DK173651B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af colestipol-hydrochlorid, colestipol-hydrochlorid i form af fine perler, farmaceutisk præparat samt næringsmiddelprodukt og anvendelse af colestipol-hydrochloridet i form af fine perler - Google Patents

Description

i DK 173651 B1

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af colestipol-hydrochlorid, hvilken fremgangsmåde er af den i krav l's indledning angivne art og er ejendommelig ved det i krav l’s kendetegnende del angivne. Opfindelsen angår 5 også colestipol-hydrochlorid i form af fine perler som defineret i krav 3's kendetegnende del. Endvidere angår opfindelsen et antihypercholesterolemisk farmaceutisk præparat som angivet i krav 5 (og 6-7), anvendelsen af colestipol-hydrochlorid i form af fine perler til fremstilling af et læge-10 middel som angivet i krav 8, et præparat indeholdende colestipol -hydrochlorid i form af fine perler, og et andet cholesterol-nedsættende middel som angivet i krav 9 samt et næringsmiddelprodukt som angivet i krav 11.

Den foreliggende opfindelse angår således en forbed-15 ring i emulsions-polymerisationsprocessen til fremstillingen af colestipol-hydrochlorid i form af fine perler (FBCH) . Forbedringen omfatter anvendelsen af et specielt vægtforhold mellem vand og polyethylenpolyamin og et forhold mellem overfladeaktivt middel eller surfaktant og polyethylenpoly-20 aminen. Det resulterende FBCH er et hidtil ukendt materiale, der kan anvendes i hidtil ukendte farmaceutiske præparater og ved hidtil ukendte farmaceutiske metoder. I særdeleshed tilvejebringes der med den foreliggende opfindelse i det væsentlige ensartet små, farmaceutisk tilfredsstillende 25 perler af colestipol-hydrochlorid og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne til anvendelse til behandling af hypercholesterolæmi hos mennesker. Disse farmaceutiske præparater omfatter tabletter, velsmagende eller ikke-grynede orale suspensioner eller pulvere (med eller uden aromastof-30 fer) samt forskellige lægemiddelholdige næringsmiddelprodukter, der har forbedret velsmag.

Colestipol er en basisk anionbytterharpiks, der er beskrevet som en højmolekylær copolymer af diethylentriamin og 1-chlor-2,3-epoxypropan (epichlorhydrin) med ca. ét ud 35 af 5 amin-nitrogenatomer protoniseret. Forbindelsen er en lysegul harpiks, der er hygroskopisk og kvælder op, når den 2 DK 173651 B1 anbringes i vand eller vandige væsker, jf. Merck Index (10. udgave), nr. 2440, side 2438. Colestipol-hydrochlorid er kommercielt tilgængeligt på granulatform i form af Cole-stid®-granuler, Physicians Desk Reference (PDR), 42. udgave, 5 side 2119 (1988).

Colestid®-granuler markedsføres som et hyperlipidæmisk middel til oral anvendelse. Colestid®-granuler er uden smag og lugt, omend de kan have en udtalt grynet tekstur, når de suspenderes i væsker, der indtages oralt.

10 Cholesterol er hoved-precursoren og formodentlig den eneste precursor for galdesyrer. Under normal fordøjelse udskilles galdesyrer via galden fra leveren og galdeblæren til tarmene. Galdesyrer emulgerer de fedt- og lipidmateria-ler, der er til stede i ernæringen, hvorved absorptionen 15 lettes. En væsentlig del af de udskilte galdesyrer genabsorberes fra tarmene og returneres via den portale cirkulation til leveren, hvorved den enterohæpatiske cyklus fuldstændiggøres. Der findes kun en meget ringe mængde galdesyrer i normalt serum, jf. Physicians' Desk Reference (P.D.R.) 42.

20 udgave, side 2115 (1988).

Colestipol-hydrochlorid, f.eks. Colestid®-granuler, er indikeret ved supplerende terapi i næringsmidler til nedsættelse af forhøjet serum-cholesterol hos patienter med primær hypercholesterolæmi (forøget indhold af lipoproteiner 25 med lav densitet).

Hidtil har den eneste kendte form for colestipol--hydrochlorid været den granulerede form, specifikt Cole-stid®-granuler, der består sfæriske kugler af colestipol-hydrochlorid, hvor mindst 75% af partiklerne efter vægt eller 3 0 rumfang er større end 10 0 μτη i diameter, og mindst 30% af partiklerne er større end 80 μτη i diameter. Disse granuler skal indtages oralt og kræver typisk sammenblanding med et behageligt smagende medium på tidspunktet for den orale indtagelse. Colestid®-granuler indeholder mere end 99,5 35 vægtprocent colestipol-hydrochlorid. Den typiske daglige dosis af Colestid®-granuler, der anvendes til anti-hyper- 3 DK 173651 B1 cholesterolæmiske formål, varierer fra 15 til 30 g pr. dag. Patienter, der får denne medikation, må almindeligvis vedblive at indtage anti-cholesterolæmiske lægemidler i hele deres levetid til opretholdelse af nedsatte serum-cholesterol-5 niveauer.

Den hidtil kendte form for cholestipol-hydrochlorid, dvs. Colestid®-granuler, tåles ikke godt af patienter, eftersom produktets grynede tekstur giver anledning til indvendinger og på alvorlig måde komprimitterer den farmaceutiske 10 elegance og accepten hos patienterne. Endvidere betyder anvendelsen af et granulat-præparat, at lægemidlet skal blandes med et flydende medium eller bærestof på indtagelsestidspunktet, hvilket er ubekvemt for mange patienter. Til indtagelse af dette lægemiddel må patienterne eksempelvis 15 udmåle pulveret, dispergere det i et flydende medium og drikke det samlede produkt. En farmaceutisk mere elegant og bekvem doseringsform ville være et tablet- eller kapselprodukt .

Hidtil har ingen kendt form af colestipol-hydrochlorid 2 0 i form af perler haft en tilstrækkelig farmaceutisk elegance og effektivitet til at tilvejebringe et fuldt ud bekvemt og virksomt lægemiddel til patienterne.

Colestipol-hydrochlorid-granuler med stor partikelstørrelse i form af sfæriske perler, hvor mindst 75% af par-25 tiklerne efter vægt eller rumfang er større end 100 /zm i diameter, og 30% af partiklerne efter vægt eller rumfang er større end 80 μπ\ i diameter, er kendt, jfr. PDR, se ovenfor, side 2115. Anvendelsen af orale colestipol-hydrochlorid--præparater på sfærisk perleform til behandling af hyper-30 cholesterolæmi er også kendt, jf. f.eks. US patentskrift nr. 3.692.895.

I US patentskrift nr. 3.692.895 er der beskrevet en fremgangsmåde til anvendelse af colestipol-hydrochlorid til nedsættelse af hypercholesterolæmi hos mennesker. I patent-35 skriftet beskrives der præparater, herunder tabletter og kapsler, og fremgangsmåder til formindskelse af hyperchole- 4 DK 173651 B1 sterolæmi hos angrebne pattedyr og fugle. X præparaterne og ved fremgangsmåderne anvendes der en oralt virksom mængde af en ikke-toksisk polymer, der er fremstillet ud fra en polyethylenpolyamin, f.eks. tetraethylenpentamin, og et 5 bifunktionelt stof såsom epichlorhydrin eller 1,2,3,4-di-epoxybutan.

I US patentskrift nr. 4.439.419 er der beskrevet en fremgangsmåde til anvendelse af colestipol-hydrochlorid til neutralisation af mavesyre og behandling af hyperaciditet 10 hos mennesker, der har et overskud af mavesyre, samt til behandling af mavesår.

I US patentskrift nr. 4.631.305 er der beskrevet komprimerede tabletter indeholdende et polymert materiale, f.eks. colestipol-hydrochlorid, som et tablet-desintegre-15 ringsmiddel. I patentskriftet omtales der en tablet indeholdende colestipol-hydrochlorid med en partikelstørrelse mindre end 74 μπι. I patentskriftet beskrives der imidlertid ikke colestipol-hydrochlorid, hvor hovedparten af partiklerne har en størrelse på mindre end ca. 50 μτη, hvilket er tilfæl-20 det ifølge den foreliggende opfindelse.

I PCT-ansøgning nr. PCT/US89/02187, der er indleveret den 24. maj 1989, er der beskrevet en fint formalet, ikke--sfærisk form for colestipol-hydrochlorid.

En foretrukken fremgangsmåde til fremstilling af 25 colestipol-hydrochlorid til medicinsk anvendelse er beskrevet i US patentskrift nr. 3.803.237, og denne fremgangsmåde er kendt under betegnelsen "perle-processen". Denne fremgangsmåde omfatter (a) dispergering ved mekanisk omrøring af en vandig opløsning af en polyethylenpolyamin, f.eks. diethylen-30 triamin, og et overfladeaktivt middel eller surfaktant, f.eks. natriumalkylbenzensulfonat (hvor alkyldelen indeholder fra 10 til 18 carbonatomer) i et hydrofobt opløsningsmiddel, f.eks. toluen, (b) tilsætning af et bifunktionelt stof, f.eks. epichlorhydrin, til dispersionen i (a) , (c) opvarmning 35 af den resulterende blanding fra (b) i et tidsrum på fra ca. 1 til ca. 5 timer, (d) behandling af reaktionsblandingen 5 DK 173651 B1 fra (c) med en vandig opløsning af et alkalimetalhydroxid, f.eks. natriumhydroxid, og (e) udvinding af den copolymere fra reaktionsblandingen i (d) ved hjælp af konventionelle destillationsmetoder.

5 Ved perle-processen, der er beskrevet i US patent skrift nr. 3.803.237, kan forholdet mellem vand og polyethy-lenpolyamin variere fra ca. 1,5:1 til ca. 6,0:1 efter vægt, og forholdet ligger fortrinsvis på ca. 4,0:1. Mængden af overfladeaktivt middel eller surfaktant varierer fra ca.

10 0,3 g til ca. 12,0 g for hvert kg polyethylenpolyamin, der anvendes ved reaktionen.

Fremgangsmåden ifølge US patentskrift nr. 3.803.237 anvendes til fremstilling af Colestid®-granuler i form af sfæriske perlepartikler, hvor mindst 75% af partiklerne 15 efter vægt eller rumfang er større end 10 0 μτη i diameter, og hvor 30% af partiklerne efter vægt eller rumfang er større end 80 μτη i diameter, og hvor partiklerne således har de størrelseskarakteristika, der er angivet ovenfor. Indtil fremkomsten af den foreliggende opfindelse blev colestipol-20 -hydrochlorid-granuler, der var mindre end 63 μτη, og som blev fremstillet ved et tilfælde under kommerciel produktion, sigtet fra og kasseret. Et materiale, der indeholder i det væsentlige ensartet små perler af colestipol-hydrochlorid er hidtil aldrig blevet fremstillet.

25 Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes der den indledningsvis omtalte fremgangsmåde, det derved fremstillede produkt og de præparater, det produkt og den anvendelse, der også allerede er omtalt.

Behandling af hypercholesterolæmi hos en patient kan 30 ske ved indgivelse af et farmaceutisk præparat indeholdende colestipol-hydrochlorid, idet der anvendes colestipol-hydrochlorid i form af fine perler (FBCH) i præparatet, og det er også muligt samtidig at indgive et kendt cholesterol-nedsættende middel, f.eks. en 3-hydroxy-3-methylglutaryl-35 coenzym A-reduktase-inhibitor af gemfibrozil (LOPID).

Et næringsmiddelprodukt, der indeholder en koncentra- 6 DK 173651 B1 tion af FBCH, er virksom til behandling af hypercholesterol-æmi, når der indtages en forudbestemt mængde af dette produkt .

Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes der 5 således en forbedring i emulsions-polymerisationsprocessen til fremstilling af colestipol-hydrochlorid i form af fine perler (FBCH). Overraskende og uventet har det vist sig, at man ved at vælge de her omhandlede områder for vand- og overfladeaktivt middel opnår i det væsentlige ensartet små 10 perler af cholestipol-hydrochlorid. Det resulterende FBCH er et nyt materiale, der kan anvendes i forbindelse med hidtil ukendte farmaceutiske præparater og metoder. I særdeleshed tilvejebringes der med den foreliggende opfindelse i det væsentlige ensartet små, farmaceutisk fortræffelige 15 perler af colestipol-hydrochlorid og farmaceutiske præparater indeholdende disse. Disse farmaceutiske præparater omfatter tabletter, velsmagende eller ikke-grynede orale suspensioner eller pulvere (med eller uden aromastoffer) samt forskellige lægemiddelholdige næringsmiddelprodukter, der 20 har forbedret velsmag.

Med udtrykket "i form af fine perler" skal der forstås en i det væsentlige sfærisk form for colestipol-hydrochlorid (mere end 95% sfæriske, ikke-aggregerede partikler, fortrinsvis mere end ca. 99% sfæriske partikler), hvor mere end ca.

25 75% af partiklerne efter vægt eller rumfang er mindre end ca. 50 μτα i diameter, og hvor mere end ca. 35% af partiklerne (som en del af deres totale vægt eller rumfang) er mindre end ca. 45 μτη i diameter. Disse partikelstørrelsesmålinger er bestemt ved standardiserede lyssprednings-målemetoder.

30 Ved udtrykket "farmaceutisk enhedsdosis" skal der forstås en særskilt mængde FBCH på en form, der er egnet til indgivelse til medicinske formål. En ideel enhedsdosis vil således være en sådan, i hvilken én enhed eller en integral mængde deraf, f.eks. én eller flere pakninger, der 35 hver indeholder en forudbestemt mængde FBCH, indeholder en sikker og virksom dosis til nedsættelse af serum-cholesterol.

7 DK 173651 B1

Som det vil være åbenbart for en fagmand inden for området farmaceutiske præparater, kan colestipol-hydrochloridet i form af fine perler (FBCH) ifølge opfindelsen anvendes til fremstilling af konventionelle tabletter til oral indgivelse, 5 eventuelt under anvendelse af kendte tabletstrækkemidler, f.eks. bindemidler eller fyldstoffer eller lignende.

Ved udtrykket "overfladeaktivt middel" skal der forstås alkalimetalsaltene, dvs. natrium-, lithium- eller kaliumsalte af alkylarylsulfonsyrer, hvor alkylgruppen i syren 10 indeholder fra 10 til 18 carbonatomer inklusive, eller en blanding heraf. Illustrerende eksempler på de overfladeaktive midler, der kan anvendes, er natrium-decylbenzensulfonat, natriumdodecylbenzensulfonat, kaliumtridecylbenzensulfonat og natriumoctadecylbenzensulfonat.

15 Colestipol-hydrochloridet i form af fine perler (FBCH) ifølge opfindelsen fremstilles ved emul si ons -polymerisat ions-"perle-processen", idet forbedringen omfatter anvendelsen af følgende procesbetingelser fra de områder, der er beskrevet i US patentskrift nr. 3.803.237: 20 i) anvendelse af et vægtforhold mellem vand og poly- ethylenpolyamin på 1,8 til 3,6 g pr. gram, fortrinsvis 2,2 g pr. gram, valgt i et område fra 1,5:1 til 6,0:1 g pr. gram og ii) anvendelse af et vægtforhold mellem overfladeak-25 tivt middel eller surfaktant og polyethylenpolyamin på 1,0 til 3,0 g pr. kilogram, fortrinsvis 2,5 g pr. kilogram, valgt fra et område fra 0,3 til 12,0 g pr. kilogram.

Overraskende og uventet er det FBCH, der fremstilles ved den forbedrede fremgangsmåde ifølge opfindelsen, et 30 fritstrømmende pulver, der i det væsentlige består af praktisk taget ensartet små, sfæriske perler af colestipol-hydro-chlorid.

Mikroskopisk undersøgelse af det FBCH, der fremstilles ved den forbedrede fremgangsmåde ifølge den foreliggende 35 opfindelse, viser, at næsten alle partikler er sfæriske, idet et ringe antal aggregerede partikler er håndvægt-for- 8 DK 173651 B1 mede. Praktisk taget alle partiklerne har en størrelse i området fra 30 til 65 μπ\. FBCH-pulver er ideelt egnet til inkorporering i et antal farmaceutiske dosisformer og næringsmiddelprodukter .

5 Overraskende og uventet er den hidtil ukendte form for colestipol-hydrochlorid ifølge den foreliggende opfindelse mere potent end konventionelle store partikler af sfæriske kugler ifølge den kendte teknik, idet der opnås en mere bekvem oral indgivelse, idet der anvendes mindre hyppige 10 og/eller mindre doser af lægemidlet. Styrken af FBCH hos vagtler har vist sig at være forøget gennemsnitligt tre gange i sammenligning, med konventionelle colestipol-hydro-chlorid-granuler. Eftersom endvidere denne forøgede styrke er forbundet med evnen til at kunne fremstille orale tablet-15 ter, tilvejebringes der med den foreliggende opfindelse et overraskende og uventet mere elegant og bekvemt farmaceutisk produkt.

Hos hyperlipidæmiske patienter med serum-cholesterol-værdier over 200 mg pr. 100 ml bevirker præparatet ifølge 20 opfindelsen således en effektiv nedsættelse af cholesterol-niveauerne, når den daglige dosis af FBCH varieres fra ca.

3 til ca. 12 g, indgivet fra 1 til 3 gange dagligt. Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes der derfor på uventet måde en mulighed for en bekvem dosering af en patient med 25 tabletter med større styrke før hvert måltid.

FBCH kan kombineres med andre cholesterol-nedsættende midler til yderligere nedsættelse af serum-cholesterol-, triglycerid- og LDL-cholesterol-værdier. Sådanne midler omfatter f.eks. MEVACOR®, niacin, LOPID® eller LORELCO®.

30 Det omhandlede FBCH er egnet til fremstilling af en aromatisereret tør blanding, der omdannes til en aromatiseret drik ved simpel tilsætning af vand. Disse aromatiserede blandinger indeholder typisk et viskositets-inducerende middel, f.eks. en gummiart eller en lavmolekylær, syntetisk 35 polymer, aromatiseringsmidler såsom sucrose, aspartam eller natrium-saccharin, farvestoffer, fugtemidler eller over- 9 DK 173651 B1 fladeaktive midler, f.eks. dioctylnatriumsulfosuccinat eller natriumlaurylsulfat, midler til tilvejebringelse af surhed og regulering af aciditet, f.eks. citronsyre, ascorbinsyre, kaliumcitrat eller natriumcitrat, aromastoffer såsom citron-5 eller appelsinaroma, og konserveringsmidler, f.eks. BHA. Produktet kan ligeledes anvendes som et additiv til pulver-formige næringsmiddelprodukter, herunder budding- og pie--fyldblandinger, gelatine, kageblandinger, pulveriserede ægprodukter og pulveriserede kartoffelprodukter, "instant 10 breakfast"-drikke, sky- og sauceprodukter, f.eks. hollan-daise, bearbejdede kornprodukter, f.eks. havremelsprodukter, cremeagtige hvedemelsprodukter og grove majsgryn, samt drikkeblandinger, f.eks. pulver-frugtpunch eller pulver-frugt-drikke. Ligeledes kan FBCH anvendes i næringsmidler som 15 sådanne, idet det f.eks. kan anvendes som et additiv i kager, pastaprodukter, slikprodukter, småkager, konfekt, yoghurt, herunder frosne yoghurtprodukter, iscreme og iscremeprodukter og kødprodukter såsom hamburgers og pølser.

20 Eksempel 1.

Fremstilling af colestipol-hvdrochlorid i form af fine perler.

Reaktionsbeholderen er en 5 liters, trehalset, rund-bundet kolbe med fire sidevægsplader, udstyret med en op-25 varmningskappe, en koldtvandstilbagesvalingskondensator, destillationskondensator og en ca. 11,5 cm omrører.

I reaktionsbeholderen indføres der 1237 ml toluen, 283 ml afioniseret vand {ved omvendt osmose), 1,70 ml Wit-conate 60B-lageropløsning (fremstillet ved fortynding af 3 0 Witconate 60B (Na-alkylbenzensulfonat i ca. 60%'s vandig opløsning) 2,9:1) og 135,7 ml diethylentriamin ved stuetemperatur. Denne startblanding omrøres ved 350 omdrejninger pr. minut med tilbagesvalingskondensatoren i drift og under opvarmning til et temperaturområde fra 78 til 82 °C. Når 35 dette temperaturområde er nået, fjernes varmekappen, og der tilsættes 186 ml epichlorhydrin i løbet af et tidsrum på 45 10 DK 173651 B1 minutter. Ved tilsætningen af epichlorhydrin begynder polymerisationen, og reaktionsblandingen bliver mælkehvid i farve og ændrer sig derpå langsomt til en mere klar opslæmning af i vand opkvældede polymerperler i toluen. Reaktions-5 varmen tilvejebringer en eksoterm reaktion, der hæver reaktionsblandingens temperatur til dennes kogepunkt. Når kogningen ophører, fjernes opvarmningskappen til opretholdelse af en tilbagesvalingstemperatur på 85°C. Når tilsætningen af epichlorhydrin er fuldstændig, omrøres blandingen i 3 timer 10 ved tilbagesvalingstemperaturen (nedkogning).

Efter nedkogningen tilsættes der 91,2 ml 50%'s natriumhydroxidopløsning over et tidsrum på 10 minutter. Destillationskondensatoren sættes i drift. Opvarmningen genoptages til fjernelse af det vand, der dannes af reakt ionsblan-15 dingen, og til hærdning af den polymere. Det vand, der af-destilleres, skal erstattes med et lige så stort rumfang toluen til opretholdelse af rumfanget i reaktionsbeholderen. Denne destillationsproces kræver op til 4 timer. Der fortsættes med tilbagesvaling i yderligere 5 timer til hærdning af 20 den polymere. Reaktionsblandingen afkøles derpå til 98°C, og der tilsættes 842 ml afioniseret vand.

Det toluen, der tilsættes under vanddestillationen, fjernes også ved destillation. Der tilsættes først et rumfang vand, der svarer til mængden af opsamlet destillat, til 25 opretholdelse af et konstant rumfang i reaktionsbeholderen. Reaktionsbeholderen opvarmes til opretholdelse af en tilbagesvalingstemperatur på 85°C, og dette kræver ca. 5 timer. Efter toluendestillation afkøles reaktionsblandingen først med koldt vand, hvorpå blandingen afkøles over et isbad til 30 stuetemperatur.

Reaktionsblandingen filtreres gennem et keramisk filter med polyesterklæde, der har en diameter på 20 cm og en højde på 7 cm. Filterkagen vaskes med 2 x 500 ml skyl-leportioner af afioniseret vand. Kagen opslæmmes dernæst 35 sammen med 1250 ml afioniseret vand og filtreres igen som beskrevet ovenfor. Til slut opslæmmes kagen igen sammen med 11 DK 173651 B1 1250 ml afioniseret vand, men skylles denne gang med 2 x 500 ml afioniseret vand. Denne fremkomne fugtige kage giver ca. 1160 g. Den fugtige kage tørres i en vakuumovn ved 50°C til konstant vægt, hvorved der fås 260 g FBCH med sfærisk 5 form og gennemsnitlig størrelse 41,6 μπκ

Claims (11)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af colestipol-hydro-chlorid, et tværbundet copolymerisationsprodukt af (A) en polyethylenpolyamin indeholdende fra ca. 2 til ca. 10 ethy- 5 lenenheder og med en molekylvægt på fra ca. 103 til en gennemsnitlig molekylvægt på ca. 450 samt (B) epichlorhydrin, hvorhos produktet indeholder fra ca. 10 til ca. 47 vægt-% af enheder hidrørende fra epichlorhydrinen, ved hvilken fremgangsmåde man 10 (I) under mekanisk omrøring dispergerer en vandig opløsning af polyethylenpolyaminen (A) og et overfladeaktivt middel, der er et alkalimetalsalt af en alkylbenzensulfonsyre, hvor alkylgruppen indeholder fra 10 til 18 carbonatomer inklusive, i et hydrofobt opløsningsmiddel valgt fra gruppen 15 bestående af aromatiske carbonhydrider og chlorerede carbon-hydrider, idet det volumetriske forhold mellem hydrofobt opløsningsmiddel og vand ligger fra 3,0:1 til 13,0:1, (II) tilsætter epichlorhydrin (B) til dispersionen, idet det molære forhold mellem polyethylenpolyaminen og 20 epichlorhydrin (B) ligger fra 1:6,0 til 1:1,3, (III) opvarmer den resulterende blanding i fra 1 til 5 timer til en temperatur fra 40 til 100°C, (IV) behandler den opvarmede blanding med en vandig opløsning af et alkalimetalhydroxid og 25 (V) udvinder det tværbundne copolymerisationsprodukt på perleform, kendetegnet ved, at man i trin (I) anvender et vægtforhold mellem vand og polyethylenpolyamin på fra 1,8:1 til 3,6:1 og et vægtforhold mellem overfladeaktivt middel og polyethylenpolyamin på fra 1,0:1000 til 30 3,0:1,000.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem vand og polyethylenpolyamin efter vægt er 2,2:1, og at vægtforholdet mellem overfladeaktivt middel og polyethylenpolyamin er 2,5:1000.

3. Colestipol-hydrochlorid i form af fine perler, kendetegnet ved, at mere end 95% af partiklerne DK 173651 B1 er sfæriske, ikke-aggregerede partikler, idet mere end 75% af partiklerne efter vægt eller rumfang er mindre end næsten 50 μτη i diameter, og idet mere end 35% af partiklerne efter vægt eller rumfang er mindre end ca. 45 μπι i diameter, og 5 at perlerne er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge krav 1 eller 2.

4. Colestipol-hydrochlorid i form af fine perler ifølge krav 3, kendetegnet ved, at mere end 99% af partiklerne er sfæriske, ikke-aggregerede partikler.

5. Antihypercholesterolæmisk farmaceutisk præparat på enhedsdosisform, indeholdende colestipol-hydrochlorid i form af fine perler ifølge krav 3 eller 4.

6. Præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at præparatet har form af en tablet, en pakning eller 15 en kapsel.

7. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at præparatet er en tablet på 500 mg.

8. Anvendelse af colestipol-hydrochlorid i form af fine perler ifølge krav 3 eller 4 til fremstilling af et 20 lægemiddel til anvendelse ved behandling af hypercholesterol -æmi.

9. Præparat indeholdende colestipol-hydrochlorid i form af fine perler ifølge krav 3 eller 4 og et andet cholesterol -nedsættende middel til anvendelse ved behandling af 25 hypercholesterolæmi.

10. Præparat ifølge krav 9, kendetegnet ved, at det andet cholesterol-nedsættende middel er en HMG-CoA-reduktase-inhibitor.

11. Næringsmiddelprodukt, kendetegnet 30 ved, at det indeholder colestipol-hydrochlorid i form af fine perler ifølge krav 3 eller 4.