Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania antyhepatotoksycznej zawiesiny dla dzieci znajdu¬ jacej zastosowanie jako srodek leczniczy przy ostrym i przewleklym zapaleniu watroby, w stluszczeniu i marskosci oraz jej polekowych uszkodzeniach.Jako czynnik aktywny zawiesina zawiera farma¬ kologicznie czynne flawonolignany, stanowiace mie¬ szanine polihydroksychromonów, glównie izomery takie jak silybina, silydianina, silychrystyna, sily- maryna i inne. Izoluje sie je z owoców ostropestu plamistego (Silybum marianum L.) na drodze eks¬ trakcji, na przyklad wedlug sposobów podanych miedizy innymi w opisach patentowych polskich nr nr 89368, 97285, 121811.Jako produkt otrzymuje sie okolo 50% koncen¬ trat flawonolignanów w stanie proszku, który prze¬ rabia sie dalej w znane postacie srodka leczniczego stosowanego w schorzeniach watroby. Najczesciej srodki te produkowane sa jako tabletki lub drazetki co stanowi uciazliwa postac przy doustnym poda¬ waniu dzieciom dla których, jak wykazuje praktyka kliniczna, najkorzystniejsza postacia leku sa zawie¬ siny.Jedynym znanym lekiem zawierajacym silemary- ne wytwarzanym obok innych form leku w postaci zawiesiny jest Legalon Madausa, przy czyni sposób wytwarzania tej zawiesiny znany jest wylacznie w zakTesie rozpuszczania silymaryny. Pozostale ele¬ menty sposobu wytwarzania trwalej zawiesiny obje¬ te sa scisla tajemnica producenta. 15 20 25 30 Wiadomo, ze zawiesiny jako takie, zwlaszcza za¬ wiesiny farmaceutyczne musza spelniac odpowied¬ nie warunki, a mianowicie sedymentacja zawieszo¬ nych czastek powinna byc mozliwie powolna dla za¬ pewnienia jednolitosci dawkowania. Czastki, które osadzily sie na cnie naczynia podczas stania zawie¬ siny bez ruchu powinny byc latwo ponownie roz¬ proszone przez wstrzasniecia.Ponadto lepkosc zawiesiny nie powinna utrudniac wylewania jej z naczynia. Wielkosc czastek fazy roz¬ proszonej i fazy rozpraszajacej powinny byc tak do¬ brane aby wplywaly dodatnio na fizyczna trwalosc zawiesiny i na szybkosc wchlaniania substancji ak¬ tywnej srodka farmaceutycznego przez przewód po¬ karmowy.Szczególnie ostre wymagania stawia sie srodkom farmaceutycznym przeznaczonym dla dzieci. Doty¬ czy to nie tylko postaci leku, ale takze dopuszczal¬ nych substancji pomocniczych, czystosci mikrobio¬ logicznej, walorów smakowych i zapachowych i tp.Stwarza to koniecznosc wyeliminowania wszystkich zwiazków mogacych powodowac u dzieci alergiza- cje i dzialania uboczne, w zwiazku z czym zakres substancji mogacych wchodzic w stan recepturowy postaci leków jest bardzo ograniczony i to zarówno pod wzgledem rodzajowym jak i ilosciowym.Tak wiec przy wytwarzaniu leku przeznaczonego dla dzieci wymaga sie takiego doboru ilosciowego i jakosciowego substancji pomocniczych, które by¬ lyby fizjologicznie obojetne a w których dawka lecz- 126 197* 126 197 4 nicza zwiazku czynnego balaby idealnie rozproszona i zapewniala prawidlowe pozowanie, co chroni prze- •w^d^pokarrnowy przed podraznieniem, j ^(Dinadte .srodek farmaceutyczny dla dzieci, aby pyl maksymalnie skuteczny powinien byc przez nie 'chetnie przyjmowaly, a wiec powinien miec nie li^jSzlfWC^p^tac- i powinien charakteryzowac sie ^ezekusLaS5!Bii fej?^ dzieci walorami smakowymi.Zawiesina wytwarzana sposobem wg. wynalazku spelnia wszystkie wyzej wymienione warunki srod¬ ka leczniczego dla dzieci, i to zarówno pod wzgle¬ dem,formy leku, jak tez doboru substancji pomoc¬ niczych.Sposób wytwarzania antyhepatotoksycznej zawie¬ siny dla dzieci wedlug wynalazku polega na roz¬ puszczeniu koncentratu flawonolignanów w glikolu propylenowym w stosunku wagowym 1: 7—9 w temperaturze 60—70°C.Do roztworu dodaje sie 0,15 cz. wag. srodka kon¬ serwujacego, korzystnie estru etylowego kwasu 4-hydroksybenzoesowego (nazwa handlowa Nipagi- na A), oraz 0,3 cz.wag. srodka emulgujacego. Jako srodek emulgujacy stosuje sie w sposobie wedlug wynalazku estry kwasu cytrynowego otrzymane na drodze destylacji molekularnej z monoglicerydów kwasów tluszczowych otrzymanych z surowców na¬ turalnych, korzystnie ester monoglicerydowy kwasu cytrynowego.Calosc miesza sie i po oziebieniu do temperatury 30—40°C dodaje sie mieszanine zawierajaca 1 cz. wag. oliwy z oliwek i 1—3 cz. wag. jednooleinianu sorbitanu oraz niewielkie ilosci srodków zapacho¬ wych na przyklad mieszanine olejku anyzowego i olejku mietowego. Oliwa z oliwek spelnia role srodka gaszacego piane, natomiast jednooleinian sor¬ bitanu stanowi emulgator.Nastepnie wedlug wynalazku po dokladnym pola¬ czeniu wszystkich uzytych skladników calosc uzu¬ pelnia sie do 100 cz. wag. 70% roztworem sorbitu w wodzie odmineralizowanej i dokladnie homoge¬ nizuje.W sposobie wedlug wynalazku sorbit spelnia jed¬ noczesnie role wypelniacza zawiesiny oraz srodka nadajacego zawiesinie slodki smak. Dodatek popra¬ wiajacy zapach mozna wprowadzic równiez razem z roztworem sorbitu.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie trwa¬ la zawiesine flawonolignanów o barwie oliwkowej, swoistym zapachu i slodkim smaku. Sposobem we¬ dlug wynalazku otrzymuje sie zawiesine, która spel¬ nia wszystkie wymagania stawiane lekom dla dzieci.Charakteryzuje sie niezwykla jednorodnoscia fazy rozproszonej w calej objetosci. Jej trwalosc przekra¬ cza % lata. Wykazuje pelnej tolerancje i jest chetnie przyjmowana przez dzieci.| 5 Ponadto nie oczekiwanie!stwierdzono, ze dzieci le¬ czone antyhepatotosyczma zawiesina wytwarzana , sposobem wedlug wynalazku przy ostrej diecie nie tylko nie traca, ale przybieraja na wadze co jest bardzo istotne dla procesów obronnych organizmu. io Sposób wedlug wynalazku ilustruje blizej nastepu¬ jacy przyklad nie organiczajac jego zakresu.Przyklad. Do naczynia zaopatrzonego w mie¬ szadlo i plaszcz grzejny wprowadza sie 1,4 g kon¬ centratu flawonolignanów, 0,15 g estru etylowego 15 kwasu 4-hydroksybenzoesowego oraz 12 g. glikolu propylenowego, 0,3 g estru kwasu cytrynowego i miesza w temperaturze 67°C az co calkowitego / rozpuszczenia substancji stalych.Nastepnie po ochlodzeniu do temperatury 40°C 20 do roztworu dodaje sie mieszanine zawierajaca 1,15 g oliwy z oliwek 0,5 g jednooleinianu sorbitanu, 0,0016 g olejku anyzkowego oraz 0,00019 g olejku mietowego i po wymieszaniu calosc uzupelnia sie do 100 g 70% roztworem sorbitu w wodzie poz/ba- 25 wionej soli mineralnych przez jej przepuszczenie przez kolumne wypelniona jonitami i dokladnie ho¬ mogenizuje. Otrzymuje sie 100 g zawiesiny o barwie oliwkowej slodkim smaku i charakterystycznym za¬ pachu. Otrzymana zawiesina jest trwala w okresie 30 2 lat.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania antyhepatotoksycznej za¬ wiesiny dla dzieci, znamienny tym, ze do roztworu 35 otrzymanego przez rozpuszczenie w temperaturze 60—70°C 1 cz. wag. koncentratu flawonolignanów w 7—9 cz. wag. glikolu propylenowego, zawieraja¬ cego 0,15 cz. wag. srodka konserwujacego, 0,3 cz. wag. srodka emulgujacego dodaje sie w temperatu- 40 rze 30—40°C mieszanine zawierajaca 1 cz. wag. oli¬ wy z oliwek i 1—3 cz. wag. jednooleinianu sorbitanu oraz dodatek srodków zapachowych, po czym otrzy¬ many roztwór miesza sie i uzupelnia do 100 cz. wag. 70% roztworem sorbitu w wodzie odmineralizowa- 45 nej i calosc homogenizuje. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek konserwujacy stosuje sie ester etylowy kwasu 4-hydroksybenzoesowego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1,2, znamienny tym, ze 50 jako srodek emulgujacy stosuje sie ester monogli¬ cerydowy kwasu cytrynowego.ZGK 2482/1110/84 — 85 egz./ Cena 100 zl PLThe subject of the invention is a method for the preparation of an anti-hepatotoxic suspension for children, which is used as a therapeutic agent in acute and chronic hepatitis, in steatosis and cirrhosis and its drug-induced damage. isomers such as silybin, silydianin, silychristin, forcemarin and others. They are isolated from the fruits of milk thistle (Silybum marianum L.) by extraction, for example according to the methods given, inter alia, in Polish patent descriptions Nos. 89368, 97285, 121811. a state of a powder which is further processed into the known forms of medicament for the treatment of liver diseases. Most often, these drugs are produced as tablets or dragees, which is a cumbersome form when administered orally to children for whom, according to clinical practice, the most advantageous form of the drug are suspensions. The only known drug containing silemarines, produced alongside other forms of drug suspension is Legalon Madausa, the method of producing this suspension is known only for the dissolution of silymarin. The remaining elements of the method of producing a stable suspension are strictly confidential. It is known that suspensions as such, especially pharmaceutical suspensions, must meet the appropriate conditions, namely sedimentation of suspended particles should be as slow as possible to ensure uniformity of dosing. The particles which are deposited on the side of the vessel when the slurry is standing still should be readily redispersed by agitation. Moreover, the viscosity of the slurry should not impede pouring it out of the vessel. The particle size of the dispersed and dispersing phases should be chosen so as to positively affect the physical stability of the suspension and the rate of absorption of the active ingredient of the pharmaceutical agent through the gastrointestinal tract. Particularly stringent requirements are imposed on pharmaceuticals intended for children. This applies not only to the form of the drug, but also to the permitted excipients, microbiological purity, taste and aroma, etc. This necessitates the elimination of all compounds that may cause allergies and side effects in children, and therefore The range of substances that can be included in the prescription state of the form of drugs is very limited, both in terms of type and quantity. Thus, the production of a drug intended for children requires such a quantitative and qualitative selection of excipients that would be physiologically inert and in which the dose treat - 126 197 * 126 197 4 the active compound would be perfectly dispersed and ensure correct posing, which protects the digestive tract against irritation, (Dinadte. A pharmaceutical agent for children, in order for the dust to be as effective as possible, it should be through them ' eagerly accept, so should have no li ^ jSzlfWC ^ p ^ tac- and should be characterized by ^ tzeku sLaS5! Bii fej? ^ children with taste values. Suspension produced according to The invention fulfills all the above-mentioned conditions of a medicinal product for children, both in terms of the form of the drug and the selection of auxiliary substances. The method of producing an anti-hepatotoxic suspension for children according to the invention consists in dissolving a flavonolignan concentrate in propylene glycol in a weight ratio of 1: 7-9 at a temperature of 60-70 ° C. 0.15 parts of wt. a preservative, preferably 4-hydroxybenzoic acid ethyl ester (trade name Nipagiin A), and 0.3 pbw. emulsifying agent. In the process according to the invention, citric acid esters obtained by molecular distillation from monoglycerides of fatty acids obtained from natural raw materials, preferably citric acid monoglyceride ester, are used as the emulsifying agent. containing 1 part wt. olive oil and 1-3 parts. wt. sorbitan monooleate and small amounts of fragrances, for example a mixture of anise oil and mint oil. Olive oil acts as a foam suppressant, while sorbitan mono-oleate acts as an emulsifier. Then, according to the invention, after carefully combining all the ingredients used, the total amount is 100 parts. wt. 70% solution of sorbitol in deionized water and homogenizes thoroughly. In the process of the invention, sorbitol simultaneously fulfills the role of a filler for the suspension and a sweet taste agent. The odor-improving additive can also be introduced together with the sorbitol solution. The method according to the invention provides a stable flavonolignan suspension with an olive color, a specific smell and a sweet taste. The process according to the invention produces a suspension that meets all the requirements for medicaments for children. It is characterized by an extraordinary homogeneity of the dispersed phase in its entire volume. Its service life exceeds% summer. It shows full tolerance and is readily taken by children Moreover, unexpectedly, it was found that children treated with the anti-hepatotoxic suspension produced by the method according to the invention not only do not lose, but also gain weight during a strict diet, which is very important for the body's defense processes. The method according to the invention is illustrated by the following example without limiting its scope. 1.4 g of flavonolignan concentrate, 0.15 g of 4-hydroxybenzoic acid ethyl ester and 12 g of propylene glycol, 0.3 g of citric acid ester are introduced into a vessel provided with a stirrer and a heating jacket, and stirred at the temperature of 67 ° C until the solids are completely dissolved. Then, after cooling to 40 ° C 20, a mixture of 1.15 g olive oil, 0.5 g sorbitan monooleate, 0.0016 g anise oil and 0.00019 is added to the solution. g of cream oil and, after mixing, the whole is made up to 100 g with a 70% solution of sorbitol in water colored with mineral salts by passing it through a column filled with ion exchangers and thoroughly homogenized. This gives 100 g of an olive-colored suspension with a sweet taste and a characteristic odor. The obtained suspension is stable for a period of 30 2 years. Claims 1. The method of producing an anti-hepatotoxic suspension for children, characterized by that the solution obtained by dissolving at a temperature of 60-70 ° C 1 part wt. 7-9 parts of flavonolignan concentrate wt. propylene glycol containing 0.15 parts wt. preservative, 0.3 part wt. The emulsifying agent is added at a temperature of 30-40 ° C in a mixture containing 1 part of wt. olive oil and 1-3 parts. wt. of sorbitan monooleate and the addition of perfumes, then the obtained solution is mixed and made up to 100 parts. wt. 70% sorbitol solution in deionized water and homogenizing it completely. 2. The method according to claim The process of claim 1, wherein the preservative is 4-hydroxybenzoic acid ethyl ester. 3. The method according to p. 1,2, characterized in that citric acid monoglyceride ester is used as the emulsifying agent. ZGK 2482/1110/84 - 85 copies / Price PLN 100 PL