av 1,396 g (11 mmol) nylig destillert oksalylklorid i 25 ml metylenklorid anbringes i en 4-halset kolbe utstyrt med rører, termometer og to trykkutjevnende tilsetningstrakter utstyrt med tørkerør. Oppløsningen avkjøles til -60°C og behandles deretter dråpevis med en oppløsning av 1,875 g (24 mmol) dimetylsulfoksyd (destillert fra kalsiumhydrid) i 5 ml metylenklorid i løpet av et tidsrom på fem minutter. Reaksjonsblandingen omrøres så ved -60°C i ytterligere 10 minutter. En oppløsning av 3,195 g (10 mmol) 2-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)etynyl]-5-hydroksymetylpyridin i 10 ml metylenklorid tilsettes deretter til reaksjonsblandingen i løpet av et tidsrom på 5 minutter. Blandingen omrøres i ytterligere 15 minutter og behandles så med 5,06 g (50 mml) trietylamin. Kjølebadet fjernes så, og blandingen får oppvarmes til romtemperatur. 30 ml vann tilsettes deretter til blandingen, og omrøringen fortsettes i ytterligere 10 minutter. Det organiske sjikt fraskilles deretter, og det vandige sjikt ekstraheres med 20 ml metylenklorid. De organiske sjikt blandes så og vaskes suksessivt med fortynnet HC1, vann og fortynnet Na2C03-oppløs-ning og tørkes så (MgSOJ . Oppløsningen filtreres deretter og konsentreres i vakuum, og residuet renses ved kromatografi fulgt av omkrystallisering, idet man får tittelforbindelsen. EKSEMPEL 6 2- r2-( 5. 5, 8, 8- tetrametyl- 5. 6, 7. 8- tetrahvdro-naft- 2- yl) etynyl1- 5-( l- hydroksvpropyl) pyridin 4 ml av en 3 M (12 mmol) oppløsning av etylmagnesium-bromid i eter anbringes i en 3-halset kolbe utstyrt med mekanisk rører, en tilbakeløpskondensator beskyttet av et tørkerør og en trykkutjevnende dråpetrakt beskyttet av et tørkerør. Kolben avkjøles i et isbad og en oppløsning av 3,174 g (10 mmol) 2-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetra-hydronaf t-2-yl)etynyl]pyridin-5-karboksaldehyd i 10 ml tørr eter tilsettes langsomt under kraftig omrøring. Kjølebadet fjernes deretter og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer. Blandingen avkjøles så i et is-salt-bad, og 5 ml mettet ammoniumkloridoppløsning tilsettes. Blandingen omrøres i ytterligere 1 time og filtreres så, og residuet vaskes med to 10 ml porsjoner eter. Eteroppløsningen fraskilles deretter, tørkes (MgS0A) og eteren fjernes i vakuum. Residuet renses så ved kromatografi fulgt av omkrystallisering, idet man får tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 7

Fortrinnsvis kan disse forbindelser administreres topisk under anvendelse av forskjellige preparater. Slike preparater kan være som følger.

FARMAKOLOGISKE DATA

De følgende forbindelser inhiberer TPA-indusert omitin-dekarboksylaseaktivitet hos hårløse mus: (a) Etyl 6-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetra-hydronaf t-2-yl)etynyl]nikotinat. (b) 6-[2-(5,5,8,8-teterametyl-5,6,7,8-tetra-hydronaf t-2 -yl )etynyl]nikotinsyre. (c) Som sammenligning presenteres data for de følgende handelsretinoider: (i) Etretinat (klinisk anvendt for behandling av psoriasis) (ii) Retinsyre (naturlig forekommende retinoid; klinisk brukt for behandling av akne):

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapautisk aktiv forbindelse ifølge formelen

hvor R er hydrogen eller lavere alkyl; n er 0-5; og B er H; COOH, COOR', evenuelt beskyttet OH, CEO, OCOR', hvori R' er en lavere alkylgruppe eller et farmasøytisk fordragelig salt derav,karakterisert ved at en forbindelse ifølge formel II omsettes med en forbindelse ifølge formel III i nærvær av Pd(PQ3)A, hvor Q er f enyl, hvor X er halogen, fortrinnsvis jod; n er som omtalt ovenfor; og B er H, COOR', eventuelt beskyttet OH, CHO, hvori R' er lavere alkyl, hvoretter, om ønsket, eventuelle beskyttelses-grupper fjernes, slike innføres, eller oksydasjon utføres, og, om ønsket, en karboksylsyregruppe overføres i et salt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av etyl-6-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2yl)etynyl]-nikotinat,karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2 yl)etynyl]-nikotinsyre eller et farmasøytisk tilfredsstillende salt derav,karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.