NO173280B - Fremgangsmaate for fremstilling av colestipolhydroklorid - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av colestipolhydroklorid Download PDFInfo
- Publication number
- NO173280B NO173280B NO91910699A NO910699A NO173280B NO 173280 B NO173280 B NO 173280B NO 91910699 A NO91910699 A NO 91910699A NO 910699 A NO910699 A NO 910699A NO 173280 B NO173280 B NO 173280B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- particles
- polyethylene polyamine
- weight
- colestipol hydrochloride
- fbch
- Prior art date
Links
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 title claims description 47
- GACQNVJDWUAPFY-UHFFFAOYSA-N n'-[2-[2-(2-aminoethylamino)ethylamino]ethyl]ethane-1,2-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNCCNCCNCCN GACQNVJDWUAPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 46
- 229960002577 colestipol hydrochloride Drugs 0.000 title claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 34
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 22
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims description 22
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 22
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 20
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 claims description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 9
- 229940097479 colestid Drugs 0.000 description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000007720 emulsion polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 2
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- HFQQZARZPUDIFP-UHFFFAOYSA-M sodium;2-dodecylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O HFQQZARZPUDIFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 2
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- ZFIVKAOQEXOYFY-UHFFFAOYSA-N Diepoxybutane Chemical compound C1OC1C1OC1 ZFIVKAOQEXOYFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001233242 Lontra Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000002484 anti-cholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 235000012839 cake mixes Nutrition 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N dodecyl benzenesulfonate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011868 grain product Nutrition 0.000 description 1
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940063720 lopid Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013622 meat product Nutrition 0.000 description 1
- 229940099246 mevacor Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- MXXDSLLVYZMTFA-UHFFFAOYSA-N octadecyl benzenesulfonate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MXXDSLLVYZMTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- OVMORFVFEKUOLJ-UHFFFAOYSA-N potassium;tridecyl benzenesulfonate Chemical compound [K].CCCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OVMORFVFEKUOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 235000011962 puddings Nutrition 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229940080264 sodium dodecylbenzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RLJSXMVTLMHXJS-UHFFFAOYSA-M sodium;4-decylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 RLJSXMVTLMHXJS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- FAGUFWYHJQFNRV-UHFFFAOYSA-N tetraethylenepentamine Chemical compound NCCNCCNCCNCCN FAGUFWYHJQFNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/02—Polyamines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer en forbedring i emulsjonspolymerisasjonsfremgangsmåten for fremstilling av
finkornet colestipol-hydroklorid (FBCH). Forbedringen omfatter bruken av et vektforhold mellom vann og polyethylenpolyamin og et forhold mellom overflateaktivt middel eller overflateaktivt stoff og polyethylenpolyamin. Det resulterende FBCH er en ny materialblanding som kan benyttes i nye, farmasøytiske preparater og metoder. Spesielt fremskaffes det ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse hovedsakelig enhetlige, små, farmasøytisk elegante partikler av colestipol-hydroklorid. Partiklene kan anvendes i farmasøytiske preparater for bruk ved behandling av hypercholesterolemi hos mennesker. Disse farmasøytiske preparatene inkluderer tabletter, velsmakende eller ikke-kornede, orale suspensjoner eller pulvere (med eller uten smak), og ulike droge-inneholdende matprodukter som har forbedret velsmakenhet.
Colestipol er en basisk anionbytterharpiks beskrevet som en copolymer med høy molekylvekt av diethylentriamin og l-klor-2,3-epoxypropan (epiklorhydrin), med omtrentlig 1 av 5 aminnitrogenatomer protonert. Den er en lys, gul harpiks som er hygroskopisk og sveller når den plasseres i vann eller vandige fluider. Se Merck Index (10. utgave) nr. 2440, side 2438. Colestipol-hydroklorid er kommersielt tilgjengelig i granulform som "Colestid"-granuler. Se Physicians' Desk Reference (PDR) 42. utg., s. 2119 (1988).
"Colestid"-granuler markedsføres som et hyperlipidemi-middel for oral bruk. "Colestid"-granuler er smaks- og lukt-frie selv om de kan ha en uttalt kornet tekstur når de er suspendert i væsker som konsumeres oralt.
Cholesterol er hovedforløperen, og trolig den eneste, til gallesyrene. Gjennom normal fordøyelse utskilles gallesyrene via gallen fra leveren og galleblæren inn i tarmene. Gallesyrer emulgerer fettet og lipidmaterialene som er til stede i mat, og slik gjøres absorpsjon lettere. En hoveddel av de utskilte gallesyrer reabsorberes fra tarmene og retur-neres via portalsirkulasjonen til leveren, og på denne måten kompletteres den enterohepatiske syklus. Kun svært små mengder av gallesyrer finnes i normalt serum. Physicians' Desk Reference (P.D.R.) 42. utgave, 1988, side 2115.
Colestipol-hydroklorid, f.eks. "Colestid"-granuler, er anført som supplerende terapi til diett for reduksjon av for-høyet serumcholesterol hos pasienter med primær hypercholesterolemi (forhøyede lavtetthet-lipoproteiner).
Hittil har den eneste kjente form av colestipol-hydroklorid vært den granulære formen, spesielt "Colestid"-granuler, som består av sfæriske korn av colestipol-hydroklorid hvori minst 75 vekt- eller volum% av partiklene er større enn 100 /um i diameter, og minst 30% av partiklene er større enn 80 /um i diameter. Disse granuler må konsumeres oralt og trenger typisk tilsetning av en behagelig smaksbærer ved oral fortæring. "Colestid"-granuler utgjøres av mer enn 99,5 vekt% colestipol-hydroklorid. Den typiske daglige dose "Colestid"-granuler anvendt for anti-hypercholesterolemi, varierer fra 15 til 30 g pr. dag. Pasienter som tar dette medikament ordinært, må fortsette å ta anticholesterolemiske legemidler gjennom hele livet for å opprettholde reduserte serumcholesterolnivåer.
Den hittil kjente form av colestipol-hydroklorid, dvs. "Colestid"-granuler, tolereres dårlig hos pasientene fordi den kornede teksturen til produktet er forkastelig og bringer den farmasøytiske eleganse og pasientmottagelsen i alvorlig fare. Videre -betyr bruken av granulblandingen at legemidlet må blandes med en flytende bærer når den skal fortæres, en ulempe for mange pasienter. For å kunne ta dette legemidlet, må pasienter f.eks. tilmåle pulveret, dispergere det i en flytende bærer og drikke hele innholdet. En farmasøytisk mer elegant og hensiktsmessig doseringsform vil være en tablett eller et kapselprodukt.
Tidligere har ikke noen kjent, kornet form av colestipol-hydroklorid hatt tilstrekkelig farmasøytisk eleganse og styrke til å gi pasienter et fullt hensiktsmessig og effektivt legemiddel.
Bakgrunnsinformasjon
Colestipol-hydrokloridgranuler med stor partikkelstørr-else, i form av sfæriske korn, hvori minst 75 vekt- eller volum% av partiklene er større enn 100 /um i diameter og 30 vekt- eller volum% av partiklene er større enn 80 /um i diameter, er kjent. Se PDR, supra, side 2115. Bruk av orale colestipol-hydrokloridpreparater i sfærisk kornform for å behandle hypercholesterolemi er også kjent. Se f.eks. US patent 3.692.895.
US patent 3.692.895 krever en fremgangsmåte for å bruke colestipol-hydroklorid til å redusere hypercholesterolemi hos mennesker. Det fremlegger preparater (inkludert tabletter og kapsler) og fremgangsmåter for å redusere hypercholesterolemi hos berørte pattedyr og fugler. Preparatene og fremgangsmåtene benytter en oralt effektiv mengde av en ikke-toksisk polymer fremstilt fra et polyethylenpolyamin slik som tetraethylen-pentamin og en bifunksjonell forbindelse slik som epiklorhydrin eller 1,2:3,4-diepoxybutan.
US patent 4.439.419 fremlegger en fremgangsmåte for å bruke colestipol-hydroklorid til å nøytralisere magesyre og behandle økt syreinnhold hos mennesker som har overskudd av magesyre, og behandling av magesår.
US patent 4.631.305 krever pressede tabletter som inneholder et polymermateriale slik som colestipol-hydroklorid som et tablett-desintegrerende middel. Det angis en tablett som inneholder colestipol-hydroklorid i partikkelstørrelse :mindre enn 74 /um. Det angir imidlertid ikke colestipol-hydroklorid hvori majoriteten av partiklene er mindre enn 50 /um i størrelse, slik som fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse.
Den ikke-avgjorte PCT-søknad PCT/US89/02187, inngitt
24. mai 1989, angir en finmalt, ikke-sfserisk type colestipol-hydroklorid.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av colestipol-hydroklorid for medisinsk bruk er fremlagt i US patent 3.803.237 og er kjent som "kornprosessen", Fremgangsmåten involverer (a) ved mekanisk røring å dispergere en vandig løsning av polyethylenpolyamin, slik som diethylentriamin, og et overflateaktivt middel eller overflateaktivt stoff, slik som natriumalkylbenzensulfonat (hvori alkyldelen er fra 10 til 18 carbonatomer) i et hydrofobt løsningsmiddel, slik som toluen; (b) tilsette et bifunksjonelt stoff, slik som epiklorhydrin, til dispersjonen i (a); (c) oppvarming av den resulterende blandingen fra (b) i en periode på omtrent 1 til 5 timer; (d) behandling av reaksjonsblandingen fra (c) med en vandig løsning av et alkalimetallhydroxyd, slik som natrium-hydroxyd, og (e) gjenvinning av copolymeren fra reaksjonsblandingen i (d) ved konvensjonelle destillasjonsmetoder.
I kornprosessen, angitt i US patent 3.803.237, kan vektforholdet mellom vann og polyethylenpolyamin variere fra 1,5:1 til 6,0:1, fortrinnsvis omtrent 4,0:1. Mengden av overflateaktivt middel eller overflateaktivt stoff varierer fra 0,3 g til 12,0 g for hver kg av polyethylenpolyamin brukt i reaksjonen.
Fremgangsmåten angitt i US patent 3.803.237 benyttes for fremstilling av "Colestid"-granuler i form av sfæriske kornpartikler, hvori minst 75 vekt- eller volum% av partiklene er større enn 100 /um i diameter og 30 vekt- eller volum% av partiklene er større enn 80 um i diameter. I den grad colestipol-hydrokloridgranuler mindre enn 63 um ved uhell ble fremstilt gjennom kommersiell produksjon, ble de silt ut og kassert forut for foreliggende oppfinnelse. En materialblanding omfattende hovedsakelig enhetlige, små korn av colestipol-hydroklorid, har hittil aldri blitt fremstilt.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer spesielt:
(1) En fremgangsmåte for fremstilling av colestipol-hydroklorid, et kryssbundet copolymerisasjonsprodukt av (A) et polyethylenpolyamin inneholdende fra 2 til 10 ethylenenheter, og som har en molekylvekt på fra 103 til en gjennomsnittlig molekylvekt på 450, og (B) epiklorhydrin, der produktet inneholder fra 10 til 47 vekt% epiklorhydrin, som omfatter trinnene: (I) å dispergere, med mekanisk røring, en vandig løsning av polyethylenpolyamin (A) og et overflateaktivt stoff som er et alkalimetallsalt av (C10.18-alkyl )-benzensulfonsyre i et hydrofobt løsningsmiddel valgt fra aromatiske hydrocarboner og klorerte hydrocarboner, med et volumetrisk forhold mellom hydrofobt løsningsmiddel og vann på fra 3,0:1 til 13,0:1; (II) å tilsette epiklorhydrin (B) til dispersjonen, med et molart forhold mellom polyethylenpolyamin og epiklorhydrin på fra 1:6,0 til 1:1,3; (III) å oppvarme den resulterende blandingen i 1 til 5 timer ved en temperatur på 40 til 100°C; (IV) å behandle den oppvarmede blandingen med en vandig løsning av et alkalimetallhydroxyd; og (V) å utvinne det kryssbundne copolymerisasjonsprodukt i kornet form;
hvor fremgangsmåten er kjennetegnet ved at det i trinn I anvendes et vektforhold mellom vann og polyethylenpolyamin som er 1,8:1 til 3,6:1, og et vektforhold mellom overflateaktivt stoff og polyethylenpolyamin som er 1,0:1000 til 3,0:1000. (2) Fremgangsmåten ovenfor hvor det anvendes et vektforhold mellom vann og polyethylenpolyamin som er 2,2:1, og et vektforhold mellom overflateaktivt stoff og polyethylenpolyamin som er 2,5:1000. (3) Fremgangsmåten ovenfor hvor det fremstilles finkornet colestipol-hydroklorid (FBCH) hvor mer enn 95% av partiklene er sfæriske, ikke-aggregerte partikler, hvori mer enn 75% av partiklene (på vekt- eller volumbasis) er mindre enn 50 um i diameter, og mer enn 35% av partiklene (på vekt- eller volumbasis) er mindre enn 45 pm i. diameter. (4) Fremgangsmåten ovenfor hvor det fremstilles FBCH hvor mer enn 99% av partiklene er sfæriske, ikke-aggregerte partikler.
Det fremstilte produkt kan spesielt anvendes som/ved:
(1) FBCH i farmasøytisk enhetsdoseringsform.
(2) FBCH i tablett- eller kapselform.
(3) FBCH i tablett inneholdende omtrent 500 mg legemiddel. (4) En metode for å behandle hypercholesterolemi hos en pasient ved å administrere et farmasøytisk preparat inneholdende colestipol-hydroklorid, karakterisert ved bruk av finmalt colestipol-hydroklorid (FBCH) i nevnte preparat. (5) Metoden ovenfor hvori et kjent cholesterolsenkende middel, slik som 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A reduk-taseinhibitor av gemfibrozil (Lopid) administreres samtidig. (6) Et matprodukt inneholdende en konsentrasjon av FBCH tilstrekkelig til å behandle hypercholesterolemi når en forutbestemt mengde av nevnte produkt er inntatt.
Således tilveiebringer denne oppfinnelsen en forbedring i emulsjonspolymerisasjonsfremgangsmåten for fremstillingen av finkornet colestipol-hydroklorid (FBCH). Overraskende og uventet har det blitt funnet at ved å velge et nivåområde til vann og overflateaktivt stoff krevet heri, oppnås vesentlig uniforme, små korn av colestipol-hydroklorid.
Det resulterende FBCH er en ny materialblanding som kan benyttes i nye, farmasøytiske preparater og metoder. Spesielt fremskaffes det ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse vesentlig uniforme, små farmasøytisk elegante partikler av colestipol-hydroklorid. Partiklene kan anvendes i farma-søytiske preparater for bruk ved behandling av hypercholesterolemi hos mennesker. Disse farmasøytiske preparatene inkluderer tabletter, velsmakende eller ikke-kornede, orale oppslemminger eller pulvere (med eller uten smak), og ulike legemiddelinneholdende matprodukter med forbedret velsmakenhet.
Med "finkornet" menes en vesentlig sfærisk form av colestipol-hydroklorid (mer enn 95% sfæriske, ikke-aggregerte partikler, mest foretrukket mer enn 99% sfæriske partikler) hvori mer enn 75% av partiklene, på vekt- eller volumbasis, er mindre enn 50 um i diameter og mer enn 35% av partiklene (som en andel av deres totale vekt eller volum) er mindre enn 45 um i diameter. Disse partikkelstørrelsemålingene ble bestemt ved
standard lysspredningsanalyseteknikker.
Med "farmasøytisk enhetsdose" menes en avdelt mengde FBCH i en form egnet for administrering for medisinske for-mål. Således ville en ideell enhetsdose være en hvori en enhet, eller en vesentlig mengde av denne (f.eks. én eller flere pakker som hver inneholder en forutbestemt mengde FBCH) inneholder en sikker og effektiv dose for å senke serumcholesterol. Slik det er klart for en person med vanlig dyk-tighet i farmasøytiske preparater, kan det finkornede colestipol-hydroklorid (FBCH) ifølge foreliggende oppfinnelse formuleres inn i vanlige tabletter for oral administrering, eventuelt under benyttelse av kjente tablettformgivere, f.eks. bindemidler, fyllstoffer og tilsvarende.
Med "overflateaktivt stoff eller overflateaktivt middel" menes alkalimetallsaltene, dvs. natrium-, lithium-eller kaliumsaltene, av alkylarylsulfonsyrer hvori alkyl-gruppen av nevnte syre har fra og med 10 til og med 18 car-carbonatomer, eller en blanding av disse. Illustrerende for overflateaktive midler eller overflateaktive stoffer som kan benyttes, er natriumdecylbenzensulfonat, natriumdodecyl-benzensulfonat, kaliumtridecylbenzensulfonat, natriumocta-decylbenzensulfonat og tilsvarende.
Det finkornede colestipol-hydroklorid (FBCH.) ifølge denne oppfinnelsen fremstilles mest foretrukket ved emul-sjonpolymerisasjon-"kornprosessen", hvori forbedringen omfatter å benytte de følgende fremgangsmåtebetingelser fra om-rådene angitt i US patent nr. 3.803.237: i) å benytte et vektforhold mellom vann og polyethylenpolyamin på 1,8 - 3,6 g pr. g, mest foretrukket 2,2 g pr. g, ut fra et område på 1,5:1 til 6,0:1 g pr. g, og
ii) å benytte et vektforhold mellom overflateaktivt middel eller overflateaktivt stoff og polyethylenpolyamin på 1,0 - 3,0 g pr. kg, mest foretrukket 2,5 g pr. kg, fra området 0,3-12,Og pr. kg.
Overraskende og uventet er FBCH produsert ved den forbedrede fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelsen, et fritt-flytende pulver som i all vesentlighet består av hovedsakelig enhetlige, små, sfæriske partikler av colestipol-hydroklorid.
Mikroskopisk undersøkelse av FBCH produsert ved den forbedrede fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelsen, viser at omtrent alle partiklene er sfæriske med et mindre antall aggregerte partikler som er manualformede. Omtrent samtlige av partiklene varierer i størrelse fra 30 til 65 /um. FBCH-pulver er ideelt egnet for inkorporering i et antall farma-søytiske doseringsformer og matprodukter.
Overraskende og uventet er den nye typen colestipol-hydroklorid ifølge den foreliggende oppfinnelse sterkere enn de konvensjonelle, sfæriske korn av tidligere type med stor partikkelstørrelse, noe som muliggjør mer hensiktsmessig oral administrering under benyttelse av mindre hyppige og/eller lavere doser av legemiddel. Styrken til FBCH i vaktel ble funnet i gjennomsnitt å ha blitt tredoblet sammenlignet med vanlige colestipol-hydrokloridgranuler. Fordi den økte styrken er kombinert med evnen til å kunne produseres i orale tabletter, fremskaffer foreliggende oppfinnelse dessuten et overraskende og uventet mer elegant og hensiktsmessig farma-søytisk produkt.
Således vil, hos hyperlipidemiske pasienter med serum-cholesterolverdier over 200 mg pr. 100 ml, preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse effektivt redusere cholesterolnivåene når den daglige dose FBCH varierer fra 3 til 12 g, adminis-trert fra 1 til 3 ganger daglig. Foreliggende oppfinnelse har derfor uventet fremskaffet muligheten for hensiktsmessig dosering av en pasient med sterkere tabletter før hvert mål-tid.
FBCH kan kombineres med andre kjente cholesterolredus-erende midler for å fremskaffe ytterligere reduksjon av serumcholesterol-, triglycerid- og LDL-cholesterolverdier. Slike midler inkluderer f.eks. "Mevacor", niacin, "Lopid" eller "Lorelco".
FBCH kan tilpasses tillaging av en smakfull, tørr blanding som innblandes i en smakfull drikk ved ganske enkelt å tilsette vann. Disse smakfulle blandingene inneholder typisk et viskositetstilførende middel slik som en gummi eller en syntetisk polymer med lav molekylvekt; smaksmidler slik som sucrose, aspartam eller natriumsakkarin; fargestoffer; fukte-midler eller overflatestoffer slik som dioctylnatriumsulfo-succinat eller natriumlaurylsulfat; midler for å gi beskhet og kontrollere surhet slik som sitronsyre, ascorbinsyre, kalium-citrat eller natriumcitrat; smaksstoffer slik som sitron eller appelsin; og konserveringsmidler slik som BHA. Tilsvarende kan det benyttes som et additiv til pulverformige matprodukter, inkludert pudding og paifyllmikser, gelatin, kakemikser, pulverformige egg og pulverformige poteter, pulverformige frokostdrikker, sjy og sauser (f.eks. Hollandaise), fremstilte kornprodukter (havremel, krem av hvete, grove maiskorn), og drinkmikser (pulverformige fruktpunsjer, pulverformige frukt-drikker). På samme måte kan FBCH brukes i fremstilling av matvarer i seg selv; f.eks. kan det brukes som et additiv i kaker, pastaprodukter, sukkertøy, småkaker, konfekt, yog-hurter, inkludert frosne yoghurtprodukter, iskrem og iskrem-produkter og ferdige kjøttprodukter (hamburger, pølser og tilsvarende).
Beskrivelse av de foretrukkede utførelsesformer
Eksempel 1
Fremstilling av finkornet colestipol- hydroklorid
Reaksjonskaret er en femliters, trehalset, rundbunnet kolbe med fire strømningsbrytere på sideveggen, utstyrt med en varmemantel, kaldtvanns-reflukskjøler, destillasjonskjøler og en 4,5-inch (11,25 cm) impeller.
Inn i reaksjonskaret innføres 1.237 ml toluen, 283 ml avionisert (ved revers osmose) vann, 1,70 ml "Witconate 60B" lagerløsning (fremstilt ved fortynning av "Witconate 60B"
(natriumalkylbenzensulfonat i ca. 60% vandig oppløsning)
2,9:1) og 135,7 ml diethylentriamin ved romtemperatur. Denne utgangsmengden røres ved 350 omdreininger pr. minutt med reflukskjøleren på og oppvarmes til en temperatur i området 78 til 82°C. Når dette temperaturområde nås, fjernes varmemantelen, og 186 ml epiklorhydrin tilsettes over en 45 min-
utters periode. Tilsats av epiklorhydrin starter polymeris-eringen, og reaksjonsblandingen blir melkehvit av farge og skifter deretter sakte til en klarere oppslemming av vann-svellede polymerkorn i toluen. Reaksjonsvarmen fremskaffer en eksoterm som hever temperaturen til reaksjonsblandingen til dens kokepunkt. Nar kokingen avtar, plasseres varmemantelen tilbake for å opprettholde en reflukstemperatur på 85°C. Når epiklorhydrintilsetningen er ferdig, røres blandingen i 3 timer ved reflukstemperaturen (nedkoking).
Etter nedkokingen tilsettes 91,2 ml 50% natrium-hydroxydløsning over en periode på 10 minutter. Destillasjons-kjøleren skrus på. Oppvarmingen gjenopptas for å fjerne vannet produsert av reaksjonsblandingen, og for å behandle polymeren. Det avdestillerte vannet erstattes med et tilsvarende volum toluen for å opprettholde volumet i reaktoren. Denne destillasjonsfremgangsmåten krever opptil 4 timer. Re-fluks opprettholdes i enda 5 timer for å behandle polymeren. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter til under 90°C, og 842 ml av avionsert vann tilsettes.
Det toluen som ble tilsatt under vanndestillasjonen, fjernes også ved destillasjon. Først tilsettes et vannvolum som tilsvarer mengden av det oppsamlede destillat for å opprettholde et konstant volum i reaktoren. Reaksjonskaret oppvarmes for å opprettholde en reflukstemperatur på 85°C og krever omtrent 5 timer. Etter toluendestillasjonen kjøles først reaksjonsblandingen med kaldt vann; deretter kjøles blandingen over et isbad til romtemperatur.
Reaksjonsblandingen filtreres gjennom et keramisk filter med polyesterduk som er 20 cm i diameter og 7 cm høyt. Filterkaken vaskes med to 500 ml rensevann bestående av avionisert vann. Kaken oppslemmes deretter med 1.250 ml avionisert vann og filtreres igjen som beskrevet ovenfor.
Til slutt blir kaken igjen oppslemmet med 1.250 ml avionisert vann, men renses denne gangen med to porsjoner 500 ml avionisert vann. Den resulterende, våte kaken gir et utbytte på omtrent 1.160 g.
Den våte kaken tørkes i en vakuumovn ved 50°C til konstant vekt oppnås, og gir et utbytte på 260 g FBCH.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av colestipol-hydroklorid, et kryssbundet copolymerisasjonsprodukt av (A) et polyethylenpolyamin inneholdende fra 2 til 10 ethylenenheter, og som har en molekylvekt på fra 103 til en gjennomsnittlig " molekylvekt på 450, og (B) epiklorhydrin, der produktet inne
holder fra 10 til 47 vekt% epiklorhydrin, som omfatter trinnene: (I) å dispergere, med mekanisk røring, en vandig løsning av polyethylenpolyamin (A) og et overflateaktivt stoff som er et alkalimetallsalt av (C10.18-alkyl )-benzensulfonsyre i et hydrofobt løsningsmiddel valgt fra aromatiske hydrocarboner og klorerte hydrocarboner, med et volumetrisk forhold mellom hydrofobt løsningsmiddel og vann på fra 3,0:1 til 13,0:1; (II) å tilsette epiklorhydrin (B) til dispersjonen, med et molart forhold mellom polyethylenpolyamin og epiklorhydrin på fra 1:6,0 til 1:1,3; (III) å oppvarme den resulterende blandingen i 1 til 5 timer ved en temperatur på 40 til 100°C; (IV) å behandle den oppvarmede blandingen med en vandig løsning av et alkalimetallhydroxyd; og (V) å utvinne det kryssbundne copolymerisasjonsprodukt i kornet form;
karakterisert ved at det i trinn I anvendes et vektforhold mellom vann og polyethylenpolyamin som er 1,8:1 til 3,6:1, og et vektforhold mellom overflateaktivt stoff og polyethylenpolyamin som er 1,0:1000 til 3,0:1000.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes et vektforhold mellom vann og polyethylenpolyamin som er 2,2:1, og et vektforhold mellom overflateaktivt stoff og polyethylenpolyamin som er 2,5:1000.
3. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-2, karakterisert ved at det fremstilles finkornet colestipol-hydroklorid (FBCH) hvor mer enn 95% av partik
lene er sfæriske, ikke-aggregerte partikler, hvori mer enn 75% av partiklene (på vekt- eller volumbasis) er mindre enn 50 um i diameter, og mer enn 35% av partiklene (på vekt- eller volumbasis) er mindre enn 45 um i diameter.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det fremstilles FBCH hvor mer enn 99% av partiklene er sfæriske, ikke-aggregerte partikler.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23722188A | 1988-08-26 | 1988-08-26 | |
| PCT/US1989/003330 WO1990002148A1 (en) | 1988-08-22 | 1989-08-07 | Fine-beaded colestipol hydrochloride |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO910699D0 NO910699D0 (no) | 1991-02-21 |
| NO910699L NO910699L (no) | 1991-02-21 |
| NO173280B true NO173280B (no) | 1993-08-16 |
| NO173280C NO173280C (no) | 1993-11-24 |
Family
ID=22892835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO910699A NO173280C (no) | 1988-08-26 | 1991-02-21 | Fremgangsm}te for fremstilling av colestipolhydroklorid |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0429541B1 (no) |
| KR (1) | KR900701285A (no) |
| AU (1) | AU628389B2 (no) |
| CA (1) | CA1334467C (no) |
| DE (1) | DE68911146T2 (no) |
| DK (1) | DK173651B1 (no) |
| FI (1) | FI93020C (no) |
| NO (1) | NO173280C (no) |
| WO (1) | WO1990002148A1 (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ286958B6 (cs) * | 1991-07-03 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Company | Tabletování lékových směsí hydrochloridu colestipolu |
| US5496545A (en) * | 1993-08-11 | 1996-03-05 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate-binding polymers for oral administration |
| US5667775A (en) | 1993-08-11 | 1997-09-16 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate-binding polymers for oral administration |
| US6733780B1 (en) | 1999-10-19 | 2004-05-11 | Genzyme Corporation | Direct compression polymer tablet core |
| US7985418B2 (en) | 2004-11-01 | 2011-07-26 | Genzyme Corporation | Aliphatic amine polymer salts for tableting |
| WO2007027566A2 (en) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Genzyme Corporation | Method for removing phosphate and polymer used therefore |
| PT1924246E (pt) | 2005-09-15 | 2016-02-10 | Genzyme Corp | Formulação sachê para polímeros com funcionalidade amina |
| MA41202A (fr) | 2014-12-18 | 2017-10-24 | Genzyme Corp | Copolymères polydiallymine réticulé pour le traitement du diabète de type 2 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3803237A (en) * | 1969-11-03 | 1974-04-09 | Upjohn Co | Reaction products of polyethylenepolyamines and chlorohydrins or epoxy containing compounds |
| US4631305A (en) * | 1985-03-22 | 1986-12-23 | The Upjohn Company | Polymeric material as a disintegrant in a compressed tablet |
-
1989
- 1989-08-07 AU AU42165/89A patent/AU628389B2/en not_active Ceased
- 1989-08-07 KR KR1019900701141A patent/KR900701285A/ko active IP Right Grant
- 1989-08-07 WO PCT/US1989/003330 patent/WO1990002148A1/en active IP Right Grant
- 1989-08-07 DE DE89910333T patent/DE68911146T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-07 EP EP89910333A patent/EP0429541B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-16 CA CA000608453A patent/CA1334467C/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-02-19 DK DK199100282A patent/DK173651B1/da not_active IP Right Cessation
- 1991-02-21 FI FI910847A patent/FI93020C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-02-21 NO NO910699A patent/NO173280C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4216589A (en) | 1990-03-23 |
| CA1334467C (en) | 1995-02-14 |
| DK173651B1 (da) | 2001-05-21 |
| DE68911146T2 (de) | 1994-04-14 |
| NO173280C (no) | 1993-11-24 |
| NO910699D0 (no) | 1991-02-21 |
| DK28291D0 (da) | 1991-02-19 |
| NO910699L (no) | 1991-02-21 |
| AU628389B2 (en) | 1992-09-17 |
| DE68911146D1 (de) | 1994-01-13 |
| KR900701285A (ko) | 1990-12-01 |
| FI93020B (fi) | 1994-10-31 |
| FI93020C (fi) | 1995-02-10 |
| WO1990002148A1 (en) | 1990-03-08 |
| EP0429541B1 (en) | 1993-12-01 |
| FI910847A0 (fi) | 1991-02-21 |
| EP0429541A1 (en) | 1991-06-05 |
| DK28291A (da) | 1991-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3850891B2 (ja) | 緩下効果を有する組成物 | |
| AU759388B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors and chitosan | |
| JP5162071B2 (ja) | 液体投与調合物を製造する方法および装置 | |
| US5520932A (en) | Fine-milled colestipol hydrochloride | |
| AU2013292350B2 (en) | Compositions comprising crosslinked cation-binding polymers | |
| JP5490354B2 (ja) | フェノフィブレート含有医薬組成物およびその製造方法 | |
| EP3326472A1 (en) | Dietary purgatives | |
| US5807582A (en) | Fine-beaded colestipol hydrochloride and pharmaceutically elegant dosage forms made therefrom | |
| NO173280B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av colestipolhydroklorid | |
| EP3137167A1 (en) | Foods, systems, methods, and kits for providing electrolyte replacement | |
| EP0662821A1 (en) | Calcium polycarbophil sprinkle | |
| US5010061A (en) | Guar flour | |
| NO751973L (no) | ||
| JPH04503962A (ja) | 微細ビーズ化コレスチポール塩酸塩 | |
| RU2143907C1 (ru) | Применение диметикона для лечения запоров | |
| KR20150013792A (ko) | 당뇨병 또는 당뇨병 전증을 관리하기 위한 조성물 및 방법 | |
| DK171455B1 (da) | Fintformalet colestipol-hydrochlorid (FMCH), fremgangsmåde til fremstilling deraf, antihypercholesterolæmisk farmaceutisk præparat indeholdende FMCH, anvendelse af FMCH samt næringsmiddelprodukt indeholdende FMCH | |
| JP3345650B2 (ja) | 高血圧抑制剤 | |
| KR20070087194A (ko) | 사퀴나비르 메실레이트 경구 투여 형태 | |
| JP2003033651A (ja) | 経口リン吸着剤及びそれを含む食品 | |
| JP2001252046A (ja) | 整腸又は便秘改善用食品 | |
| EP0574404A1 (en) | Psyllium and cholestyramine compositions with improved palatability | |
| Smiley | Arthritis and rheumatic diseases: A four-article symposium | |
| Moss | A Radiological Procedure for Survey of the Malignancy Prone Parts of the Alimentary Canal, Excluding Rectum, Within the Duration of One Out-Patient Attendance Period | |
| WO2016168897A1 (en) | Pharmaceutical powder composition and its use in the control of post-prandial glycaemic profile |