NO172640B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO172640B
NO172640B NO885386A NO885386A NO172640B NO 172640 B NO172640 B NO 172640B NO 885386 A NO885386 A NO 885386A NO 885386 A NO885386 A NO 885386A NO 172640 B NO172640 B NO 172640B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
compound
piperazine
pyridyl
Prior art date
Application number
NO885386A
Other languages
English (en)
Other versions
NO885386D0 (no
NO885386L (no
NO172640C (no
Inventor
Tomas Fex
Knut Gunnar Olsson
Aina Lisbeth Abramo
Erik Gunnar Christensson
Thorbjoern Erik Lundstedt
Original Assignee
Leo Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Ab filed Critical Leo Ab
Publication of NO885386D0 publication Critical patent/NO885386D0/no
Publication of NO885386L publication Critical patent/NO885386L/no
Publication of NO172640B publication Critical patent/NO172640B/no
Publication of NO172640C publication Critical patent/NO172640C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater av den art som er angitt i kravets ingress.
Det er stort behov for nye legemidler for behandling av mentale forstyrrelser, legemidler som er mer effektive og har færre bevirkninger enn de medikamenter som benyttes i dagens kliniske behandling. Anti-psykiske stoffer skaper i dagens anvendelse en rekke problematiske ekstra-pyramidale bevegelsesforstyrrelser (f.eks. akutte dystoniske reaksjoner og tardiv dyskinesi) og er dårlige til å forbedre de negative symptomer (f.eks. begrenset eller svekket opp-hisselse) ved schizofreni. Den største ulempen ved anti-depressiver er at de ikke har noen dempende effekt på depresjonen hos 30-40% av pasientene. Angstdempende midler blir vanligvis forbundet med avhengighet.
Forskjellige pyridyl- og pyrimidyl-piperazinderivater som er farmakologisk aktive i det sentrale nervesystem, er kjent fra teknikkens stand. Noen representative eksempler kan nevnes. Azaperone, et nevroleptisk medikament fra butyro-fenonserien er et sedativt middel for griser. Buspirone er et angstdempende middel. Den angstdempende virkning antas å være formidlet via virkninger på 5HT-reseptorene.
Pyridyl- og pyrimidyl-piperaziner som er substituert i 4-stilling på piperzinringen med en sterkt lipofil difenyl-butylgruppe, har uventet vist seg å fremvise farmakologiske egenskaper som er overlegne i forhold til forbindelser som er kjent i teknikkens stand.
Piperazinderivater med antipsykotisk virkning er kjent fra f.eks SE 448730 og DE 3507983.
Foreliggende ansøkning beskriver (2-pyridyl)-1-piperazin-<; >henholdsvis (2-pyrimidyl)-piperazinderivater, mens forbindelsene som er beskrevet i SE 448730 er piperazinkarboks-amidderivater, dvs. fra et kjemisk synspunkt er det forbindelser med helt forskjellige egenskaper. Det foreligger også en betydelig forskjell mellom forbindelsene beskrevet i DE 35 07983 og foreliggende forbindelser ved at førstnevnte er 4-fenylbutylderivat substituert med forskjellige funksjon-elle grupper mens foreliggende er 4,4-difenylbutylderivat;
Man kan således konstatere at det er en vesentlig forskjell i kjemisk henseende mellom foreliggende forbindelser og forbindelsene som beskrives i de to ovennevnte skrifter.
Den mest foretrukne forbindelse ifølge SE 448730 er amperozid, hvis farmakologiske egenskaper er utførlig beskrevet i Pharmacology & Toxicilogy, Volume 66, Supplement 1, 1990.
En foretrukken forbindelse ifølge DE 3507683 er BMY14802 som er farmakologisk beskrevet i artikkelen "A potential antipsychotic with selective affinity for o-binding sites" publisert i Advances in Neuropsychiatry and Psychopharmaco-logy, Volume 1: Schizophrenic Research, eds. CA. Tamminga og S.C. Schulz, Raven Press, New York, 1991, s. 307-315.
Mens den mest fremtredende farmakologiske egenskap hos BMY14802 er (sitat): "If clinically efficacious, BMY14802 may treat symptoms of; schizophrenia by a mechanism novel for antipsychotic drugs - selective, stereospecific, and competitive binding to o-sites.",
oppviser forbindelsene ifølge foreliggende ansøkning meget lav affinitet for o-bindingsstedet, hvilket anses å være av
spesiell betydning ved denne indikasjon.
En farmakologisk sammenligning mellom en representativ forbindelse ifølge oppfinnelsen og amperozid, en forbindelse ifølge SE448730, viser en meget klar forskjell i substan-senes virkningsprofil. Mens amperozid er en selektiv antagonist ved 5-HT2-subtypen av sertoninreceptorer, er forbindelsene ifølge foreliggende ansøkning agonister ved 5-HT1A-subtypen og antagonister ved 5-HT2-subtypen av sertoninreceptorer.
Kombinasjonen av agonistiske og 5-HT2 antagonistiske egenskaper utgjør en vesentlig farmakologisk forskjell og har klinisk signifikans ved det faktum at de to nevnte egenskaper funksjonelt samvirker og gir foreliggende forbindelser en bredere klinisk anvendelse.
Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes nye forbindelser med den generelle formel (I)
hvori Ri og R2 er like eller forskjellige, og valgt fra hydrogen og halogen;
R3 og R4 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen og C^-Cs-alkyl;
n er 2 eller 3;
A er valgt fra følgende pyrimidyl eller pyridylgrupper:
hvori R5 er valgt fra hydrogen, C-L-Cs-alkyl eller halogen; R6 og R7 er identiske eller forskjellige og valgt fra
hydrogen, halogen, C^-Cs-alkyl, elektrondonerende grupper valgt fra C^-Cs-alkoksy eller hydroksy, elektronaksepterende grupper valgt fra cyano, nitro, trifluormetyl, COOR8, CON<R>9R10 eller CO-B; hvori R8 er hydrogen eller et 03^-05-alkyl; R9 og R^q er like eller forskjellige og valgt fra j hydrogen, C^-Cs-alkyl og C3-C8-cykloalkyl; B er valgt fra !
hvori m er 1, 2, 3 eller 4; Rll er valgt fra hydrogen eller Ci-C5-alkyl, og de farmakologisk aktive salter derav.
Det er foretrukket at R^ og R2 er forskjellig fra hydrogen, og når en av dem eller begge er halogen, er fluor foretrukket.
Angående R 3 og R4 er hydrogen eller metyl foretrukket, spesielt hydrogen.
Angående R5 er hydrogen, metyl eller halogen, spesielt fluor, foretrukket.
Angående R6 er hydrogen, metyl, alkoksy, amid, nitro, trifluormetyl, halogen eller cyano foretrukket.
Det er foretrukket at R7 er hydrogen, metyl, alkoksy, nitro, halogen, cyano eller amid.
Forbindelser hvori A er 2-substituert pyridyl, er av spesiell interesse, spesielt de som bærer en metoksy-, amid-, cyano- eller hydrogensubstituent i 3-stilling.
Forbindelsene med formel (I) fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel (II) hvori Ri og R2 er som definert ovenfor, og Y er en avgående gruppe, blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel (III)
hvori R3, R4, n og A er definert ovenfor
eller hvori en forbindelse med den genelle formel (IV)
hvori Ri, R2, R3, R4 og n er som tidligere definert, omsettes med en forbindelse med formelene (V), (VI), (VII) eller (VIII)
hvori R5, R6 og R7 er som tidligere definert, og Z er en avgående gruppe, samt hvis ønsket, fremstille på i og for seg kjent måte de farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene med formel (I) har basiske egenskaper, og som en følge av dette kan de omdannes til sine terapeutisk aktive syreaddisjonssalter ved behandling med passende syrer; f.eks. uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrobrom-syre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre, eller organiske syrer, såsom eddiksyre, propansyre, glukolsyre, melkesyre, malonsyre, oksalsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre og pamoasyre.
Omvendt kan saltformen bli omdannet til den frie baseform ved behandling med base.
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter har verdifulle farmakologiske egenskaper som gjør dem anvendelige i behandlingen av mentale forstyrrelser, såsom psykoser, depresjoner og angst. Stress og angst hos dyr kan også behandles.
Det blitt antatt at de antipsykotiske verkninger av nevroleptiske stoffer er uløselig knyttet til deres evne til å danne ekstrapyramidale bivirkninger, eventuelt ved en virkning på et felles område. Denne antagelse blir nå betvilt, siden dagens antipsykotiske stoffer har redusert potensial for å frembringe disse bivirkninger. Følgelig antas det de to viktigste virkninger av klassiske nevroleptiske stoffer, dvs. anti-psykotisk virkning og evne frembringe ekstrapyramidale syndromer, formidles ved virkninger på forskjellige steder i hjernen. De nevroleptiske stoffer kan frembringe sine terapeutiske antipsykotiske virkninger ved innvirkning på det mesolimbiske system. På den annen side, siden hovedfunksjonen av den nigrostriatale dopaminergiske rute er kontroll av motorisk bevegelse, antas det at dette sted i hjernen er det område hvor de neuroleptiske stoffer danner sine ekstrapyramidale bivirkninger. Eksperimentelt er det hemmingen av amfetamin-fremkalt hyperbevegelighet i gnagere som måler den limbiske effekt, ettersom det er generelt akseptert at nevroleptiske midlers evne til å fremkalle katalepsi hos gnagere er i god overensstemmelse med risikoen for ekstra-pyramidale bivirkninger.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse viser nevroleptiske egenskaper siden de påvirker amfetamin-fremmet hyperbevegelighet, men viser svak eller ingen kataleptisk aktivitet. De viser høy affinitet for D2- og 5HT2-reseptorer i kjernen. En høy 5HT2-reseptorbindings-affinitet kan indikere antidepressive egenskaper, siden mange antidepressive midler (f.eks. amitriptyline) er potente 5HT2-blokkerere. En høy 5HT2-reseptorbindings-affinitet tyder også på angstfordrivende egenskaper. Et nytt angstfordrivende middel, ritanserine, avmerker fortrinnsvis 5HT2-bindingsområdet.
Effektive mengder av noen av de tidligere nevnte farmakologisk aktive forbindelser med formel (I) kan admini-streres til et menneske eller dyr for terapeutiske formål i henhold til vanlige administrasjonsruter og i vanlige former, såsom oralt i løsninger, emulsjoner, suspensjoner, piller, tabletter og kapsler i farmasøytisk godkjente bærere, og parenteralt i form av sterile løsninger. For parenteralt administrasjon av de aktive substanser kan hjelpestoffet være en steril, parenteralt akseptabel væske, f.eks. vann, eller en parenterabelt akseptabel olje, f.eks. arachinolje.
Selvom meget små mengder av det aktive materiale fremstilt i foreliggende oppfinnelse er virksomt når det angår mindre terapi eller ved administrasjon til individer med relativt lav kroppsvekt, er enhetsdosene vanligvis fra 2 mg oppover, fortrinnsvis 10, 25 eller 50 mg, eller enda høyere, avhengig av hvilker tilfeller som skal behandles, og alder og vekt på pasientene, liksom responsen til medisineringen.
Enhetdosen kan være fra 0,1 til 100 mg, fortrinnsvis fra 10 til 50 mg. Daglige doser vil fortrinnsvis variere fra 10 mg til 200 mg. Den eksakte individuelle dosering, såvel som daglige doser, vil selvfølgelig bli beregnet i henhold til standard medisinske prinsipper under veiledning av en lege eller veterinær.
Forbindelser med den generelle formel (I) kan fremstilles ved konvensjonelle metoder.
Metode 1
En forbindelse med formel (II), hvor R^ og R2 er som tidligere definert, og Y er en passende avgående gruppe, såsom halogen og alkyl- eller arylsulfonat, omsettes med eh forbindelse med formel (III), hvor R3, R4, A og n er som tidligere definert. Reaksjonene kan utføres ved å benytte > standard N-alkyleringsprosedyrer. Metode 2
En forbindelse med formel (IV), hvor Rlf R2, R3, R4 og n er som tidligere definert, omsettes med en forbindelse med formel (V), (VI), (VII) eller (VIII), hvo R5, R6 og R7 er som tidligere definert, og Z er en avgående gruppe, f.eks. halogen.
Eksempler
Følgende eksempler har til hensikt å illustrere, men ikke å begrense omfanget av oppfinnelsen selvom de navngitte forbindelsene er av spesiell interesse for de tilsiktete formål. Disse forbindelsene er blitt betegnet med en nummerkode a:b, hvor a betyr eksempelets nummer hvori beskrivelsen av den aktuelle forbindelsen er beskrevet, og b hører til antall forbindelser som er fremstilt i henhold til eksempelet. På denne måten betyr forbindelse 1:2 den andre forbindelsen fremstilt i henhold til eksempel 1.
Strukturene til forbindelsene er bekreftet ved hjelp av NMR, massespektra og elementæranalyse. Når smeltepunkter er angitt, er disse ukorrigerte.
Eksempel 1
4- r 4. 4- bis fp- fluorfenyl) butyll- 1-( 5- klor- 2- pyridyl)- pipera-zindih<y>droklorid
19,8 g (0,06 mol) av 1-[4,4-bis(fluorfenyl)butyl]-piperazin og 2,96 g (0,02 mol) av 2,5-diklorpyridin ble varmet sammen med 2 ml toluen ved 130°C (oljebadstemperatur) i 20 timer.
Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen separert mellom ligroin og MeOH/H20(3:1). MeOH/H20 fasen ble ekstrahert nok en gang med ligroin, og den samlete ligroine fasen ble tørket med Na2S04. Avdampning av løsningsmidlene ga en uren fri base, hvilken ble løst i eter og hydrokloridet ble felt ut med overskudd av HC1 i EtOH. Rekrystallisasjon fra EtOAc/EtOH ga 4,3 g (42 %) av tittelforbindelsen (1:1), smeltepunkt 173-611C.
Ved å benytte hovedsakelig samme fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstilt (isolert som de frie baser eller som de tilsvarende salter) til tilsvarende utgangsmaterialer.
1:2 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty17-1-(6-metyl-2-pyridyl)-piperazin-oksalat, sm.p. 172-4°C
1:3
4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty(6-metoksy-2-pyridyl)-piperazin-fumarat, sm.p. 175-7<*>C
1:4 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty1/-1-(3-trifluor-metyl-2-pyridyl)-piperazin , monohydroklorid-isopropanol,
sm.p. 94-95°C (sintret)
1:5 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty17-I-(5-trifluor-metyl-2-pyridyl)-piperazin-monohydroklorid, sm.p. 197-9°C 1:6 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)butyl/-l-(3-karbamoyl-2-pyridyl) piperazin-dihydroklorid, sm.p. 208-10°C
1:7 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty1/-1- (5-karbamoyl-2-pyridyl)-piperazin-dihydroklorid, sm.p. 250°C
1:8 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty1/-1-/3-(N-metyl-kar-bamoyl)-2-pyridyl/-piperazin-dihydroklorid d. 185°C 1:9 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)butyl/-l-/3-(N,N-dimetyl-karbamoyl)-2-pyridy17-piperazin-fumarat sm.p. 182-3°C 1:10 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty1/-1-(3-morfolino-karbonyl-2-pyridyl)-piperazin-oksalat sm.p. 183-5°C 1:11 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty1/-1-(3-pyrrolidino-karbonyl-2-pyridyl)-piperazin-fumarat sm.p. 194-5°C 1:12 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)butyl7~l-(3-cyano-2-pyridyl):
piperazin-oksalat sm.p. 180-1°C
1:13 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty17-I-(3-nitro-2-pyridyl)-piperazin-monohydroklorid, sp.m. 147-8°C
1:14 4-/4,4-bis (p-fluorfenyl) butyl_7-l- (5-nitro-2-pyridyl) -
piperazin-hydroklorid sm.p. 214-6°C
1:15 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty17-I-(2-pyridyl)-(1,4-diaza-cykloheptan) x 2,5 oksalat sm.p. 115-8°C
1:16 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty1/-1-(2-pyridyl)-trans-2,5-dimetylpiperazin-oksalat sm.p. 141-2°C
1:17 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty17-1-/2-(metyl-pyridin-5-karboksylat)-yl/piperazin-dihydroklorid-etanol sm.p.
153 (sintret)
1:18 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty1/-1-(4-pyridyl)-piperazin-difumarat sm.p. 191-2°C
1:19 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty17-1-(3-metyl-2-pyridyl
piperazin-dihydroklorid-hemi-isopropanol sm.p. 207-9°C
1:20 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty1/-1-(3-metoksy-2-pyridyl)-piperazin-oksalat d. 187-8°C
1:21 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)butyl/-l-(6-klor-2-pyridyl)-piperazin-hydroklorid sm.p. 172-3°C
1:22 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty1/-1-(3-klor-2-pyridyl)-piperazin-fumarat sm.p. 145-6°C
1:23 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty17-I-(3-karboksy-2-pyridyl)-piperazin-dihydroklorid-etanol sm.p. 185°C (sintrert) sm.p. 210°C
1:24 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty1/-1-/3-(4-metyl-piperidinkarbonyl)-2-pyridyl7-piperazin-fumarat sm.p.
191-2°C
1:25 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty17-I-(3-karbamoy1-2-
. pyridyl)-1,4-diazacykloheptan—dihydroklorid hemi-hydrat sm.p. 176-79°C (sintrert)
1:26 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)butyl/-l-(3-trifluormetyl-6-klor-2-pyridyl)-piperazin-hydroklorid sm.p. 141-2°C 1:27 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)butyl(-1-(2-pyridyl)-piperazin-dihydroklorid, hydrat sm.p. 169-70°C
Eksempel 2
4-/ 4, 4- bis fp- fluorfenyl) buty1/- 1-( 2- pvrimidyl)- piperazin h<y>droklorid.
8,3 g (0,025 mol) 1-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty17-piperazin og 3,1 g (0,027 mol) 2-klorpyrimidin ble varmet i 5 ml DMF ved 150°C inntil TLC viste at alt utgangspiperazin-derivatet var forsvunnet. Etter avkjøling ble EtOAc (50ml) og EtOH (nok for å danne en klar oppløsning) tilsatt. Eter ble tilsatt, hvorved det ønskete produkt ble utkrystallisert. Rekrystallisering fra EtOH, EtOAc + eter ga 7,3 g (65%) av tittelforbindelsen (2:1), sm.p. 195-97°C.
Eksempel 3
4- Z4. 4- bis( p- fluorfenyl) buty17- 1-( 2- pvridyl)- piperazin-dihydroklorid
3,3 g (0,01 mol) l-klor-4,4-bis(p-fluorfenyl)butan, 3,3 g (0,02 mol) 1-(2-pyridyl)-piperazin og 0,05 g Kl ble refluksert i 15 ml toluen i 48 timer. Etter avkjøling og tilsetting av eter (30 ml) felte 1-(2-pyridyl)-piperazin-hydroklorid ut og ble filtrert av. Etter flere påfølgende vaskinger med vann ble det organiske sjiktet tørket med K2CO3. Avdamping av løsningsmiddelet ga den urene basen. Dette ble løst i eter og HC1 i EtOH ble tilsatt for å felle ut hydrokloridet. Rekrystallisering fra EtOAc/EtOH ga 3,2 g (67%) av tittelforbindelsen (2:1), sm.p. 224-27°C.
Ved å benytte hovedsakelig samme fremgangsmåte ble følgendé forbindelse fremstilt (isolert som den frie base eller som det korresponderende salt) fra det tilsvarende utgangs-materialet.
3:2 4-/4,4-bis(p-fluorfenyl)buty17-1-(5-fluor-2-pyrimidyl)-piperazin
Eksempel 4
Dette eksempelet illustrerer styrken til forbindelsene med formelen (I) og deres farmasøytiske aktive salter i behandlingen av mentaleforstyrrelser.
Forsøk 1 - Anta<g>onisme ved amfetamin- fremmet hyperbeveaelse i mus.
En lav dose (2 mg/kg) av administrert d-amfetamin til mus fremmet tydelig lokomotorisk aktivitet.
Forsøks fremgangsmåte.
Hun NMRI-mus med vekt på omkring 25 g deles i fire grupper
av 4 dyr og plasseres i makrolonbur. Burene blir plassert på opptaksområder inne i lydisolerte bur med konstant lys og ventilasjon. Etter en tilvendingsperiode på 90 minutter blir musene flyttet fra burene og behandlet på følgende måte; en kontrollgruppe mottar saltoppløsning i.p., en kontrollgruppe mottar d-amfetaminsulfat, 2 mg/kg i.p. og testdyrene blir behandlet subkutant med 3 forskjellige doser av testforbindelsen og direkte etter med d-amfetamin 2 mg/kg i.p. Direkte etter administrasjonen settes makrolonburene med musene tilbake i testboksene og et elektronisk utstyr fanger opp den lokomotoriske aktivitet i burene i 90 minutter.
For hver testforbindelse blir fire bur behandlet med salt-oppløsning, fire bur bare med d-amfetamin og seks bur/dose testforbindelse + d-amfetamin. Dette er totalt tre forskjellige eksprimenter.
Dataanalyse
For hver behandlete gruppe er midlere antall tellinger i løpet av 9 0 minutter etter administrasjonen beregnet.
ED50-verdien (mg/kg) blir beregnet fra dose-responskurven ved bruk av lineær rekvisjon. ED50 presenterer en dose av testforbindelsen som reduserer bevegligheten til midtpunktet mellom amfetaminen og saltoppløsningskontrollene.
Forsøk 2 - affinitet til D2- reseptorer
Bindingsanalysene utføres hovedsakelig som beskrevet av Leysen et al., (Mol. Pharmacol. 21, 301-14, 1982) ved å benytte <3>H-spiroperidol som legand.
Forsøk 3 - affinitet til SHTo- reseptorer
Bindingsanalysen utføres hovedsakelig som beskrevet av Leysen et al., (Mol. Pharmacol. 21, 3 01.14, 1982) ved å benytte <3>H-ketanserin som legand.
Tabell 1. Anta<g>onisme ved amfetamin indusert hyper-beveqliqhet i mus
Tabell 2. Affinitet til D2~ reseptorer Tabell 3. Affinitet til 5HTo- reseptorer
Forbindelsene som er listet i tabell 1, 2 og 3 er ikke gitt for å begrense oppfinnelsen men bare for å eksemplifisere bruken av farmakologiske aktiviteter av forbindelser innen formel (I) området.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel (I) hvori Rj og R2 er like eller forskjellige, og valgt fra hydrogen og halogen; R3 og R4 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen og C^-Cs-alkyl ; n er 2 eller 3; A er valgt fra følgende pyrimidyl eller pyridylgrupper:
    hvori R5 er valgt fra hydrogen, C^-Cs-alkyl eller halogen;
    R6 og R7 er identiske eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen, C^Cs-alkyl, elektrondonerende grupper valgt fra C^-Cs-alkoksy eller hydroksy, elektronaksepterende grupper valgt fra cyano, nitro, trifluormetyl, COOR8, CONR9R10 eller CO-B; hvori R8 er hydrogen eller et Ci_- C5-alkyl; Rg og R10 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, C^-Cs-alkyl og C3-C8-cykloalkyl; B er valgt fra
    hvori m er 1, 2, 3 eller 4;
    Rll er valgt fra hydrogen eller C^^-Cs-alkyl, og de farmakologisk aktive salter derav,
    karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel (II)
    hvori R^ og R2 er som definert ovenfor, og Y er en avgående gruppe, blir omsatt med en forbindelse med den generelle formel (III)
    hvori R3, R4, n og A er definert ovenfor
    eller hvori en forbindelse med den genelle formel (IV)
    hvori Rlf R2, R3, R4 og n er som tidligere definert, omsettes med en forbindelse med formelene (V), (VI), (VII) eller (VIII)
    hvori R5, R6 og R7 er som tidligere definert, og Z er en avgående gruppe, samt hvis ønsket, fremstille på i og for seg kjent måte de farmasøytisk akseptable salter derav.
NO885386A 1987-04-02 1988-12-02 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater NO172640C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8701375A SE8701375D0 (sv) 1987-04-02 1987-04-02 Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
PCT/SE1988/000144 WO1988007528A1 (en) 1987-04-02 1988-03-25 Bisphenylalkylpiperazine derivatives, a method of their preparation and a pharmaceutical preparation

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO885386D0 NO885386D0 (no) 1988-12-02
NO885386L NO885386L (no) 1988-12-02
NO172640B true NO172640B (no) 1993-05-10
NO172640C NO172640C (no) 1993-08-18

Family

ID=20368077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO885386A NO172640C (no) 1987-04-02 1988-12-02 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4937245A (no)
EP (1) EP0308476B1 (no)
JP (1) JPH0819104B2 (no)
KR (1) KR920003062B1 (no)
AT (1) ATE85334T1 (no)
AU (1) AU611147B2 (no)
CA (1) CA1321997C (no)
DE (1) DE3878111T2 (no)
DK (1) DK161313C (no)
ES (1) ES2006619A6 (no)
FI (1) FI92320C (no)
HU (1) HU201051B (no)
IE (1) IE61165B1 (no)
IL (1) IL85932A (no)
NO (1) NO172640C (no)
NZ (1) NZ224005A (no)
SE (1) SE8701375D0 (no)
WO (1) WO1988007528A1 (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8701375D0 (sv) * 1987-04-02 1987-04-02 Leo Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
US5219855A (en) * 1988-01-29 1993-06-15 Mitsubishi Kasei Corporation Anxiolytic drug
JP2664238B2 (ja) * 1989-03-01 1997-10-15 日清製粉株式会社 ニコチン酸またはそのエステル誘導体
US4994460A (en) * 1989-06-01 1991-02-19 Bristol-Myers Squibb Co. Agents for treatment of brain ischemia
SE9201239D0 (sv) * 1992-04-21 1992-04-21 Kabi Pharmacia Ab Agents for treating substance abuse disorders
EP0580465A1 (fr) * 1992-06-25 1994-01-26 Sanofi Nouvelle utilisation thérapeutique d'hétérocyclyl-pipérazines comme 5-HT3 agonistes et nouveaux dérivés
JPH0665203A (ja) * 1992-06-25 1994-03-08 Elf Sanofi ピペラジンのヘテロ環誘導体
SE9201956D0 (sv) * 1992-06-25 1992-06-25 Kabi Pharmacia Ab Novel nicotinicacid esters
SE9202265D0 (sv) * 1992-07-31 1992-07-31 Kabi Pharmacia Ab Novel- pyridyl and pyrimidylpiperazine derivatives
TR200001171T2 (tr) 1997-10-27 2000-10-23 Neurosearch A/S Nikotinik asetilkolin reseptörlerinde kolinerjik ligandlar olarak heteroaril diazasikloalkalinler
US6632823B1 (en) * 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
US6777414B1 (en) 1999-04-09 2004-08-17 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and benamide compounds and drugs containing the same

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2958694A (en) * 1959-06-22 1960-11-01 Janssen Paul Adriaan Jan 1-(aroylalkyl)-4-(2'-pyridyl) piperazines
US2979508A (en) * 1959-10-12 1961-04-11 Paul A J Janssen Heterocyclic derivatives of 1-phenyl-omega-(piperazine) alkanols
US2985657A (en) * 1959-10-12 1961-05-23 Paul A J Janssen 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines
JPS6081167A (ja) * 1983-10-11 1985-05-09 Sumitomo Chem Co Ltd フエニルアセトン誘導体およびその製造法
US4605655A (en) * 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
JPS6175A (ja) * 1984-03-06 1986-01-06 ブリストル−マイア−ズ　コムパニ− 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
JPS63146872A (ja) * 1986-07-08 1988-06-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリミジニルピペラジン化合物
US4766215A (en) * 1987-02-27 1988-08-23 American Home Products Corporation Histamine H1 -receptor antagonists
SE8701375D0 (sv) * 1987-04-02 1987-04-02 Leo Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE3878111D1 (de) 1993-03-18
US4937245A (en) 1990-06-26
NZ224005A (en) 1991-03-26
JPH01502832A (ja) 1989-09-28
EP0308476A1 (en) 1989-03-29
IE880869L (en) 1988-10-02
EP0308476B1 (en) 1993-02-03
ES2006619A6 (es) 1989-05-01
DK161313C (da) 1991-12-30
IE61165B1 (en) 1994-10-05
KR880012586A (ko) 1988-11-28
NO885386D0 (no) 1988-12-02
AU611147B2 (en) 1991-06-06
CA1321997C (en) 1993-09-07
KR920003062B1 (ko) 1992-04-13
NO885386L (no) 1988-12-02
FI92320B (fi) 1994-07-15
DK671588D0 (da) 1988-12-01
SE8701375D0 (sv) 1987-04-02
DK161313B (da) 1991-06-24
HUT50325A (en) 1990-01-29
DE3878111T2 (de) 1993-07-01
NO172640C (no) 1993-08-18
AU1579688A (en) 1988-11-02
FI885560A (fi) 1988-11-30
IL85932A0 (en) 1988-09-30
FI885560A0 (fi) 1988-11-30
IL85932A (en) 1993-05-13
HU201051B (en) 1990-09-28
WO1988007528A1 (en) 1988-10-06
JPH0819104B2 (ja) 1996-02-28
FI92320C (fi) 1994-10-25
DK671588A (da) 1988-12-01
ATE85334T1 (de) 1993-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2941945B2 (ja) 新規な４−アリールピペラジン類および４−アリールピペリジン類
NO172640B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperazinderivater
FI94629B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridyyli- ja pyrimidyylipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
WO2011072691A1 (en) Pyridone derivatives as nk3 antagonists
EP0652867B1 (en) Novel pyridyl- and pyrimidylpiperazine derivatives
AU681346B2 (en) Novel nicotinic acid esters
IE64792B1 (en) New bis (aryl) alkene derivatives processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them