DK161313B - 4-(bis-fluorphenylbutyl)-1-(pyridyl- eller pyrimidinyl)-piperazin- eller -1,4-diazabicycloheptanforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne - Google Patents
4-(bis-fluorphenylbutyl)-1-(pyridyl- eller pyrimidinyl)-piperazin- eller -1,4-diazabicycloheptanforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne Download PDFInfo
- Publication number
- DK161313B DK161313B DK671588A DK671588A DK161313B DK 161313 B DK161313 B DK 161313B DK 671588 A DK671588 A DK 671588A DK 671588 A DK671588 A DK 671588A DK 161313 B DK161313 B DK 161313B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydrogen
- compounds
- pyridyl
- lower alkyl
- cyano
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i
DK 161313B
Der er et tvingende behov for hidtil ukendte lægemidler til behandling af mentale lidelser, hvilke lægemidler er mere virkningsfulde og har færre bivirkninger end de lægemidler, der i dag anvendes klinisk.
De for tiden anvendte antipsykotiske lægemidler fremkalder en række 5 plagsomme ekstrapyramidale bevægelseslidelser (fx akutte dystoniske reaktioner og tardiv dyskinesi), og de er dårlige til at bedre de negative symptomer (fx begrænset eller sløvet emotionel vækkelse) på skizofreni. Hovedulempen ved de antidepressive midler er, at de ikke kan lette depression hos 30-40% af patienterne. Anxiolytiske midler 10 er sædvanligvis forbundet med vanedannende egenskaber.
Inden for teknikken kendes forskellige pyridyl- og pyrimidyl-pipera-zinderivater, der er farmakologisk aktive i centralnervesystemet. Der kan nævnes nogle repræsentative eksempler. Azaperon, et neuroleptisk lægemiddel af butyrophenon-klassen, er et beroligende middel til gri-15 se. Buspiron er et anxiolytisk middel. Den anxiolytiske virkning formodes at blive formidlet ved hjælp af indvirkning på 5HT-receptorerne .
-O- COCH2CH2CH2— i/ 30 azaperon 0 u buspiron I US 2.958.694 beskrives azaperon, som kan karakteriseres som en butyrophenon. Andre typer butyrophenoner, reducerede butyrophenoner 20 eller butyrophenonderivater er beskrevet i US 2.979.508, US 2.985.657 og DE 35 07 983 Al. I modsætning hertil er forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse diphenylbutylpiperazinderivater, der tilhører en anden klasse af forbindelser.
Det har overraskende vist sig, at pyridyl- og pyrimidyl-piperaziner, 25 der er substitueret i piperazinringens eller diazacycloheptanringens
DK 161313 B
2 4-stilling med en stærk lipofil diphenyl-butylgruppe, udviser farmakologiske egenskaber, der er overlegne i forhold til kendte forbindelser inden for teknikken.
Ifølge opfindelsen tilvejebringes hidtil ukendte 4-(bis-fluorphenyl-5 butyl-l-(pyridyl- eller pyrimidyl)-piperazin- eller -1,4-diazacyclo-heptanforbindelser med den almene formel (I) / _n i i n-a (I) V*V2 «>/>„ 10 hvor Rj^ betegner hydrogen eller fluor; R3 og R4 er ens eller forskellige og valgt blandt hydrogen og lavere alkyl; n betegner tallet 2 eller 3; A er valgt blandt de nedenstående pyrimidyl- og pyridylgrupper 15 -o <$1 -g:; hvor Rg og R7 er ens eller forskellige og valgt blandt hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, tri-fluormethyl, COORg, GONRgR^o eller CO-B; hvor Rg betegner hydrogen 20 eller lavere alkyl; Rg og R^o er ens eller forskellige og valgt blandt hydrogen og lavere alkyl, og B betegner morpholino, pyrrolidino eller 4-methyl-piperidino, samt farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Anvendt i de ovenfor anførte definitioner skal udtrykket lavere alkyl 25 omfatte ligekædede og forgrenede, mættede og umættede carborihydrid-grupper med 1-5 carbonatomer; udtrykket lavere alkoxy skal omfatte ligekædede eller forgrenede, mættede eller umættede alkoxygrupper med 1-5 carbonatomer;
DK 161313 B
3 udtrykket halogen skal omfatte fluor, chlor og brom.
Hvad angår R3 og R4 foretrækkes hydrogen eller methyl, især hydrogen.
Hvad angår Rg foretrækkes hydrogen, methyl, alkoxy, amid, nitro, tri-fluormethyl, halogen eller cyano.
5 Det foretrækkes, at R7 er hydrogen, methyl, alkoxy, nitro, halogen, cyano eller en amidgruppe.
Forbindelser, hvor A er 2-substitueret pyridyl, er af særlig interesse, især sådanne med en methoxy-, amid-, cyano- eller hydrogensub-stituent i 3-stillingen.
10 Forbindelserne med formlen (I) har basiske egenskaber og kan som følge deraf omdannes til terapeutisk aktive syreadditionssalte deraf ved behandling med hensigtsmæssige syrer; fx uorganiske syrer såsom saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, salpetersyre og phosphorsyre, eller organiske syrer såsom eddike-, propan-, glycol-, mælke-, malon-15 , oxal-, rav-, fumar-, vin-, citron- og pamoinsyre.
Omvendt kan saltformerne omdannes til den frie baseform ved behandling med alkali.
Forbindelser med formlen (I) og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf har værdifulde farmakologiske egenskaber, der gør 20 dem nyttige til behandling af mentale lidelser såsom psykoser, depression og angst. Stress og angst hos dyr kan også behandles.
Således kan forbindelser med formlen (I) og farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf ifølge opfindelsen anvendes til fremstilling af farmaceutiske præparater til behandling af mental lidelse hos et 25 levende væsen.
Sådanne farmaceutiske præparater udgør et yderligere aspekt af opfindelsen og indeholder én eller flere af forbindelserne med formlen (I) eller farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf som aktiv
DK 161313B
4 bestanddel, fortrinsvis sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof og, om ønsket, andre farmakologisk aktive midler.
Det er blevet formodet, at de antipsykotiske virkninger af neurolep-tiske lægemidler er uadskilleligt forbundne med deres formåen til at 5 fremkalde ekstrapyramidale bivirkninger, muligvis ved en virkning på et fælles site. Denne formodning sættes der nu spørgsmålstegn ved, eftersom antipsykotiske lægemidler i vore dage har et reduceret potentiale til at fremkalde disse bivirkninger. Således formodes det, at de to hovedvirkninger af klassiske neuroleptiske lægemidler, dvs.
10 antipsykotisk virkning og formåen til at fremkalde ekstrapyramidale syndromer, formidles ved indvirkninger på forskellige sites i hjernen. De neuroleptiske lægemidler kan fremkalde deres terapeutiske an-tipsykotiske virkninger ved en indvirkning på det mesolimbiske system. På den anden side er dette site i hjernen sædvanligvis formodet 15 at være det område, hvor de neuroleptiske lægemidler fremkalder deres ekstrapyramidale bivirkninger, eftersom hovedfunktionen af den nigro-striatale dopaminerge bane er styringen af motorisk udøvelse. Eksperimentalt måler inhibering af amphetamin-induceret hypermotilitet hos gnavere den limbiske virkning, mens det generelt accepteres, at neu-20 roleptikas formåen til at inducere catalepsi hos gnavere er godt korrelerede til risikoen for ekstrapyramidale bivirkninger.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse udviser neuroleptiske egenskaber, eftersom de indvirker på amphetamin-induceret hypermotilitet, men udviser svag eller ingen cataleptogen aktivitet. De 25 viser en høj affinitet overfor D2- og 5-HT2 receptorer i hjernen. En høj 5HT2~receptor bindingsaffinitet kan indikere antidepressive egenskaber, eftersom mange antidepressive midler (fx amitriptylin) er potente 5ΗΪ2-blokkere. En høj 5HT2-receptor-bindingsaffinitet tyder også på anxiolytiske egenskaber. Et hidtil ukendt anxiolytisk middel, 30 ritanserin, mærker fortrinsvis 5-HT2-bindingssite.
Virkningsfulde mængder af et hvilket som helst af de ovenfor nævnte farmakologisk aktive stoffer med formlen (I) kan administreres til et menneske eller et dyr til terapeutiske formål via sædvanlige administrationsveje og i sædvanlige former såsom oralt i opløsninger, emul-35 sioner, suspensioner, piller, tabletter og kapsler, i farmaceutisk
DK 161313 B
5 acceptable bærestoffer og parenteralt i form af sterile opløsninger.
Ved den parenterale administration af det aktive stof kan bærestoffet eller excipiensen være en steril, parenteralt acceptabel væske, fx vand, eller en parenteralt acceptabel olie, fx arachidinolie.
5 Skønt meget små mængder af de aktive materialer ifølge den foreliggende opfindelse er virkningsfulde, når der er tale om mindre omfattende terapi eller i tilfælde af administration til patienter med en relativ lav kropsvægt, er enhedsdoser sædvanligvis fra 2 mg og opefter, fortrinsvis 10, 25 eller 50 mg eller endnu højere, afhængig 10 af den tilstand, der skal behandles, og af patienternes alder og vægt samt respons på den medicinske behandling.
Enhedsdosis kan være fra 0,1-100 mg, fortrinsvis fra 10-50 mg. Daglige doser bør fortrinsvis være i området fra 10 mg til 200 mg. De præcise individuelle doser samt de daglige doser vil naturligvis blive 15 fastlagt efter sædvanlige lægelige principper ved anvisning af en læge eller dyrlæge.
Forbindelserne med den almene formel (I) kan fremstilles ved konventionelle fremgangsmåder.
Opfindelsen angår også sådanne fremgangsmåder, som er ejendommelige 20 ved det i krav 8's kendetegnende del angivne.
Fremgangsmåde 1
(fO) CHCV W ♦ "O-A
\ λ » in
En forbindelse med formlen (II), hvor har de ovenfor anførte 25 betydninger, og Y er en hensigtsmæssig fraspaltelig enhed såsom halogen og alkyl- eller arylsulfonat, omsættes med en forbindelse med
DK 161313B
6 formlen (III), hvor R3, R4, A og n har de ovenfor anførte betydninger. Omsætningen kan udføres ved hjælp af sædvanlige N-alkylerende procedurer.
Fremgangsmåde 2 5 (-w. γ.
-Οζ «31; <£ VI vn 7 Vil! '
En forbindelse med formel (IV), hvor Rj_, R3, R4 og n har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med en forbindelse med formel (V), (VI), (VII) eller (VIII), hvor Rg og Ry har de ovenfor anførte be-10 tydninger, og Z er en fraspaltelig enhed, fx halogen.
Eksempler
De nedenstående eksempler skal illustrere opfindelsen, selvom de nævnte forbindelser er af særlig interesse for de tilsigtede formål.
Disse forbindelser er blevet betegnet ved en nummerkode, a:b, hvor a 15 betegner nummeret på det eksempel, hvor fremstillingen af den pågældende forbindelse beskrives, og b henfører til rækkefølgen af de forbindelser, der fremstilles ifølge dette eksempel. Således betyder forbindelse 1:2 den anden forbindelse, der er fremstillet ifølge eksempel 1.
20 Forbindelsernes strukturer er bekræftet ved NMR, massespektra og elementaranalyser. De anførte smeltepunkter er ukorrigerede.
DK 161313 B
7 EKSEMPEL 1 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-1-(5-chlor-2-pyridyl)-piperazindihy-drogenchlorid 19,8 g (0,06 mol) 1-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-piperazin og 2,96 g 5 (0,02 mol) 2,5-dichlorpyridin blev opvarmet sammen med 2 ml toluen ved 130°C (oliebadets temperatur) i 20 timer.
Efter afkøling blev reaktionsblandingen delt mellem ligroin og Me0H/H20 (3:1). MeOH/l^O-fasen blev ekstraheret yderligere en gang med ligroin, og de samlede ligroinfaser blev tørret med Na2S04· For-10 dampning af opløsningsmidlerne gav rå fri base, der blev opløst i ether, og hydrogenchloridet blev fældet med overskydende HC1 i EtOH. Omkrystallisation fra EtOAc/EtOH gav 4,3 g (42%) af titelforbindelsen (1:1), smp. 173-176°C.
I det væsentlige under anvendelse af den samme fremgangsmåde blev de 15 følgende forbindelser fremstillet (isoleret som de frie baser eller som de tilsvarende salte) ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer.
1:2 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-1-(6-methyl-2-pyridyl)-pipera- zinoxalat, smp. 172-174°C.
1:3 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-1-(6-methoxy-2-pyridyl)-pipera- 20 zinfumarat, smp. 175-177eC.
1:4 4-[4,4-bis(p~ fluorphenyl)butyl]-1-(3-trifluormethyl-2-pyridyl)-piperazin, monohydrogenchlorid-isopropanol, smp. 94-95°C (sintret) .
1:5 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-1-(5-trifluormethyl-2-pyridyl)- 25 piperazin monohydrogenchlorid, smp. 197-199°C.
1:6 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-1-(3-carbamoyl-2-pyridyl)-pi perazin dihydrogenchlorid, smp. 208-210°G.
DK 161313B
8 1:7 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-1-(5-carbamoyl-2-pyridyl)-pi- perazin dihydrogenchlorid, smp. 250°C.
1:8 4-[4,4-bis(p-f luorphenyl)butyl]-1-[3-(N-methyl-carbamoyl)-2-py- ridyl]-piperazin dihydrogenchlorid, d. 185°C.
5 1:9 4- [4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl] -1- [3- (N,N-dimethyl-carbamoyl)-2- pyridyl]-piperazinfumarat, smp. 182-183eC.
1:10 4-[4,4-bis(p-fluorpheny1)butyl]-1-(3-morpholino-carbonyl-2-pyri-dyl)-piperazinoxalat, smp. 183-185°C.
1:11 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-1-(3-pyrrolidino-carbonyl-2-py-10 ridyl)-piperazinfumarat, smp. 194-195°C, 1:12 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-l-(3-cyano-2-pyridyl)-piperazin-oxalat, smp. 180-181°C.
1:13 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-1-(3-nitro-2-pyridyl)-piperazin monohydrogenchlorid, smp. 147-148°C.
15 1:14 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-1-(5-nitro-2-pyridyl)-piperazin hydrogenchlorid, smp. 214-216°C.
1:15 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-1-(2-pyridyl)-(1,4-diaza-cyclo-heptan) x 2,5 oxalat, smp. 115-118eC.
1:16 4-[4,4-bis(p-fluorpheny1)butyl]-1-(2-pyridyl)-trans-2,5-dime-20 thylpiperazinoxalat, smp. 141-142°C.
1:17 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-1-[2-(methyl-pyridin-S-carboxy-lat) -yl]piperazin dihydrogenchlorid ethanol, smp. 153°C (sintret) .
1:18 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-1-(4-pyridyl) -piperazindifuma-25 rat, smp. 191-192°C.
DK 161313B
9 1:19 4- [4,4-bis(p-fluorphenyl)butylJ -1-(3-methyl-2-pyridyl) -piperazin dihydrogenchlorid hemi-isopropanol, smp. 207-209°C.
1:20 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-1-(3-methoxy-2-pyridyl)-pipera-zinoxalat, smp. 187-188°C.
5 1:21 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-1-(6- chlor-2-pyridyl)-p iperaz in hydrogenchlorid, smp. 172-173°C.
1:22 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-l-(3-chlor-2-pyridyl)-piperazin-fumarat, smp. 145-146°C.
1:23 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-1-(3-carboxy-2-pyridyl)-pipera-10 zin dihydrogenchlorid ethanol, smp. 185°C (sintrer), smp. 210°C.
1:24 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butylJ-1-[3-(4-methyl-piperidincarbo-nyl)-2-pyridyl]-piperazinfumarat, smp. 191-192°C.
1:25 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-1-(3-carbamoyl-2-pyridyl)-1,4-diazacycloheptan dihydrogenchlorid hemihydrat, smp. 176-179°C 15 (sintret) 1:26 4-[4,4-bis(p-£luorphenyl)butyl]-1-(3-trifluormethyl-6-chlor-2-pyridyl)-piperazin hydrogenchlorid, smp. 141-142°C.
1:27 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-1-(2-pyridyl)-piperazin dihydrogenchlorid, hydrat, smp. 169-170aC.
20 1:28 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-1-(3-hydroxy-2-pyridyl)-pipera
zin, smp. > 240eC
1:29 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-1-(3-pyridyl)-piperazin 1:30 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)buty1]-l-(3-carbamoyl-6-methyl-2-pyri-dyl)-piperazin 25 1:31 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-1-(3-carbamoyl-6-chlor-2-pyri- dyl)-piperazin
DK 161313 B
10 1:32 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-1-(4-methyl-2-pyridyl)-piperazin 1:33 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-1-(3-ethoxy-2-pyridyl)-piperazin 1:34 4-[4,4-his(p-£luorphenyl)butyl]-l-(3 propoxy-2-pyridyl)-piperazin 5 1:35 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-1-(3-isopropoxy-2-pyridyl)-pi perazin EKSEMPEL 2 4- [4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl] -1-(2-pyrimidyl) -piperazin hydrogen-chlorid 10 8,3 g (0,025 mol) 1-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-piperazin og 3,1 g (0,027 mol) 2-chlorpyrimidin blev opvarmet i 5 ml DMF ved 150°G indtil TLC viste, at udgangs-piperazinderivatet var forsvundet. Efter afkøling blev tilsat EtOAc (50 ml) og EtOH (tilstrækkeligt til at få en klar opløsning). Ether blev tilsat, hvorved det ønskede produkt 15 udkrystalliserede. Omkrystallisation fra EtOH, EtOAc + ether gav 7,3 g (65%) af titelforbindelsen (2:1), smp. 195-197°C.
EKSEMPEL 3 4-[4,4-bis(p-fluorphenyl)butyl]-1-(2-pyrimidyl)-piperazin dihydro-genchlorid 20 3,3 g (0,01 mol) l-chlor-4,4-bis(p-fluorphenyl)butan, 3,3 g (0,02 mol) 1-(2-pyridyl)-piperazin og 0,05 g Kl blev tilbagesvalet i 15 ml toluen i 48 timer. Efter afkøling og tilsætning af ether (30 ml) blev 1-(2-pyridyl)-piperazin hydrogenchlorid udfældet og frafiltreret. Efter efterfølgende adskillige ganges vask med Η£θ blev 25 den organiske fase tørret med K2CO3. Afdampning af opløsningsmidlet gav den rå base. Denne blev opløst i ether, og HCl i EtOH blev tilsat 11
Ul\ 10 10 10 D
for at fælde hydrogenchloridet. Omkrystallisation fra EtOAc/EtOH gav 3,2 g (67%) af titelforbindelsen (2:1), smp. 224-227°C.
EKSEMPEL 4
Dette eksempel illustrerer styrken af forbindelser med formlen (I) og 5 farmaceutisk aktive salte deraf til behandling af mentale lidelser.
Test 1 - Antagonisme af amphetamin-induceret hypermotilitet hos mus.
En lav dosis (2 mg/kg) d-amphetamin administreret til mus inducerede udtalt lokomotorisk aktivitet.
Testprocedure 10 NMRI-hunmus med en vægt på ca. 25 g blev delt i grupper på hver 4 dyr og placeret i macrolonbure. Burene blev placeret på en registrerende arena i 9 lyddæmpede kasser med konstant lys og ventilation. Efter en tilvænningstid på 90 minutter blev musene taget ud af burene og behandlet på den følgende måde; en kontrolgruppe modtog saltvand 15 i.p., en kontrolgruppe modtog d-amphetamin-sulfat, 2 mg/kg i.p., og testdyrene blev behandlet subcutant med tre forskellige doser af testforbindelsen og umiddelbart derefter med d-amphetamin 2 mg/kg i.p. Umiddelbart efter administrationen blev macrolonburene med musene atter anbragt i testkasserne, og et computertilsluttet udstyr 20 registrerer den lokomotoriske aktivitet i burene i 90 minutter.
For hver testforbindelse blev 4 bure behandlet med saltvand, 4 bure blev behandlet udelukkende med d-amphetamin, og 6 bure/dosis testforbindelse + d-amphetamin. Dette er summen af tre forskellige eksperimenter.
25 Dataanalyse
For hver behandlingsgruppe blev gennemsnittet af tællinger i løbet af 90 minutter efter administrationen beregnet.
DK 161313 B
12 ED^q-værdien (mg/kg) blev beregnet ud fra dosis-responskurven ved hjælp af lineær regression. ED5Q-værdien repræsenterer en dosis af testforbindelse, der nedsætter motiliteten til punktet midt mellem amphetamin- og saltvands-kontrollerne.
5 Test 2 - Affinitet til Dj-receptorer
Bindingsprøven udføres i det væsentlige som beskrevet af Leysen et al., (Mol. Pharmacol. 21, 301-314, 1982) ved hjælp af 3H-spiroperidol som ligand.
Test 3 - Affinitet til 5HTj-receptorer 10 Bindingsprøven udføres i det væsentlige som beskrevet af Leysen et al., (Mol. Pharmacol. 21, 301-314, 1982) ved hjælp af %-ketanserin som ligand.
Tabel 1. Antagonisme af amphetamin-induceret hypermotilitet hos mus
Forbindelse ED50 mg/kg s.c.
15 3:1 0,1 1:6 0,3
Tabel 2. Affinitet til D2-receptorer
Forbindelse Ki (nM) 3:1 60 20 1:6 30 1:15 25
Tabel 3. Affinitet til δΗΤ^- og 5HTla-receptorer 5HTj 5HTla
Forbindelse Ki (nM) Ki (nM) 25 3:1 5,8 1:6 2,1 6,9 1:15 1,3
DK 161313 B
13
Den overraskende, nyttige virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen i forhold til den narliggende, kendte forbindelse azaperon (1-(4-fluorphenyl)-4-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-1-butanon, kendt fra US 2.979.508) kan ses af følgende ED50-værdier (mg/kg) for ad-5 færdsmodellen "inhibering af amfetamin-inducerede stereotopier":
Tabel 4. Inhibering af amfetamin-inducerede stereotopier
Forbindelse ED50 (mg/kg) 3:1 50 1:6 22 10 1:15 22
Azaperon 1.0
Flere litteratursteder fremfører betydningen af såvel limbisk som striatal dopaminneuron i medieringen af henholdsvis lokomotorisk aktivitet og stereotyp adfard. Af ovenstående tabeller fremgår det 15 tydeligt, at forbindelserne ifølge opfindelsen inhiberer amfetamininduceret lokomotorisk aktivitet, mens de ikke eller kun ubetydeligt påvirker stereotyp adfærd. Eftersom de striatale dopaminneuroner påvirker motorikken, er det formodentlig neuroleptikas virkninger herpå, som forårsager de meget svære motoriske bivirkninger.
20 Endvidere fremgår det af de ovenstående tabeller, at forbindelserne ifølge opfindelsen har et fordelagtigt 5HT2/D2-forhold. Dette tyder på, at dopamintransmissionen medieres via en 5HT2-effekt og ikke via blokering af D2-blokade. En alt for kraftig D2-blokade anses for at være en af årsagerne til de motoriske bivirkninger. Endvidere har 25 forbindelserne ifølge opfindelsen en højere affinitet til 5HTla- receptoren end nogle andre kendte forbindelser. En høj 5HTla-affini-tet indebærer, at forbindelserne har gode anxiolytiske egenskaber. Af ovenstående tabeller fremgår det også, at azaperon, der er en kendt forbindelse, som er nærliggende i forhold til forbindelserne ifølge 30 opfindelsen, har en kraftig virkning på striatal dopaminneuron, hvilket vil sige en kraftig bivirkning, hvilket ses ikke at være tilfældet for de repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen.
DK 161313B
14 EKSEMPEL 5
De nedenstående formuleringer er repræsentative for alle de farmakologisk aktive forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse. Eksempler på en egnet kapselformulering: 5 Pr. kapsel, mg
Aktiv bestanddel, som salt 10
Lactose 250
Stivelse 120
Magnesiumstearat 5 10 _
Total 385
Den anvendte mængde af lactose kan reduceres, hvis der anvendes høj -ere mængder af aktiv bestanddel.
Eksempel på en egnet tabletformulering: 15 Pr. tablet, mg
Aktiv bestanddel, som salt 10
Kartoffelstivelse 90
Colloid silica 10
Talcum 20 20 Magnesturnstearat 2 5%'s vandig gelatineopløsning 25
Total 157
Opløsninger til parenterale anvendelser ved injektion kan fremstilles 25 i en vandig opløsning af et vandopløseligt farmaceutisk acceptabelt salt af den aktive forbindelse, fortrinsvis i en koncentration på fra ca. 0,5 vægt% til ca. 5 vægt%. Disse opløsninger kan også indeholde stabiliserende midler og/eller puffer og kan hensigtsmæssigt tilvejebringes i forskellige dosiserihedsampuller.
Claims (11)
- 5 DK 161313 B 15 1. 4-(Bis-fluorphenylbutyl)-l-(pyridyl- eller pyrimidyl)-piperazin-eller -1,4-diazacycloheptan-forbindelser, kendetegnet ved, at de har den almene formel (I) \ R3 o) X Λ hvor R^ betegner hydrogen eller fluor; R3 og er ens eller forskellige og valgt blandt hydrogen og lavere 10 alkyl; n betegner tallet 2 eller 3; A er valgt blandt de nedenstående pyrimidyl- og pyridylgrupper -o -οζ 15 hvor Rg og Ry er ens eller forskellige og valgt blandt hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, tri-fluormethyl, COORg, CONRgR^Q eller CO-B; hvor Rg betegner hydrogen eller lavere alkyl; Rg og R^q er ens eller forskellige og valgt blandt hydrogen og lavere alkyl, og 20. betegner morpholino, pyrrolidino eller 4-methyl-piperidino, eller er farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf.
- 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R3 og R^ betegner hydrogen eller methyl, fortrinsvis hydrogen,
- 3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at A betegner DK 161313B 16 K7
- 4. Forbindelser ifølge krav 3, kendetegnet ved, at Rg betegner hydrogen, methyl, tri-5 fluormethyl, alkoxy, amid, nitro eller cyano, og R7 betegner hydro gen, methyl, methoxy, nitro, halogen, cyano eller en amidgruppe.
- 5. Forbindelser ifølge krav 4, kendetegnet ved, at Rg betegner hydrogen, methyl eller trifluormethyl, og R7 betegner alkoxy, nitro, halogen, cyano eller en 10 amidgruppe, og R7 er anbragt i 3-stillingen.
- 6. Forbindelser ifølge krav 5, kendetegnet ved, at Rg betegner hydrogen, og R7 betegner hydrogen, cyano, nitro, alkoxy eller en amidsubstituent.
- 7. Forbindelser ifølge krav 6, 15 kendetegnet ved, at R7 er en amid-, hydrogen-, cyano-eller methoxy-substituent.
- 8. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel (I) ✓ \ R3 i liÆ""'„ rr\
- 20 CVtaHjCHjCHj-N h-A (i) V /* W, hvor Rj_ betegner hydrogen eller fluor; R3 og R^ er ens eller forskellige og valgt blandt hydrogen og lavere alkyl; 25. betegner tallet 2 eller 3; A er valgt blandt de nedenstående pyrimidyl- og pyridylgrupper DK 161313B 17 o -οζ -Οζ <% hvor Rg og Ry er ens eller forskellige og valgt blandt hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, 5 trifluormethyl, COORg, CONRgR^ø eller CO-B; hvor Rg betegner hydrogen eller lavere alkyl; R9 og R^q er ens eller forskellige og valgt blandt hydrogen og lavere alkyl, og B betegner morpholino, pyrrolidino eller 4-methyl-piperidino, eller de farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf, 10 kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel (II) I ’>/) CHCH,CH,CH,-Y <U) 15 hvor og R2 har de ovenfor anførte betydninger, og Y er en fraspaltelig enhed, omsættes med en forbindelse med den almene formel (III) A HN M-A (III) ««Ή»·, 20 hvor R3, R4 og n og A har de ovenfor anførte betydninger, eller b) at en forbindelse med den almene formel (IV) ([’O) «awvfy (IV> VZ h *4'CH2>n DK 161313B 18 hvor R^, R2, R3, R4 og n har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med en forbindelse med formlen (V), (VI), (VII) eller (VIII): >0 <£, <£, y VI 7 Vil 7 VIII 5 hvor Rg og Ry har de ovenfor anførte betydninger, og Z er en fraspaltelig enhed.
- 9. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder én eller flere af forbindelserne ifølge krav 1 som en aktiv bestanddel, fortrinsvis sammen 10 med et farmaceutisk acceptabelt bærestof og, om ønsket, andre farmakologisk aktive midler.
- 10. Anvendelse af forbindelser ifølge krav 1 til fremstilling af farmaceutiske præparater til behandling af mental lidelse hos et levende væsen.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8701375 | 1987-04-02 | ||
| SE8701375A SE8701375D0 (sv) | 1987-04-02 | 1987-04-02 | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
| SE8800144 | 1988-01-18 | ||
| PCT/SE1988/000144 WO1988007528A1 (en) | 1987-04-02 | 1988-03-25 | Bisphenylalkylpiperazine derivatives, a method of their preparation and a pharmaceutical preparation |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK671588D0 DK671588D0 (da) | 1988-12-01 |
| DK671588A DK671588A (da) | 1988-12-01 |
| DK161313B true DK161313B (da) | 1991-06-24 |
| DK161313C DK161313C (da) | 1991-12-30 |
Family
ID=20368077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK671588A DK161313C (da) | 1987-04-02 | 1988-12-01 | 4-(bis-fluorphenylbutyl)-1-(pyridyl- eller pyrimidinyl)-piperazin- eller -1,4-diazabicycloheptanforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4937245A (da) |
| EP (1) | EP0308476B1 (da) |
| JP (1) | JPH0819104B2 (da) |
| KR (1) | KR920003062B1 (da) |
| AT (1) | ATE85334T1 (da) |
| AU (1) | AU611147B2 (da) |
| CA (1) | CA1321997C (da) |
| DE (1) | DE3878111T2 (da) |
| DK (1) | DK161313C (da) |
| ES (1) | ES2006619A6 (da) |
| FI (1) | FI92320C (da) |
| HU (1) | HU201051B (da) |
| IE (1) | IE61165B1 (da) |
| IL (1) | IL85932A (da) |
| NO (1) | NO172640C (da) |
| NZ (1) | NZ224005A (da) |
| SE (1) | SE8701375D0 (da) |
| WO (1) | WO1988007528A1 (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8701375D0 (sv) * | 1987-04-02 | 1987-04-02 | Leo Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
| US5219855A (en) * | 1988-01-29 | 1993-06-15 | Mitsubishi Kasei Corporation | Anxiolytic drug |
| JP2664238B2 (ja) * | 1989-03-01 | 1997-10-15 | 日清製粉株式会社 | ニコチン酸またはそのエステル誘導体 |
| US4994460A (en) * | 1989-06-01 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Squibb Co. | Agents for treatment of brain ischemia |
| SE9201239D0 (sv) * | 1992-04-21 | 1992-04-21 | Kabi Pharmacia Ab | Agents for treating substance abuse disorders |
| JPH0665203A (ja) * | 1992-06-25 | 1994-03-08 | Elf Sanofi | ピペラジンのヘテロ環誘導体 |
| SE9201956D0 (sv) * | 1992-06-25 | 1992-06-25 | Kabi Pharmacia Ab | Novel nicotinicacid esters |
| EP0580465A1 (fr) * | 1992-06-25 | 1994-01-26 | Sanofi | Nouvelle utilisation thérapeutique d'hétérocyclyl-pipérazines comme 5-HT3 agonistes et nouveaux dérivés |
| SE9202265D0 (sv) * | 1992-07-31 | 1992-07-31 | Kabi Pharmacia Ab | Novel- pyridyl and pyrimidylpiperazine derivatives |
| RU2205179C2 (ru) | 1997-10-27 | 2003-05-27 | НьюроСёрч А/С | Производное гомопиперазина и фармацевтическая композиция |
| US6632823B1 (en) * | 1997-12-22 | 2003-10-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors |
| MXPA01010176A (es) | 1999-04-09 | 2002-03-27 | Meiji Seika Kaisha | Compuestos heterociclicos que contienen nitrogeno y compuestos de benzamida y farmacos que los contienen. |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2958694A (en) * | 1959-06-22 | 1960-11-01 | Janssen Paul Adriaan Jan | 1-(aroylalkyl)-4-(2'-pyridyl) piperazines |
| US2985657A (en) * | 1959-10-12 | 1961-05-23 | Paul A J Janssen | 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines |
| US2979508A (en) * | 1959-10-12 | 1961-04-11 | Paul A J Janssen | Heterocyclic derivatives of 1-phenyl-omega-(piperazine) alkanols |
| JPS6081167A (ja) * | 1983-10-11 | 1985-05-09 | Sumitomo Chem Co Ltd | フエニルアセトン誘導体およびその製造法 |
| JPS6175A (ja) * | 1984-03-06 | 1986-01-06 | ブリストル−マイア−ズ コムパニ− | 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体 |
| US4605655A (en) * | 1984-03-06 | 1986-08-12 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives |
| GB8603120D0 (en) * | 1986-02-07 | 1986-03-12 | Pfizer Ltd | Anti-dysrhythmia agents |
| JPS63146872A (ja) * | 1986-07-08 | 1988-06-18 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ピリミジニルピペラジン化合物 |
| US4766215A (en) * | 1987-02-27 | 1988-08-23 | American Home Products Corporation | Histamine H1 -receptor antagonists |
| SE8701375D0 (sv) * | 1987-04-02 | 1987-04-02 | Leo Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
-
1987
- 1987-04-02 SE SE8701375A patent/SE8701375D0/xx unknown
-
1988
- 1988-03-23 IE IE86988A patent/IE61165B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 NZ NZ224005A patent/NZ224005A/en unknown
- 1988-03-25 EP EP88903427A patent/EP0308476B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-25 HU HU882510A patent/HU201051B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-25 AU AU15796/88A patent/AU611147B2/en not_active Ceased
- 1988-03-25 JP JP63503107A patent/JPH0819104B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-25 DE DE8888903427T patent/DE3878111T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-25 AT AT88903427T patent/ATE85334T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-25 WO PCT/SE1988/000144 patent/WO1988007528A1/en active IP Right Grant
- 1988-03-25 US US07/282,130 patent/US4937245A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-30 ES ES8800998A patent/ES2006619A6/es not_active Expired
- 1988-03-30 IL IL85932A patent/IL85932A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-31 CA CA000563050A patent/CA1321997C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-02 KR KR1019880003734A patent/KR920003062B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-11-30 FI FI885560A patent/FI92320C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-01 DK DK671588A patent/DK161313C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-12-02 NO NO885386A patent/NO172640C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI92320B (fi) | 1994-07-15 |
| NO885386L (no) | 1988-12-02 |
| IE61165B1 (en) | 1994-10-05 |
| DE3878111T2 (de) | 1993-07-01 |
| ATE85334T1 (de) | 1993-02-15 |
| DK671588D0 (da) | 1988-12-01 |
| KR880012586A (ko) | 1988-11-28 |
| NO885386D0 (no) | 1988-12-02 |
| NZ224005A (en) | 1991-03-26 |
| AU1579688A (en) | 1988-11-02 |
| IL85932A0 (en) | 1988-09-30 |
| FI885560A (fi) | 1988-11-30 |
| WO1988007528A1 (en) | 1988-10-06 |
| DE3878111D1 (de) | 1993-03-18 |
| JPH01502832A (ja) | 1989-09-28 |
| AU611147B2 (en) | 1991-06-06 |
| JPH0819104B2 (ja) | 1996-02-28 |
| FI92320C (fi) | 1994-10-25 |
| NO172640B (no) | 1993-05-10 |
| HUT50325A (en) | 1990-01-29 |
| IE880869L (en) | 1988-10-02 |
| FI885560A0 (fi) | 1988-11-30 |
| SE8701375D0 (sv) | 1987-04-02 |
| EP0308476A1 (en) | 1989-03-29 |
| DK671588A (da) | 1988-12-01 |
| EP0308476B1 (en) | 1993-02-03 |
| KR920003062B1 (ko) | 1992-04-13 |
| US4937245A (en) | 1990-06-26 |
| DK161313C (da) | 1991-12-30 |
| HU201051B (en) | 1990-09-28 |
| NO172640C (no) | 1993-08-18 |
| IL85932A (en) | 1993-05-13 |
| CA1321997C (en) | 1993-09-07 |
| ES2006619A6 (es) | 1989-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK161313B (da) | 4-(bis-fluorphenylbutyl)-1-(pyridyl- eller pyrimidinyl)-piperazin- eller -1,4-diazabicycloheptanforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne | |
| DK171133B1 (da) | 1-Pyridyl- eller -pyrimidyl-4-substitueret alkyl-piperaziner eller -homopiperaziner, fremstilling af disse, samt farmaceutiske præparater indeholdende disse | |
| US5135931A (en) | Pyridinylpiperazine derivatives | |
| EP0652867B1 (en) | Novel pyridyl- and pyrimidylpiperazine derivatives | |
| AU681346B2 (en) | Novel nicotinic acid esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |