NO173280B - Fremgangsmaate for fremstilling av colestipolhydroklorid - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av colestipolhydroklorid Download PDF

Info

Publication number
NO173280B
NO173280B NO91910699A NO910699A NO173280B NO 173280 B NO173280 B NO 173280B NO 91910699 A NO91910699 A NO 91910699A NO 910699 A NO910699 A NO 910699A NO 173280 B NO173280 B NO 173280B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
particles
polyethylene polyamine
weight
colestipol hydrochloride
fbch
Prior art date
Application number
NO91910699A
Other languages
English (en)
Other versions
NO173280C (no
NO910699D0 (no
NO910699L (no
Inventor
Dae Yang Cha
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of NO910699D0 publication Critical patent/NO910699D0/no
Publication of NO910699L publication Critical patent/NO910699L/no
Publication of NO173280B publication Critical patent/NO173280B/no
Publication of NO173280C publication Critical patent/NO173280C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08GMACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G73/00Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
    • C08G73/02Polyamines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785Polymers containing nitrogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer en forbedring i emulsjonspolymerisasjonsfremgangsmåten for fremstilling av
finkornet colestipol-hydroklorid (FBCH). Forbedringen omfatter bruken av et vektforhold mellom vann og polyethylenpolyamin og et forhold mellom overflateaktivt middel eller overflateaktivt stoff og polyethylenpolyamin. Det resulterende FBCH er en ny materialblanding som kan benyttes i nye, farmasøytiske preparater og metoder. Spesielt fremskaffes det ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse hovedsakelig enhetlige, små, farmasøytisk elegante partikler av colestipol-hydroklorid. Partiklene kan anvendes i farmasøytiske preparater for bruk ved behandling av hypercholesterolemi hos mennesker. Disse farmasøytiske preparatene inkluderer tabletter, velsmakende eller ikke-kornede, orale suspensjoner eller pulvere (med eller uten smak), og ulike droge-inneholdende matprodukter som har forbedret velsmakenhet.
Colestipol er en basisk anionbytterharpiks beskrevet som en copolymer med høy molekylvekt av diethylentriamin og l-klor-2,3-epoxypropan (epiklorhydrin), med omtrentlig 1 av 5 aminnitrogenatomer protonert. Den er en lys, gul harpiks som er hygroskopisk og sveller når den plasseres i vann eller vandige fluider. Se Merck Index (10. utgave) nr. 2440, side 2438. Colestipol-hydroklorid er kommersielt tilgjengelig i granulform som "Colestid"-granuler. Se Physicians' Desk Reference (PDR) 42. utg., s. 2119 (1988).
"Colestid"-granuler markedsføres som et hyperlipidemi-middel for oral bruk. "Colestid"-granuler er smaks- og lukt-frie selv om de kan ha en uttalt kornet tekstur når de er suspendert i væsker som konsumeres oralt.
Cholesterol er hovedforløperen, og trolig den eneste, til gallesyrene. Gjennom normal fordøyelse utskilles gallesyrene via gallen fra leveren og galleblæren inn i tarmene. Gallesyrer emulgerer fettet og lipidmaterialene som er til stede i mat, og slik gjøres absorpsjon lettere. En hoveddel av de utskilte gallesyrer reabsorberes fra tarmene og retur-neres via portalsirkulasjonen til leveren, og på denne måten kompletteres den enterohepatiske syklus. Kun svært små mengder av gallesyrer finnes i normalt serum. Physicians' Desk Reference (P.D.R.) 42. utgave, 1988, side 2115.
Colestipol-hydroklorid, f.eks. "Colestid"-granuler, er anført som supplerende terapi til diett for reduksjon av for-høyet serumcholesterol hos pasienter med primær hypercholesterolemi (forhøyede lavtetthet-lipoproteiner).
Hittil har den eneste kjente form av colestipol-hydroklorid vært den granulære formen, spesielt "Colestid"-granuler, som består av sfæriske korn av colestipol-hydroklorid hvori minst 75 vekt- eller volum% av partiklene er større enn 100 /um i diameter, og minst 30% av partiklene er større enn 80 /um i diameter. Disse granuler må konsumeres oralt og trenger typisk tilsetning av en behagelig smaksbærer ved oral fortæring. "Colestid"-granuler utgjøres av mer enn 99,5 vekt% colestipol-hydroklorid. Den typiske daglige dose "Colestid"-granuler anvendt for anti-hypercholesterolemi, varierer fra 15 til 30 g pr. dag. Pasienter som tar dette medikament ordinært, må fortsette å ta anticholesterolemiske legemidler gjennom hele livet for å opprettholde reduserte serumcholesterolnivåer.
Den hittil kjente form av colestipol-hydroklorid, dvs. "Colestid"-granuler, tolereres dårlig hos pasientene fordi den kornede teksturen til produktet er forkastelig og bringer den farmasøytiske eleganse og pasientmottagelsen i alvorlig fare. Videre -betyr bruken av granulblandingen at legemidlet må blandes med en flytende bærer når den skal fortæres, en ulempe for mange pasienter. For å kunne ta dette legemidlet, må pasienter f.eks. tilmåle pulveret, dispergere det i en flytende bærer og drikke hele innholdet. En farmasøytisk mer elegant og hensiktsmessig doseringsform vil være en tablett eller et kapselprodukt.
Tidligere har ikke noen kjent, kornet form av colestipol-hydroklorid hatt tilstrekkelig farmasøytisk eleganse og styrke til å gi pasienter et fullt hensiktsmessig og effektivt legemiddel.
Bakgrunnsinformasjon
Colestipol-hydrokloridgranuler med stor partikkelstørr-else, i form av sfæriske korn, hvori minst 75 vekt- eller volum% av partiklene er større enn 100 /um i diameter og 30 vekt- eller volum% av partiklene er større enn 80 /um i diameter, er kjent. Se PDR, supra, side 2115. Bruk av orale colestipol-hydrokloridpreparater i sfærisk kornform for å behandle hypercholesterolemi er også kjent. Se f.eks. US patent 3.692.895.
US patent 3.692.895 krever en fremgangsmåte for å bruke colestipol-hydroklorid til å redusere hypercholesterolemi hos mennesker. Det fremlegger preparater (inkludert tabletter og kapsler) og fremgangsmåter for å redusere hypercholesterolemi hos berørte pattedyr og fugler. Preparatene og fremgangsmåtene benytter en oralt effektiv mengde av en ikke-toksisk polymer fremstilt fra et polyethylenpolyamin slik som tetraethylen-pentamin og en bifunksjonell forbindelse slik som epiklorhydrin eller 1,2:3,4-diepoxybutan.
US patent 4.439.419 fremlegger en fremgangsmåte for å bruke colestipol-hydroklorid til å nøytralisere magesyre og behandle økt syreinnhold hos mennesker som har overskudd av magesyre, og behandling av magesår.
US patent 4.631.305 krever pressede tabletter som inneholder et polymermateriale slik som colestipol-hydroklorid som et tablett-desintegrerende middel. Det angis en tablett som inneholder colestipol-hydroklorid i partikkelstørrelse :mindre enn 74 /um. Det angir imidlertid ikke colestipol-hydroklorid hvori majoriteten av partiklene er mindre enn 50 /um i størrelse, slik som fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse.
Den ikke-avgjorte PCT-søknad PCT/US89/02187, inngitt
24. mai 1989, angir en finmalt, ikke-sfserisk type colestipol-hydroklorid.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av colestipol-hydroklorid for medisinsk bruk er fremlagt i US patent 3.803.237 og er kjent som "kornprosessen", Fremgangsmåten involverer (a) ved mekanisk røring å dispergere en vandig løsning av polyethylenpolyamin, slik som diethylentriamin, og et overflateaktivt middel eller overflateaktivt stoff, slik som natriumalkylbenzensulfonat (hvori alkyldelen er fra 10 til 18 carbonatomer) i et hydrofobt løsningsmiddel, slik som toluen; (b) tilsette et bifunksjonelt stoff, slik som epiklorhydrin, til dispersjonen i (a); (c) oppvarming av den resulterende blandingen fra (b) i en periode på omtrent 1 til 5 timer; (d) behandling av reaksjonsblandingen fra (c) med en vandig løsning av et alkalimetallhydroxyd, slik som natrium-hydroxyd, og (e) gjenvinning av copolymeren fra reaksjonsblandingen i (d) ved konvensjonelle destillasjonsmetoder.
I kornprosessen, angitt i US patent 3.803.237, kan vektforholdet mellom vann og polyethylenpolyamin variere fra 1,5:1 til 6,0:1, fortrinnsvis omtrent 4,0:1. Mengden av overflateaktivt middel eller overflateaktivt stoff varierer fra 0,3 g til 12,0 g for hver kg av polyethylenpolyamin brukt i reaksjonen.
Fremgangsmåten angitt i US patent 3.803.237 benyttes for fremstilling av "Colestid"-granuler i form av sfæriske kornpartikler, hvori minst 75 vekt- eller volum% av partiklene er større enn 100 /um i diameter og 30 vekt- eller volum% av partiklene er større enn 80 um i diameter. I den grad colestipol-hydrokloridgranuler mindre enn 63 um ved uhell ble fremstilt gjennom kommersiell produksjon, ble de silt ut og kassert forut for foreliggende oppfinnelse. En materialblanding omfattende hovedsakelig enhetlige, små korn av colestipol-hydroklorid, har hittil aldri blitt fremstilt.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer spesielt:
(1) En fremgangsmåte for fremstilling av colestipol-hydroklorid, et kryssbundet copolymerisasjonsprodukt av (A) et polyethylenpolyamin inneholdende fra 2 til 10 ethylenenheter, og som har en molekylvekt på fra 103 til en gjennomsnittlig molekylvekt på 450, og (B) epiklorhydrin, der produktet inneholder fra 10 til 47 vekt% epiklorhydrin, som omfatter trinnene: (I) å dispergere, med mekanisk røring, en vandig løsning av polyethylenpolyamin (A) og et overflateaktivt stoff som er et alkalimetallsalt av (C10.18-alkyl )-benzensulfonsyre i et hydrofobt løsningsmiddel valgt fra aromatiske hydrocarboner og klorerte hydrocarboner, med et volumetrisk forhold mellom hydrofobt løsningsmiddel og vann på fra 3,0:1 til 13,0:1; (II) å tilsette epiklorhydrin (B) til dispersjonen, med et molart forhold mellom polyethylenpolyamin og epiklorhydrin på fra 1:6,0 til 1:1,3; (III) å oppvarme den resulterende blandingen i 1 til 5 timer ved en temperatur på 40 til 100°C; (IV) å behandle den oppvarmede blandingen med en vandig løsning av et alkalimetallhydroxyd; og (V) å utvinne det kryssbundne copolymerisasjonsprodukt i kornet form; hvor fremgangsmåten er kjennetegnet ved at det i trinn I anvendes et vektforhold mellom vann og polyethylenpolyamin som er 1,8:1 til 3,6:1, og et vektforhold mellom overflateaktivt stoff og polyethylenpolyamin som er 1,0:1000 til 3,0:1000. (2) Fremgangsmåten ovenfor hvor det anvendes et vektforhold mellom vann og polyethylenpolyamin som er 2,2:1, og et vektforhold mellom overflateaktivt stoff og polyethylenpolyamin som er 2,5:1000. (3) Fremgangsmåten ovenfor hvor det fremstilles finkornet colestipol-hydroklorid (FBCH) hvor mer enn 95% av partiklene er sfæriske, ikke-aggregerte partikler, hvori mer enn 75% av partiklene (på vekt- eller volumbasis) er mindre enn 50 um i diameter, og mer enn 35% av partiklene (på vekt- eller volumbasis) er mindre enn 45 pm i. diameter. (4) Fremgangsmåten ovenfor hvor det fremstilles FBCH hvor mer enn 99% av partiklene er sfæriske, ikke-aggregerte partikler.
Det fremstilte produkt kan spesielt anvendes som/ved:
(1) FBCH i farmasøytisk enhetsdoseringsform.
(2) FBCH i tablett- eller kapselform.
(3) FBCH i tablett inneholdende omtrent 500 mg legemiddel. (4) En metode for å behandle hypercholesterolemi hos en pasient ved å administrere et farmasøytisk preparat inneholdende colestipol-hydroklorid, karakterisert ved bruk av finmalt colestipol-hydroklorid (FBCH) i nevnte preparat. (5) Metoden ovenfor hvori et kjent cholesterolsenkende middel, slik som 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A reduk-taseinhibitor av gemfibrozil (Lopid) administreres samtidig. (6) Et matprodukt inneholdende en konsentrasjon av FBCH tilstrekkelig til å behandle hypercholesterolemi når en forutbestemt mengde av nevnte produkt er inntatt.
Således tilveiebringer denne oppfinnelsen en forbedring i emulsjonspolymerisasjonsfremgangsmåten for fremstillingen av finkornet colestipol-hydroklorid (FBCH). Overraskende og uventet har det blitt funnet at ved å velge et nivåområde til vann og overflateaktivt stoff krevet heri, oppnås vesentlig uniforme, små korn av colestipol-hydroklorid.
Det resulterende FBCH er en ny materialblanding som kan benyttes i nye, farmasøytiske preparater og metoder. Spesielt fremskaffes det ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse vesentlig uniforme, små farmasøytisk elegante partikler av colestipol-hydroklorid. Partiklene kan anvendes i farma-søytiske preparater for bruk ved behandling av hypercholesterolemi hos mennesker. Disse farmasøytiske preparatene inkluderer tabletter, velsmakende eller ikke-kornede, orale oppslemminger eller pulvere (med eller uten smak), og ulike legemiddelinneholdende matprodukter med forbedret velsmakenhet.
Med "finkornet" menes en vesentlig sfærisk form av colestipol-hydroklorid (mer enn 95% sfæriske, ikke-aggregerte partikler, mest foretrukket mer enn 99% sfæriske partikler) hvori mer enn 75% av partiklene, på vekt- eller volumbasis, er mindre enn 50 um i diameter og mer enn 35% av partiklene (som en andel av deres totale vekt eller volum) er mindre enn 45 um i diameter. Disse partikkelstørrelsemålingene ble bestemt ved
standard lysspredningsanalyseteknikker.
Med "farmasøytisk enhetsdose" menes en avdelt mengde FBCH i en form egnet for administrering for medisinske for-mål. Således ville en ideell enhetsdose være en hvori en enhet, eller en vesentlig mengde av denne (f.eks. én eller flere pakker som hver inneholder en forutbestemt mengde FBCH) inneholder en sikker og effektiv dose for å senke serumcholesterol. Slik det er klart for en person med vanlig dyk-tighet i farmasøytiske preparater, kan det finkornede colestipol-hydroklorid (FBCH) ifølge foreliggende oppfinnelse formuleres inn i vanlige tabletter for oral administrering, eventuelt under benyttelse av kjente tablettformgivere, f.eks. bindemidler, fyllstoffer og tilsvarende.
Med "overflateaktivt stoff eller overflateaktivt middel" menes alkalimetallsaltene, dvs. natrium-, lithium-eller kaliumsaltene, av alkylarylsulfonsyrer hvori alkyl-gruppen av nevnte syre har fra og med 10 til og med 18 car-carbonatomer, eller en blanding av disse. Illustrerende for overflateaktive midler eller overflateaktive stoffer som kan benyttes, er natriumdecylbenzensulfonat, natriumdodecyl-benzensulfonat, kaliumtridecylbenzensulfonat, natriumocta-decylbenzensulfonat og tilsvarende.
Det finkornede colestipol-hydroklorid (FBCH.) ifølge denne oppfinnelsen fremstilles mest foretrukket ved emul-sjonpolymerisasjon-"kornprosessen", hvori forbedringen omfatter å benytte de følgende fremgangsmåtebetingelser fra om-rådene angitt i US patent nr. 3.803.237: i) å benytte et vektforhold mellom vann og polyethylenpolyamin på 1,8 - 3,6 g pr. g, mest foretrukket 2,2 g pr. g, ut fra et område på 1,5:1 til 6,0:1 g pr. g, og
ii) å benytte et vektforhold mellom overflateaktivt middel eller overflateaktivt stoff og polyethylenpolyamin på 1,0 - 3,0 g pr. kg, mest foretrukket 2,5 g pr. kg, fra området 0,3-12,Og pr. kg.
Overraskende og uventet er FBCH produsert ved den forbedrede fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelsen, et fritt-flytende pulver som i all vesentlighet består av hovedsakelig enhetlige, små, sfæriske partikler av colestipol-hydroklorid.
Mikroskopisk undersøkelse av FBCH produsert ved den forbedrede fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelsen, viser at omtrent alle partiklene er sfæriske med et mindre antall aggregerte partikler som er manualformede. Omtrent samtlige av partiklene varierer i størrelse fra 30 til 65 /um. FBCH-pulver er ideelt egnet for inkorporering i et antall farma-søytiske doseringsformer og matprodukter.
Overraskende og uventet er den nye typen colestipol-hydroklorid ifølge den foreliggende oppfinnelse sterkere enn de konvensjonelle, sfæriske korn av tidligere type med stor partikkelstørrelse, noe som muliggjør mer hensiktsmessig oral administrering under benyttelse av mindre hyppige og/eller lavere doser av legemiddel. Styrken til FBCH i vaktel ble funnet i gjennomsnitt å ha blitt tredoblet sammenlignet med vanlige colestipol-hydrokloridgranuler. Fordi den økte styrken er kombinert med evnen til å kunne produseres i orale tabletter, fremskaffer foreliggende oppfinnelse dessuten et overraskende og uventet mer elegant og hensiktsmessig farma-søytisk produkt.
Således vil, hos hyperlipidemiske pasienter med serum-cholesterolverdier over 200 mg pr. 100 ml, preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse effektivt redusere cholesterolnivåene når den daglige dose FBCH varierer fra 3 til 12 g, adminis-trert fra 1 til 3 ganger daglig. Foreliggende oppfinnelse har derfor uventet fremskaffet muligheten for hensiktsmessig dosering av en pasient med sterkere tabletter før hvert mål-tid.
FBCH kan kombineres med andre kjente cholesterolredus-erende midler for å fremskaffe ytterligere reduksjon av serumcholesterol-, triglycerid- og LDL-cholesterolverdier. Slike midler inkluderer f.eks. "Mevacor", niacin, "Lopid" eller "Lorelco".
FBCH kan tilpasses tillaging av en smakfull, tørr blanding som innblandes i en smakfull drikk ved ganske enkelt å tilsette vann. Disse smakfulle blandingene inneholder typisk et viskositetstilførende middel slik som en gummi eller en syntetisk polymer med lav molekylvekt; smaksmidler slik som sucrose, aspartam eller natriumsakkarin; fargestoffer; fukte-midler eller overflatestoffer slik som dioctylnatriumsulfo-succinat eller natriumlaurylsulfat; midler for å gi beskhet og kontrollere surhet slik som sitronsyre, ascorbinsyre, kalium-citrat eller natriumcitrat; smaksstoffer slik som sitron eller appelsin; og konserveringsmidler slik som BHA. Tilsvarende kan det benyttes som et additiv til pulverformige matprodukter, inkludert pudding og paifyllmikser, gelatin, kakemikser, pulverformige egg og pulverformige poteter, pulverformige frokostdrikker, sjy og sauser (f.eks. Hollandaise), fremstilte kornprodukter (havremel, krem av hvete, grove maiskorn), og drinkmikser (pulverformige fruktpunsjer, pulverformige frukt-drikker). På samme måte kan FBCH brukes i fremstilling av matvarer i seg selv; f.eks. kan det brukes som et additiv i kaker, pastaprodukter, sukkertøy, småkaker, konfekt, yog-hurter, inkludert frosne yoghurtprodukter, iskrem og iskrem-produkter og ferdige kjøttprodukter (hamburger, pølser og tilsvarende).
Beskrivelse av de foretrukkede utførelsesformer
Eksempel 1
Fremstilling av finkornet colestipol- hydroklorid
Reaksjonskaret er en femliters, trehalset, rundbunnet kolbe med fire strømningsbrytere på sideveggen, utstyrt med en varmemantel, kaldtvanns-reflukskjøler, destillasjonskjøler og en 4,5-inch (11,25 cm) impeller.
Inn i reaksjonskaret innføres 1.237 ml toluen, 283 ml avionisert (ved revers osmose) vann, 1,70 ml "Witconate 60B" lagerløsning (fremstilt ved fortynning av "Witconate 60B"
(natriumalkylbenzensulfonat i ca. 60% vandig oppløsning)
2,9:1) og 135,7 ml diethylentriamin ved romtemperatur. Denne utgangsmengden røres ved 350 omdreininger pr. minutt med reflukskjøleren på og oppvarmes til en temperatur i området 78 til 82°C. Når dette temperaturområde nås, fjernes varmemantelen, og 186 ml epiklorhydrin tilsettes over en 45 min-
utters periode. Tilsats av epiklorhydrin starter polymeris-eringen, og reaksjonsblandingen blir melkehvit av farge og skifter deretter sakte til en klarere oppslemming av vann-svellede polymerkorn i toluen. Reaksjonsvarmen fremskaffer en eksoterm som hever temperaturen til reaksjonsblandingen til dens kokepunkt. Nar kokingen avtar, plasseres varmemantelen tilbake for å opprettholde en reflukstemperatur på 85°C. Når epiklorhydrintilsetningen er ferdig, røres blandingen i 3 timer ved reflukstemperaturen (nedkoking).
Etter nedkokingen tilsettes 91,2 ml 50% natrium-hydroxydløsning over en periode på 10 minutter. Destillasjons-kjøleren skrus på. Oppvarmingen gjenopptas for å fjerne vannet produsert av reaksjonsblandingen, og for å behandle polymeren. Det avdestillerte vannet erstattes med et tilsvarende volum toluen for å opprettholde volumet i reaktoren. Denne destillasjonsfremgangsmåten krever opptil 4 timer. Re-fluks opprettholdes i enda 5 timer for å behandle polymeren. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter til under 90°C, og 842 ml av avionsert vann tilsettes.
Det toluen som ble tilsatt under vanndestillasjonen, fjernes også ved destillasjon. Først tilsettes et vannvolum som tilsvarer mengden av det oppsamlede destillat for å opprettholde et konstant volum i reaktoren. Reaksjonskaret oppvarmes for å opprettholde en reflukstemperatur på 85°C og krever omtrent 5 timer. Etter toluendestillasjonen kjøles først reaksjonsblandingen med kaldt vann; deretter kjøles blandingen over et isbad til romtemperatur.
Reaksjonsblandingen filtreres gjennom et keramisk filter med polyesterduk som er 20 cm i diameter og 7 cm høyt. Filterkaken vaskes med to 500 ml rensevann bestående av avionisert vann. Kaken oppslemmes deretter med 1.250 ml avionisert vann og filtreres igjen som beskrevet ovenfor.
Til slutt blir kaken igjen oppslemmet med 1.250 ml avionisert vann, men renses denne gangen med to porsjoner 500 ml avionisert vann. Den resulterende, våte kaken gir et utbytte på omtrent 1.160 g.
Den våte kaken tørkes i en vakuumovn ved 50°C til konstant vekt oppnås, og gir et utbytte på 260 g FBCH.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av colestipol-hydroklorid, et kryssbundet copolymerisasjonsprodukt av (A) et polyethylenpolyamin inneholdende fra 2 til 10 ethylenenheter, og som har en molekylvekt på fra 103 til en gjennomsnittlig " molekylvekt på 450, og (B) epiklorhydrin, der produktet inne holder fra 10 til 47 vekt% epiklorhydrin, som omfatter trinnene: (I) å dispergere, med mekanisk røring, en vandig løsning av polyethylenpolyamin (A) og et overflateaktivt stoff som er et alkalimetallsalt av (C10.18-alkyl )-benzensulfonsyre i et hydrofobt løsningsmiddel valgt fra aromatiske hydrocarboner og klorerte hydrocarboner, med et volumetrisk forhold mellom hydrofobt løsningsmiddel og vann på fra 3,0:1 til 13,0:1; (II) å tilsette epiklorhydrin (B) til dispersjonen, med et molart forhold mellom polyethylenpolyamin og epiklorhydrin på fra 1:6,0 til 1:1,3; (III) å oppvarme den resulterende blandingen i 1 til 5 timer ved en temperatur på 40 til 100°C; (IV) å behandle den oppvarmede blandingen med en vandig løsning av et alkalimetallhydroxyd; og (V) å utvinne det kryssbundne copolymerisasjonsprodukt i kornet form; karakterisert ved at det i trinn I anvendes et vektforhold mellom vann og polyethylenpolyamin som er 1,8:1 til 3,6:1, og et vektforhold mellom overflateaktivt stoff og polyethylenpolyamin som er 1,0:1000 til 3,0:1000.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes et vektforhold mellom vann og polyethylenpolyamin som er 2,2:1, og et vektforhold mellom overflateaktivt stoff og polyethylenpolyamin som er 2,5:1000.
3. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-2, karakterisert ved at det fremstilles finkornet colestipol-hydroklorid (FBCH) hvor mer enn 95% av partik lene er sfæriske, ikke-aggregerte partikler, hvori mer enn 75% av partiklene (på vekt- eller volumbasis) er mindre enn 50 um i diameter, og mer enn 35% av partiklene (på vekt- eller volumbasis) er mindre enn 45 um i diameter.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det fremstilles FBCH hvor mer enn 99% av partiklene er sfæriske, ikke-aggregerte partikler.
NO910699A 1988-08-26 1991-02-21 Fremgangsm}te for fremstilling av colestipolhydroklorid NO173280C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23722188A 1988-08-26 1988-08-26
PCT/US1989/003330 WO1990002148A1 (en) 1988-08-22 1989-08-07 Fine-beaded colestipol hydrochloride

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO910699D0 NO910699D0 (no) 1991-02-21
NO910699L NO910699L (no) 1991-02-21
NO173280B true NO173280B (no) 1993-08-16
NO173280C NO173280C (no) 1993-11-24

Family

ID=22892835

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO910699A NO173280C (no) 1988-08-26 1991-02-21 Fremgangsm}te for fremstilling av colestipolhydroklorid

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0429541B1 (no)
KR (1) KR900701285A (no)
AU (1) AU628389B2 (no)
CA (1) CA1334467C (no)
DE (1) DE68911146T2 (no)
DK (1) DK173651B1 (no)
FI (1) FI93020C (no)
NO (1) NO173280C (no)
WO (1) WO1990002148A1 (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ286958B6 (cs) * 1991-07-03 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Company Tabletování lékových směsí hydrochloridu colestipolu
US5496545A (en) * 1993-08-11 1996-03-05 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Phosphate-binding polymers for oral administration
US5667775A (en) 1993-08-11 1997-09-16 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Phosphate-binding polymers for oral administration
US6733780B1 (en) 1999-10-19 2004-05-11 Genzyme Corporation Direct compression polymer tablet core
US7985418B2 (en) 2004-11-01 2011-07-26 Genzyme Corporation Aliphatic amine polymer salts for tableting
WO2007027566A2 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Genzyme Corporation Method for removing phosphate and polymer used therefore
PT1924246E (pt) 2005-09-15 2016-02-10 Genzyme Corp Formulação sachê para polímeros com funcionalidade amina
MA41202A (fr) 2014-12-18 2017-10-24 Genzyme Corp Copolymères polydiallymine réticulé pour le traitement du diabète de type 2

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3803237A (en) * 1969-11-03 1974-04-09 Upjohn Co Reaction products of polyethylenepolyamines and chlorohydrins or epoxy containing compounds
US4631305A (en) * 1985-03-22 1986-12-23 The Upjohn Company Polymeric material as a disintegrant in a compressed tablet

Also Published As

Publication number Publication date
AU4216589A (en) 1990-03-23
CA1334467C (en) 1995-02-14
DK173651B1 (da) 2001-05-21
DE68911146T2 (de) 1994-04-14
NO173280C (no) 1993-11-24
NO910699D0 (no) 1991-02-21
DK28291D0 (da) 1991-02-19
NO910699L (no) 1991-02-21
AU628389B2 (en) 1992-09-17
DE68911146D1 (de) 1994-01-13
KR900701285A (ko) 1990-12-01
FI93020B (fi) 1994-10-31
FI93020C (fi) 1995-02-10
WO1990002148A1 (en) 1990-03-08
EP0429541B1 (en) 1993-12-01
FI910847A0 (fi) 1991-02-21
EP0429541A1 (en) 1991-06-05
DK28291A (da) 1991-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3850891B2 (ja) 緩下効果を有する組成物
AU759388B2 (en) Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors and chitosan
JP5162071B2 (ja) 液体投与調合物を製造する方法および装置
US5520932A (en) Fine-milled colestipol hydrochloride
AU2013292350B2 (en) Compositions comprising crosslinked cation-binding polymers
JP5490354B2 (ja) フェノフィブレート含有医薬組成物およびその製造方法
EP3326472A1 (en) Dietary purgatives
US5807582A (en) Fine-beaded colestipol hydrochloride and pharmaceutically elegant dosage forms made therefrom
NO173280B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av colestipolhydroklorid
EP3137167A1 (en) Foods, systems, methods, and kits for providing electrolyte replacement
EP0662821A1 (en) Calcium polycarbophil sprinkle
US5010061A (en) Guar flour
NO751973L (no)
JPH04503962A (ja) 微細ビーズ化コレスチポール塩酸塩
RU2143907C1 (ru) Применение диметикона для лечения запоров
KR20150013792A (ko) 당뇨병 또는 당뇨병 전증을 관리하기 위한 조성물 및 방법
DK171455B1 (da) Fintformalet colestipol-hydrochlorid (FMCH), fremgangsmåde til fremstilling deraf, antihypercholesterolæmisk farmaceutisk præparat indeholdende FMCH, anvendelse af FMCH samt næringsmiddelprodukt indeholdende FMCH
JP3345650B2 (ja) 高血圧抑制剤
KR20070087194A (ko) 사퀴나비르 메실레이트 경구 투여 형태
JP2003033651A (ja) 経口リン吸着剤及びそれを含む食品
JP2001252046A (ja) 整腸又は便秘改善用食品
EP0574404A1 (en) Psyllium and cholestyramine compositions with improved palatability
Smiley Arthritis and rheumatic diseases: A four-article symposium
Moss A Radiological Procedure for Survey of the Malignancy Prone Parts of the Alimentary Canal, Excluding Rectum, Within the Duration of One Out-Patient Attendance Period
WO2016168897A1 (en) Pharmaceutical powder composition and its use in the control of post-prandial glycaemic profile