FI93020C - Menetelmä kolestipolihydrokloridin valmistamiseksi - Google Patents

Description

93020

Menetelmä kolestipolihydrokloridin valmistamiseksi - Förfa-rande för framställning av kolestipolhydroklorid 5 Tämä keksintö koskee parannettua emulsiopolymerointimenetel-mää hienohelmisen kolestipolihydrokloridin (FBCH) valmistukseen. Parannuksen perustana on veden painosuhde polyety-leenipolyamiiniin sekä pinta-aktiivisen aineen eli surfak-tantin paino-suhde polyetyleenipolyamiiniin. Tulokseksi saa-10 tava FBCH on uusi ainekoostumus, jota voidaan käyttää uusissa farmaseuttisissa formulaatioissa ja menetelmissä. Erityisesti, tämä keksintö koskee olennaisen tasaisen pieniä, farmaseuttisesti hienoja kolestipolihydrokloridihiukkasia sekä niitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia, joita voidaan 15 käyttää ihmisten hyperkolesterolemian hoitamiseen. Näitä farmaseuttisia koostumuksia ovat mm. tabletit, ei-rakeiset oraaliset suspensiot tai jauheet (maulla tai ilman), ja erilaiset lääkettä sisältävät ruokatarvikkeet, joilla on parantunut maun miellyttävyys.

20

Kolestipoli on emäksinen anioninvaihtohartsi, joka kuvataan suurimolekyylipainoiseksi dietyleenitriamiinin ja 1-kloori- 2,3-epoksipropaanin (epikloorihydriini) kopolymeeriksi, jossa suunnilleen yksi viidestä amiinitypestä on protonoitunut. 25 Se on vaaleankeltainen hartsi, joka on hygroskooppista ja turpoaa veteen tai vesiliuoksiin lisättäessä. Katso Merck-luettelo (10. painos) #2440, s. 2438. Kolestipolihydroklori-di on kaupallisesti saatavissa raemuodossa nimellä COLESTIDR-rakeet. Katso käsikirjaa Physicians Desk Reference (PDR) 42. 30 painos, s. 2119 (1988).

COLESTIDr-rakeita myydään hyperlipemia-aineena oraaliseen käyttöön. C0LESTIDR-rakeet ovat mauttomia ja hajuttomia, vaikkakin niillä on selvä rakeinen rakenne, kun ne suspen-35 doidaan oraalisesti käytettäviin nesteisiin.

Kolesteroli on tärkein, ja luultavasti ainoa, sappihappojen prekursori. Normaalin ruoansulatuksen aikana sappihappoja 93020 2 erittyy suoleen sapen kautta maksasta ja sappirakosta. Sap-pihapot emulgoivat ruoassa läsnäolevat rasva- ja lipidimate-riaalit, helpottaen siten absorptiota. Pääosa erittyneistä sappihapoista absorboituu uudelleen suolesta ja palautuu 5 porttilaskimon verenkierron kautta maksaan, täydentäen siten enterohepaattisen kierron. Normaaliseerumissa esiintyy vain hyvin pieniä sappihappomääriä. Käsikirja Physicians' Desk Reference (P.D.R.), 42. painos, 1988, s. 2115.

10 Kolestipolihydrokloridia, esimerkiksi COLESTIDR-rakeita, ehdotetaan yhdisteterapiaksi ruokavalioon kohoneen seerumiko-lesterolin alentamiseksi potilailla, joilla on primääristä hyperkolesterolemiaa (kohonnut alhaisen tiheyden lipoprote-iinien pitoisuus).

15 Tähän asti ainoa kolestipolihydrokloridin tunnettu muoto oli rakeinen muoto, erityisesti COLESTIDR-rakeet, jotka koostuvat pallomaisista kolestipolihydrokloridihelmistä, joissa ainakin 75 % hiukkasista painon tai tilavuuden mukaan ovat hal-20 kaisijaltaan suurempia kuin 100 μιη, ja ainakin 30 % hiukkasista on halkaisijaltaan suurempia kuin 80 μιη. Näitä rakeita on käytettävä oraalisesti, ja ne vaativat tyypillisesti seosta miellyttävän makuisen väliaineen kanssa oraalisen käytön aikana. C0LESTIDR-rakeissa on yli 99,5 paino-% koles-25 tipolihydrokloridia. Tyypilliset COLESTID*-rakeiden päivittäisannokset anti-hyperokolesterolemiaan käytettäessä vaih-televat välillä 15 - 30 g/päivä. Tätä lääkitystä saavien potilaisen on tavallisesti jatkettava anti-kolesterolemisten lääkkeiden ottamista läpi koko ikänsä alennettujen seerumi-30 kolesterolitasojen ylläpitämiseksi.

Potilaat eivät siedä kovin hyvin tähän asti tunnettua koles-tipolihydrokloridimuotoa, ts., COLESTIDR-rakeita, koska tuotteen rakeinen rakenne on epämiellyttävä, vaarantaen far-35 maseuttisen hienouden ja potilaan hyväksymisen. Lisäksi rae-formulaation käyttö tarkoittaa, että lääke on käyttöajankoh-tana sekoitettava nestevällaineen kanssa, mikä on monille potilaille hankalaa. Potilaan on tätä lääkettä ottaakseen

II

93020 3 esimerkiksi mitattava jauhe, dispergoitava se nestevällaineeseen ja juotava koko sisältö. Farmaseuttisesti hienompi ja mukavampi annosmuoto olisi tabletti- tai kapselituote.

5 Aikaisemmin mikään kolestipolihydrokloridin helmimuoto ei ollut farmaseuttisesti riittävän hieno ja tehokas muodostamaan potilaille täysin mukavaa ja tehokasta lääkettä.

Tunnetaan suurikokoiset kolestipolihydrokloridirakeet, jotka 10 ovat pallomaisten helmien muodossa, joissa ainakin 75 % hiukkasista painon tai tilavuuden mukaan ovat halkaisijaltaan suurempia kuin 100 /im, ja 30 % hiukkasista painon tai tilavuuden mukaan ovat halkaisijaltaan suurempia kuin 80 μιη. Katso PDR, edellä, s. 2115. Tunnetaan myös pallomaisessa 15 helmimuodossa olevien oraalisten kolestipolihydrokloridifor-mulaatioiden käyttö hyperkolesterolemian hoitcmiseksi. Katso esimerkiksi US-patenttijulkaisua 3692895.

US-patenttijulkaisussa 3692895 vaaditaan menetelmä kolesti-20 polihydrokloridin käyttämiseksi alentamaan hyperkolesterol-emiaa ihmisillä. Patenttijulkaisussa kuvataan koostumuksia (mukaan lukien tabletit ja kapselit) ja menetelmiä hyperkolesterolemian alentamiseksi siitä kärsivissä nisäkkäillä ja linnuilla. Koostumuksissa ja menetelmissä käytetään oraali-25 sesti tehokasta määrää ei-toksista polymeeriä, joka on val-·' mistettu polyetyleenipolyamiinista, kuten tetraetyleenipen-tamiinista ja bifunktionaalisesta aineesta, kuten epikloori-hydriinistä tai 1,2:3,4-diepoksibutaanista.

30 US-patenttijulkaisussa 4439419 kuvataan menetelmä kolestipolihydrokloridin käyttämiseksi alentamaan mahalaukun happoisuutta ja liikahappoisuuden hoitamiseksi ihmisillä, joilla on liiallista mahalaukun happamuutta, ja vatsahaavojen hoitamiseksi.

US-patenttijulkaisussa 4631305 vaaditaan puristetut tabletit, jotka sisältävät tabletin hajoamista edistävänä aineena polymeeristä materiaalia, kuten kolestipolihydrokloridia.

35 93020 4

Patenttijulkaisussa kuvataan tabletti, joka sisältää koles-tipolihydrokloridia, jonka hiukkaskoko on alle 74 μια. Julkaisussa ei kuitenkaan kuvata kolestipolihydrokloridia, jossa pääosalla hiukkasista on koko alle noin 50 μπ\, kuten täs-5 sä keksinnössä.

Yhdessä haetussa PCT-patenttihakemuksessa PCT/US89/02187, jätetty 24. toukokuuta 1989, kuvataan kolestipolihydroklori-din hienoksijauhettu, ei-pallomainen muoto.

10

Edullinen menetelmä kolestipolihydrokloridin valmistamiseksi lääketieteelliseen käyttöön on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3803237, ja se tunnetaan "helmimenetelmänä." Menetelmään liittyy (a) polyetyleenipolyamiinin, kuten dietyleenitri-15 amiinin ja pinta-aktiivisen aineen eli surfaktantin, kuten natriumalkyylibentseenisulfonaatin (jossa alkyyliosassa on 10 - 18 hiiliatomia) vesiliuoksen dispergoiminen mekaanisella sekoituksella hydrofobiseen liuottimeen, kuten toluee-niin; (b) bifunktionaalisen aineen, kuten epikloorihydriinin 20 lisääminen kohdan (a) dispersioon; (c) kohdasta (b) tulokseksi saadun seoksen kuumentaminen ajanjakson noin l - 5 tuntia; (d) kohdasta (c) saadun reaktioseoksen käsittely alkalimetallihydroksidin, kuten natriumhydroksidin vesiliuoksella, ja (e) kopolymeerin talteenotto kohdan (d) reak-25 tioseoksesta tavanomaisilla tislausmenetelmillä.

*

Helmimenetelmässä, joka kuvataan US-patenttijulkaisussa 3803237, veden suhde polyetyleenipolyamiiniin voi vaihdella välillä noin 1,5:1 - 6,0:1 painon mukaan, edullisesti noin 30 4,0:1. Pinta-aktiivisen aineen eli surfaktantin määrä on alueella noin 0,3 - 12,0 g kutakin reaktiossa käytettyä polyetyleenipolyamiinin kg:tä kohden.

US-patenttijulkaisun 3803237 menetelmää käytetään valmistet-35 taessa C0LESTIDR-rakeita, jotka ovat pallomaisten helmien muodossa, joissa ainakin 75 % hiukkasista painon tai tilavuuden mukaan on halkaisijaltaan suurempia kuin 100 μιη ja 30 % hiukkasista painon tai tilavuuden mukaan on halkaisijallu 93020 5 taan suurempia kuin 80 μηι, tunnetaan, joilla on edellä mainitut koko-ominaispiirteet. Ennen tätä keksintöä sikäli kuin kaupallisen valmistuksen aikana muodostui vahingossa koles-tipolihydrokloridirakeita, joiden koko oli alle 63 μπι, ne 5 seulottiin pois ja heitettiin pois. Ainekoostumus, joka sisältää olennaisen tasaisen pieniä kolestipolihydrokloridi-helmiä, ei ole tähän mennessä koskaan valmistettu.

Tämän keksinnön mukaan on aikaansaatu menetelmä kolestipoli-10 hydrokloridin, joka on (A) dietyleenitriamiinin ja (B) epi-kloorihydriinin ristisilloitettu kopolymerointituote, jossa epikloorihydriinin osuus on noin 10 - noin 47 paino-%, valmistamiseksi, menetelmän käsittäessä vaiheet, joissa: 15 (I) mekaanisella sekoituksella dispergoidaan vesiliuosta, jossa on dietyleenitriamiinia (A) ja pinta-aktiivista ainetta, joka on (C10-lg-alkyyli)bentseenisulfonihapon alkalimetal-lisuolaa, hydrofobiseen liuottimeen joukosta aromaattiset hiilivedyt ja klooratut hiilivedyt, jolloin hydrofobisen 20 liuottimen tilavuussuhde veteen on 3,0:1 - 13,0:1; (II) lisätään epikloorihydriini (B) dispersioon, jolloin dietyleenitriamiinin moolisuhde epikloorihydriiniin on 1:6,0 - 1:1,3; 25 (III) kuumennetaan tulokseksi saatua seosta 3-5 tuntia lämpötilassa 40 - 100 °C; (IV) käsitellään kuumennettua seosta alkalimetallihydroksi-30 din vesiliuoksen kanssa; ja (V) otetaan talteen helmimäinen ristiliitetty kopolymerointituote.

35 Menetelmälle on tunnusomaista se, että vaiheessa I veden painosuhde dietyleenitriamiiniin on 1,8:1 - 3,6:1, edullisesti 2,2:1, ja pinta-aktiivisen aineen painosuhde diety- 93020 6 leenitriamiiniin on 1,0:1000 - 3,0:1000, edullisesti 2,5:1000.

Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan tuottaa ainekoostumus, joka koostuu olennaisesti hienohelmisestä kolestipo-5 lihydrokloridista (FBCH), jossa yli 95 % hiukkasista on pallomaisia, ei-aggregoituneita hiukkasia, yli 75 %:lla hiukkasista (painon tai tilavuuden mukaan) on halkaisija alle lähes 50 μιη, ja yli 35 %:lla (painon tai tilavuuden mukaan) on halkaisija alle noin 45 μτη. FBCH voi olla farmaseuttisessa 10 yksikköannosmuodossa, tabletti- tai kapselimuodossa, tai tablettina, joka sisältää noin 500 mg lääkettä: Hienohelmis-tä kolestipolihydrokloridia (FBCH) voidaan käyttää hyperko-lesterolemian hoitamiseksi potilaille annettavassa farmaseuttisessa koostumuksessa. Samanaikaisesti voidaan antaa 15 kolesterolia alentavaa tunnettua ainetta, kuten 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi A-reduktaasi-inhibiittoria tai gemfibrotsiilia (LOPID). FBCH:ta voidaan myös sisällyttää elintarvikkeeseen konsentraationa, joka on tehokas hyperko-lesterolemian hoitamiseen.

20

Siten keksintö koskee parannusta emulsiopolymerointimenetel-mässä hienohelmisen kolestipolihydrokloridin (FBCH) valmistamiseksi. Hämmästyttävällä tavalla ja odottamatta on keksitty, että valitsemalla tässä vaaditut veden ja pinta-ak-25 tiivisen aineen tasot saadaan olennaisen tasaisen pieniä kolestipolihydrokloridihelmiä. Tulokseksi saatu FBCH on uusi ainekoostumus, jota voidaan käyttää uusissa farmaseuttisissa formulaatioissa ja menetelmissä. Erityisesti keksinnöllä aikaansaadaan olennaisen tasaisen pieniä, farmaseuttisesti 30 hienoja kolestipolihydrokloridihiukkasia sekä niitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia, joita voidaan käyttää hy-perkolesterolemian hoitamiseen ihmisillä. Näitä farmaseuttisia koostumuksia ovat mm. tabletit, ei-rakeiset oraaliset suspensiot tai jauheet (maulla tai ilman), ja erilaiset lää-35 kettä sisältävät ravintotuotteet, joilla on parantunut miellyttävä maku.

Il 93020 7 "Hienohelmisellä" tarkoitetaan olennaisen pallomaista koles-tipolihydrokloridin muotoa (yli 95 % pallomaisia, ei-aggre-goituneita hiukkasia, edullisimmin yli noin 99 % pallomaisia hiukkasia), jolloin yli noin 75 %:lla hiukkasista, painon 5 tai tilavuuden mukaan, on halkaisija alle noin 50 μιη, ja yli noin 35 %:lla hiukkasista (osuutena niiden kokonaispainosta tai -tilavuudesta) on halkaisija alle noin 45 μιη. Nämä hiuk-kaskokomittaukset määritettiin tavanomaisilla valonsironta-määritystekniikoilla.

10 "Farmaseuttisella yksikköannoksella" tarkoitetaan erillistä FBCH-määrää lääkinnällisiin tarkoituksiin antoon sopivassa muodossa. Siten ihanteellinen yksikköannos olisi sellainen, jossa yksi yksikkö, tai sen kokonaislukumäärä (esimerkiksi l 15 tai useampia pakkauksia, jotka jokainen sisältävät ennalta-määrätyn määrän FBCH:ta) sisältää turvallisen ja tehokkaan annoksen seerumin kolesterolin alentamiseksi. Kuten farmaseuttisten formulaatioiden alan ammattimies ymmärtää, keksinnön mukainen hienohelminen kolestipolihydrokloridi (FBCH) 20 voidaan formuloida tavanomaisiin tabletteihin oraaliseen antoon, käyttäen mahdollisesti tunnettuja tablettitäyteai-neita, esimerkiksi sideaineita, täyteaineita ja vastaavia.

"Pinta-aktiivisella aineella eli surfaktantilla" tarkoite-25 taan alkyyliaryylisulfonihappojen, joissa mainitun hapon alkyyliryhmässä on 10 - 18 hiiliatomia, mukaan lukien, alka-limetallisuoloja, ts., natrium-, litium- tai kaliumsuoloja, tai näiden seosta. Kuvaavia käyttökelpoisia pinta-aktiivisia aineita eli surfaktantteja ovat natriumdekyylibentseenisul-30 fonaatti, natriumdodekyylibentseenisulfonaatti, kaliumtride-kyylibentseenisulfonaatti, natriumoktadekyylibentseenisul-fonaatti ja vastaavat.

Keksinnön mukainen hienohelminen kolestipolihydrokloridi 35 (FBCH) valmistetaan edullisimmin emulsiopolymerointi-"hel-mimenetelmällä", jolloin parannus käsittää seuraavien mene-telmäolosuhteiden käytön alueilla, jotka on kuvattu US-pa-tenttijulkaisussa 3803237: 95020 8 i) käytetään veden painosuhdetta dietyleenitriamiiniin 1,8 - 3,6 g/g, edullisimmin 2,2 g/g, alueesta 1,5:1 - 6,0:1 g/g, ja 5 ii) käytetään pinta-aktiivisen aineen eli surfaktantin painosuhdetta dietyleenitriamiiniin 1,0 - 3,0 g/kg, edullisimmin 2,5 g/kg, alueesta 0,3 - 12,0 g/kg.

Hämmästyttävällä tavalla ja odottamatta, tämän keksinnön . 10 mukaisella parannetulla menetelmällä tuotettu FBCH on vapaasti valuva jauhe, joka koostuu olennaisesti olennaisen tasaisen pienistä, pallomaisista kolestipolihydrokloridi-hiukkasista.

15 Tämän keksinnön mukaisella parannetulla menetelmällä valmistetun FBCH:n mikroskooppinen tutkimus osoittaa, että lähes kaikki hiukkaset ovat pallomaisia, pienemmän joukon käsipun-nusten muotoisten aggregaattien kanssa. Oleellisesti kaikkien hiukkasten koko on alueella 30 - 65 μια. FBCH-jauhe on 20 ihanteellisen sopiva lisättäväksi joukkoon farmaseuttisia annosmuotoja ja ravintotuotteita.

Hämmästyttävällä tavalla ja odottamatta keksinnön mukainen uusi kolestipolihydrokloridimuoto on voimakkaampi, kuin tek-25 niikan tason tavanomaiset suuren hiukkaskoon omaavat pallomaiset helmet, sallien mukavamman oraalisen annon, käyttäen lääkkeen harvemmin tapahtuvaa antoa ja/tai pienempiä annoksia. FBCH:n teho lyyhistymisessä (quail) havaittiin kasvaneen keskimäärin kolminkertaisesti tavanomaisiin kolestipo-30 lihydrokloridirakeisiin verrattuna. Lisäksi, koska tämä lisääntynyt tehokkuus liittyy kykyyn tuottaa oraalisiksi tableteiksi, tämä keksintö tuottaa hämmästyttävällä tavalla ja odottamatta hienomman ja mukavamman farmaseuttisen tuotteen.

35 Siten tämän keksinnön mukaisesti aikaansaatu koostumus alentaa tehokkasti kolesteroliarvoja hyperlipeemisillä potilailla, joilla on seerumin kolesteroliarvoja yli 200 mg/100 ml, kun FBCH:n päivittäisannos vaihtelee välillä noin 3 - noin

II

93020 9 12 g, annettuna 1-3 kertaa päivässä. Siksi tämä keksintö järjestää odottamattomalla tavalla mahdollisuuden annostella potilaalle sopivasti suurempitehoisia tabletteja ennen jokaista ateriaa.

5 FBCH voidaan yhdistää muiden tunnettujen kolesterolia alentavien aineiden kanssa tuottamaan seerumin kolesteroli-, triglyseridi- ja LDL-kolesteroliarvojen edelleen alentamista. Tällaisia aineita ovat esimerkiksi MEVACORr, niasiini, 10 LOPIDr tai LORELCOr.

FBCH soveltuu aromin omaavan kuivan seoksen valmistamiseen, joka muodostetaan aromia sisältäväksi juomaksi yksinkertaisesti vettä lisäämällä. Nämä aromia sisältävät seokset si-15 sältävät tyypillisesti viskositeettia antavaa ainetta, kuten kumia tai alhaisen molekyylipainon omaavaa synteettistä polymeeriä; aromiaineita, kuten sakkaroosia, aspartaamia tai natriumsakkariinia; väriaineita; kostutusaineita tai pinta-aktiivisia aineita, kuten dioktyylinatriumsulfosukkinaatti 20 tai natriumlauryylisulfaatti; aineita antamaan kirpeyttä ja kontrolloimaan happamuutta, kuten sitruunahappoa, askor-biinihappoa, kaliumsitraattia tai natriumsitraattia; aromiaineita, kuten sitruuna tai appelsiini; ja säilöntäaineita, kuten BHA. Samalla lailla sitä voidaan käyttää lisäaineena 25 jauheruokatuotteissä, mukaan lukien vanukas- ja torttu- täyteseokset, gelatiini, kakkuseokset, munajauhe ja perunamuusi, aamiaispikajuomat, paistinkastikkeet ja kastikkeet (esimerkiksi Hollandaise-kastike), valmiit viljatuotteet (kaurahiutaleet, vehnäkeitto, maissiryynit), ja juomasekoi-30 tukset (jauhemaiset hedelmäboolit, jauhemaiset hedelmä- juomat) . Samoin FBCH:ta voidaan käyttää itsensä ruokien valmistuksessa; sitä voidaan esimerkiksi käyttää lisäaineena kakuissa, pastatuotteissa, makeisissa, pikkuleivissä, kon-vehdeissä, jogurtissa, mukaan lukien pakastetut jogurtti-35 tuotteet, jäätelöissä ja jäätelötuotteissa ja valmisliha-tuotteissa (hampurilaiset, makkarat ja vastaavat).

» 10 95020

Esimerkki 1

Hienohelmisen kolestipolihydrokloridin valmistus Reaktori on 5-1, 3-kaulainen pyöreäpohjäinen kolvi, jossa on reunoilla 4 suuntauslevyä, ja joka on varustettu kuumennus-5 vaipalla, kylmävesipalautusjäähdyttäjällä, tislauskondensoi-jalla ja 11,4-cm siipirattaalla.

Reaktoriin lisätään 1237 ml tolueenia, 283 ml deionisoitua (käänteisosmoosilla) vettä, 1,70 ml Witconate 60B-kantaliu-10 osta (valmistamalla liuottamalla 60B:tä 2,9:1), ja 135,7 ml dietyleenitriamiinia huoneenlämpötilassa. Tätä alkupanosta sekoitetaan nopeudella 350 r/min refluksointikondensoijan ollessa päällä ja kuumennetaan lämpötilaan alueella 78 - 82 °C. Kun tämä lämpötila-alue saavutetaan, kuumennusvaippa 15 poistetaan, ja lisätään 186 ml epikloorihydriiniä 45 min aikana. Epikloorihydriinin lisäys aloittaa polymerisoinnin, ja reaktioseos muuttuu väriltään maidonvalkoiseksi ja muuttuu sitten hitaasti kirkkaammaksi vedestä turvonneiden poly-meerihelmien tolueenisuspensioksi. Reaktiolämpö tuottaa ek-20 sotermin, joka nostaa reaktioseoksen lämpötilan kiehumispisteeseensä. Kun kiehuminen lakkaa, kuumennusvaippa palautetaan refluksointilämpötilan 85 °C ylläpitämiseksi. Kun epikloorihydriinin lisäys on suoritettu loppuun, seosta sekoitetaan 3 tuntia refluksointilämpötilassa [keitettiin pienem-25 pään hiukkaskokoon (cook-down)].

Pienempään hiukkaskokoon keittämisen jälkeen lisätään 91,2 ml 50-% natriumhydroksidiliuosta 10 min aikana. Tislauskon-densoija pistetään päälle. Kuumennus aloitetaan uudelleen 30 reaktioseoksessa muodostuneen veden poistamiseksi ja polymeerin kovettamiseksi. Pois tislattu vesi korvataan yhtä suurella tilavuudella tolueenia tilavuuden ylläpitämiseksi reaktorissa. Tämä tislausmenetelmä vie jopa 4 tuntia. Ref-luksointia jatketaan vielä 5 tuntia polymeerin kovettamisek-35 si. Sitten reaktioseos jäähdytetään alle 90 °C:n, ja lisätään 842 ml deionisoitua vettä.

Il .

93020 11

Myös vedentislauksen aikana lisätty tolueeni poistetaan tislaamalla. Ensin lisätään vakiotilavuuden ylläpitämiseksi reaktorissa vesitilavuus, joka on yhtä suuri kuin kerätty tisle. Reaktoria kuumennetaan refluksointilämpötilan 85 °C 5 ylläpitämiseksi, ja se vie suunnilleen 5 tuntia. Tolueenin tislauksen jälkeen reaktioseos jäähdytetään ensin kylmällä vedellä; sitten seos jäähdytetään jäähauteella huoneenlämpötilaan.

10 Reaktioseos suodatetaan polyesteripäällystetyn keraamisen suodattimen läpi, jonka halkaisija on 20 cm ja korkeus 7 cm. Suodatinkakku pestään kahdella 500 ml deionisoidun veden huuhtelulla. Sitten kakku suspendoidaan 1250 ml :11a deioni-soitua vettä ja suodatetaan jälleen edellä kuvatulla taval- 15 la. Lopuksi kakku suspendoidaan uudelleen 1250 ml :11a deio-nisoitua vettä, mutta huuhdellaan tällä kertaa kahdella 500 ml erällä deionisoitua vettä. Tulokseksi saatu märkä kakku tuottaa suunnilleen 1160 g.

20 Märkä kakku kuivataan tyhjöuunissa 50 °C:ssa vakiopainoon, jolloin saadaan 260 g FBCH:ta.

i

Claims (1)

1. 93020 Patenttivaatimus Menetelmä kolestipolihydrokloridin, joka on (A) dietyleeni-triamiinin ja (B) epikloorihydriinin ristisilloitettu kopo-lymerointituote, jossa epikloorihydriinin osuus on noin 10 -5 noin 47 paino-%, valmistamiseksi, menetelmän käsittäessä vaiheet, joissa: (I) mekaanisella sekoituksella dispergoidaan vesiliuosta, jossa on dietyleenitriamiinia (A) ja pinta-aktiivista ainet-10 ta, joka on (CI0.lg-alkyyli)bentseenisulfonihapon alkalimetal-lisuolaa, hydrofobiseen liuottimeen joukosta aromaattiset hiilivedyt ja klooratut hiilivedyt, jolloin hydrofobisen liuottimen tilavuussuhde veteen on 3,0:1 - 13,0:1; 15 (II) lisätään epikloorihydriini (B) dispersioon, jolloin dietyleenitriamiinin moolisuhde epikloorihydriiniin on 1:6,0 - 1:1,3; (III) kuumennetaan tulokseksi saatua seosta 1-5 tuntia 20 lämpötilassa 40 - 100 °C; (IV) käsitellään kuumennettua seosta aikaimetallihydroksidin vesiliuoksen kanssa; ja 25 (V) otetaan talteen helmimäinen ristiliitetty kopolymeroin- tituote; tunnettu siitä, että vaiheessa I veden painosuhde dietyleenitriamiiniin on 1,8:1 - 3,6:1, edullisesti 2,2:1, 30 ja pinta-aktiivisen aineen painosuhde dietyleenitriamiiniin on 1,0:1000 - 3,0:1000, edullisesti 2,5:1000. * II 93020 Förfarande för att framställa kolestipolhydroklorid, en tvärbunden kopolymerprodukt av (A) dietylentriamin och (B) epiklorhydrin, varvid andelen epiklorhydrin i produkten är 5 fran omkring 10 tili omkring 47 vikt-%, och varvid förfaran-det omfattar stegen: (I) dispergering med mekanisk omröring av en vattenlösning av dietylentriamin (A) och ett ytaktivt medel som är alkali -10 metallsalt av en (C10.18-alkyl) bensensulfonsyra i ett hydrofobt lösningsmedel valt bland aromatiska kolväten och klorerade kolväten, varvid det volymetriska förhällandet hydrofobt lösningsmedel tili vatten är fran 3,0:1 till 13,0:1; 15 (II) tillsats av epiklorhydrin (B) tili dispersionen, varvid molförhällandet dietylentriamin tili epiklorhydrin är frän 1:6,0 tili 1:1,3? (III) upphettning av den resulterande blandningen under en 20 till fem timmar vid en temperatur pä 40 tili 100°C; (IV) behandling av den upphettade blandningen med en vattenlösning av en alkalimetallhydroxid; och 25 (V) utvinnande av den tvärbundna kopolymeriserade produkten i bönform; kännetecknat av att i steg I är viktförhällandet vatten tili dietylentriamin 1,8:1 tili 3,6:1, företrädesvis 2,2:1, och 30 att viktförhällandet ytaktivt medel tili dietylentriamin är 1,0:1000 tili 3,0:1000, företrädesvis 2,5:1000.