HU201051B - Bisphenylalkylpiperazine derivatives, a method of their preparation and a pharmaceutical preparation - Google Patents
Bisphenylalkylpiperazine derivatives, a method of their preparation and a pharmaceutical preparation Download PDFInfo
- Publication number
- HU201051B HU201051B HU882510A HU251088A HU201051B HU 201051 B HU201051 B HU 201051B HU 882510 A HU882510 A HU 882510A HU 251088 A HU251088 A HU 251088A HU 201051 B HU201051 B HU 201051B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- preparation
- priority
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás biszfenil-alkil-piperazin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Ideg- és elmebetegségek kezeléséhez olyan új hatóanyagokra van szükség, amelyek hatékonyabbak és emellett kevesebb mellékhatást okoznak, mint a klinikai gyakorlatban alkalmazott mai hatóanyagok. A jelenleg alkalmazott antipszichotikus szerek egy sor extrapiramidális mozgászavart (például a korlátozott vagy tompa érzelmi fejlődést). Az antidepresszáns hatóanyagok fő hátránya, hogy a depresszió a betegek 30-40%-ánál nem enyhíthető. Az anxiolitikus szerek könnyen megszokhatók.
Több olyan piridil- és pirimidil-piperazin-származék ismert, amelyek a központi idegrendszerrel hatnak. Példaként említhető az (A) képletű azaperon, amely a neuroleptikus hatású butirofenon sorozatba tartozik, és sertéseknél szedatívumként alkalmazható, valamint a (B) képietú buspiron, amelynek anxiolitikus hatása feltehetően az 5HTreceptorokon keresztül érvényesül.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a piperazingyűrö 4-es helyzetében erősen lipofil difenil-butilcsoporttal szubsztituált piridil- és pirimidil-piperazin-származékok az. ismert hatóanyagoknál lényegesen jobb farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
A találmány tárgya tehát eljárás új (I) általános képletű biszfenil-alkil-piperazin-származékok és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására, a képletben
Rl és R2 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy halogénatom, de legalább az egyik jelentése halogénatom,
R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 2 vagy 3,
A jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű pirimidinil- vagy piridilcsoport, ahol
R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom,
Ró és R7 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hodroxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, -COORs, -CONR9R10 vagy -CO-B általános képletű csoport,
B jelentése (e) vagy (f) általános képletű csoport, m értéke 1,2 vagy 3,
Re, R9, Rio és R11 jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képlet értelmezésében az 1-4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogéncsoport, az 1-4 szénatomos alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú telített alkoxicsoport, a halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Rl és/vagy R2 jelentése fluoratom.
R3 és lejelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport, elsősorban hidrogénatom.
R5 előnyös jelentése hidrogénatom, metilcso2 port vagy halogénatom, elsősorban fluoratom.
Ró előnyös jelentése hidrogénatom, metilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, karbamoilcsoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, halogénatom vagy cianocsoport.
R7 előnyös jelentése hidrogénatom, metilcsoport, 1-4 szénatomos alkoricsoport, nitrocsoport, halogénatom, cianocsoport vagy karbamoilcsoport.
Különösen előnyösek az A helyén 2-es helyzetben szubsztituált piridilcsoportot, valamint a 3-as helyzetben metoricsoporttal, karbamoilcsoporttal, cianocsoporttal szubsztituált vagy szubsztituálatlan piridilcsoportot tartalmazó vegyüietek.
Az (I) általános képletű vegyüietek bázikus tulajdonsággal rendelkeznek és így megfeleld savval, például szervetlen savval, így sósavval, hidrogénbromiddal, kénsawal, salétromsawal vagy foszforsawal, valamint szerves sawal, így ecetsawal, propánsawal, glikolsawal, tejsawal, malonsawal, oxálsawal, borostyánkősawal, fumársawal, borkősawal, citromsawal vagy palmitinsawal gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakíthatók.
Ennek megfelelően, a sók lúggal kezelve szabad bázissá alakíthatók.
Az (I) általános képletű vegyüietek és farmakológiailag alkalmazható sóik értékes gyógyászati hatással rendelkeznek és felhasználhatók ideg- és elmebetegségek, így pszichózis, depresszió és félelem kezelésére. Alkalmasak továbbá állatokban kialakuló stressz és félelmi állapotok kezelésére is.
Régi feltevés, hogy neuroleptikus szerek antipszichotikus hatása elválaszthatatlanul extrapiramidális mellékhatásokkal van összekötve. Az utóbbi időben ez a feltételezés kérdés kérdésessé vált, mivel az új antipszichotikus szerek kevésbé hajlanak mellékhatásokra. Ma úgy magyarázzák, hogy a klasszikus neuroleptikus szerek két fő hatása, vagyis az antipszichotikus hatás és az extrapiramidális szindrómákra kifejtett hatás az agy két különböző helyén keletkezik. A neuroleptikus szer terápiás antipszichotikus hatását a mezolimbikus rendszeren belül fejti ki. Másrészről viszont, mivel a nigrosztriatális dopaminerg pálya fő funkciója a motoros teljesítmény szabályozása, feltehető, hogy az agynak ez a része produkálja a neurolaptikus hatóanyagok extrapiramidális mellékhatásait is. Kísérletileg kimutatható, hogy rágcsálókban az amfetaminnal kiváltott fokozott mozgékonyság gátlása a limbikus hatást méri, ezért feltehető, hogy a neuroleptikumok merevséget kiváltó képessége összhangban van az extrapiramidális mellékhatások veszélyével.
Az új hatóanyagok neuroleptikus tulajdonságokkal rendelkeznek, mivel hatnak az amfetaminnal kiváltott fokozott mozgékonyságra, de emellett merevséget kiváltó hatásuk gyange vagy nulla. Nagy affinitást mutatnak az agy D2 és 5HT2 receptoraival. A nagy 5HT2 receptor affinitás antidepresszáns hatást válthat ki, mivel sok antidepresszáns (például amitriptilin) potenciális 5HT2 blokkoló. A nagy 5HT2 receptor affinitás félelmi hatásokra is utal. Az új félelem elleni szer, a ritanszerin előnyösen alkalmazható az 5HT2 kötőhelyek megjelölésére.
Az (I) általános képletű hatóanyagok hatékony
-2HU 201051 Β mennyiségét embereknek és állatoknak a terápiában szokásos módon és formában, például orálisan oldat, emulzió, szuszpenzió, pirula, tabletta vagy kapszula formájában adagoljuk gyógyászatilag alkalmazható hordozó felhasználásával. Parenterális adagoláshoz steril oldatot alkalmazunk. Ebben az esetben hordozóként steril, parenterálisan adagolható folyadékot, így vizet, vagy parenterálisan adagolható olajat, például arachidon olajat alkalmazunk.
Bár a hatóanyagot kis terápiás hatás vagy alacsony testtömegű egyed esetén nagyon kis mennyiségben alkalmazzuk, a dózisegység általában legalább 2 mg, előnyösen 10,25 vagy 50 mg, de a kezelt alany korától, állapotától és testtömegétől, valamint az elérni kívánt hatástól függően ennél nagyobb is lehet.
Az adagolási egység általában 0,1-100 mg, előnyösen 10-50 mg hatóanyagot tartalmaz. A napi dózis általában 10-200 mg. A pontos egyedi adagolást és a napi dózist a kezelőorvos a szokásos módon állapíthatja meg.
Az (I) általános képletű vegyületek az alábbi eljárásokkal állíthatók elő:
A eljárás
Valamely (II) általános képletű vegyületet, a képletben Rí és R2 jelentése a fenti,
Y jelentése lehasítható csoport, így halogénatom, allül- vagy aril-szulfonát-csoport, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
R3, R4, A és n jelentése a fenti.
A reakciót a szokásos N-alkilező körülmények között valósítjuk meg.
B eljárás
Valamely (TV) általános képletű vegyületet, a képletben Rí, R2, R3, R4 és n jelentése a fenti, egy (V), (VI), (VU) vagy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben Rs, Ró és R7 jelentése a fenti,
Z jelentése lehasadó csoport, például halogénatom.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi, nem korlátozó jellegű példákkal mutatjuk be. A példákban a legelőnyösebb hatású vegyületeket soroljuk fel. A vegyületeket a:b kóddal látjuk el, amelyben belül a a példa számát jelöli, amellyel a vegyület előállítható, és b a vegyületnek a sorszámát jelöli az adott példán belül. így az 1:2 vegyület az 1. példa szerint előállított 2. vegyület.
Az előállított vegyületek szerkezetét NMR és tömegspektroszkópiai és elemanalízissel határoztuk meg. Olvadáspont megadása esetén a korrekció nélküli adatokat adjuk meg. Olvadáspont megadása esetén a korrekció nélküli adatokat adjuk meg.
1. példa
4-[4,4-bisz(p-Fluor-fenil)-butil]-l-(5-klór-2-pir idil)-piperazin-dihidroklorid
19,8 g (0,06 mól) 4-[4,4-bisz(p-Fluor-fenil)-butil]-piperazint és 2,96 g (0,02 mól) 2,5-diklór-piridint 2 ml toluolban 20 órán keresztül (olajfürdőn) 130 °C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegy lehűtése után az elegyet ligroin és MeOH/H2O 3:1 elegy között megosztjuk. Az MeOH/HíO fázist ismét ligroinnal extraháljuk, és az egyesített ligroinos fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer bepárlása után nyers szabad bázist kapunk, amelyet dietil-éterben oldunk, és etanolos sósav feleslegével hidroklorid formájában kicsapjuk. Etil-acetát/etanol elegyben végrehajtott átkristályositás után 43 g (42%) cím szerinti vegyületet (1:1) kapunk, olvadáspont 173-176 ’C.
A megfelelő kiindulási anyagokból lényegében a fentivel azonos módon állíthatók elő a következő vegyületek (izolálás szabad bázis vagy megfelelő só formájában):
1:2 4-[4,4-bisz(p-fluor-feml)-butil]-l-(6-metil-2piridil)-piperazin-oxalAt, olvadáspont 172-174 ’C,
1:3 4-[4,4-b»sz(p-fluor-feníl)-butil]-l-(6-metoxi2-piridil)-piperazin-fumarát, olvadáspont 175-177 ’C,
1:44-(4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-trifluormetil-2-piridil)-piperazin-monohidroklorid-izop ropanol, olvadáspont 94-95 ’C (összesül), l:54-[4,4-bisz(p-fluor'fenil)-butil]-l-(5-trifluormetil-2-piridil)-piperazin-monohidroklorid, olvadáspont 197-199 ’C, l:64-[4,4-Wsz(p-flw«r-fenil)-butilj-l-(5-trifluormetil-2-piridil)-piperazin-dÍhidroklorid, olvadáspont 208-210’C,
1:7 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butilJ-l-(5-karbamoil-2-piridil)-piperazin-dihidroklorid„ olvadáspont 250’C,
1:8 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-{3-(N-metil-karbamoil)-2-piridil]-piperazin-dihidroklorid, olvadáspont 185 ’C,
1:9 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-p-(N,Ndimetil-karbamoil)-2-piridil]-piperazin-fumarát, olvadáspont 182-183 ’C,
1:10 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-morfolino-karbonil-2-piridil)-piperazin-oxalát, olvadáspont 183-185 ’C,
1:11 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-pirrolidino-karbonil-2-piridil)-piperazin-fumarát, olvadáspont 183-185’C,
1:12 4-[4,4-bisz(p-fiuor-fenil)-butil]-l-(3-őano2-piridil)-pipcrazin-oxalát, olvadáspont 180-181 ’C,
1:13 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-nitro2-piridil)-piperazin-monoklorid, olvadáspont 147148’C,
1:14 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l*(5-nitro2-piridil)-piperazin-dihidroklorid, olvadáspont 214-216’C,
1:15 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butilJ-l-(-2-piridil)-(l,4-diaza-cikloheptán) x 23 oxalát, olvadáspont 115-118’C,
1:16 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(2-piridil)-transz-23-dimetil-pipcrazin-oxalát, olvadáspont 141-142’C,
1:17 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-[2-(5-metoxi-karbonil-piridil)]-piperazin-dihidrokiorid-et anol, olvadáspont 153 ’C (összesül),
1:18 4-[4,4-bisz(p-fluor-feml)-butil]-l-(4-píridil)-piperazin-difumarát, olvadáspont 191-192 ’C,
1:19 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butÍl]-l-(3-metil2-piridil)-piperazin-dihidroklorid-hemi-izopropa
-3HU 201051 Β ηοζ olvadáspont 207-209 ’C,
1:20 4-[4,4-bÍsz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-metoxi-2-piridil)-piperazin-oxalát, olvadáspont 187-188 ’C, l:214-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(6-klór-2piridil)-piperazin-hidroklorid, olvadáspont 172173’C l:224-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-klór-2piridil)-piperazin-fumarát, olvadáspont 145-146 ’C,
1:23 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-karboxi-2-piridil)-piperazin-dihidroklorid-etanol, olvadáspont 185 ’C (összesül), olvadáspont 210 ’C
1:24 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-[3-(4-metil-piperidino-karbonil)-2-piridil]-piperazin-fuma rát, olvadáspont 191-192 ’C, l:254-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-karbonil-2-piridil)-l,4-diaza-cikloheptán-dihidroklorid -hemihidrát, olvadáspont 176-179 ’C (összesül),
1:26 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-trífluor-metil-6-klór—2-piridil)-piperazin-hidroklorid, olvadáspont 141-142 ’C,
1:27 4- [4,4-bisz(3,4-difluor-fenil)-butil] -1 - (2-piridil)-piperazm-dihidroklorid-hidrát, olvadáspont 169-170’C,
1:28 4-[4,4-bisz(p-fluor-feml)-butil]-l-(3-hidroxi-2-piridil)-piperazin-hidroklorid, olvadáspont 240’C felett,
1:29 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-piridil)-piperazin,
1:30 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-karbamoil-6-metil-2-piridil)-piperazin,
1:314-[4,4-bisz(p-fluor-feniI)-butil]-l-(3-karbamoil-6-klór-2-piridil)-piperazin,
1:32 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(4-metil2-piridil)-piperazin,
1:33 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-etoxi2-piridil)-piperazm,
1:34 4-(4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-propoxi-2-piridil)-piperazm,
1:35 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(3-izopropoH-2-piridil)-piperazin.
2. példa
4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(2-pirimidil)
-piperazin-hidroklorid g (0,025 mól) l-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-piperazint és 3,1 g (k0,027 mól) 2-klór-pirimidint 5 ml dimetil-formamidban a kiinduló piperazin-származék teljes elreagálásáig (vékonyrétegkrcmatográfiásan nem mutatható ki) 150 ’C hőmérsékleten melegítünk. Lehűlés után 50 ml etil-acetátot és tiszta oldat megjelenéséig etanolt adunk hozzá. A kívánt terméket dietil-éterrel kicsapjuk. Etanolból, majd etil-acetát/dietil-éter elegyből átkristályosítva 73 g (65%) cím szerinti vegyületet (2:1) kapunk, olvadáspont 195-197 ’C.
3. példa
4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(2-piridÍl)-pi perazin-dihidroklorid
3,3 g (0)01 mól) l-klór-4,4-bisz(p-fluor-fenil)butánt, 3,3 g (0,02 mól) l-(2-piridil)-piperazint és 0,05 g kálium-jodidot 15 ml toluolban 48 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A lehűlés és 30 ml dietil-éter hozzáadása után kapott l-(2-piridil)-piperazin-hidroklorid csapadékot kiszűrjük. A szerves fázist vízzel többször mossuk, majd kálium-karbonáton szárítjuk. Az oldószer bepárlásával nyers bázist kapunk. Ezt dietil-éterben oldjuk, és etanolos oldattal hidroklorid formájában kicsapjuk. Etil-acetát/etanol elegyből átkristályositva 3,2 g (67%) cím szerinti vegyületet (3:1) kapunk, olvadáspont 224-227 ’C.
A megfelelő kiindulási anyagból kiindulva lényegében a fentivel azonos módon kapjuk a következő vegyületet:
3:2 4-[4,4-bisz(p-fluor-fenil)-butil]-l-(5-fluor-2pirimidil)-piperazin.
4. példa
A példában az (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható sóik ideg- és elmebetegségekre gyakorolt hatását mutatjuk be.
1. számú teszt: Amfetaminnal kiváltott fokozott mozgékonyság gátlása egerekben
Alacsony dózisú (2 mg/kg) d-amfetamin adagolásával egerekben erős helyzetváltoztatási aktivitást váltunk ki (B. Gustavsson és E. Christensson: Pharmacology and Toxicology Supplement 1, 12-17, 1990).
Mintegy 25 g testtömegű nőstény NMRI-egereket négy egyedből álló csoportokra osztunk és ketrecekbe helyezzük. A ketreceket a vizsgálat céljára állandó megvilágítású és szellőzésű dobozokba állítjuk. 90 perc megszokást idő után az egereket kiemeljük a ketrecből és az alábbi módon kezeljük: Egy kontroll csoport i.p. NaCl-sóoldatot kap, egy kontroll csoport i.p. 2 mg/kg d-amfetamin-szulfátot kap, a vizsgálati állatokat s.c. három különböző dózisú vizsgált hatóanyaggal és közvetlen ezután
i.p. 2 mg/kg d-amfetaminnal kezeljük. A kezelés után az állatokat tartalmazó ketreceket visszaállítjuk az eredeti helyükre és számítógépes berendezéssel 90 percen keresztül ellenőrizzük a helyzetváltoztatási aktivitást.
Minden vizsgált hatóanyag vonatkozásában négy ketrecet NaCl-sóoldattal, négy ketrecet csak d-amfetaminnal és dózisonként hat ketrecet vizsgált hatóanyaggal és ezután d-amfetaminnal kezelünk. így összesen három különböző kísérletet kapunk.
Minden csoportnál az adagolás 90 percen keresztül felvett adatokból átlagértéket számolunk.
Az ED50 értéket (mg/kg) lineáris regresszióval és dózis/hatás görbe alapján számoljuk. ΑζΈϋ$ο azt a dózist jelöli, amelynél a hatóanyag a mozgékonyságot az amfetamin és az NaCl-sóoldat kontroll közötti középértékre állítja.
2. számú teszt: ű2-receptor aktivitás
A D2 receptoron történő megkötódést lényegében Leysen és munkatársai (Mól. Pharmacol. 27, 301-314 /1982/) módszerével végezzük, ligandumként ^H-spiroperidolt alkalmazva, a hatást a Ki disszociációs állandó értékre jelöli.
3. számú teszt: 5ΗΤι receptor aktivitás
Az 5HT2 receptoron történő megkötódést lényegében Leysen és munkatársai (Mól. Pharmacol.
-4HU 201051 Β
21, 301-314 /1982/) módszerével végezzük hgandumként ^H-ketán-szerint alkalmazva, a hat ást a Ki disszociációs állandó értéke jelöli.
1. táblázat
Amfetaminnal kiváltott fokozott mozgékonyság gátlása egerekben
| Hatóanyag kódszáma | ED50 (mg/kg s.c.) |
| 3:1 | 0,1 |
| 1:6 | 03 |
| 2. táblázta | |
| D2 receptor aktivitás | |
| Hatóanyag Ki(nM) | |
| kódszáma | |
| 3:1 | 60 |
| 1:6 | 30 |
| 1:15 | 25 |
| 3. táblázat | |
| 5HT2 receptor aktivitás | |
| Hatóanyag Ki(nM) | |
| kódszáma | |
| 3:1 | 5,8 |
| 1:6 | 2,1 |
| 1:15 | U |
Az 1-3. táblázatban felsorolt vegyületek nem korlátozzák az oltalmi kört, csak az (I) általános képletű hatóanyagok néhány példáját mutatják be.
5. példa
Az új hatóanyagok a következő készítmények formájában szerelhetők ki:
Kapszula:
hatfoityag, só formájában laktóz keményítő magnézium-sztearát összesen:
mg 250 mg 120 mg mg
385 mg/kapszula
Nagyobb mennyiségű hatóanyag eseében a laktóz mennyiségét csökkenthetjük:
Tabletta:
hatóanyag, só formájában burgonyakeményítő kolloid szilícium-dioxid talkum magnézium-sztearát 5 tömeg%-os vizes zselatin oldat összesen:
mg 90 mg 10 mg 20 mg mg mg 157 mg/tabletta
Parenterális adagoláshoz alkalmas injekció előállításához a hatóanyag vízben oldható farmakológiailag alkalmazható sójából mintegy 0,5-5 tömeg% koncén,/ááójü vizes Sz.
az oldat továbt-! adalékanyag!· í. ^íS.jjS'ójí'cií és/vagy puifett tartalmazhat és i különböző dózuü ampullákat juízew^r;;
Claims (18)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű bissfefcibáilkS-pÍperazin-származékok és farmakoiógiaikg elfogadható sóik előállítására, a képletbenRl és Rj jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy halogénatom, de legalább az egyik jelentése halogénatom,R3 és R« jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 2 vagy 3,A jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű pirimidinil- vagy piridilcsoport, aholR5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom,Ró és R? jelentése azonos vagy kvöoböző és lehet hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, hodroxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, liíluor-metil-csoport, -COORe, -CONR9R10 vagy -CO-B általános képletű csoport,B jelentése (e) vagy (f) általános képletű csoport, m értéke 1,2 vagy 3,Re, R9, Rio és Rn jelentése hidrogénatom vagy1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogya) valamely (II) általános képletű vegyületet, a képletben Rj és R2 jelentése a tárgyi körben megadott,Y jelentése lehasadó csoport, egy (IK) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletbenR3, R4, A és n jelentése a tárgyi körben megadott, vagyb) valamely (IV) általános képletű vegyületet, a képletben Rí, R2, R3, R4 és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy (V), (VI), (VII) vagy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben Rs, Re és R7 jelentése a tárgyi körben megadott,Z jelentése lehasadó csoport, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben farmakológiailag elfogadható sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.03.25.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R2 és/vagy R2 helyén halogénatomot, előnyösen fluor atomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988.03.25.)
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás R3 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (i) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988.03.25.)
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás A helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anya-5KI 201051 ΒΓ>gokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1983.03.25.()
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás Rő helyén hid rogénatomot, metilcsoportot, trifíuor-metil-csoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, karbamoiícsoportot, nitrocsoportot vagy cianocsoportot és R7 helyén hidrogénatomot, metilcsoportot, metoxicsoportot, nitrocsoportot, halogénatomot, cianocsoportot vagy karbamoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988.03.25.)
- 6. A 4. igénypont szerinti eljárás Rő helyén hidrogénatomot, metilcsoportot vagy trifluor-metilcsoportot és R? helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, nitrocsoportot, halogénatomot, cianocsoportot vagy karbamoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az R? szubsztituens a 3-as helyzetben kapcsolódik, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988.03.25.)
- 7. A 4. igénypont szerinti eljárás Rő helyén hidrogénatomot és R7 helyén hidrogénatomot, cianocsoportot, nitrocsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy karbamoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988.03.25.)
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás R7 helyén karbamoilcsoportot, hidrogénatomot, cianocsoportot vagy metoxi csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anvagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988.03.25.) '
- 9. Eljárás (I) általános képletű biszfenil-alkil-piperazin-származékok és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására, a képletbenRl és R2 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy halogénatom, de legalább az egyik jelentése halogénatom,R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 2 vagy 3,A jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű pirimidinil- vagy piridilcsoport, aholRs jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom,Rő és R7 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hodroxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, -COORss, -CONR9R10 vagy -CO-B általános képletű csoport,B jelentése (e) vagy (f) általános képletű csoport, m értéke 1,2 vagy 3,Rs, R9, Rio és R11 jelentése hidrogénatom vagy1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogya) valamely (II) általános képletű vegyületet, a képletben Rí és R2 jelentése a tárgyi körben megadott,Y jelentése lehasadó csoport, egy (III) általános képletű vegyűlettel reagáltatunk, a képletbenR3, R4, A és n jelentése a tárgyi körben megadott,IC vagyb) valamely (IV) általános képletű vegyületet, a képletben Rj, R2, R3, R4 és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy (V), (VI), (VII) vagy (VIII) általános képletű vegyűlettel reagáltatunk, a képletekben Rs, Rő és R7 jelentése a tárgyi körben megadott,Z jelentése lehasadó csoport, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben farmakológiailag elfogadható sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.04.02.)
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás Rí és/vagy R2 helyén halogénatomot, előnyösen fluoratomot tartalmazó (I) általános képletfi vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1987.04.02.)
- 11. Az 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás R3 és R4 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot, előnyösen hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1987.04.02.)
- 12. A 9-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás A helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1987.04.02.)
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás Re helyén hidrogénatomot, metilcsoportot, trifluor-metilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, karbamoilcsoportot, nitrocsoportot vagy cianocsoportot és R7 helyén hidrogénatomot, metilcsoportot, metoxicsoportot, nitrocsoportot, halogénatomot, cianocsoportot vagy karbamoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1987.04.02.)
- 14. A 12. igénypont szerinti eljárás Rő helyén hidrogénatomot, metilcsoportot vagy trifluor-metil-csoportot és R7 helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, nitrocsoportot, halogénatomot, cianocsoportot vagy karbamoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az R7 szubsztituens a 3-as helyzetben kapcsolódik, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1987.04.02.)
- 15. A 12. igénypont szerinti eljárás Ró helyén hidrogénatomot és R7 helyén hidrogénatomot, cianocsoportot, nitrocsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy karbamoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1987.04.02.)
- 16. A 15. igénypont szerinti eljárás R7 helyén karbamoilcsoportot, hidrogénatomot, cianocsoportot vagy metoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1987.04.02.)
- 17. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű biszfeml-alkil-piperazin-származékot vagy annak farmakológiailag elfogadható sóját, a képletben Rí, R2, R3, R4, n és A jelentése az 1. igénypontban megadott,-6KU 201051 Β egy vagy több gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.03.25.)
- 18. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, 5 azzal jellemezve, hogy valamely, a 9. igénypont szerint előállított (I) általános képletű biszfenil-alkil12 piperazin-származékot vagy annak farmakológiailag elfogadható sóját, aképletben R], Rjt, Rj, R4, n és A jelentése a 9. igénypontban megadott, egy vagy több gyógyszerészeti c^lra alkalmas vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége. 1987.04.02.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8701375A SE8701375D0 (sv) | 1987-04-02 | 1987-04-02 | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
| PCT/SE1988/000144 WO1988007528A1 (en) | 1987-04-02 | 1988-03-25 | Bisphenylalkylpiperazine derivatives, a method of their preparation and a pharmaceutical preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50325A HUT50325A (en) | 1990-01-29 |
| HU201051B true HU201051B (en) | 1990-09-28 |
Family
ID=20368077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU882510A HU201051B (en) | 1987-04-02 | 1988-03-25 | Bisphenylalkylpiperazine derivatives, a method of their preparation and a pharmaceutical preparation |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4937245A (hu) |
| EP (1) | EP0308476B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0819104B2 (hu) |
| KR (1) | KR920003062B1 (hu) |
| AT (1) | ATE85334T1 (hu) |
| AU (1) | AU611147B2 (hu) |
| CA (1) | CA1321997C (hu) |
| DE (1) | DE3878111T2 (hu) |
| DK (1) | DK161313C (hu) |
| ES (1) | ES2006619A6 (hu) |
| FI (1) | FI92320C (hu) |
| HU (1) | HU201051B (hu) |
| IE (1) | IE61165B1 (hu) |
| IL (1) | IL85932A (hu) |
| NO (1) | NO172640C (hu) |
| NZ (1) | NZ224005A (hu) |
| SE (1) | SE8701375D0 (hu) |
| WO (1) | WO1988007528A1 (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8701375D0 (sv) * | 1987-04-02 | 1987-04-02 | Leo Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
| US5219855A (en) * | 1988-01-29 | 1993-06-15 | Mitsubishi Kasei Corporation | Anxiolytic drug |
| JP2664238B2 (ja) * | 1989-03-01 | 1997-10-15 | 日清製粉株式会社 | ニコチン酸またはそのエステル誘導体 |
| US4994460A (en) * | 1989-06-01 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Squibb Co. | Agents for treatment of brain ischemia |
| SE9201239D0 (sv) * | 1992-04-21 | 1992-04-21 | Kabi Pharmacia Ab | Agents for treating substance abuse disorders |
| EP0580465A1 (fr) * | 1992-06-25 | 1994-01-26 | Sanofi | Nouvelle utilisation thérapeutique d'hétérocyclyl-pipérazines comme 5-HT3 agonistes et nouveaux dérivés |
| JPH0665203A (ja) * | 1992-06-25 | 1994-03-08 | Elf Sanofi | ピペラジンのヘテロ環誘導体 |
| SE9201956D0 (sv) * | 1992-06-25 | 1992-06-25 | Kabi Pharmacia Ab | Novel nicotinicacid esters |
| SE9202265D0 (sv) * | 1992-07-31 | 1992-07-31 | Kabi Pharmacia Ab | Novel- pyridyl and pyrimidylpiperazine derivatives |
| TR200001171T2 (tr) | 1997-10-27 | 2000-10-23 | Neurosearch A/S | Nikotinik asetilkolin reseptörlerinde kolinerjik ligandlar olarak heteroaril diazasikloalkalinler |
| US6632823B1 (en) * | 1997-12-22 | 2003-10-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors |
| US6777414B1 (en) | 1999-04-09 | 2004-08-17 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and benamide compounds and drugs containing the same |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2958694A (en) * | 1959-06-22 | 1960-11-01 | Janssen Paul Adriaan Jan | 1-(aroylalkyl)-4-(2'-pyridyl) piperazines |
| US2979508A (en) * | 1959-10-12 | 1961-04-11 | Paul A J Janssen | Heterocyclic derivatives of 1-phenyl-omega-(piperazine) alkanols |
| US2985657A (en) * | 1959-10-12 | 1961-05-23 | Paul A J Janssen | 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines |
| JPS6081167A (ja) * | 1983-10-11 | 1985-05-09 | Sumitomo Chem Co Ltd | フエニルアセトン誘導体およびその製造法 |
| US4605655A (en) * | 1984-03-06 | 1986-08-12 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives |
| JPS6175A (ja) * | 1984-03-06 | 1986-01-06 | ブリストル−マイア−ズ コムパニ− | 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体 |
| GB8603120D0 (en) * | 1986-02-07 | 1986-03-12 | Pfizer Ltd | Anti-dysrhythmia agents |
| JPS63146872A (ja) * | 1986-07-08 | 1988-06-18 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ピリミジニルピペラジン化合物 |
| US4766215A (en) * | 1987-02-27 | 1988-08-23 | American Home Products Corporation | Histamine H1 -receptor antagonists |
| SE8701375D0 (sv) * | 1987-04-02 | 1987-04-02 | Leo Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
-
1987
- 1987-04-02 SE SE8701375A patent/SE8701375D0/xx unknown
-
1988
- 1988-03-23 IE IE86988A patent/IE61165B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 NZ NZ224005A patent/NZ224005A/en unknown
- 1988-03-25 AT AT88903427T patent/ATE85334T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-25 EP EP88903427A patent/EP0308476B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-25 DE DE8888903427T patent/DE3878111T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-25 US US07/282,130 patent/US4937245A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-25 WO PCT/SE1988/000144 patent/WO1988007528A1/en active IP Right Grant
- 1988-03-25 JP JP63503107A patent/JPH0819104B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-25 AU AU15796/88A patent/AU611147B2/en not_active Ceased
- 1988-03-25 HU HU882510A patent/HU201051B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-30 ES ES8800998A patent/ES2006619A6/es not_active Expired
- 1988-03-30 IL IL85932A patent/IL85932A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-31 CA CA000563050A patent/CA1321997C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-02 KR KR1019880003734A patent/KR920003062B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-11-30 FI FI885560A patent/FI92320C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-01 DK DK671588A patent/DK161313C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-12-02 NO NO885386A patent/NO172640C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3878111D1 (de) | 1993-03-18 |
| US4937245A (en) | 1990-06-26 |
| NZ224005A (en) | 1991-03-26 |
| JPH01502832A (ja) | 1989-09-28 |
| NO172640B (no) | 1993-05-10 |
| EP0308476A1 (en) | 1989-03-29 |
| IE880869L (en) | 1988-10-02 |
| EP0308476B1 (en) | 1993-02-03 |
| ES2006619A6 (es) | 1989-05-01 |
| DK161313C (da) | 1991-12-30 |
| IE61165B1 (en) | 1994-10-05 |
| KR880012586A (ko) | 1988-11-28 |
| NO885386D0 (no) | 1988-12-02 |
| AU611147B2 (en) | 1991-06-06 |
| CA1321997C (en) | 1993-09-07 |
| KR920003062B1 (ko) | 1992-04-13 |
| NO885386L (no) | 1988-12-02 |
| FI92320B (fi) | 1994-07-15 |
| DK671588D0 (da) | 1988-12-01 |
| SE8701375D0 (sv) | 1987-04-02 |
| DK161313B (da) | 1991-06-24 |
| HUT50325A (en) | 1990-01-29 |
| DE3878111T2 (de) | 1993-07-01 |
| NO172640C (no) | 1993-08-18 |
| AU1579688A (en) | 1988-11-02 |
| FI885560A (fi) | 1988-11-30 |
| IL85932A0 (en) | 1988-09-30 |
| FI885560A0 (fi) | 1988-11-30 |
| IL85932A (en) | 1993-05-13 |
| WO1988007528A1 (en) | 1988-10-06 |
| JPH0819104B2 (ja) | 1996-02-28 |
| FI92320C (fi) | 1994-10-25 |
| DK671588A (da) | 1988-12-01 |
| ATE85334T1 (de) | 1993-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2873025B2 (ja) | １‐［モノ―もしくはビス（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］ピペラジンを含有する薬剤組成物 | |
| HU201051B (en) | Bisphenylalkylpiperazine derivatives, a method of their preparation and a pharmaceutical preparation | |
| US5135931A (en) | Pyridinylpiperazine derivatives | |
| EA011155B1 (ru) | Соединения фенилпиридилпиперазина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| DK171133B1 (da) | 1-Pyridyl- eller -pyrimidyl-4-substitueret alkyl-piperaziner eller -homopiperaziner, fremstilling af disse, samt farmaceutiske præparater indeholdende disse | |
| JP2023512762A (ja) | ムスカリン性受容体４アンタゴニストおよび使用方法 | |
| EP0652867B1 (en) | Novel pyridyl- and pyrimidylpiperazine derivatives | |
| EP1120410B1 (en) | Nicotinic acid esters useful as CNS agents and having affinity for 5-HT receptors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN AB, SE |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: BIOVITRUM AB, SE |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |