NO171783B - Fremgangsmaate for utvinning av s-enantiomerene av 2-aryl-propionsyre - Google Patents
Fremgangsmaate for utvinning av s-enantiomerene av 2-aryl-propionsyre Download PDFInfo
- Publication number
- NO171783B NO171783B NO891793A NO891793A NO171783B NO 171783 B NO171783 B NO 171783B NO 891793 A NO891793 A NO 891793A NO 891793 A NO891793 A NO 891793A NO 171783 B NO171783 B NO 171783B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- aryl
- ibuprofen
- salt
- separated
- amino alcohol
- Prior art date
Links
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 title description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 title 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 42
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 17
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 6
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims description 3
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- PUXBGTOOZJQSKH-QMMMGPOBSA-N (S)-carprofen Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C([C@@H](C(O)=O)C)C=C3NC2=C1 PUXBGTOOZJQSKH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- SYTBZMRGLBWNTM-JTQLQIEISA-N (S)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N levibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3NC2=C1 PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- PUXBGTOOZJQSKH-MRVPVSSYSA-N (R)-carprofen Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C([C@H](C(O)=O)C)C=C3NC2=C1 PUXBGTOOZJQSKH-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N Cyclohexane Natural products CC(=C)[C@@H]1CC[C@@](C)(C=C)[C@H](C(C)=C)C1 OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960003609 cathine Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- KXUHSQYYJYAXGZ-UHFFFAOYSA-N isobutylbenzene Chemical compound CC(C)CC1=CC=CC=C1 KXUHSQYYJYAXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- PTTPUWGBPLLBKW-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate Chemical compound [Na+].CC(C)CC1=CC=C(C(C)C([O-])=O)C=C1 PTTPUWGBPLLBKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/08—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for utvinning av S-enantiomerene av 2-aryl-propionsyrer ved omsetning av en racemisk blanding av slike med en optisk aktiv form av threo-1-p-nitrofenyl-2-aminopropan-l,3-diol.
Forskjellige 2-aryl-propionsyrer finner anvendelse i behandlingen av rheumatiske lidelser på grunn av deres anal-getiske og antiflogistiske egenskaper. Virkningsmekanismen forløper over en hemming av "arakidonsyre-kaskaden" (dannelse av prostaglandiner, thromboxaner, leukotriener).
Den anvendte blanding inneholder vanligvis begge antipodene av 2-aryl-propionsyren, som imidlertid ikke er farma-kologisk likeverdige. Til tross for dette anvendes imidlertid i terapien vanligvis ( naproxen utgjør her et unntak ettersom det anvendes i S-formen) bare den useparerte blanding. Det foreligger således et behov for utvinning av rene antipoder etter enkel metodikk.
Således fant Adams og medarbeidere (J. Pharm. Pharmakol. 28, 256-257) at f.eks. S(+)-ibuprofenet in vitro hemmer pro-staglandinsyntetasenl60 ganger sterkere enn R(-)-isomeren.
I mellomtiden ble det dyreeksperimentelt og på mennesker på-vist at S(+)-ibuprofenet er det sterkeste legemiddel. Med S(+)-ibuprofenet kan det oppnåes samme terapeutiske effekt med en vesentlig mindre mengde enn med racematet, og.samtidig inntrer de bivirkninger som iakttas ved applikasjonen av racematet i terapeutiske doser, ikke eller i vesentlig mindre grad. Det sistnevnte forårsakes åpenbart av det ikke, eller bare lite, analgetisk henholdsvis antiflogistisk virksomme R(-)-ibuprofen. De forskjellige farmakologiske egenskaper
til begge antipodene av ibuprofen finner blant annet også sitt uttrykk i den forskjellige farmakokinetikk og biotrans-formasjon (F. Jamali og medarbeidere, Pharmac. Res. 5, 44
(1988)).
Utvinningen av de optisk rene 2-aryl-propionsyrer i teknisk målestokk kan skje over en stereospesifikk syntese av legemidlet eller oppløsning av racemat. For en stereospesifikk syntese kommer det blant annet på tale med en Friedel-Crafts-syntese for ibuprofen, f.eks. av isobutylbenzen med optisk aktive melkesyre-derivater (f.eks. S(+)-mesyl-melkesyre-methylester) eller R(-)-klorpropionsyreisobutylester. Synte-sene skjer som følge av isomeriseringer imidlertid vanligvis med dårlige utbytter.
Oppløsningen av den racemiske blanding av 2-aryl-propionsyrer er beskrevet i US patentskrift nr. 4.209.638 og skjer over en fraksjonert krystallisasjon av de diastero-mere salter, som danner begge syrene med en optisk aktiv base. Som base finner L-formen av a-methyl- henholdsvis -aryl-substituerte benzylaminer anvendelse, som S(+)- og R(-)-formene av 2-aryl-propionsyrene danner diastereomere salter med, og som har forskjellig oppløselighet i alifatiske hydrocarboner henholdsvis blandinger av disse hydrocarbonene og aromater, og som derved kan skilles fra hverandre. Av de rene diastereomere saltene lar syrene seg utvinne ved vanlige arbeidsmåter med fortynnede mineralsyrer. Denne fremgangsmåten finner av forskjellige grunner ingen praktisk anvendelse. Fremgangsmåten er på grunn av nødvendige flere gangers omkrystalliseringer ikke bare tidkrevende, men også uøkonomiskj den fører f.eks. bare til lave utbytter. Dertil er de anvendte basene kostbare og kjemisk ikke stabile; de lar seg bare utvinne i ren form under tap. Andre optisk aktive baser, som efedrin, pseudoefedrin, norefedrin eller norpseudoefedrin, gir med typiske 2-aryl-propionsyrer,
f.eks. med S(+)- henholdsvis R(-)-ibuprofen, ingen krystallinske diastereomere salter.
Det ble nå overraskende funnet at en optisk aktiv form av threo-l-p-nitrofenyl-2-aminopropan-l,3-diol egner seg godt til oppløsning av racematet av 2-aryl-propionsyrer. Denne aminoalkohol som utkrystalliserer godt, som er stabil over-for oxygen og syrer, og som ikke er racemiserbar under normalbetingelser, danner diastereomere salter med S(+)- og R(-)-antipoder, som lar seg separere lett fra enkle organiske oppløsningsmidler henholdsvis oppløsningsmiddelblandinger.
Oppgaven for foreliggende oppfinnelse løses således gjennom tilveiebringelsen av en fremgangsmåte ifølge den type som er nevnt i innledningen, og som er kjennetegnet
ved at racematet av 2-aryl-propionsyren valgt fra gruppen be-
stående av flurbiprofen, carprofen, ketoprofen og ibuprofen omdannes med D(-)-threo-l-p-nitrofenyl-2-aminopropan-l,3-diol til de diastereomere salter, disse fraskilles og fra de derved erholdte rene diastereomerer isoleres 5-enantiomerformene av 2-aryl-propionsyrene eller saltene derav.
Tilsetningen av den ovenfor nevnte aminoalkohol fører til dannelse av diastereoisomere salter, som lar seg opp-løse svært forskjellig i organiske oppløsningsmidler. Derved er det mulig å separere de optiske antipoder, f.eks.
ved krystallisasjon. En person med gjennomsnittlige fag-kunnskaper kan finne frem til egnet oppløsningsmiddel ved hjelp av enkle forsøk. Vanligvis dreier det seg om upolare oppløsningsmidler som kan være tilført en andel polart opp-løsningsmiddel. Som slike upolare oppløsningsmidler kan det nevnes alifatiske, alicykliske og aromatiske hydrocarboner, f.eks. petroletherfraksjoner (kokepunkt 60 - 90°C), cyclo-hexan etc, mens den polare bestanddel fortrinnsvis kan være f.eks. lavere, fortrinnsvis alifatisk alkohol. Som slike kan det anføres methanol, ethanol, i-propanol etc. Egnede oppløsningsmiddel-blandinger er således f.eks. cyclo-hexan/ethanol, petrolether/isopropanol etc.
Oppfinnelsen belyses nærmere nedenunder ved o<pp>løs-ningen av den racemiske blanding av ibuprofen, idet S(+)-antipoden som terapeutisk står i forgrunnen, er utvinnbar på enkel måte med større renhet. De angivelser som er gitt i sammenheng med dette lar seg overføre på analog måte til de andre representantene for de terapeutiske anvendte 2-aryl-propionsyrer : Det diastereomere salt av S(+)-ibuprofen og den nevnte aminoalkohol utfelles med godt utbytte ved væreIsetempera-tur fra en blanding av isopropanol og petrolether i forholdet 1:10, mens saltet av R(-)-formen i stor utstrekning forblir i oppløsning sammen med aminoalkoholen.
Det diastereomere saltet lar seg utvinne i så ren form ved en omkrystallisering, f.eks. fra en blanding av isopropanol og petrolether på 1:5, at den gjennom tilsetningen av mineralsyre frisatte S(+)-form av ibuprofen faller ut i en optisk renhet på 95 - 99%.
Fra det krystallinske saltet lar aminoalkoholen seg fraskille i krystallinsk form med en svak base, fortrinnsvis Na2CC>2-oppløsning (pH 11) som er mettet ved værelsetemperatur. Fra den utfelte oppløsning kan S(+)-ibuprofen utvinnes krystallinsk ved tilsetning av mineralsyre, f.eks. IN saltsyre.
Det ble funnet at fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan utføres på en så økonomisk måte at aminoalkoholen i praksis gjenvinnes i kjemisk og optisk ren form, og at R(-)- og S(+)-syrene som er tilbake i moderluten, kan til-føres den videre anvendelse ved racemerisering. Ved ut-fellingen av det diastereomere salt samt ved omkrystalliseringen av dette saltet fåes nemlig moderlut som inneholder R(-)- og S(+)-2-aryl-propionsyren og basen. Etter en for-siktig fjerning av oppløsningsmidlet (petrolether, isopropanol) lar resten seg overføre i en vandig oppløsning f.eks. med vandig alkali, fortrinnsvis med kalilut. Derved ut-skilles en ytterligere del av aminoalkoholen i krystallinsk form. Etter tilsetning av syre utfelles begge de enantiomere syrene, fra den fraskilte oppløsning. I denne syreblandingen, hvor andelen av R(-)-formen dominerer i tilfellet med ibuprofen, lar begge syrene seg racemerisere uten ellér med tilsetning av små mengder av en katalysator ved til-stedeværelse eller fravær av et oppløsningsmiddel (fortrinnsvis vann) ved temperaturer fra 100 til 250°C og normalt henholdsvis forhøyet trykk. Det utfelles derved en blanding av begge syrene som i sin sammensetning svarer til startpro-duktet for det racemiske produkt, f.eks. ibuprofen. Dette racematet lar seg, etter tilsetning av den optisk aktive aminoalkohol, på nytt innføre i krystallisasjonsprosessen for fraskillelse av S-formen.
Fremgangsmåten er økonomisk gjennomførbar ved gjenvinningen av basen og racemeriseringen av de tilbakeblevne bestanddeler, f.eks. R(-)-ibuprofenet. Basen lar seg gjen-vinne i mer enn 80% (ta]^°: -28,0° til -30,5°). Utbyttene er høye, f.eks. utgjør de ved S(+)-ibuprofen med 95 - 99% optisk renhet ([a]^°: +57,6°) 95 - 100% av det tilførte racemiske ibuprofen. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen belyses nedenunder ved hjelp av typiske, men også foretrukne ut-førelsesformer.
Eksempel 1
1-3 mol (206,3 - 618,9- g) racemisk ibuprofen oppslemmes med 1 mol (212,2 g) D(-)-threo-l-p-nitrofenyl-2-aminopropan-1,3-diol i 420 - 850 ml isopropanol og suspensjonen . oppvarmes inntil man får en klar oppløs-ning. Til denne oppløsning tilsettes under oppvarming 2,2 - 8,5 liter petrolether (Kp. 60-90°C) og tilsetningen
oppvarmes inntil man • får en klar oppløsning. Opp-løsningen avkjøles med eller uten omrøring til ca. 20 -
25°C (værelsetemperatur). Det inntrer krystallisasjon. Krystallene skilles hurtig fra moderluten (utbytte ca. 58 - 65%, beregnet på et diastereomert salt (1:1) av S(+)-ibuprofen og aminoalkoholen).
Det krystallinske salt omkrystalliseres fra en blanding av isopropanol og petrolether i forholdet 1:4; utbytte 80-85%. Deretter oppslemmes saltet i en vandig mettet natriumcarbonatoppløsning. Aminoalkoholen utkrystalliseres; utbytte 35-50%, beregnet på den tilførte mengde aminoalkohol. Syren som foreligger som natriumsalt i oppløsning, lar seg utfelle i krystallinsk form med en optisk renhet på 95-99%
og et utbytte på 80-85%, beregnet på det første krystalli-satet, ved surgjøring med en mineralsyre.
Moderlutene som fåes ved den første utfelling av det diastereomere saltet og ved omkrystalliseringen av dette saltet, forenes og befris for oppløsningsblandingen (f.eks. ved destillasjon under vakuum eller ved vanndampdestillasjon). Den erholdte oljeaktige rest tilsettes vandig kalilut. Aminoalkoholen utkrystalliseres (utbytte 22-30% av den tilsatte mengde). Syren av S(+)- og R(-)-ibuprofenet som går i oppløs-ning, lar seg fraskille krystallinsk ved surgjøring med mineralsyre. De tørkede syrene oppvarmes uten eller med en mindre mengde katalysator, f.eks. kaliumhydroxyd eller natriumibuprofenat, med eller uten oppløsningsmiddel (f.eks. vann) ved normalt trykk eller forhøyet trykk i kort tid ved temperaturer mellom 100 og 250°C. Det inntrer racemerisering hvorved det fåes en blanding av S(+)- og R(-)-ibuprofen som i sammensetning svarer til det som utgangsstoff tilsatte racemiske ibuprofen. Dette racemat lar seg etter tilsetning av den optisk aktive aminoalkohol, som også kan utvinnes fra moderlutene, på nytt tilføre oppløsningsforløpet.
Totalutbytte:
S(+)-ibuprofen med en optisk renhet på 95-99%
([ct]p°: + 57,6°) i et utbytte på 95-98% av det tilsatte racemat.
Aminoalkohol ca. 80% ([a]p°: -28,0-30,5°; sm.p. 162-167°C, dekomponering) av den tilsatte mengde.
Eksempel 2
1,0 mol (244,3 g ) racemisk flurbiprofen og 0,5 mol (106,1 g) D(-)-threo-l-p-nitrofenyl-2-aminopropan-l,3-diol ble oppløst i 350 ml isopropanolunder oppvarming og deretter tilsatt 2 liter petrolether (60-90°C) som var oppvarmet til temperaturen til isopropanoloppløsningen. Blandingen ble holdt ved værelsetemperatur i 20 timer. D.et inntrådte utkrystallisering; utbytte 195,0 g (= 67,55% av et salt av aminoalkoholen, S(+)-flurbiprofen og isopropanol (1:1:1)), sm.p. 127-128°C. Den optiske renhet av syren som finnes i det diastereomere saltet, var 10,2%. Etter 2-ganger omkrystallisering av saltet fra isopropanol: utbytte 150,0 g (= 52,04% av et salt av aminoalkohol, S(+)-flurbiprofen og isopropanol (1:1:1)), sm.p. 130-132°C, optisk renhet av syren i saltet: 24,2%. Fornyet utkrystallisering av saltet fra ethylacetat; utbytte 100 g (= 48,20% beregnet på et salt med forholdet 1:1 mellom aminoalkohol og S(+)-flurbiprofen). Den optiske renhet til S(+)-flurbiprofenet utgjorde 35%. Gjentatte omkrystalliseringer ga en syre med optisk renhet på 90-95%. Etter kjente fremgangsmåter nedbrytes det diastereomere salt ved tilsetning av 2N svovelsyre, frigjøringen av syren forløper med kvantitative utbytter.
Gjenvinningen av basen skjer som i eksempel 1 fra det diastereomere salt henholdsvis moderlutene. Fra det samme substrat isoleres syreblandingen (R(-)-flurbiprofen og S(+)-flurbiprofen) og racemeriseres deretter ifølge kjente fremgangsmåter.
Totalutbytte: S(+)-flurbiprofen: 85-90% av det tilførte racemat, sm.p. 100-103°C, optisk renhet: 90-95%, [a= +43,85°.
Eksempel 3
1,0 mol (273,7 g) racemisk carprofen og 0,5 mol (106,1 g) D(-)-threo-l-p-nitrofenyl-2-aminopropan-l,3-diol ble oppløst i 390 ml aceton under oppvarming og deretter ble oppløsningen holdt ved ca. 5°C i 5 timer. Det inntrådte utkrystallisering; utbytte 140 g (= 57,63% beregnet på et salt (1:1) av aminoalkohol og S ( + )-carprofen), sm.p. 204-205°C, den i saltet inneholdte syre har en optisk renhet på 52%.
140 g av den erholdte krystallinske forbindelse ble om-krystallisert fra 220 ml aceton (2 timer ved 5°C). Utbytte: 46,7 g (= 19,22% beregnet på et salt (1:1) av aminoalkohol og S(+)-carprofen). Sm.p. ,209-210°C. Den i saltet inneholdte syre har en optisk renhet på 81,2%, fornyet omkrystallisering: 92-95%.
Den resulterende moderlut inndampes til halvparten av volumet og avkjøles til 5°C i 24 timer. Det utfelte krystalli-sat fraskilles og tørkes; .utbytte: 47,8 g (= 19,67% beregnet på et salt (1:1) av aminoalkoholen og S(+)-carprofen). Sm.p. 208-209°C. Den i saltet inneholdte syre har en optisk renhet på 61,8%. Fornyet omkrystallisering 92-95%.
50 g av det diastereomere saltet ble oppslemmet i 500 ml vann ved værelsetemperatur, suspensjonen ble tilsatt 50
ml 2N svovelsyre og omrørt i ca. 30 minutter ved værelsetemperatur. Det utskiltes hvite krystaller som ble tørket. Utbytte: 28,0 g (= 99,5% beregnet på den sure S-bestanddel i saltet), sm.p. 202-205°C. Den optiske renhet av den frigjorte syre-er 91,5% (beregnet på S( + )-carprofen).
Basen ble gjenvunnet som beskrevet i eksempel 1 fra
det diastereomere salt og moderlutene, og den frigjorte blanding av R(-)-carprofen og resten av S( + )-carprofen racemeri-sert. Såvel basen som også det racemiske carprofen lar seg på nytt tilføre oppløsningsprosessen.
Totalutbytte:
S(+)-carprofen med en optisk renhet på 92-95%, [a]D = 52,8 , ca. 95% av det tilsatte racemat, sm.p. 202-205°C. Aminoalkohol: utbytte: ca. 85%, [a]£° = -28,0-30,5°.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for utvinning av S-enantiomerene av 2-aryl-propionsyrer ved omsetning av en racemisk blanding av slike med en optisk aktiv form av threo-l-p-nitrofenyl-2-aminopropan-1,3-diol,
karakterisert ved at racematet av 2-aryl-propionsyren valgt fra gruppen bestående av flurbiprofen, carprofen, ketoprofen og ibuprofen omdannes med D( -)-threo-l-p-nitrofenyl-2-aminopropan-l,3-diol til de diastereomere salter, disse fraskilles og fra de derved erholdte rene diastereomerer isoleres 5-enantiomerformene av 2-aryl-propionsyrene eller saltene derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som 2-aryl-propionsyre anvendes ibuprofen.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at de diastereomere saltene fraskilles ved utkrystallisering.
4. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene ovenfor,
karakterisert ved at den moderlut som blir tilbake etter utfelling av saltet av den optiske antipode, konsentreres eventuelt under tilførsel av moderlut fra omkrystalliseringen av den fraskilte antipode, det oppslemmes med vandig alkalilut og aminoalkoholen fraskilles.
5. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene ovenfor,
karakterisert ved at oppløsningen av enantiomerene av 2-aryl-propionsyre erholdt etter fraskilling av det utfelte salt av den optiske antipode og aminoalkoholen på nytt racemiseres, og oppløsningen tilbakeføres i fremgangsmåten .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3814887A DE3814887C1 (no) | 1988-05-02 | 1988-05-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO891793D0 NO891793D0 (no) | 1989-04-28 |
| NO891793L NO891793L (no) | 1989-11-03 |
| NO171783B true NO171783B (no) | 1993-01-25 |
| NO171783C NO171783C (no) | 1993-05-05 |
Family
ID=6353411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO891793A NO171783C (no) | 1988-05-02 | 1989-04-28 | Fremgangsmaate for utvinning av s-enantiomerene av 2-aryl-propionsyre |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4973745A (no) |
| EP (1) | EP0340663A3 (no) |
| JP (1) | JPH02138237A (no) |
| KR (1) | KR890017223A (no) |
| CN (1) | CN1037503A (no) |
| AU (1) | AU607856B2 (no) |
| DD (1) | DD283802A5 (no) |
| DE (1) | DE3814887C1 (no) |
| FI (1) | FI892007A (no) |
| HU (1) | HU204492B (no) |
| IL (1) | IL90090A0 (no) |
| NO (1) | NO171783C (no) |
| ZA (1) | ZA893107B (no) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2023954C (en) * | 1989-10-17 | 1999-05-04 | Hiroyuki Nohira | Process for the optical resolution of 2-(3-benzoyl) phenylpropionic acid |
| AU6758990A (en) * | 1989-11-06 | 1991-05-31 | Sepracor, Inc. | Analgesic composition containing optically pure s(+) flurbiprofen |
| CA2102530C (en) * | 1991-05-13 | 2003-07-29 | Bernard J. Armitage | Therapeutic agent |
| US5756096A (en) * | 1991-07-25 | 1998-05-26 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Recombinant antibodies for human therapy |
| MX9204374A (es) * | 1991-07-25 | 1993-03-01 | Idec Pharma Corp | Anticuerpo recombinante y metodo para su produccion. |
| US6136310A (en) * | 1991-07-25 | 2000-10-24 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Recombinant anti-CD4 antibodies for human therapy |
| DE4137773A1 (de) * | 1991-11-16 | 1993-05-19 | Degussa | Herstellung und verwendung von salzen der reinen enantiomere der (alpha)-liponsaeure |
| US5220053A (en) * | 1992-01-24 | 1993-06-15 | Ethyl Corporation | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids |
| US5235095A (en) * | 1992-01-24 | 1993-08-10 | Ethyl Corporation | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids |
| US5235101A (en) * | 1992-01-24 | 1993-08-10 | Ethyl Corporation | Preparation by flotation of optically active aliphatic carboxylic acids |
| US5235100A (en) * | 1992-01-24 | 1993-08-10 | Ethyl Corporation | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids |
| US5331000A (en) * | 1992-03-09 | 1994-07-19 | Sepracor Inc. | Antipyretic and analgesic methods and compositions containing optically pure R(-) ketoprofen |
| US5278337A (en) * | 1992-10-14 | 1994-01-11 | Ethyl Corporation | Enantiomeric resolution of aryl-substituted aliphatic carboxylic acids |
| US5248813A (en) * | 1992-10-14 | 1993-09-28 | Ethyl Corporation | Enantiomeric resolution |
| US5260482A (en) * | 1992-10-14 | 1993-11-09 | Ethyl Corporation | Enantiomeric resolution |
| US5256816A (en) * | 1992-10-14 | 1993-10-26 | Ethyl Corporation | Enantiomeric resolution |
| US5380867A (en) * | 1992-12-02 | 1995-01-10 | Hoechst Celanese Corporation | Selective precipitation of α-aryl carboxylic acid salts |
| US5442117A (en) * | 1993-12-13 | 1995-08-15 | Albemarle Corporation | Enantiomeric resolution |
| IT1271800B (it) * | 1994-12-27 | 1997-06-09 | Zambon Spa | Processo di preparazione degli enantiomeri dell'acido 2- (2-fluoro- 4-bifenil) propionico |
| US6013808A (en) * | 1998-06-16 | 2000-01-11 | Pfizer Inc. | Method of purifying carbazole ester precursors of 6-chloro-α-methyl-carbazole-2-acetic acid |
| ITMI981583A1 (it) * | 1998-07-10 | 2000-01-10 | Bracco Spa | Processo per la preparazione dell'acido 4 -carbossi-5,8,11-tris (carbossimetil)-1-fenil-2-oxa-5,8,11-triazatridecan-13-oico |
| US6656730B1 (en) | 1999-06-15 | 2003-12-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs |
| HU230004B1 (en) | 2001-06-21 | 2015-04-28 | Sanofi Aventis | Resolution process for (r)-(-)-2-hydroxy-2-(2-chlorophenyl)-acetic acid |
| ES2388869T3 (es) * | 2004-11-09 | 2012-10-19 | Novartis Ag | Procedimiento para la preparación de enantiómeros de compuestos de amidoacetonitrilo a partir de sus racematos |
| GB0811851D0 (en) * | 2008-06-30 | 2008-07-30 | Aesica Pharmaceuticals Ltd | Process |
| CN108586413B (zh) * | 2018-06-11 | 2020-04-21 | 上海应用技术大学 | 一种光学纯(s)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA70809B (en) * | 1969-03-24 | 1971-09-29 | Syntex Corp | Amine salts of 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)propionic acids and processes for the preparation thereof |
| SU408943A1 (ru) * | 1971-02-25 | 1973-11-30 | Всесоюзный научно исследовательский институт целлюлозно бумажной промышленности | Способ получения l-винной кислоты |
| DE2362687C3 (de) * | 1973-12-17 | 1982-01-14 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Gewinnung der optischen Isomeren des Penicillamins |
| US4209638A (en) * | 1977-03-08 | 1980-06-24 | The Boots Company Limited | Preparation of therapeutic agents |
| IT1194152B (it) * | 1983-03-07 | 1988-09-14 | Secifarma Spa | Procedimento di risoluzione enantiomerica di miscele di acidi d- e l-6-metossi-alfa-metil-2-naftalenacetici ed agenti di risoluzione per detto procedimento |
| JPS61266579A (ja) * | 1985-05-22 | 1986-11-26 | Nippon Dakuro Shamrock:Kk | 金属表面処理法 |
-
1988
- 1988-05-02 DE DE3814887A patent/DE3814887C1/de not_active Expired
-
1989
- 1989-04-25 IL IL90090A patent/IL90090A0/xx unknown
- 1989-04-26 AU AU33339/89A patent/AU607856B2/en not_active Ceased
- 1989-04-26 ZA ZA893107A patent/ZA893107B/xx unknown
- 1989-04-27 DD DD89328036A patent/DD283802A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-27 FI FI892007A patent/FI892007A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-04-28 EP EP19890107758 patent/EP0340663A3/de not_active Withdrawn
- 1989-04-28 HU HU892042A patent/HU204492B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-04-28 NO NO891793A patent/NO171783C/no unknown
- 1989-05-01 US US07/345,716 patent/US4973745A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-01 JP JP1114025A patent/JPH02138237A/ja active Pending
- 1989-05-02 KR KR1019890005931A patent/KR890017223A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-05-02 CN CN89103035A patent/CN1037503A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO891793D0 (no) | 1989-04-28 |
| AU3333989A (en) | 1989-11-02 |
| NO171783C (no) | 1993-05-05 |
| US4973745A (en) | 1990-11-27 |
| JPH02138237A (ja) | 1990-05-28 |
| HU204492B (en) | 1992-01-28 |
| FI892007A0 (fi) | 1989-04-27 |
| AU607856B2 (en) | 1991-03-14 |
| NO891793L (no) | 1989-11-03 |
| CN1037503A (zh) | 1989-11-29 |
| IL90090A0 (en) | 1989-12-15 |
| KR890017223A (ko) | 1989-12-15 |
| EP0340663A2 (de) | 1989-11-08 |
| DD283802A5 (de) | 1990-10-24 |
| FI892007A (fi) | 1989-11-03 |
| DE3814887C1 (no) | 1989-09-21 |
| EP0340663A3 (de) | 1991-07-03 |
| HUT50090A (en) | 1989-12-28 |
| ZA893107B (en) | 1990-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO171783B (no) | Fremgangsmaate for utvinning av s-enantiomerene av 2-aryl-propionsyre | |
| US5281722A (en) | Preparation and use of salts of the pure enantiomers of alpha-lipoic acid | |
| EP0462776A2 (en) | Preparation of optically active arylaliphatic carboxylic acids | |
| EP2403823B1 (en) | Process for the preparation of cinacalcet and salts thereof, and intermediates for use in the process | |
| US20070073082A1 (en) | Resolution of alpha-(phenoxy) phenylacetic acid derivatives with naphthyl-alkylamines | |
| HU186861B (en) | Process for the production of optically active carboxylic acids | |
| US6310242B1 (en) | Process for preparing D-alloisoleucine and intermediates for preparation | |
| HU204247B (en) | Process for optical resolving raceme compositions of alpha-naphtyl-propionic acid derivatives | |
| HU196052B (en) | Process for optical resolving raceme mixtures of alpha-naphtyl-propionic acids | |
| US2243977A (en) | Process for the preparation of amino-alcohols | |
| JPH05229986A (ja) | ２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の光学分割方法 | |
| HU189456B (en) | Process for preparing new methyl esters of substituted cyclopropane carboxylic acids | |
| NO792589L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et hydroksyeddiksyrederivat | |
| US4855446A (en) | Process for the resolution of racemates using lactone esters | |
| CS254334B2 (en) | Method of phenylalanine derivatives production | |
| NO174666B (no) | Fremgnagsmaate ved fremstilling ave en optisk aktiv, hoeyredreiende oksoisoindolinylforbindelse | |
| EP0174358A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| JPH0641445B2 (ja) | 光学活性カルニチンエステルの製法 | |
| JPS63139179A (ja) | Ｄｌ−パントラクトンの光学分割法 | |
| JPS638351A (ja) | 光学活性α−フエノキシプロピオン酸およびその誘導体のラセミ化法 | |
| JPS61271261A (ja) | Ｌ−カルニチンの製法 | |
| US3352903A (en) | Phenylalkanoic acids | |
| JPS6040420B2 (ja) | ３−アミノ−２−（５−フルオル−及び５−メトキシ−１ｈ−インド−ル−３−イル）プロパン酸誘導体類、その製法及び利用 | |
| US4508919A (en) | Process for the preparation of optically active cyclopropane carboxylic acids | |
| US1911332A (en) | Aminoketoalcohol and process for the manufacture of same |