NO172640B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO172640B NO172640B NO885386A NO885386A NO172640B NO 172640 B NO172640 B NO 172640B NO 885386 A NO885386 A NO 885386A NO 885386 A NO885386 A NO 885386A NO 172640 B NO172640 B NO 172640B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- compound
- piperazine
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical class C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 pyrimidyl piperazine derivatives Chemical class 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 4
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 4
- ZXUYYZPJUGQHLQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-[4-(5-fluoro-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-1-butanol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)CCCN(CC1)CCN1C1=NC=C(F)C=N1 ZXUYYZPJUGQHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- NNAIYOXJNVGUOM-UHFFFAOYSA-N amperozide Chemical compound C1CN(C(=O)NCC)CCN1CCCC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 NNAIYOXJNVGUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950000388 amperozide Drugs 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229920004011 Macrolon® Polymers 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 229940125713 antianxiety drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical class C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SASWNZWAGDYNOK-UHFFFAOYSA-N 1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-4-(6-chloropyridin-2-yl)piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCN(C=2N=C(Cl)C=CC=2)CC1 SASWNZWAGDYNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZQZSKOPAQUEIL-UHFFFAOYSA-N 1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-4-[6-chloro-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCN(C=2C(=CC=C(Cl)N=2)C(F)(F)F)CC1 KZQZSKOPAQUEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXXLTPGCINZEFM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-1-(4-fluorophenyl)butyl]-4-fluorobenzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(CCCCl)C1=CC=C(F)C=C1 UXXLTPGCINZEFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQVSONPKJXNWJO-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylpiperazin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 XQVSONPKJXNWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTFDMFLLBCLPF-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=C1 GCTFDMFLLBCLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 108010002493 Arachin Proteins 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical group CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- GUTDBJCADXQCQP-WLHGVMLRSA-N [2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]piperazin-1-yl]pyridin-3-yl]-pyrrolidin-1-ylmethanone;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCN(C=2C(=CC=CN=2)C(=O)N2CCCC2)CC1 GUTDBJCADXQCQP-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003616 azaperone Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical class CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- WNPXRNJEBMRJGV-UHFFFAOYSA-N chembl1399590 Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(N3C(CCCC3)C)N=2)=C1O WNPXRNJEBMRJGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000002898 effect on depression Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1 MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000035863 hyperlocomotion Effects 0.000 description 1
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- IXRNQIKIVWWFBH-UHFFFAOYSA-N n-(1-phenylethenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC(=C)C1=CC=CC=C1 IXRNQIKIVWWFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AEONNBDTUXAZFW-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;piperazine Chemical compound C1CNCCN1.OC(=O)C(O)=O AEONNBDTUXAZFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical class NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009626 ritanserin Drugs 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater av den art som er angitt i kravets ingress.
Det er stort behov for nye legemidler for behandling av mentale forstyrrelser, legemidler som er mer effektive og har færre bevirkninger enn de medikamenter som benyttes i dagens kliniske behandling. Anti-psykiske stoffer skaper i dagens anvendelse en rekke problematiske ekstra-pyramidale bevegelsesforstyrrelser (f.eks. akutte dystoniske reaksjoner og tardiv dyskinesi) og er dårlige til å forbedre de negative symptomer (f.eks. begrenset eller svekket opp-hisselse) ved schizofreni. Den største ulempen ved anti-depressiver er at de ikke har noen dempende effekt på depresjonen hos 30-40% av pasientene. Angstdempende midler blir vanligvis forbundet med avhengighet.
Forskjellige pyridyl- og pyrimidyl-piperazinderivater som er farmakologisk aktive i det sentrale nervesystem, er kjent fra teknikkens stand. Noen representative eksempler kan nevnes. Azaperone, et nevroleptisk medikament fra butyro-fenonserien er et sedativt middel for griser. Buspirone er et angstdempende middel. Den angstdempende virkning antas å være formidlet via virkninger på 5HT-reseptorene.
Pyridyl- og pyrimidyl-piperaziner som er substituert i 4-stilling på piperzinringen med en sterkt lipofil difenyl-butylgruppe, har uventet vist seg å fremvise farmakologiske egenskaper som er overlegne i forhold til forbindelser som er kjent i teknikkens stand.
Piperazinderivater med antipsykotisk virkning er kjent fra f.eks SE 448730 og DE 3507983.
Foreliggende ansøkning beskriver (2-pyridyl)-1-piperazin-<; >henholdsvis (2-pyrimidyl)-piperazinderivater, mens forbindelsene som er beskrevet i SE 448730 er piperazinkarboks-amidderivater, dvs. fra et kjemisk synspunkt er det forbindelser med helt forskjellige egenskaper. Det foreligger også en betydelig forskjell mellom forbindelsene beskrevet i DE 35 07983 og foreliggende forbindelser ved at førstnevnte er 4-fenylbutylderivat substituert med forskjellige funksjon-elle grupper mens foreliggende er 4,4-difenylbutylderivat;
Man kan således konstatere at det er en vesentlig forskjell i kjemisk henseende mellom foreliggende forbindelser og forbindelsene som beskrives i de to ovennevnte skrifter.
Den mest foretrukne forbindelse ifølge SE 448730 er amperozid, hvis farmakologiske egenskaper er utførlig beskrevet i Pharmacology & Toxicilogy, Volume 66, Supplement 1, 1990.
En foretrukken forbindelse ifølge DE 3507683 er BMY14802 som er farmakologisk beskrevet i artikkelen "A potential antipsychotic with selective affinity for o-binding sites" publisert i Advances in Neuropsychiatry and Psychopharmaco-logy, Volume 1: Schizophrenic Research, eds. CA. Tamminga og S.C. Schulz, Raven Press, New York, 1991, s. 307-315.
Mens den mest fremtredende farmakologiske egenskap hos BMY14802 er (sitat): "If clinically efficacious, BMY14802 may treat symptoms of; schizophrenia by a mechanism novel for antipsychotic drugs - selective, stereospecific, and competitive binding to o-sites.",
oppviser forbindelsene ifølge foreliggende ansøkning meget lav affinitet for o-bindingsstedet, hvilket anses å være av
spesiell betydning ved denne indikasjon.
En farmakologisk sammenligning mellom en representativ forbindelse ifølge oppfinnelsen og amperozid, en forbindelse ifølge SE448730, viser en meget klar forskjell i substan-senes virkningsprofil. Mens amperozid er en selektiv antagonist ved 5-HT2-subtypen av sertoninreceptorer, er forbindelsene ifølge foreliggende ansøkning agonister ved 5-HT1A-subtypen og antagonister ved 5-HT2-subtypen av sertoninreceptorer.
Kombinasjonen av agonistiske og 5-HT2 antagonistiske egenskaper utgjør en vesentlig farmakologisk forskjell og har klinisk signifikans ved det faktum at de to nevnte egenskaper funksjonelt samvirker og gir foreliggende forbindelser en bredere klinisk anvendelse.
Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes nye forbindelser med den generelle formel (I)
hvori Ri og R2 er like eller forskjellige, og valgt fra hydrogen og halogen;
R3 og R4 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen og C^-Cs-alkyl;
n er 2 eller 3;
A er valgt fra følgende pyrimidyl eller pyridylgrupper:
hvori R5 er valgt fra hydrogen, C-L-Cs-alkyl eller halogen; R6 og R7 er identiske eller forskjellige og valgt fra
hydrogen, halogen, C^-Cs-alkyl, elektrondonerende grupper valgt fra C^-Cs-alkoksy eller hydroksy, elektronaksepterende grupper valgt fra cyano, nitro, trifluormetyl, COOR8, CON<R>9R10 eller CO-B; hvori R8 er hydrogen eller et 03^-05-alkyl; R9 og R^q er like eller forskjellige og valgt fra j hydrogen, C^-Cs-alkyl og C3-C8-cykloalkyl; B er valgt fra !
hvori m er 1, 2, 3 eller 4; Rll er valgt fra hydrogen eller Ci-C5-alkyl, og de farmakologisk aktive salter derav.
Det er foretrukket at R^ og R2 er forskjellig fra hydrogen, og når en av dem eller begge er halogen, er fluor foretrukket.
Angående R 3 og R4 er hydrogen eller metyl foretrukket, spesielt hydrogen.
Angående R5 er hydrogen, metyl eller halogen, spesielt fluor, foretrukket.
Angående R6 er hydrogen, metyl, alkoksy, amid, nitro, trifluormetyl, halogen eller cyano foretrukket.
Det er foretrukket at R7 er hydrogen, metyl, alkoksy, nitro, halogen, cyano eller amid.
Forbindelser hvori A er 2-substituert pyridyl, er av spesiell interesse, spesielt de som bærer en metoksy-, amid-, cyano- eller hydrogensubstituent i 3-stilling.
Forbindelsene med formel (I) fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel (II) hvori Ri og R2 er som definert ovenfor, og Y er en avgående gruppe, blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel (III)
hvori R3, R4, n og A er definert ovenfor
eller hvori en forbindelse med den genelle formel (IV)
hvori Ri, R2, R3, R4 og n er som tidligere definert, omsettes med en forbindelse med formelene (V), (VI), (VII) eller (VIII)
hvori R5, R6 og R7 er som tidligere definert, og Z er en avgående gruppe, samt hvis ønsket, fremstille på i og for seg kjent måte de farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene med formel (I) har basiske egenskaper, og som en følge av dette kan de omdannes til sine terapeutisk aktive syreaddisjonssalter ved behandling med passende syrer; f.eks. uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrobrom-syre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre, eller organiske syrer, såsom eddiksyre, propansyre, glukolsyre, melkesyre, malonsyre, oksalsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre og pamoasyre.
Omvendt kan saltformen bli omdannet til den frie baseform ved behandling med base.
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter har verdifulle farmakologiske egenskaper som gjør dem anvendelige i behandlingen av mentale forstyrrelser, såsom psykoser, depresjoner og angst. Stress og angst hos dyr kan også behandles.
Det blitt antatt at de antipsykotiske verkninger av nevroleptiske stoffer er uløselig knyttet til deres evne til å danne ekstrapyramidale bivirkninger, eventuelt ved en virkning på et felles område. Denne antagelse blir nå betvilt, siden dagens antipsykotiske stoffer har redusert potensial for å frembringe disse bivirkninger. Følgelig antas det de to viktigste virkninger av klassiske nevroleptiske stoffer, dvs. anti-psykotisk virkning og evne frembringe ekstrapyramidale syndromer, formidles ved virkninger på forskjellige steder i hjernen. De nevroleptiske stoffer kan frembringe sine terapeutiske antipsykotiske virkninger ved innvirkning på det mesolimbiske system. På den annen side, siden hovedfunksjonen av den nigrostriatale dopaminergiske rute er kontroll av motorisk bevegelse, antas det at dette sted i hjernen er det område hvor de neuroleptiske stoffer danner sine ekstrapyramidale bivirkninger. Eksperimentelt er det hemmingen av amfetamin-fremkalt hyperbevegelighet i gnagere som måler den limbiske effekt, ettersom det er generelt akseptert at nevroleptiske midlers evne til å fremkalle katalepsi hos gnagere er i god overensstemmelse med risikoen for ekstra-pyramidale bivirkninger.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse viser nevroleptiske egenskaper siden de påvirker amfetamin-fremmet hyperbevegelighet, men viser svak eller ingen kataleptisk aktivitet. De viser høy affinitet for D2- og 5HT2-reseptorer i kjernen. En høy 5HT2-reseptorbindings-affinitet kan indikere antidepressive egenskaper, siden mange antidepressive midler (f.eks. amitriptyline) er potente 5HT2-blokkerere. En høy 5HT2-reseptorbindings-affinitet tyder også på angstfordrivende egenskaper. Et nytt angstfordrivende middel, ritanserine, avmerker fortrinnsvis 5HT2-bindingsområdet.
Effektive mengder av noen av de tidligere nevnte farmakologisk aktive forbindelser med formel (I) kan admini-streres til et menneske eller dyr for terapeutiske formål i henhold til vanlige administrasjonsruter og i vanlige former, såsom oralt i løsninger, emulsjoner, suspensjoner, piller, tabletter og kapsler i farmasøytisk godkjente bærere, og parenteralt i form av sterile løsninger. For parenteralt administrasjon av de aktive substanser kan hjelpestoffet være en steril, parenteralt akseptabel væske, f.eks. vann, eller en parenterabelt akseptabel olje, f.eks. arachinolje.
Selvom meget små mengder av det aktive materiale fremstilt i foreliggende oppfinnelse er virksomt når det angår mindre terapi eller ved administrasjon til individer med relativt lav kroppsvekt, er enhetsdosene vanligvis fra 2 mg oppover, fortrinnsvis 10, 25 eller 50 mg, eller enda høyere, avhengig av hvilker tilfeller som skal behandles, og alder og vekt på pasientene, liksom responsen til medisineringen.
Enhetdosen kan være fra 0,1 til 100 mg, fortrinnsvis fra 10 til 50 mg. Daglige doser vil fortrinnsvis variere fra 10 mg til 200 mg. Den eksakte individuelle dosering, såvel som daglige doser, vil selvfølgelig bli beregnet i henhold til standard medisinske prinsipper under veiledning av en lege eller veterinær.
Forbindelser med den generelle formel (I) kan fremstilles ved konvensjonelle metoder.
Metode 1
En forbindelse med formel (II), hvor R^ og R2 er som tidligere definert, og Y er en passende avgående gruppe, såsom halogen og alkyl- eller arylsulfonat, omsettes med eh forbindelse med formel (III), hvor R3, R4, A og n er som tidligere definert. Reaksjonene kan utføres ved å benytte > standard N-alkyleringsprosedyrer. Metode 2
En forbindelse med formel (IV), hvor Rlf R2, R3, R4 og n er som tidligere definert, omsettes med en forbindelse med formel (V), (VI), (VII) eller (VIII), hvo R5, R6 og R7 er som tidligere definert, og Z er en avgående gruppe, f.eks. halogen.
Eksempler
Følgende eksempler har til hensikt å illustrere, men ikke å begrense omfanget av oppfinnelsen selvom de navngitte forbindelsene er av spesiell interesse for de tilsiktete formål. Disse forbindelsene er blitt betegnet med en nummerkode a:b, hvor a betyr eksempelets nummer hvori beskrivelsen av den aktuelle forbindelsen er beskrevet, og b hører til antall forbindelser som er fremstilt i henhold til eksempelet. På denne måten betyr forbindelse 1:2 den andre forbindelsen fremstilt i henhold til eksempel 1.
Strukturene til forbindelsene er bekreftet ved hjelp av NMR, massespektra og elementæranalyse. Når smeltepunkter er angitt, er disse ukorrigerte.
Eksempel 1
4- r 4. 4- bis fp- fluorfenyl) butyll- 1-( 5- klor- 2- pyridyl)- pipera-zindih<y>droklorid
19,8 g (0,06 mol) av 1-[4,4-bis(fluorfenyl)butyl]-piperazin og 2,96 g (0,02 mol) av 2,5-diklorpyridin ble varmet sammen med 2 ml toluen ved 130°C (oljebadstemperatur) i 20 timer.
Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen separert mellom ligroin og MeOH/H20(3:1). MeOH/H20 fasen ble ekstrahert nok en gang med ligroin, og den samlete ligroine fasen ble tørket med Na2S04. Avdampning av løsningsmidlene ga en uren fri base, hvilken ble løst i eter og hydrokloridet ble felt ut med overskudd av HC1 i EtOH. Rekrystallisasjon fra EtOAc/EtOH ga 4,3 g (42 %) av tittelforbindelsen (1:1), smeltepunkt 173-611C.
Ved å benytte hovedsakelig samme fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstilt (isolert som de frie baser eller som de tilsvarende salter) til tilsvarende utgangsmaterialer.
1:2 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty17-1-(6-metyl-2-pyridyl)-piperazin-oksalat, sm.p. 172-4°C
1:3
4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty(6-metoksy-2-pyridyl)-piperazin-fumarat, sm.p. 175-7<*>C
1:4 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty1/-1-(3-trifluor-metyl-2-pyridyl)-piperazin , monohydroklorid-isopropanol,
sm.p. 94-95°C (sintret)
1:5 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty17-I-(5-trifluor-metyl-2-pyridyl)-piperazin-monohydroklorid, sm.p. 197-9°C 1:6 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)butyl/-l-(3-karbamoyl-2-pyridyl) piperazin-dihydroklorid, sm.p. 208-10°C
1:7 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty1/-1- (5-karbamoyl-2-pyridyl)-piperazin-dihydroklorid, sm.p. 250°C
1:8 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty1/-1-/3-(N-metyl-kar-bamoyl)-2-pyridyl/-piperazin-dihydroklorid d. 185°C 1:9 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)butyl/-l-/3-(N,N-dimetyl-karbamoyl)-2-pyridy17-piperazin-fumarat sm.p. 182-3°C 1:10 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty1/-1-(3-morfolino-karbonyl-2-pyridyl)-piperazin-oksalat sm.p. 183-5°C 1:11 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty1/-1-(3-pyrrolidino-karbonyl-2-pyridyl)-piperazin-fumarat sm.p. 194-5°C 1:12 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)butyl7~l-(3-cyano-2-pyridyl):
piperazin-oksalat sm.p. 180-1°C
1:13 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty17-I-(3-nitro-2-pyridyl)-piperazin-monohydroklorid, sp.m. 147-8°C
1:14 4-/4,4-bis (p-fluorfenyl) butyl_7-l- (5-nitro-2-pyridyl) -
piperazin-hydroklorid sm.p. 214-6°C
1:15 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty17-I-(2-pyridyl)-(1,4-diaza-cykloheptan) x 2,5 oksalat sm.p. 115-8°C
1:16 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty1/-1-(2-pyridyl)-trans-2,5-dimetylpiperazin-oksalat sm.p. 141-2°C
1:17 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty17-1-/2-(metyl-pyridin-5-karboksylat)-yl/piperazin-dihydroklorid-etanol sm.p.
153 (sintret)
1:18 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty1/-1-(4-pyridyl)-piperazin-difumarat sm.p. 191-2°C
1:19 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty17-1-(3-metyl-2-pyridyl
piperazin-dihydroklorid-hemi-isopropanol sm.p. 207-9°C
1:20 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty1/-1-(3-metoksy-2-pyridyl)-piperazin-oksalat d. 187-8°C
1:21 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)butyl/-l-(6-klor-2-pyridyl)-piperazin-hydroklorid sm.p. 172-3°C
1:22 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty1/-1-(3-klor-2-pyridyl)-piperazin-fumarat sm.p. 145-6°C
1:23 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty17-I-(3-karboksy-2-pyridyl)-piperazin-dihydroklorid-etanol sm.p. 185°C (sintrert) sm.p. 210°C
1:24 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty1/-1-/3-(4-metyl-piperidinkarbonyl)-2-pyridyl7-piperazin-fumarat sm.p.
191-2°C
1:25 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty17-I-(3-karbamoy1-2-
. pyridyl)-1,4-diazacykloheptan—dihydroklorid hemi-hydrat sm.p. 176-79°C (sintrert)
1:26 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)butyl/-l-(3-trifluormetyl-6-klor-2-pyridyl)-piperazin-hydroklorid sm.p. 141-2°C 1:27 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)butyl(-1-(2-pyridyl)-piperazin-dihydroklorid, hydrat sm.p. 169-70°C
Eksempel 2
4-/ 4, 4- bis fp- fluorfenyl) buty1/- 1-( 2- pvrimidyl)- piperazin h<y>droklorid.
8,3 g (0,025 mol) 1-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty17-piperazin og 3,1 g (0,027 mol) 2-klorpyrimidin ble varmet i 5 ml DMF ved 150°C inntil TLC viste at alt utgangspiperazin-derivatet var forsvunnet. Etter avkjøling ble EtOAc (50ml) og EtOH (nok for å danne en klar oppløsning) tilsatt. Eter ble tilsatt, hvorved det ønskete produkt ble utkrystallisert. Rekrystallisering fra EtOH, EtOAc + eter ga 7,3 g (65%) av tittelforbindelsen (2:1), sm.p. 195-97°C.
Eksempel 3
4- Z4. 4- bis( p- fluorfenyl) buty17- 1-( 2- pvridyl)- piperazin-dihydroklorid
3,3 g (0,01 mol) l-klor-4,4-bis(p-fluorfenyl)butan, 3,3 g (0,02 mol) 1-(2-pyridyl)-piperazin og 0,05 g Kl ble refluksert i 15 ml toluen i 48 timer. Etter avkjøling og tilsetting av eter (30 ml) felte 1-(2-pyridyl)-piperazin-hydroklorid ut og ble filtrert av. Etter flere påfølgende vaskinger med vann ble det organiske sjiktet tørket med K2CO3. Avdamping av løsningsmiddelet ga den urene basen. Dette ble løst i eter og HC1 i EtOH ble tilsatt for å felle ut hydrokloridet. Rekrystallisering fra EtOAc/EtOH ga 3,2 g (67%) av tittelforbindelsen (2:1), sm.p. 224-27°C.
Ved å benytte hovedsakelig samme fremgangsmåte ble følgendé forbindelse fremstilt (isolert som den frie base eller som det korresponderende salt) fra det tilsvarende utgangs-materialet.
3:2 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty17-1-(5-fluor-2-pyrimidyl)-piperazin
Eksempel 4
Dette eksempelet illustrerer styrken til forbindelsene med formelen (I) og deres farmasøytiske aktive salter i behandlingen av mentaleforstyrrelser.
Forsøk 1 - Anta<g>onisme ved amfetamin- fremmet hyperbeveaelse i mus.
En lav dose (2 mg/kg) av administrert d-amfetamin til mus fremmet tydelig lokomotorisk aktivitet.
Forsøks fremgangsmåte.
Hun NMRI-mus med vekt på omkring 25 g deles i fire grupper
av 4 dyr og plasseres i makrolonbur. Burene blir plassert på opptaksområder inne i lydisolerte bur med konstant lys og ventilasjon. Etter en tilvendingsperiode på 90 minutter blir musene flyttet fra burene og behandlet på følgende måte; en kontrollgruppe mottar saltoppløsning i.p., en kontrollgruppe mottar d-amfetaminsulfat, 2 mg/kg i.p. og testdyrene blir behandlet subkutant med 3 forskjellige doser av testforbindelsen og direkte etter med d-amfetamin 2 mg/kg i.p. Direkte etter administrasjonen settes makrolonburene med musene tilbake i testboksene og et elektronisk utstyr fanger opp den lokomotoriske aktivitet i burene i 90 minutter.
For hver testforbindelse blir fire bur behandlet med salt-oppløsning, fire bur bare med d-amfetamin og seks bur/dose testforbindelse + d-amfetamin. Dette er totalt tre forskjellige eksprimenter.
Dataanalyse
For hver behandlete gruppe er midlere antall tellinger i løpet av 9 0 minutter etter administrasjonen beregnet.
ED50-verdien (mg/kg) blir beregnet fra dose-responskurven ved bruk av lineær rekvisjon. ED50 presenterer en dose av testforbindelsen som reduserer bevegligheten til midtpunktet mellom amfetaminen og saltoppløsningskontrollene.
Forsøk 2 - affinitet til D2- reseptorer
Bindingsanalysene utføres hovedsakelig som beskrevet av Leysen et al., (Mol. Pharmacol. 21, 301-14, 1982) ved å benytte <3>H-spiroperidol som legand.
Forsøk 3 - affinitet til SHTo- reseptorer
Bindingsanalysen utføres hovedsakelig som beskrevet av Leysen et al., (Mol. Pharmacol. 21, 3 01.14, 1982) ved å benytte <3>H-ketanserin som legand.
Tabell 1. Anta<g>onisme ved amfetamin indusert hyper-beveqliqhet i mus
Tabell 2. Affinitet til D2~ reseptorer Tabell 3. Affinitet til 5HTo- reseptorer
Forbindelsene som er listet i tabell 1, 2 og 3 er ikke gitt for å begrense oppfinnelsen men bare for å eksemplifisere bruken av farmakologiske aktiviteter av forbindelser innen formel (I) området.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel (I) hvori Rj og R2 er like eller forskjellige, og valgt fra hydrogen og halogen; R3 og R4 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen og C^-Cs-alkyl ; n er 2 eller 3; A er valgt fra følgende pyrimidyl eller pyridylgrupper:hvori R5 er valgt fra hydrogen, C^-Cs-alkyl eller halogen;R6 og R7 er identiske eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen, C^Cs-alkyl, elektrondonerende grupper valgt fra C^-Cs-alkoksy eller hydroksy, elektronaksepterende grupper valgt fra cyano, nitro, trifluormetyl, COOR8, CONR9R10 eller CO-B; hvori R8 er hydrogen eller et Ci_- C5-alkyl; Rg og R10 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, C^-Cs-alkyl og C3-C8-cykloalkyl; B er valgt frahvori m er 1, 2, 3 eller 4;Rll er valgt fra hydrogen eller C^^-Cs-alkyl, og de farmakologisk aktive salter derav,karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel (II)hvori R^ og R2 er som definert ovenfor, og Y er en avgående gruppe, blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel (III)hvori R3, R4, n og A er definert ovenforeller hvori en forbindelse med den genelle formel (IV)hvori Rlf R2, R3, R4 og n er som tidligere definert, omsettes med en forbindelse med formelene (V), (VI), (VII) eller (VIII)hvori R5, R6 og R7 er som tidligere definert, og Z er en avgående gruppe, samt hvis ønsket, fremstille på i og for seg kjent måte de farmasøytisk akseptable salter derav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8701375A SE8701375D0 (sv) | 1987-04-02 | 1987-04-02 | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
PCT/SE1988/000144 WO1988007528A1 (en) | 1987-04-02 | 1988-03-25 | Bisphenylalkylpiperazine derivatives, a method of their preparation and a pharmaceutical preparation |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO885386L NO885386L (no) | 1988-12-02 |
NO885386D0 NO885386D0 (no) | 1988-12-02 |
NO172640B true NO172640B (no) | 1993-05-10 |
NO172640C NO172640C (no) | 1993-08-18 |
Family
ID=20368077
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO885386A NO172640C (no) | 1987-04-02 | 1988-12-02 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4937245A (no) |
EP (1) | EP0308476B1 (no) |
JP (1) | JPH0819104B2 (no) |
KR (1) | KR920003062B1 (no) |
AT (1) | ATE85334T1 (no) |
AU (1) | AU611147B2 (no) |
CA (1) | CA1321997C (no) |
DE (1) | DE3878111T2 (no) |
DK (1) | DK161313C (no) |
ES (1) | ES2006619A6 (no) |
FI (1) | FI92320C (no) |
HU (1) | HU201051B (no) |
IE (1) | IE61165B1 (no) |
IL (1) | IL85932A (no) |
NO (1) | NO172640C (no) |
NZ (1) | NZ224005A (no) |
SE (1) | SE8701375D0 (no) |
WO (1) | WO1988007528A1 (no) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8701375D0 (sv) * | 1987-04-02 | 1987-04-02 | Leo Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
US5219855A (en) * | 1988-01-29 | 1993-06-15 | Mitsubishi Kasei Corporation | Anxiolytic drug |
JP2664238B2 (ja) * | 1989-03-01 | 1997-10-15 | 日清製粉株式会社 | ニコチン酸またはそのエステル誘導体 |
US4994460A (en) * | 1989-06-01 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Squibb Co. | Agents for treatment of brain ischemia |
SE9201239D0 (sv) * | 1992-04-21 | 1992-04-21 | Kabi Pharmacia Ab | Agents for treating substance abuse disorders |
JPH0665203A (ja) * | 1992-06-25 | 1994-03-08 | Elf Sanofi | ピペラジンのヘテロ環誘導体 |
EP0580465A1 (fr) * | 1992-06-25 | 1994-01-26 | Sanofi | Nouvelle utilisation thérapeutique d'hétérocyclyl-pipérazines comme 5-HT3 agonistes et nouveaux dérivés |
SE9201956D0 (sv) * | 1992-06-25 | 1992-06-25 | Kabi Pharmacia Ab | Novel nicotinicacid esters |
SE9202265D0 (sv) | 1992-07-31 | 1992-07-31 | Kabi Pharmacia Ab | Novel- pyridyl and pyrimidylpiperazine derivatives |
SK285198B6 (sk) | 1997-10-27 | 2006-08-03 | Neurosearch A/S | Homopiperazínový derivát, farmaceutická kompozícia obsahujúca tento derivát a jeho použitie |
US6632823B1 (en) * | 1997-12-22 | 2003-10-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors |
EP1180514A4 (en) * | 1999-04-09 | 2003-02-26 | Meiji Seika Kaisha | NITROGEN-CONTAINING HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND BENAMID DERIVATIVES, AND THEIR MEDICINAL PRODUCTS |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2958694A (en) * | 1959-06-22 | 1960-11-01 | Janssen Paul Adriaan Jan | 1-(aroylalkyl)-4-(2'-pyridyl) piperazines |
US2979508A (en) * | 1959-10-12 | 1961-04-11 | Paul A J Janssen | Heterocyclic derivatives of 1-phenyl-omega-(piperazine) alkanols |
US2985657A (en) * | 1959-10-12 | 1961-05-23 | Paul A J Janssen | 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines |
JPS6081167A (ja) * | 1983-10-11 | 1985-05-09 | Sumitomo Chem Co Ltd | フエニルアセトン誘導体およびその製造法 |
JPS6175A (ja) * | 1984-03-06 | 1986-01-06 | ブリストル−マイア−ズ コムパニ− | 神経弛緩剤、1‐フルオロフェニルブチル‐4‐(5‐ハロ‐2‐ピリミジニル)ピペラジン誘導体 |
US4605655A (en) * | 1984-03-06 | 1986-08-12 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives |
GB8603120D0 (en) * | 1986-02-07 | 1986-03-12 | Pfizer Ltd | Anti-dysrhythmia agents |
JPS63146872A (ja) * | 1986-07-08 | 1988-06-18 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ピリミジニルピペラジン化合物 |
US4766215A (en) * | 1987-02-27 | 1988-08-23 | American Home Products Corporation | Histamine H1 -receptor antagonists |
SE8701375D0 (sv) * | 1987-04-02 | 1987-04-02 | Leo Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
-
1987
- 1987-04-02 SE SE8701375A patent/SE8701375D0/xx unknown
-
1988
- 1988-03-23 IE IE86988A patent/IE61165B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 NZ NZ224005A patent/NZ224005A/en unknown
- 1988-03-25 WO PCT/SE1988/000144 patent/WO1988007528A1/en active IP Right Grant
- 1988-03-25 DE DE8888903427T patent/DE3878111T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-25 AU AU15796/88A patent/AU611147B2/en not_active Ceased
- 1988-03-25 US US07/282,130 patent/US4937245A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-25 AT AT88903427T patent/ATE85334T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-25 JP JP63503107A patent/JPH0819104B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-25 HU HU882510A patent/HU201051B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-25 EP EP88903427A patent/EP0308476B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-30 ES ES8800998A patent/ES2006619A6/es not_active Expired
- 1988-03-30 IL IL85932A patent/IL85932A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-31 CA CA000563050A patent/CA1321997C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-02 KR KR1019880003734A patent/KR920003062B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-11-30 FI FI885560A patent/FI92320C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-01 DK DK671588A patent/DK161313C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-12-02 NO NO885386A patent/NO172640C/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL85932A (en) | 1993-05-13 |
DK161313B (da) | 1991-06-24 |
KR920003062B1 (ko) | 1992-04-13 |
DE3878111T2 (de) | 1993-07-01 |
FI885560A (fi) | 1988-11-30 |
FI92320B (fi) | 1994-07-15 |
DE3878111D1 (de) | 1993-03-18 |
CA1321997C (en) | 1993-09-07 |
IL85932A0 (en) | 1988-09-30 |
JPH0819104B2 (ja) | 1996-02-28 |
HU201051B (en) | 1990-09-28 |
DK671588D0 (da) | 1988-12-01 |
DK671588A (da) | 1988-12-01 |
NO885386L (no) | 1988-12-02 |
KR880012586A (ko) | 1988-11-28 |
JPH01502832A (ja) | 1989-09-28 |
DK161313C (da) | 1991-12-30 |
IE61165B1 (en) | 1994-10-05 |
AU1579688A (en) | 1988-11-02 |
ATE85334T1 (de) | 1993-02-15 |
WO1988007528A1 (en) | 1988-10-06 |
HUT50325A (en) | 1990-01-29 |
FI885560A0 (fi) | 1988-11-30 |
FI92320C (fi) | 1994-10-25 |
EP0308476A1 (en) | 1989-03-29 |
EP0308476B1 (en) | 1993-02-03 |
NO885386D0 (no) | 1988-12-02 |
AU611147B2 (en) | 1991-06-06 |
NO172640C (no) | 1993-08-18 |
SE8701375D0 (sv) | 1987-04-02 |
NZ224005A (en) | 1991-03-26 |
IE880869L (en) | 1988-10-02 |
ES2006619A6 (es) | 1989-05-01 |
US4937245A (en) | 1990-06-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69232665T2 (de) | Neue 4-arylpiperazine und 4-arylpiperidine | |
DE68920482T2 (de) | 1-Indolylalkyl-4-(substituierte Pyridinyl)-Piperazine. | |
NO325321B1 (no) | Piperazinylpyrazinforbindelser, preparat, fremgangsmate for fremstilling samt anvendelse av slike | |
NO172640B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater | |
FI94629B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridyyli- ja pyrimidyylipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
WO2011072691A1 (en) | Pyridone derivatives as nk3 antagonists | |
EP0652867B1 (en) | Novel pyridyl- and pyrimidylpiperazine derivatives | |
AU681346B2 (en) | Novel nicotinic acid esters | |
IE64792B1 (en) | New bis (aryl) alkene derivatives processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |