HU200327B - Process for producing acetylenes with retin activity, disubstituted with pyridyl group and tetralin group, and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing acetylenes with retin activity, disubstituted with pyridyl group and tetralin group, and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU200327B
HU200327B HU881193A HU119388A HU200327B HU 200327 B HU200327 B HU 200327B HU 881193 A HU881193 A HU 881193A HU 119388 A HU119388 A HU 119388A HU 200327 B HU200327 B HU 200327B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compound
compounds
preparation
Prior art date
Application number
HU881193A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46665A (en
Inventor
Roshantha A Chandraratna
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of HUT46665A publication Critical patent/HUT46665A/hu
Publication of HU200327B publication Critical patent/HU200327B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, retinhatású vegyületek előállítására. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás olyan vegyüietek előállítására, amelyek egy etinil-piridil részből és egy tetrahidronaftalin-csoportből állnak. A piridingyúrűhöz karboxi- vagy alkoxikarbonil-csoport kapcsolódhat
A 0.133.795 számú, 1985. január 9-én közzétett európai szabadalmi bejelentésből ismertek a 4-[2(4,4-dimetil-6-X)-2-metil-vinil]-benzoesav általános képletű karbonsav-szlrmazékok—a képletben
X jelentése tetrahidrokinolilil-, kromanil- vagy tiokromanilcsoport —, amelyek pótolják a porc degenerációját.
A 176.034A számú, 1986. április 2-án közzétett európai szabadalmi bejelentésből pedig etinil-benzoesav-csoportot tartalmazó tetrahidronaftalin-vegyületek ismertek.
A találmány tárgya eljárás új © általános képletű vegyüietek, a képletben
A jelentése piridil-csoport,
B jelentése a piridingyúrűhöz 5-helyzetben kapcsolódó -COOH csoport vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport.
Ezeket az © általános képletű vegyületeket különféle bőrbetegségek, például akné, Dana-féle betegség, psoriasis, icthióhis, ekcéma, atópiás dermatitis és epitál rákok kezelésére lehet felhasználni.
A vegyüietek felhasználhatók ezenkívül arthritis, betegségek és egyéb immunológiai rendellenességek (például lupusz erythematosus) kezelésére, sebek hegesedésének elősegítésére és a nap bőrre gyakorolt káros hatásának megfordítására.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmény előállítására, amely készítmény egy © általános képietú vegyületet és valamely gyógyászatilag elfogadható, előnyösen psoriasis-ellenes hatású töltőanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy:
— egy (Π) általános képletű vegyületet egy (IH) képletű vegyülettel, a képletben
X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom,
A jelentése a fenti és
B jelentése alkoxi-karbonil-csoport,
Pd(PQ3>4, a képletben Q jelentése fenilcsoport vagy hasonló komplex, így tetrakisz-trifoszfanilfoszfén-palládium, jelenlétében reagáltatnak, majd kívánt esetben — a kapott észtert savvá alakítjuk.
Az „észter kifejezésen az 1-4 szénatomos alkilésztereket értjük.
A találmány szerint előállított vegyüietek közül előnyös vegyüietek azok, amelyekben az etinilcsoport és a B csoport a piridingyűrű 2-es, illetve 5-ös helyzetéhez (ami a nikotinsav-nomenklatúra szerint a 6os és a 3-as helyzetnek felel meg, ez ugyanis a piridin nomenklatúra 2/5 jelölésével azonos) kapcsolódik,
B jelentése -COOH csoport, vagy rövidszénláncú alkilésztere.
A legelőnyösebb vegyüietek a következők: etil-6-/2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il)-etinil/-nikotinát,
6-/2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalin2-il)-etinil/-nikotinsav.
A találmány szerint előállított vegyületeket ada2 golhatjuk belsőleg vagy külsőleg, attól függően, hogy mi a kezelendő betegség, szükséges-e sajátos helyi kezelés, mennyi az adagolandó mennyiség, és egyéb hasonló megfontolásokat is figyelembe kell vejtni.
A bőrbetegségek esetén általában előnyben részesítjük a külsőleges kezelést, habár bizonyos esetekből, például súlyos cisztás akné kezelésekor, szájon át történő adagolás is alkalmazható.
Bármely szokásos külsőleg történő alkalmazásra való kiszerelési forma, így oldal· szuszpenzió, gél, kenőcs, vagy balzsam és hasonlók alkalmazhatók. Az ilyen helyi alkalmazású készítmények elkészítési módja jól ismert a szakemberek előtt és például a Remington’s Pharmaceutical Science, 17. kiadás, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania (USA) ismerteti azt példákon keresztül. Helyi alkalmazásra ezeket a vegyületeket por vagy spray, elsősorban aeroszol formában is lehet alkalmazni.
Az ilyen helyi alkalmazásra szánt készítményekhez más gyógyszerek is adagolhatok, olyan másodlagos célok elérésére, mint száraz bőr kezelése, fényvédő hatás vagy egyéb gyógyhatás, dermatózis kezelése, fertőzés megakadályozása, irritáció csökkentése, gyulladásgátlás és hasonlók. Belsőleg történő adagoláskor a szert kiszerelhetjük por, drazsé, tabletta és hasonlók formájában vagy szirupként vagy elixírként szájon át való adagoláshoz. Intravénás vagy intraperitoneális adagoláshoz a vegyületet injektálható oldat vagy szuszpenzió formájában készítjük el. Bizonyos esetekben hasznos lehet ezeket a vegyületeket kúp formájában vagy bőr alá vihető vagy intramuszkuláris injekcióval beadagolható késleltetve felszabaduló formában kiszerelni.
A dermatózis vagy egyéb retinsawal kezelhető indikáció kezelése a találmány szerint előállított egy vagy több vegyület gyógyászatilag hatásos dózisának adagolásával történik. Gyógyászatilag alkalmazandó koncentráció az a koncentráció, amely az adott körülményeket javítja vagy romlásukat késlelteti. Bizonyos esetekben a szer megelőzésre valamely állapot kialakulásának megakadályozására is alkalmazható. Az adott terápiás koncentráció esetről esetre változó, és függ a kezelendő állapot súlyosságától és a kezelendő személy érzékenységétől is. Ennek megfelelően az adott terápiás koncentrációt az adott időben és helyen kell megállapítani rutin vizsgálattal.
Általában azonban feltételezhetjük, hogy például akné vagy más hasonló bőrbetegség kezelésénél a helyi kezelésre szolgáló kiszerelési forma 0,01-0,5 mg/ml hatóanyagtartalom esetén gyógyászatilag hatásos eredményt ad. Belsőleg használva 0,01-1 mg/testsúly kg napi adagolásától a legtöbb esetből megfelelő gyógyító vagy megelőző hatás várható.
Ezen vegyüietek retinsavhoz hasonló hatását a retinsav hatás mérésének klasszikus módszerével igazoltuk, ez a retinsav omitin dekarboxilázra gyakorolt hatásán alapul. A retinsav és a sejtburjánzás csökkenése közötti összefüggést először Verma és Boutwell ismertette a Cancer Research, 37.2196-2202 (1977) irodalmi helyen. Ebből a tanulmányból kiderül· hogy az omitin dekatboxiláz (ODC) aktivitás növeli a poliamin-bioszintézisl· Más helyen megállapították, hogy a poliamin-szintézis növekedése összefüggésbe hozható vagy együttjáihat a sejtburjánzással· Ezért, ha gátolni tudjuk a ODC aktivitású a sejtburjánzást is
-2befolyásolhatjuk. Habár nem ism jrjíik az ODC aktivitás növekedésének valamennyi tárát, azt tudjuk, hogy a 12-O-tetradekanoil-fobol-13-acetát (TPA)
ODC aktivitást idéz elő. A retinsav ezt—a TPA által indukált—ODC aktivitást gátolja. 5
A találmány szerint előállított vegyületek—amint azt a Cancer Research 1662-1670 (1975) helyen ismertetett eljárás alapján végzett kísérlet bizonyítja - szintén gátolják az ODC TPA által kiváltott aktivitását 10
A találmány szerinti eljárás célvegytileteit az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A szintetikus kémiában járatos szakember számára világos, hogy az itt megadott körülmények specifikus megvalósítások, amelyeket bármely (1) képletű 15 vegyületre általánosíthatunk.
Az eljárást az 1. reakcióvázlat szemlélteti.
A reakcióvázlaton szereplő
B jelentése alkoxi-karbonil-csopott,
X jelentése brómatom, klóratom vagyjődatom.el- 20 őnyösen klóratom.
A következőkben részletesen ismertetjük az 1. reakcióvázlatban szereplő vegyületek előállítását
Az 1. reakcióvázlat szerint a következőképpen készítjük el az etinil-tetrahidronaftalin-fragmenst * 25
Az (1) képletű 2,5-dihidroxi-25-dimetil-hexánt a megfelelő dildoridjává alakítjuk úgy, hogy a dihidroxi-vegyületet hidrogén-klorid gázzal reagáltatjuk. A reakciót szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végezzük úgy, hogy a hidroxi-vegyület vizes sósav-ol- 30' dalban készített szuszpenzióján hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk át a telített oldat eléréséig. A diklorid kicsapódik az oldatból a hidrogén-klorid gázzal történő telítődés közben. A kristályos csapadékot összegyűjtjük, ismételten vízzel mossuk, majd példá- 35 ul vákuumban szárítjuk.
A (3) vegyületet a tetrametil-tetrahidronaftinnt úgy állítjuk elő, hogy a 25-diklór-2,5-dimetil-hexánt benzollal reagáltatjuk Friedel-Crafts reakcióban. Például a 25-diklór-vegyületet -10 és+10 *C közötti hő- 40 mérsékletre hűtött benzolban oldjuk, majd a 25-dik- , lór-vegyűletrc számítva mintegy 50% mólfelesleg-, ben vízmentes alumínium-kloridot adunk hozzá. A vízmentes alumínium-klorid hozzáadása után az elegyet 10 és 50 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 45 szobahőmérsékleten 1-6 órán át, előnyösen 3 órán át kevertetjük. Az oldatot ezután 30 perc és 2 óra közötti ideig, előnyösen 1 órán keresztül forraljuk. Akapott oldatot savanyítjuk, mád a terméket extrakcióval és egyéb úton, például frakcionált desztillációval nyer- 50 jükki.
A (4) képletű ketont úgy állítjuk elő, hogy a tetrahidronaftalint alumínium-klorid jelenlétében acetilkloriddal reagáltatjuk. Az alumfriium-kloridból poláros inért oldószerben, inért gáz atmoszférában, ala- 55 csony hőmérsékleten, azaz -10 és +10 ’C között szuszpenziót készítünk. Inért gázként alkalmazhatunk argont vagy nitrogént, előnyösen argont. A reakciót előnyösen oldószerben, például metilén-kloridban végezzük. Az elumínium-klorid szuszpenzióhoz 60 adjuk a tetrahidronaftalint és az acetil-kloridot, csepegtető tölcséren vagy hasonló berendezésen át. A tetrahidronaftalinra vonatkoztatva acetil-kloridból 5% Uzniínium-kloridból 10%-os mólfelesleget alkalmazunk, a reakciót kevertetéssel végezzük 0,5- 65
4, előnyösen 2 órán át, 10-50 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Ezután a reakciót vízzel és/vagy jéggel befagyasztjuk, a terméket extraháljuk és desztillációval vagy más megfelelő* módszerrel tovább tisztítjuk.
Az (5) képletű vegyület acetilén-csoportját úgy alakítjuk ki, hogy lítium-diizopropil-amiddal vagy más hasonló bázissal alacsony hőmérsékleten inért atmoszférában reagáltatjuk a (4) vegyületet. A reakciót éter-típusú oldószerben, például dialkil-éterben vagy ciklikus éterben, például tetrahidrofuránban, piránban vagy hasonló oldószerben végezzük. Közelebbről, a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a lítiumdiizopropil-amidot in situ fejlesztjük, diizopropilamint keverve valamely száraz oldószerbe, például tetrahidrofuránba, amit azután inért atmoszféra alatt -70 és -50 ’C közötti hőmérsékletre hűtünk, és ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk ekvivalens mennyiségű alkil-lítium vegyület, például n-butil-lítium megfelelő oldószerrel készített oldatát, és megfelelő ideig kevertetjük, így lítium-diizopropil-amid keletkezik (LDA).
Ehhez a reakcióelegyhez adjuk hozzá a (4) képletű ketont (legalább 10% mólfeleslegben) miután feloldottuk a reakció oldószerében és lehűtöttük az LDA hőmérsékletére. Rövid kevertetés után a reakcióelegyhez mintegy 20%-os mólfeleslegben dialkil-klórfoszfátot, előnyösen dietil-klór-foszfátot adunk, máj az elegyet fokozatosan engedjük szobahőmérsékletre melegedni. Ezt az elegyet ezután egy második lítium-dirzopropil-amid oldathoz adjuk, amelyet in situ készítünk, száraz oldószerben, inért atmoszférában, előnyösen argonban, alacsony hőmérsékleten (például -78 ’C-on). Eztkövetően a reakcióelegyet újra felmelegítjük szobahőmérsékletre, és ezen a hőmérsékleten kevertetjük hosszabb ideig, előnyösen 10-20 óráig, még előnyösebben 15 áráig. Az oldatot savanyújuk és a terméket ismert módon kinyerjük.
A (6) képletű vegyületeket víz és oxigén kizárásával készítjük. Oldószerként valamely száraz, éter-típusú oldószert, például dialkil-étert vagy ciklikus étert, például furánt vagy pirúnt, előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk. Először elkészítjük az (5) képletű vegyület oldatát inért atmoszféra, például argonvagy nitrogénatmoszféra alatt, majd erős bázist, például n-butil-lítiumot adunk az oldathoz (mintegy 10%-os mólfeleslegben). Areagáltatást alacsony, -10 és +10 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 ’C körül kezdjük. A reakcióelegyet rövid ideig, például 30 perc és 2 óra közötti ideig kevertetjük, majd a reakció oldószerében oldott 10%-os mólfeleslegben lévő izzított cink-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 1-3 órán keresztül kevertetjük a kezdeti hőmérsékleten, majd a hőmérsékletet 10-40 percre szobahőmérsékletre emeljük.
A (6) képletű vegyiUetekkel való összekapcsoláshoz a megfelelő savból, anyagok, a savak, úgy képzőnk észtert, hogy a savat a megfelelő alkoholban oldva tionil-klorid jelenlétében forraljuk, vagy a savat és az alkoholt diciklohexil-karbodiimid vagy dimeúl-amino-piridin jelenlétében reagáltatjuk.
Az (I) képletű vegyület előállításához a piridin-vegyületet száraz reakció-oldószerben oldjuk és megközelítőleg a (6) képletű vegyülettel megegyező mólkoncentrációban alkalmazzuk. Ezt az oldatot hozzá3
-3HU 200327 Β adjuk a tetrakisz-trifenil-foszfin-palládiumnak a reakció oldószerében készített szuszpenziójához (a reakció komponenseire viszonyított 5-10% mól mennyiségben), -10 és +10 *C közötti hőmérsékleten. Az elegyet rövid ideig, mintegy 15 percig kevertetjük Ehhez a frissen készített elegyhez adjuk a (6) képletű vegyület előre elkészített oldatát, szobahő' mérsékleten. Ezt az elegyet hosszabb ideig, 15-25 óráig kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakciót ezután savval befagyasztjuk, a terméket, amely az (I) képletű vegyület, ismert módon elválasztjuk és tisztítjuk.
Az (I) képletű vegyületnek megfelelő savak könnyen előállíthatok a megfelelő észterekből. Alkálifém bázissal való lúgos elszappanosítással kapjuk meg a savat Például, egy (I) általános képletű észtert és mintegy háromszoros mennyiségű mól bázist például kálium-hidroxidot poláris oldószerben, például alkoholban, előnyösen inért gázatmoszférában, szobahőmérsékleten feloldunk. Az oldatot hosszú ideig, 15-25 óráig kevertetjük, hűtjük, savanyítjuk és a hidrolizátumot ismert módon kinyerjük.
Akövetkező példákon keresztül is bemutatjuk a találmányt
1. példa
23-Diklőr-23-dimetil-hexán g (033 mól) 23-dimetil-23-hexándiol 600 ml. tömény sósavban készített szuszpenzióján hiderogén-klorid gázt buborékoltatunk át, amíg az oldat telítetté nem válik. A kapott kristályos terméket szűrjük, vízzel többször átmossuk és vákuumban szárítjuk. A célvegyületet fehér kristályos anyagként kapjuk.
NMR (CDC13: δ 1,60 (12H, s), 1,94 (4H, s) ppm.
2. példa
1.1.4.4- Tetrametil-133,4-tetrahidro-naftalin
100 g (0,55 mól) 23-diklór-2,5-dimetil-hexánt
300 ML benzolban oldunk, majd erőteljes keverés közben jégfüidőn lehűtjük, és kis részletekbeh hozzáadunk 45 g (034 mól) vízmentes alumínium-kloridot Az elegyet ezután szobahőmérsékleten kevertetjük három órán keresztül, majd egy órán át forraljuk, hűtjük és jég és sósav keverékére öntjük A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, telített Na2CO3 oldattal, majd telített NaCl oldattal mossuk, és MgSO4-on szárítjuk.
Az oldószer eltávolítása után a maradékot frakcionált desztillálásnak vetjük alá (78 *C, 0,8 mm), igy kapjuk a célvegyületet színtelen folyadékként.
NMR (CDCb: δ 1,3 (12H, s) 1,7 (4H, s), 7,1 (2H, m), 7,5 (2H, m) ppm.
3. példa
1.1.4.4- Tetrametil-1,2,3,4-tétrahidro-6-acetil-naftalin
3,45 g (25,9 mmól) alumínium-klorid 15 ml metilén-kloriddal készített szuszpenzióját argon atmoszférában hűtjük jég/só fürdővel és keverés közben csepegtetőtölcséren keresztül fél óra alatt hozzáadjuk 4 g (21,2 mmól) (a 2. példa szerinti) 1,1,4,4-tetrahómetil-133,4-tetrahidro-naftalin és 1,94 g (24,7 mmól) acetil-klorid elegyét. Ekkor a hűtőfürdőt eltávolítjuk, az elegyet további 2 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten és a reakciót jéggel fagyaszyuk be. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist kétszer 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és vízzel, telített NaHCOs oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot golyós hűtőcsövön át desztilláljuk (90 *C, 0,45 mm). A kívánt vegyületet színtelen olajként nyerjük ki.
NMR (CDCb: δ 132 (6H, s), 133 (6H, s), 1,72 (4H, s), 2,60 (3H, s), 7,41 (1H, d, J=8,8Hz), 7,71 (1H, dd, J=8,8Hz, 2,6Hz), 7,96 (1H, d, J=2,6Hz) ppm.
4. példa
1,1,4,4-Ifctrametil-6-etinil-133.4-tetrahidro-naftalin
1,1572 g (11,4359 mmól) diizopropil-amin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argon atmoszférában -78 ’C-on cseppenként fecskendő segítségével hozzáadjuk 73 ml 1,6 mólos (11,52 mmól) n-butil-lítium hexános oldatát. Ezt a keveréket -78 *C-on egy órán keresztül kevertetjük és azután cseppenként hozzáadjuk 2,635 g (11,4391 mmól) l,l,4,4-tetrametil-133.4-tetrahidro-6-acetilnaftalin 6 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát A reakcióelegyet további 1 órán át kevertetjük - 78 ’C-on, majd hozzáadunk 1,97 g (11,4175 mmól) dietil-klór-foszfátoL Ekkor a hűtőfürdőt elvesszük és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 33 órán keresztül. Ezt az elegyet ekkor kanül segítségével lftium-diizopropil-amin 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk hozzá -78 ’C-on. A lítium-diizopropil-amint és 143 ml 1,6 mólos (233 mmól) n-butil-lítiumot hexánnal keverünk össze. A kevertetést szobahőmérsékleten kezdjük és 20 órán keresztül folytatjuk. Areakciót ekkor 50 ml vízzel leállítjuk és az elegyet 25 ml3nhidrogén-klorid oldattal savanyítjuk. A reakcióterméket ötször 50 ml pentánnal történő extrahálással nyerjük kt A szerves fázisokat egyesítjük és 3n sósavval, majd vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Ekkor az oldószert lepároljuk, a maradékot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk (szilicium-dioxid, eluálószer 5% etil-acetátot tartalmazó hexán), majd golyós hűtőcsövön át desztilláljuk (60 *C, 03 mm) és a kívánt vegyületet színtelen olajként nyerjük ki.
NMR (CDCb: δ 135 (6H, s), 137 (6H, s), 1,66 (4H, s), 2,98 (1H, s), 734 (2H, s), 7,46 (1H, s) ppm.
5, példa l,l,4,4,6-Pentametil-133,4-tetrahidro-naftalin g (0,4341 mól) toluol és 25 g (0,195 mól) 2333-tetrametil-tetrahidrofurán elegyét lehűtjük 0 ’C-ra és kis adagokban keverés közben hozzáadunk
26,6 g (03 mól) vízmentes alumínium-kloridoL Ahűtőfürdőt elvesszük és az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 20 órán keresztül, majd 2 óráig forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és a reakciót jég és 100 ml 3n sósav keverékének hozzá adásával leállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist háromszor 75 ml éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és 3n sósavval, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátri-4HU 200327 Β um-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot frakcionált desztillációnak vetjük alá. A kívánt vegyületet színtelen olajként nyerjük ki.
NMR (CDCb: δ 1,30 (6H, s), 132 (6H, s), 1,70 (4H, s), 233 (3H, s), 6,98 (IH, d, J=7Hz), 7,14 (2H, s), 7,23 (lH,d,J=7Hz) ppm.
6. példa
1.1.4.4.7- Pentametil-6-acetil-133,4-tetrahidronaftalin
13,72 g (102,9 mmól) aluminium-klorid 40 ml diklór-etánnal készített szuszpenziójához argon atmoszférában jég-aceton hűtés mellett keverés közben 1 óra alatt hozzáadjuk 17,11 g (84,56 mmól) 5. példában készített l,l,4,4,6-pentametil-133,4-tetrahidro-naftalin 10 ml diklór-etánnal készített oldatát. A hűtőfürdőt elvesszük és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük további 3 órán keresztül, majd jégre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist háromszor 75 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és néhányszor vízzel, majd telített nátrium-hidogén-karbonát-oldattal és telített · nátrium-klorid oldattal mossuk, ezután magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot golyós hűtöcsövön át desztilláljuk (70 ’C, 0,15 mm). A kívánt vegyületet alacsonyan olvadó sárga szilárd anyagként nyerjük ki.
NMR (CDCb: δ 1,30 (6H, s), 132 (6H, s), 1,70 (4H, s), 231 (3H, s), 239 (3H, s), 7,16 (IH, s), 7,69 (IH, s) ppm.
7. példa
1.1.4.4.7- Pentametil-6-etinil-l 33,4-tetrahidro-na ftalin
794,2 mg (7,8486 mmól) diizopropil-amin 7 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argon atmoszférában keverés közben -78 ’C-on cseppenként hozzáadunk 4,9 ml 1,6 mólos (7,84 mmól) hexános n-butil-lítium oldatot Az oldatot -78 ’C-on 135 órán keresztül kevertetjük, majd kanül segítsé- ’ gével hozzáadjuk 1,9 g (7,7749 mmól) 1,1,4,4,7-pentametil-6-acetil-133.4-tetrahidro-naftalin 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készítettoldatát-78 ’C-on egy órán keresztül kevertetjük, majd hozzáadunk 13134 g (7,6117 mmól) dietil-klór-foszfátot A hűtőfürdőt elvesszük és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 3 órán keresztül. Ezt az elegyet ekkor kanül segítségével lítium-diizopropil-amid 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk -78 ’C-on. A lítium-diizopropil-amidot a fentebb már ismertetett módon készítjük; 13884 g (15,6972 mmól) diizopropil-amint és 10 ml 1,6 mólos (16 mmól) n-butil-lítiumot hexánban keverünk össze. A hűtőfürdőt elvesszük és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 15 órán keresztül, majd 50 ml vízzel a reakciót befagyasztjuk és pH= 1 értékig 3 n sósavval savanyítjuk. Az elegyet ekkor háromszor 75 ml petroléterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézifi-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk (szilicium-dioxidon, eluálószerként 3% -os etil-acetát/hexán keveréket használunk).
Ezután golyós hűtöcsövön át desztilláljuk 50 ’Con 0,05 mm-en és a kívánt vegyületet színtelen olaj-. ként nyeljük ki.
NMR (CDCb: δ 138 (12H, s), 1,67 (4H, s), 1,42 (3H, s), 330 (IH, s), 7,15 (IH, s), 7,44 (IH, s) ppm.
8. példa
Etil-6-klór-nikotinát
15,75 g (0,1 mól) 6-klór-nikotinsav, 6,9 g (0,15 mól) etanol, 22,7 g (0,11 mól) diciklohexil-karbodiimid és 3,7 g (0,03 mól) dimetil-amino-piridin 200 ml metilén-kloriddal készített elegyét melegítjük és 2 órán keresztül forraljuk. Ekkor a reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot gyors kromatográfiás eljárásnak vetjük alá és igy a kívánt vegyületet alacsonyan olvadó fehér szilárd anyagként nyerjük ki.
NMR (CDCb: δ 1,44 (3H, t, J=6,2Hz), 4,44 (2H, q, J=6,2Hz), 7,44 (IH, d, J=8,lHz), 8,27 (IH, dd, J=8,lHz, 3Hz), 9,02 (IH, d, J=3Hz) ppm.
A fenti eljárást alkalmazhatjuk a többi halogénnel szubsztituált sav észteresítésére is.
9, példa
Etil-6-[2-(53,8,8-tetrametil-5,6,7,7-tetrahidro-naf talin-2-il)-etinil]-nikotinát
Az ehhez a reakcióhoz használt edényeket lángban vákuumban szárítjuk és valamennyi műveletet oxigénmentes argon vagy nitrogén atmoszférában végzünk. 417,6 mg (1,9667 mmól) 1,1,4,4-tetrametil133,4-tetrahidro-6-etinil-naftalin 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 ’C-on cseppenként hozzáadunk 13 ml 1,6 mólos (2,32 mmól) hexános n-butil-lítiumot. Ezt az elegyet 0 ’C-on 10 percen keresztül, majd szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, végül újra 0 ’C-ra hűtjük és ekkor kanül segítségével hozzáadjuk 294 g (2,1279 mmól) izzított cink-klorid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát Az elegyet 0 ’C-on 45 percig, majd szobahőmérsékleten 15 percen keresztül kevertetjük.
361,1 mg (1,9455 mmól) etil-6-klór-nikotinát 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát kanül segítségével hozzáadjuk 420 mg (03635 mmól) tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládium 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához, a kapott elegyet szobahőmérsékleten 15 percig kevertetjük, majd kanül segítségével hozzáadjuk a fentebb készített alkinil-cink oldatot. Areakcióelegyet szobahőmérsékleten 70 órán át kevertetjük, majd vízzel és 30 ml 3 n sósavval állítjuk le a reakciót. A kapott elegyet háromszor 50 ml éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát és .telített nátrium-klorid oldattal mossuk, azután magnézium-szulfáton szárítjuk. Az éteres oldatot szűrjük és vákuumban besűrítjük. Akapott nyersterméket gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk (szilícium-oxid, 10%-os etil-acetát hexánnal eluálva), najd etil-acetát/hexán keverékből átkristályosítjuk, a kívánt vegyületet 293%-os hozamban, halvány krémszínű szilárd anyagként nyerjük ki.
NMR (CDCb: δ 1,28 (6H, s), 130 (6H, s), 1,43 (3H, ζ J=7,lHz), 1,69 (4H, s), 4,42 (2H, q, J=7,lHz), 731 (IH, d, J=8,3Hz), 738 (IH, d, J=83Hz), 7,59 (IH, d. J=83Hz), 7,60 (IH, s), 838 (IH, dd, J=8,3Hz, 23Hz), 930 (IH, d, J=23Hz) ppm.
-5HU 200327 Β líLpélda
6-(2-(5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-te trahidro-naftalin-2-il)-etinil]-riikotinsav
Abszolút etanolt gáztalanítunk vákuumban, nitrogén egyidejű átáramoltatásával. 188 mg (0,5201 mól) etil-6-/2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)-etinil/-nikotinoát 2 ml abszolút etanollal készített oldatához hozzáadunk 800 ml 1,65 mólos (1,32 mmól) kálium-hidroxid etanolos és vizes oldatot A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül kevertetjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, 50 ml éterrel extraháljuk és az extraktumot elöntjük. A vizes fázist ekkor jégecettel savanyítjuk, majd négyszer 50 ml éterrel extraháljuk. Ezeket az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a kívánt vegyületet 933%-os hozamban, halványsárga szilárd anyagként nyeljük ki.
NMR (CDCb: δ 131 (12H, s), 1,71 (4H, s), 7,34 (IH, d, J=7,8Hz), 7,40 (IH, d, J=7,8Hz), 7,62 (IH, s), 839 (1H„ d, J=7,3Hz, 2,1Hz), 933 (IH, d, J=?,lHz) ppm.
11, példa
A találmány szerint előállított vegyületeket előnyösenhelyikezeléshezalkalmazzukkülönbözőösz-. szetételű készítményekben.
Ilyen összetételekre példa:
Alkotórész Tfimee%
Oldat
retinhatású vegyület 0,1
2,6-di(terc-butil)-p-krezol
(butilated hydroxy-
-toluene antioxidáns)-BHT 0,1
USP alkohol 58,0
polietilén-glikol 400 NF 41,8
Gél Tömeg%
retinhatású vegyület 0,1
BHT ' o,l
USP alkohol 97,8
hidroxi-propil-cellulóz 2,0

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű, heteroarornás csoporttal és tetralincsoporttal diszubsztituáltacetilének, a képletben
    A jelentése piridilcsoport,
    B jelentése a piridingyűrűhőz 5-helyzetben kapcsolódó -COOH csoport vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel, a képletben
    X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom,
    A jelentése a tárgyi körben megadott,
    B jelentése a piridingyűrűhőz 5-helyzefben kapcsolódó -COOH csoport vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport,
    Pd(PQ3)4, a képletben Q jelentése fenilcsoport, vagy hasonló komplex, így tetrakisz-trifoszfanilfoszfén-palládium jelenlétében reagáltatunk, és kívánt esetben B helyén -COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítására a B helyén (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket—előnyesen lúgos — hidrolízisnek vetjük alá.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) képletű vegyület előállítására, ahol a képletben
    B jelentése (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk
  3. 3. A2. igénypont szerinti eljárás etil-6-[2-(5,5,8,8tetrametil-5,6,73-tetrahidro-naftalin-2-il)-etinil]-nikotinát előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(2-(53,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-il)etinil]-nikotin sav előállítására azzalé jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely., 1. igénypont szerint előállított (I) képletű vegyület — a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott —a szokásos gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal és/vagy segédanyaggal keverünk össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU881193A 1987-03-13 1988-03-11 Process for producing acetylenes with retin activity, disubstituted with pyridyl group and tetralin group, and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU200327B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/025,434 US5149705A (en) 1987-03-13 1987-03-13 Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46665A HUT46665A (en) 1988-11-28
HU200327B true HU200327B (en) 1990-05-28

Family

ID=21826047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU881193A HU200327B (en) 1987-03-13 1988-03-11 Process for producing acetylenes with retin activity, disubstituted with pyridyl group and tetralin group, and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (21)

Country Link
US (3) US5149705A (hu)
EP (1) EP0284261B1 (hu)
JP (1) JP2560071B2 (hu)
KR (1) KR960014999B1 (hu)
CN (1) CN1025612C (hu)
AT (1) ATE99680T1 (hu)
AU (1) AU610567B2 (hu)
CA (1) CA1311757C (hu)
DE (1) DE3886796T2 (hu)
DK (1) DK167116B1 (hu)
ES (1) ES2061640T3 (hu)
FI (1) FI90864C (hu)
HU (1) HU200327B (hu)
IE (1) IE65549B1 (hu)
IL (1) IL85657A (hu)
MY (1) MY103209A (hu)
NO (1) NO174254C (hu)
NZ (1) NZ223810A (hu)
PH (1) PH24903A (hu)
PT (1) PT86966B (hu)
ZA (1) ZA881173B (hu)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5084204A (en) * 1987-11-11 1992-01-28 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Naphthylacetylenes
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
US5196532A (en) * 1989-02-08 1993-03-23 Basf Aktiengesellschaft Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drugs and cosmetics obtained therefrom
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5013744B1 (en) * 1989-12-29 1994-09-20 Allegran Inc Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
EP0617020A1 (en) * 1992-04-02 1994-09-28 Shudo, Koichi, Prof. Dr. Carboxylic acid derivatives having retinoic acid-like activity
US5780676A (en) * 1992-04-22 1998-07-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors
US5962731A (en) * 1992-04-22 1999-10-05 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
ATE195716T1 (de) * 1992-04-22 2000-09-15 Ligand Pharm Inc Retinoid-x rezeptor selektive verbindungen
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
EP0800517A1 (en) * 1994-12-29 1997-10-15 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6252090B1 (en) 2000-08-29 2001-06-26 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6380256B1 (en) 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6740676B2 (en) 2002-03-19 2004-05-25 Allergan, Inc. 4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-benzoic and 2-[4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-phenyl]-acetic acid, their esters and salts having cytochrome p450rai inhibitory activity
ITMI20050357A1 (it) 2005-03-08 2006-09-09 Solmag S P A Procedimento di preparazione del tazarotene
WO2008009079A2 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections
MD20170081A2 (ro) 2015-03-04 2018-03-31 Gilead Sciences, Inc. Compuşi 4,6-diamino-pirido[3,2-D]pirimidină modulatori ai receptorilor de tip Toll
MX2018009351A (es) * 2016-02-03 2019-01-10 Galderma Res & Dev Nuevos compuestos bioaromaticos de propinilo, composiciones farmaceuticas y cosmeticas que contienen los mismos y usos de los mismos.
CN107176945B (zh) * 2016-03-11 2021-06-08 中国科学院上海有机化学研究所 一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用
CA3035346A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202115056A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA779885A (en) * 1968-03-05 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco Pharmacologically active n,n-disubstituted 1-aryl-3-amino-propines and process for the preparation thereof
US3870726A (en) * 1970-09-09 1975-03-11 Bayer Ag Derivatives of 3-azolylpropyne and processes for their preparation and use
FR2337551A1 (fr) * 1976-01-12 1977-08-05 Lipha Nouveaux acides carboxyliques derives de l'indane
US4085091A (en) * 1976-12-16 1978-04-18 E. I. Dupont De Nemours And Company Thermally stable, rigid polyesters from thermally stable, rigid dibasic acids and aromatic dihydroxy compounds
DE3338846A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Toyama Chemical Co. Ltd., Tokyo Neue 4-oxo-1,4-dihydronicotinsaeurederivate und salze derselben, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben
EP0111695A3 (de) * 1982-11-19 1985-08-21 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Pyridazinderivate
ATE38835T1 (de) * 1983-07-05 1988-12-15 Pfizer Karbonsaeure-derivate verwendbar bei der verhuetung der zersetzung von knorpeln.
JPS60222445A (ja) * 1984-04-19 1985-11-07 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd フタル酸化合物
LU85544A1 (fr) * 1984-09-19 1986-04-03 Cird Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
IL80270A0 (en) * 1985-10-11 1987-01-30 Cird Naphthalene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS62106061A (ja) * 1985-11-01 1987-05-16 Dainippon Ink & Chem Inc 光学活性な安息香酸エステル誘導体
LU86351A1 (fr) * 1986-03-12 1987-11-11 Oreal Composes benzopyrannyl et benzothiopyrannyl benzoiques,leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire
DE3615157A1 (de) * 1986-05-05 1987-11-12 Schwabe Willmar Gmbh & Co 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe
ZW10287A1 (en) * 1986-07-15 1988-01-13 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
US4739098A (en) * 1986-09-22 1988-04-19 Allergan, Inc. Ethynylphenyl-containing retinoic acid derivatives
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5089509A (en) * 1988-09-15 1992-02-18 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
CA1305480C (en) * 1987-03-20 1992-07-21 Roshantha A.S. Chandraratna Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US4810804A (en) * 1987-03-26 1989-03-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity
DE3710069A1 (de) * 1987-03-27 1988-10-06 Merck Patent Gmbh Ethinderivate
GB2208860B (en) * 1987-08-20 1991-10-09 Ici Plc Pyrimidine derivatives
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
US4895868A (en) * 1988-06-29 1990-01-23 Allergan, Inc. Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity
US5015658A (en) * 1988-06-29 1991-05-14 Allergan, Inc. Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity
JPH0222114A (ja) * 1988-07-11 1990-01-25 Daikin Ind Ltd フッ化炭素の精製法
US5100909A (en) * 1988-07-25 1992-03-31 The Upjohn Company Acetylenic imidazoles having central nervous system activity
DE3832570A1 (de) * 1988-09-24 1990-03-29 Hoechst Ag 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte
US5137905A (en) * 1988-10-27 1992-08-11 The Upjohn Company Heterocyclic acetylenic amines having central nervous system activity
DE3837809A1 (de) * 1988-11-08 1990-05-10 Merck Patent Gmbh Tetralinderivate
GB8903650D0 (en) * 1989-02-17 1989-04-05 Ici Plc Pyrimidine compounds
US4992468A (en) * 1989-07-26 1991-02-12 Allergan, Inc. Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
US5068252A (en) * 1989-07-26 1991-11-26 Allergan, Inc. Methods of using phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
US5246762A (en) * 1989-08-08 1993-09-21 Nakamura Seishisho Co., Ltd. Heat-adhesive paper sheet
US5053523A (en) * 1989-09-19 1991-10-01 Allergan, Inc. Ethynyl-chroman compounds
US5023341A (en) * 1989-09-19 1991-06-11 Allergan, Inc. Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5045551A (en) * 1989-09-19 1991-09-03 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US4980369A (en) * 1989-09-19 1990-12-25 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity
US5175185A (en) * 1989-12-29 1992-12-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5013744B1 (en) * 1989-12-29 1994-09-20 Allegran Inc Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
GB2263277A (en) * 1992-01-14 1993-07-21 Merck Patent Gmbh Liquid crystalline phenylpyrazine ethines.
US5248221A (en) * 1992-10-22 1993-09-28 Rohm And Haas Company Antifouling coating composition comprising lactone compounds, method for protecting aquatic structures, and articles protected against fouling organisms

Also Published As

Publication number Publication date
EP0284261B1 (en) 1994-01-05
HUT46665A (en) 1988-11-28
NO174254C (no) 1994-04-06
NO881088L (no) 1988-09-14
ES2061640T3 (es) 1994-12-16
IE880719L (en) 1988-09-13
FI90864B (fi) 1993-12-31
KR880011068A (ko) 1988-10-26
DK167116B1 (da) 1993-08-30
DK130988D0 (da) 1988-03-10
NZ223810A (en) 1990-08-28
PH24903A (en) 1990-12-26
US5149705A (en) 1992-09-22
KR960014999B1 (ko) 1996-10-23
DK130988A (da) 1988-09-14
FI881180A0 (fi) 1988-03-11
PT86966A (pt) 1989-03-30
IE65549B1 (en) 1995-11-01
NO881088D0 (no) 1988-03-11
FI90864C (fi) 1994-04-11
US5354776A (en) 1994-10-11
FI881180A (fi) 1988-09-14
PT86966B (pt) 1995-03-01
IL85657A (en) 1993-01-31
CN88101234A (zh) 1988-09-28
NO174254B (no) 1993-12-27
CA1311757C (en) 1992-12-22
IL85657A0 (en) 1988-08-31
EP0284261A1 (en) 1988-09-28
AU1303088A (en) 1988-09-15
AU610567B2 (en) 1991-05-23
ATE99680T1 (de) 1994-01-15
JP2560071B2 (ja) 1996-12-04
DE3886796T2 (de) 1994-07-14
JPS63243072A (ja) 1988-10-07
ZA881173B (en) 1988-12-28
US5466690A (en) 1995-11-14
CN1025612C (zh) 1994-08-10
DE3886796D1 (de) 1994-02-17
MY103209A (en) 1993-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU200327B (en) Process for producing acetylenes with retin activity, disubstituted with pyridyl group and tetralin group, and pharmaceutical compositions comprising such compounds
AU627356B2 (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4 - tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5399561A (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
JP2859551B2 (ja) レチノイド様活性２置換アセチレンを含有する薬剤組成物
US5272156A (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5162546A (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
JP3499553B2 (ja) レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物
US5183827A (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5045551A (en) Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5605915A (en) Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
HU207849B (en) Process for producing retinic acid like biologically active compounds containing disubstituted acetylene group
HU201041B (en) Process for production of derivatives of acethilen disubstituated by phenil- and heterobcycle-group and medical compositions containing them as active substance
JP2001505914A (ja) レチノイド拮抗剤またはレチノイド逆作動剤型の生物学的活性を有する、アリールまたはヘテロアリール置換３，４−ジヒドロアントラセン、並びにアリールまたはヘテロアリール置換ベンゾ［１，２−ｇ］−クロマ−３−エン、ベンゾ［１，２−ｇ］−チオクロマ−３−エンおよびベンゾ［１，２−ｇ］−１，２−ジヒドロキノリン誘導体
HU205925B (en) Process for producing new thiochromane esters of phenols and terephtalates and pharmaceutical compositions containing them as active components
US5618931A (en) Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
HU200316B (en) Process for producing retinic acid derivatives containing ethinyl groups and pharmaceutical compositions containing them as active component
JPH09506864A (ja) レチノイド様生物学的活性を有するフェニルまたはヘテロアリールおよびテトラヒドロナフチル置換ジエン化合物
HU198295B (en) Process for producing ethynyl heteroaromatic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
JPH07173136A (ja) レチノイド様活性を有するジ置換アセチレン
WO1995018120A1 (en) [4-(1,2-epoxycyclohexanyl) but-3-en-1-ynyl] aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
JP2003526626A (ja) 新規な選択的レチノイドアゴニスト
AU709287B2 (en) ((3"-thioxacyclohex-1"-enyl))-but-3'-ene-1'-ynyl)aryl and heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
PT99188A (pt) Processo de preparacao de acetilenos di-substituidos com um grupo fenilo e um grupo cromanilo, tiocromanilo ou 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo 2-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee