NO170129B - Fremgangsmaate for fremstilling av tolags enkelt-liposomer - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av tolags enkelt-liposomer Download PDFInfo
- Publication number
- NO170129B NO170129B NO872929A NO872929A NO170129B NO 170129 B NO170129 B NO 170129B NO 872929 A NO872929 A NO 872929A NO 872929 A NO872929 A NO 872929A NO 170129 B NO170129 B NO 170129B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- component
- liposomes
- aqueous
- lipid
- biologically active
- Prior art date
Links
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 239000011149 active material Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 15
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 10
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 claims description 5
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 4
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 claims description 2
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960000580 terconazole Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 19
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 4
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 4
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 3
- 235000010624 Medicago sativa Nutrition 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 2
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 2-[[(e,2s,3r)-2-formamido-3-hydroxyoctadec-4-enoxy]-hydroxyphosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical class CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](NC=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SODWJACROGQSMM-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1CCCC2=C1C=CC=C2N SODWJACROGQSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- JPBAVLUULZJFFO-JENHRLMUSA-N [(2s)-2-[(2r)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2h-furan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O JPBAVLUULZJFFO-JENHRLMUSA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N butoconazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005074 butoconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229940000033 dermatological agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003241 dermatological agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229960003645 econazole nitrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 150000002321 glycerophosphoglycerophosphoglycerols Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N monocrotophos Chemical compound CNC(=O)\C=C(/C)OP(=O)(OC)OC KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical class OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- SPOAFZKFCYREMW-FWYLUGOYSA-N rioprostil Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCCO SPOAFZKFCYREMW-FWYLUGOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004712 rioprostil Drugs 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 150000003355 serines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av tolags enkelt-1iposomer. Mer spesielt angår oppfinnelsen en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av tolags enkelt-liposomer som inneholder innkapslede biologisk aktive materialer.
Liposomer er omfattende beskrevet i litteraturen og deres struktur er velkjent. De er dannet av amfipatiske molekyler slik som polare lipider, og eksempler på slike er fosfatidyl-koliner, etanolaminer og seriner, sfingomyeliner, kardiolipi-ner, plasmalogener, fosfatidiske syrer og cerebrocider. Liposomer dannes når fosfolipider eller andre anfipatiske molekyler får svelle i vann eller vandige oppløsninger for dannelse av væskekrystaller vanligvis av f lerlagsstruktur omfattende mange tolagselementer adskilt fra hverandre av vandig materiale. En annen type liposom er kjent og består av et enkelt innkapslende vandig tolagsmateriale som også kan betegnes som en unilamellær vesikkel. Dersom vannoppløselige materialer innbefattes i den vandige fasen under svellingen av lipidene, blir de innesperret mellom lipid-dobbeltlagene.
I senere år har det vært stor interesse for bruk av liposomer som bærere av forbindelser som er av interesse p.g.a. en eller annen biologisk egenskap, f.eks. legemidler, proteiner, enzymer, hormoner og diagnostiske midler, i det følgende betegnet "biologisk aktive forbindelser".
Vannoppløselige materialer innkapsles i de vandige mellomrom mellom biomolekyllagene. Lipidoppløselige materialer inkor-poreres i lipidlagene selvom polare toppgrupper kan rage frem fra laget inn i det vandige mellomrom. Innkapslingen av disse forbindelsene kan oppnås ved hjelp av en rekke forskjellige metoder. Den metode som er mest vanlig benyttet, innebærer støping av en tynn film av fosfolipid på veggene i en kolbe ved fordampning av et organisk oppløsningsmiddel. Når denne filmen dispergeres i et egnet vandig medium, dannes multilamellære liposomer (også betegnet som grove liposomer). Ved egnet sonikering danner de grove liposomene mindre like-ledes lukkede vesikler. Vannoppløselige biologisk aktive materialer blir vanligvis inkorporert ved dispergering av den støpte filmen med en vandig oppløsning av forbindelsen. Den uinnkapslede forbindelsen fjernes deretter ved sentrifugering, kromatografi, dialyse eller en annen egnet metode. Lipidoppløselige biologisk aktive materialer blir vanligvis inkorporert ved å oppløse dem i det organiske oppløsnings-middelet med fosfolipidet før støping av filmen. Hvis opp-løseligheten åv disse materialene i lipidfasen ikke over-skrides eller mengden som er til stede ikke er større enn den som kan bindes til lipidet, inneholder liposomer fremstilt ved den ovenfor nevnte metode vanligvis mesteparten av materialet bundet i lipid-dobbeltlagene; separering av liposomene fra uinnkapslet materiale er ikke nødvendig.
Liposomer er lipidvesikler omfattende en eller flere lipidlag dispergert i vann eller en vandig elektrolyttoppløsning. Selvom de er utbredt benyttet for å innkapsle biologisk aktive materialer for en rekke forskjellige formål, benyttes liposomer generelt som legemiddelbærere. Forskjellige typer av liposomer har blitt benyttet avhengig av antallet av lipidlag, størrelse, overflateladning, lipidsammensetning og fremstillingsmetode.
En metode for fremstilling av multilamellære lipidvesikler er beskrevet av Bangham et al. [J. Mol. Biol. 13:238-252
(1965)]. Multilamellære lipidvesikler består av en rekke bi-molekylære lameller spredt i et vandig medium. Lipidene og lyofile stoffer blir først oppløst i et organisk oppløsnings-middel. Oppløsningsmiddelet fjernes under redusert trykk ved rotasjonsfordampning, og lipidresten danner en tynn film på beholderens vegg. Ved tilsetning av en vandig oppløsning, generelt inneholdende elektrolytter og/eller hydrofile biologisk aktive materialer, dannes store multilamellære liposomer når blandingen omrøres. Små unilamellære vesikler kan fremstilles ved sonikering av de store multilamellære vesiklene.
Alternativt blir en blanding av lipidet og en vandig oppløs-ning oppvarmet og deretter underkastet kraftig omrøring og ultralydvibrasjon. 0. Zumbuehl og H. G. Weder beskriver en metode hvorved lipidene og additiver oppløseliggjøres med detergenter ved omrøring eller sonikering, og dette gir definerte blandede miceller. Detergenténe fjernes deretter ved dialyse [Biochem. Biophys. Acta, 640:252-262 (1981)]. En nyere metode for fremstilling av store unilamellære lipidvesikler er teknikken med reversfase-fordampning beskrevet i US patent 4.235.871. Denne teknikken består av dannelse av en vann-i-olje-emulsjon. Fjerning av det organiske opp-løsningsmiddelet under redusert trykk resulterer i en blanding som har en gel lignende karakter som deretter kan om-dannes til lipidvesikler ved omrøring eller ved dispergering i et vandig medium.
Flere teknikker for fremstilling av unilamellære vesikler har blitt rapportert. F.eks. resulterer sonikeringen av en vandig dispersjon av fosfolipid i mikrovesikler bestående av dobbeltlag eller fosfolipid som omgir et vandig mellomrom [Papahadjopoulos og Miller, Biochem. Biophys. Acta., 135-224-238 (1986)].
Alle av de ovennevnte metoder gir reproduserbare liposomer i laboratoriesatsstørrelse. Oppskalering til produksjonssats-størrelse ved bruk av kjente metoder er ofte vanskelig eller ikke mulig i det hele tatt avhengig av det utstyr som benyttes delvis p.g.a. den vanskelighet som møtes ved gjentagelse av de fysikalske betingelsene som gir opphav til liposomdan-nelse. En metode for å overkomme dette problemet innebærer anvendelse av eterinfusjonsteknikken beskrevet av D. Deamer og A. D. Bangham [Biochem. Biophys. Acta 443:629-634,
(1967)]. I denne prosessen blir eteroppløsningen inneholdende lipidene injisert hurtig i en bufferoppløsning ved 60°C hvorved den spontant danner liposomer av den unilamellære typen etter hvert som eter fordamper. Injeksjonsmetoden er enkel og hurtig, men resulterer i et relativt fortynnet preparat av liposomer og gir lav innkapslingseffektivitet.
En alternativ metode for fremstilling av små unilamellære vesikler som unngår behovet for sonikering, er etanol-injeksjonsteknikken [S. Baltzri og E. D. Korn, Biochem. Biophys. Acta 298:1015-1019, (1973)]. Tolags enkelt-liposomer fremstilles ved injeksjon av en etanolisk oppløs-ning av fosfolipid i vann. Suspensjonen konsentreres ved ultrafiltrering, og etanolen fjernes ved dialyse.
I US patent 4.206.197 beskrives en fremgangsmåte for beleg-ging av kjemikalier hvorved et fett blandes med et vann-oppløselig oppløsningsmiddel, overflateaktivt middel og kjemikaliet som skal belegges. Oppløsningen trykkinjiseres deretter inn i den vandige fasen. Produktet dannet ved denne fremgangsmåten er imidlertid en kolloidal suspensjon.
En omfattende oversikt av typene av liposomer og fremgangs-måter for deres fremstilling er angitt i "Liposome Tehno-logy", utgitt av G. Gregoriadis, CRC Press, Inc., Boca Raton, Florida, Volumer I, II og III (1984).
De kjente teknikkene for fremstilling av enkle tolagsliposo-mer gir som angitt ovenfor liposomer i laboratoriesats-størrelse, men kan ofte ikke tilpasses til produksjonsmåle-stokk i det hele tatt, eller kan bare tilpasses med vanskelighet. Det er et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av tolags enkelt-liposomer i stor målestokk. Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte for Innkapsling av biologisk aktive materialer i stor målestokk.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for innkapsling av biologisk aktive materialer i stor målestokk i tolags enkelt-liposomer, hvorved en lipidkomponent oppløses i et egnet organisk oppløsnlngsmlddel, den organiske komponenten injiseres direkte i en vandig komponent under trykk og samtidig blandes den organiske fasen og den vandige fasen ved hjelp av en høyhastighets-blandeanordning hvorved liposomene dannes spontant.
Tolags enkelt-liposomene inneholdende innkapslet biologisk aktivt materiale kan anvendes direkte, eller de kan benyttes i en egnet farmasøytisk akseptabel bærer for topisk eller systemisk administrasjon. Liposomenes viskositet kan økes ved tilsetning av ett eller flere egnede fortykningsmidler slik som f.eks. xantangummi, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og blandinger derav.
Siden ingen ytterligere behandling av liposomene slik som f.eks. ultralydbehandling, filtrering, sentrifugering eller dialyse, er nødvendig før bruk, kan foreliggende fremgangsmåte benyttes for innkapsling av biologisk aktive materialer I stor målestokk og egnet for bruk i den farmasøytiske industri.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av tolags enkelt-liposomer, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved følgende trinn: a) tilveiebringelse av en beholder delvis fylt med en vandig komponent eventuelt inneholdende en elektrolytt som fortrinnsvis er valgt fra alkalimetall- og jordalkalimetall-salter; b) tilveiebringelse av en lipidkomponent oppløst i et egnet organisk oppløsnlngsmlddel i en separat beholder; c) tilveiebringelse av en høyhastighet-homogenisator, hvis blandeanordning er neddykket i nevnte vandige komponent; d) injisering av 1ipidkomponenten, under trykk, gjennom en injiseringsanordning direkte inn i den vandige komponenten
under samtidig omrøring av blandingen via blandeanordningen ved høy hastighet for derved å danne en vandig dispersjon av lipid, hvor blandeanordningen har en hastighet mellom 1500 og 20.000 omdr./min., injeksjonsanordnlngen er festet til en eller flere dyser med en diameter på 0,1-10,0, 1ipidkomponenten injiseres i den vandige komponenten under et trykk på 0,1-300 bar, strømningshastigheten for den organiske komponenten er 1-1000 ml/min., og det organiske oppløsnings-middelet bør ikke overskride 1056 av hele den vandige dispersjonen, hvorved det dannes tolags enkelt-liposomer, og eventuelt tilsetning av et egnet fortykningsmiddel.
Oppfinnelsen gjelder også en fremgangsmåte for fremstilling av tolags enkelt-liposomer inneholdende et biologisk aktivt materiale og innbefatter ovenstående trinn a), mens trinn b) omfatter tilveiebringelse av en organisk komponent som innbefatter en lipidkomponent og et biologisk aktivt materiale oppløst i egnet organisk oppløsnlngsmlddel i en separat beholder, idet trinnene c) og d) er som angitt ovenfor, hvorved det i siste trinn d) foretas injisering av den organiske komponenten.
Fremgangsmåten kan benyttes for fremstilling av liposomer i produksjonssatser i stor målestokk.
Ved foreliggende fremgangsmåte oppnås enkle tolags enkelt-liposomer inneholdende innkapslet biologisk aktivt materiale ved under trykk å injisere en organisk oppløsning av det biologisk aktive materialet inn i en vandig komponent mens den organiske og den vandige komponenten samtidig blandes ved hjelp av en høyhastighet-homogenisator eller —blandeanord-ning.
Den vandige komponenten består av vann alene eller den kan inneholde elektrolytter, bufrede systemer og andre bestanddeler, slik som f.eks. preservativer. Egnede elektrolytter som kan benyttes, innbefatter metallsalter slik som alkalimetall- og jordalkalimetallsaltene. De foretrukne metall-saltene er kalsiumklorid, natriumklorid og kaliumklorid. Konsentrasjonen av elektrolytten kan variere over et bredt område fra 0 til 260 mM. Det foretrukne området er 5-160 mM. Den vandige komponenten anbringes i en passende beholder som kan tilpasses til å bevirke homogenisering ved å forårsake større turbulens under injiseringen av den organiske komponenten. Homogenisering av de to komponentene kan oppnås i beholderen eller den vandige og den organiske komponenten kan alternativt injiseres separat i en blandeanordning som er plassert på utsiden av beholderen. I det sistnevnte tilfel-let dannes liposomene i blandeanordningen og overføres deretter til en annen beholder for oppsamlingsformål.
Den organiske komponenten består av et egnet ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt oppløsnlngsmlddel slik som f.eks. etanol, glycerol, propylenglykol og polyetylenglykol, og et egnet fosfolipid som er oppløselig i oppløsningsmiddelet. Egnede fosfolipider som kan benyttes, omfatter lecitin, fosfatidylkolin, fosfatidyletanolamin, fosfatidylserin, fosfatidylinositol, lysofosfatidylkolin og fosfatidylglyce-rol, f.eks. Andre lipofile additiver kan benyttes for selektivt å modifisere egenskapene til liposomene. Eksempler på slike andre additiver er stearylamin, fosfatidinsyre, tokoferol, kolesterol og lanolinekstrakter.
Det biologisk aktive materialet oppløses i den organiske komponenten. Et hvilket som helst biologisk aktivt materiale som er oppløselig i det organiske oppløsningsmiddelet, kan benyttes. Med den i foreliggende sammenheng benyttede betegnelse biologisk aktivt materiale menes en forbindelse eller preparat som, når den er til stede i en effektiv mengde, gir en effekt i levende celler eller organismer. Eksempler på biologisk aktive materialer som er nyttige i foreliggende oppfinnelse, innbefatter dermatologiske midler
(f.eks. triamcinolonacetonid, retinoinsyre, 13-cis retinopin-syre, hydrokortison); antibakterielle midler (f.eks. ampi-cillin); anti-fungusmidler (f.eks. econazolbase, econazol-nitrat, miconazol, butaconazol, terconazol, amfotericin B); antisekretoriske midler (f.eks. cimetidin, ranitidin); anti-konvulserende midler (f.eks. difenylhydantoin); antihyperten-sive midler (f.eks. minoxidil); anti-kreftmidler (f.eks. metotreksat); immunomodulatorer (f.eks. lipofile derivater av muramyldipeptid); antivirale midler (f.eks. acyklovir, interferoner); ikke-steroide antinflammatoriske midler (f.eks. ibuprofen, suprofen); prostaglandiner (rioprostil, mesoprostil), og lignende.
Det kan være fordelaktig å benytte mikroniserte former av det biologisk aktive materialet, dvs. materialet som har en gjennomsnittlig partlkkelstørtrelse på mindre enn 10 pm siden det høye overflatearealet vil lette oppløsningen av de lipo-somale komponentene.
I tillegg kan andre bestanddeler som kan hindre oksydasjon av fosfolipidene, tilsettes til den organiske komponenten. Eksempler på slike andre bestanddeler innbefatter tokoferol, butylert hydroksyanisol, butylert hydroksytoluen, askorbyl-palmitat og askorbyloleat. Preservativer slik som benzosyre, metylparaben og propylpartaben kan også tilsettes.
Volumet av den organiske komponenten vil variere avhengig av oppløseligheten av bestanddelene. Generelt må tilstrekkelig oppløsnlngsmlddel benyttes for å oppløse alle lipofile bestanddeler, men oppløsningsmiddelet bør ikke overskride 1056 av hele formuleringen.
En hvilken som helst høyhastighet-blandeanordning eller
—homogenisator som vil gi hurtigblanding av komponentene under trykk, kan benyttes. Som nevnt anvendes en blander som gir hastigheter fra 1.500 til 20.000 omdr./min. I en foretrukken fremgangsmåte blir den organiske komponenten
injisert I den vandige komponenten gjennom en eller flere dyser festet til blandeanordningen. Det benyttes en homo-genisator som har en dysediameter på 0,1-10 mm. Pumpen som benyttes med homogenisatoren bevirker et trykk på 0,1-300 bar. Strømningshastigheten for den organiske komponenten under injeksjonen kan variere mellom 1 ml og 1000 ml/min. Uavhengig av satsstørrelsen bør strømningshastigheten for den vandige oppløsningen oversskride minst 50 ganger strømnings-hastigheten for den organiske oppløsning når de to komponentene blandes i en separat beholder. Den aktuelle strømnings-hastighet som benyttes, vil avhenge av den hastighet som kan oppnås med den spesielle blandeanordning som anvendes. Det er foretrukket å spyle eller skylle oppløsningene med en inertgass slik som nitrogen eller argon for å hindre mulig oksydasjon av materialene som benyttes under fremgangsmåten. Liposomene som fremstilles ved foreliggende fremgangsmåte, oppsamles ved teknikker som er kjent for fagmannen på området. Liposomer har blitt funnet å være mest stabile ved en pH-verdi mellom 5 og 7. En hvilken som helst egnet mineralsyre eller organisk syre slik som f.eks. saltsyre, hydrobromsyre eller eddiksyre, kan tilsettes til liposomene inntil det ønskede pH-området er oppnådd. Liposomene kan benyttes f.eks. som bærere for biologisk og/eller farmakody-namisk aktive stoffer og/eller selv utgjøre farmasøytiske preparater. Liposomformuleringene fremstilt som beskrevet ovenfor, kan administreres topisk eller oralt etter behov. De kan administreres topisk uten ytterligere rensing. I tilfelle for oral administrasjon kan ytterligere rensing av liposomet være nødvendig for å fjerne potensielt toksiske materialer. Avhengig av den spesielle administrasjonsmåten kan det være ønskelig å administrere liposomet i en egnet farmasøytisk akseptabel bærer. Eksempler på slike bærere innbefatter geleer, oppløsningsninger og aerosoler.
Følgende eksempler illustrerer foretrukne utførelser av oppfinnelsen. Selv om alle eksemplene innbefatter et biologisk aktivt materiale, er det klart at de tolags enkelt-liposomene kan fremstilles minus det aktive materialet.
Eksempel I
Sammensetning
Fremgangsmåte
Econazolbase, fosfatidylkolin, kolesterol, benzosyre og butylert hydroksyanisol ble tilsatt til etanolen, og blandingen ble oppvarmet til etanolen ved 45-50°C inntil materialene oppløste seg. Kalsiumkloridoppløsningen ble anbragt i en høyhastighet-homogenisator (polytron (PTA2SM) fremstilt av Kinematica Littau, Lucerne, Sveits) ved 25°C. Etanoloppløs-ningen ble deretter pumpet gjennom et rør direkte inn i kalsiumkloridoppløsningen, og oppløsningene ble blandet samtidig ved høy hastighet. Liposomer med en diameter mindre enn 2,5 pm ble dannet spontant.
Tekniske data
Eksempel II Sammensetning
Fremgangsmåte
Metylparaben, propylparaben, butylert hydroksytoluen, kolesterol, fosfatidylkolin og econazolbase ble tilsatt til etanolen og suspensjonen ble oppvarmet ved 45-50°C inntil materialene oppløste seg. Suspensjonen ble spylt med nitrogen under oppløsningsprosessen. Kalsiumkloridoppløsnin-gen ble anbragt i en høyhastighet-homogenisator (Polytrbn [PTA2SM] fremstilt av Kinematica Littau, Lucerne, Sveits) ved 20°C. Etanoloppløsningen ble deretter pumpet gjennom et rør direkte inn i kalsiumkloridoppløsningen, og oppløsningene ble blandet samtidig ved høy hastighet. Hver oppløsning ble spylt med nitrogen under blandeprosessen. Liposomer med en diameter mindre enn 3 pm ble spontant dannet.
Tekniske data
Eksempel III Satsstørrelse 18 kg Sammensetning
Fremgangsmåte
Metylparaben, propylparaben og natriumklorid ble oppløst i renset vann ved 80°C (kjele I). Econazolbase, askorbyl-palmitat, lecitin og kolesterol ble oppløst i. etanol, i en separat kjele ved 40°C (kjele II). Etanoloppløsningen ble spylt med nitrogen under hele fremgangsmåten. Begge opp-løsninger ble avkjølt til romtemperatur. Kjele I ble for-bundet med en høyhastighet-homogenisator (Megatron MT-61; produsent: Kenematica, Littau, Lucerne, Sveits) for å bevirke sirkulasjon av den vandige oppløsningen. (Strømningshastig-het: 50 1/mln.). Etanoloppløsningen ble injisert gjennom et rør fra kjele II direkte Inn i homogenisatoren. (Strømnings-hastighet: 500 ml/min.; trykk; 0,0014 kp/cm). Liposomer med diameter på mindre enn 2,5 pm ble dannet spontant og oppsamlet i kjele I. Etter fullføring av denne fremgangsmåten ble saltsyre 1056 og parfyme tilsatt til kjele I. Hydroksypropylcellulose ble tilsatt for å bevirke geledannelse.
Tekniske data
Eksempel IV
Fremgangsmåte
Metylparaben, propylparaben og natriumklorid ble oppløst i vann ved 80°C i en beholder utstyrt med en høyhastighet-homogenisator (Polytron PTA 20 SM; produsent: Kinematica, Littau-Lucerne, Sveits). Tekonazol, lecitin, askornbylpalmi-tat og kolesterol ble oppløst i etanol ved 40°C under om-røring i en separat beholder. Begge oppløsninger ble avkjølt til romtemperatur. Etanoloppløsningen ble deretter pumpet gjennom et rør direkte inn i den vandige oppløsningen; opp-løsningene ble samtidig blandet ved høy hastighet. Liposomer med en diameter på mindre enn 2,5 pm ble dannet spontant og oppsamlet i beholderen utstyrt med høyhastighet-homogenisatoren. pH-verdien ble justert til 5,5 ved tilsetning av saltsyre .
Tekniske data
Liposomene fremstilt ved foreliggende oppfinnelse ble kjennetegnet under anvendelse av følgende fysiokjemiske metoder. 1. De hydrodynamiske egenskapene, dvs. massebestemmelse og vesikkelradium ble bestemt med en analytisk ultrasentri-fuge (Beckman L-65 med refraktivt tilbehør) og ved dynamisk laserlys-spredning. 2. Vesikkel-homogenitet ble bestemt ved elektronmikroskopi
under anvendelse av frysefraktureringsteknikken. Fig. I er et elektro-mikrografi av liposomer fremstilt Ifølge eksempel I. Fig. II er et elektro-mikrografi av liposomer fremstilt Ifølge eksempel II.
Claims (10)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av tolags enkeltiiposomer, karakterisert ved følgende trinn: a) tilveiebringelse av en beholder delvis fylt med en vandig komponent eventuelt inneholdende en elektrolytt som fortrinnsvis er valgt fra alkalimetall- og jordalkalimetall-salter; b) tilveiebringelse av en lipidkomponent oppløst i et egnet organisk oppløsnlngsmlddel 1 en separat beholder; c) tilveiebringelse av en høyhastighet-homogenisator, hvis blandeanordnlng er neddykket i nevnte vandige komponent; d) injisering av lipidkomponenten, under trykk, gjennom en injiseringsanordning direkte inn i den vandige komponenten under samtidig omrøring av blandingen via blandeanordningen ved høy hastighet for derved å danne en vandig dispersjon av lipid, hvor blandeanordningen har en hastighet mellom 1500 og 20.000 omdr./min., injeksjonsanordningen er festet til en eller flere dyser med en diameter på 0,1-10,0, lipidkomponenten injiseres i den vandige komponenten under et trykk på 0,1-300 bar, strømningshastigheten for den organiske komponenten er 1-1000 ml/min., og det organiske oppløsnings-middelet bør ikke overskride 10% av hele den vandige dispersjonen, hvorved det dannes tolags enkeltliposomer, og eventuelt tilsetning av et egnet fortykningsmiddel.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som lipidkomponent anvendes et fosfolipid, og at det som organisk oppløsnlngsmlddel anvendes etanol.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som fosfolipid anvendes fosfatidylkolin.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at fosfolipidet anvendes i blanding med kolesterol.
5.
Fremgangsmåte for fremstilling av tolags enkeltliposomer inneholdende et biologisk aktivt materiale, karakterisert ved følgende trinn: a) tilveiebringelse av en beholder delvis fylt med en vandig komponent eventuelt inneholdende en elektrolytt som fortrinnsvis er valgt fra alkalimetall- og jordalkalimetall-salter; b) tilveiebringelse av en organisk komponent omfattende en lipidkomponent og et biologisk aktivt materiale oppløst i et egnet organisk oppløsningsmiddel i en separat beholder; c) tilveiebringelse av en høyhastighet-homogenisator hvis blandeanordning er neddykket i nevnte vandige komponent; d) injisering av den organiske komponenten, under trykk, gjennom en injeksjonsanordning direkte inn i nevnte vandige komponent under samtidig omrøring av blandingen via blandeanordningen ved høy hastighet for dannelse av en vandig dispersjon av lipidet, hvor homogenisatoren har en hastighet mellom 1500 og 20.000 omdr./min., injeksjonsanordningen er festet til en eller flere dyser som har en diameter på 0,1-10,0 mm, den organiske komponenten injiseres i den vandige komponenten under et trykk på 0,1-300 bar, strømningshastig-heten for den organiske komponenten er 1-1000 ml/min., og det organiske oppløsningsmiddelet bør ikke overskride 10$ av hele den vandige dispersjonen, hvorved det dannes tolags enkelt-liposomer, og eventuelt tilsetning av et egnet fortyknings-mlddel.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det som lipidkomponent anvendes et fosfolipid, og at det som organisk oppløsnlngsmlddel anvendes etanol.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det som fosfolipid anvendes fosfatidylkolin.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at fosfolipidet anvendes i blanding med kolesterol.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det som lipofilt biologisk aktivt materiale anvendes et antifungusmiddel valgt fra ekonazol, terkonazol eller mikonazol, eller at det som lipofilt biologisk aktivt materiale anvendes et ikke-steroid antiinflammatorisk middel.
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det som lipofilt biologisk aktivt mnateriale anvendes et prostaglandin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88561986A | 1986-07-15 | 1986-07-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO872929D0 NO872929D0 (no) | 1987-07-14 |
| NO872929L NO872929L (no) | 1988-01-18 |
| NO170129B true NO170129B (no) | 1992-06-09 |
| NO170129C NO170129C (no) | 1992-09-16 |
Family
ID=25387324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO872929A NO170129C (no) | 1986-07-15 | 1987-07-14 | Fremgangsmaate for fremstilling av tolags enkelt-liposomer |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0253619B1 (no) |
| JP (1) | JP2574309B2 (no) |
| KR (1) | KR950002146B1 (no) |
| CN (1) | CN87105547A (no) |
| AT (1) | ATE71522T1 (no) |
| AU (1) | AU598002B2 (no) |
| CA (1) | CA1302885C (no) |
| DE (1) | DE3776015D1 (no) |
| DK (1) | DK367187A (no) |
| ES (1) | ES2055703T3 (no) |
| FI (1) | FI90396C (no) |
| GR (1) | GR3003813T3 (no) |
| HK (1) | HK78492A (no) |
| IE (1) | IE60469B1 (no) |
| NO (1) | NO170129C (no) |
| SG (1) | SG64592G (no) |
| ZA (1) | ZA875142B (no) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0761940B2 (ja) * | 1986-11-17 | 1995-07-05 | 株式会社資生堂 | 外皮用リポソ−ム製剤 |
| EP0335442B1 (en) * | 1988-03-28 | 1996-05-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Agents for preserving or restoring the soundness of the skin |
| WO1990011780A1 (en) * | 1989-03-31 | 1990-10-18 | The Regents Of The University Of California | Preparation of liposome and lipid complex compositions |
| IT1240354B (it) * | 1990-03-30 | 1993-12-07 | Poli Ind Chimica Spa | Formulazioni liposomiali di farmaci antimicotici,antibatterici e/o antantiflogistici per applicazione locale e vaginale |
| IT1240353B (it) * | 1990-03-30 | 1993-12-07 | Poli Ind Chimica Spa | Formulazioni liposomiali di farmaci immunomodulatori per applicazionelocale ed aerosolica |
| WO1993015718A1 (en) * | 1992-02-12 | 1993-08-19 | Janssen Farmaceutici S.P.A. | Liposomal piroxicam formulations |
| JPH07503953A (ja) * | 1992-02-12 | 1995-04-27 | ジヤンセン・シラグ・ソチエタ・ペル・アチオニ | リポソームイトラコナゾール組成物 |
| DK0625898T3 (da) * | 1992-02-12 | 1996-06-03 | Janssen Cilag S P A | Liposom-piroxicamformuleringer |
| ES2041597B1 (es) * | 1992-05-05 | 1994-06-01 | Bazaco Joan Freixas | Nuevo procedimiento para la preparacion de liposomas que encapsulan productos farmaceuticos y cosmeticos. |
| ES2180599T3 (es) * | 1994-09-30 | 2003-02-16 | Mika Pharma Ges Fur Die Entwic | Composicion farmaceutica. |
| EP0892638B1 (en) * | 1996-04-04 | 2002-11-13 | Cilag AG | Liposome-based topical vitamin d formulation |
| AU5777498A (en) * | 1997-01-13 | 1998-08-03 | Cilag A.G. | Liposome-based topical tretinoin formulation |
| DE19721947C2 (de) * | 1997-05-21 | 1999-04-22 | Diagnostikforschung Inst | Verwendung von pharmazeutischen Zubereitungen, die Partikel, Vesikel oder Polymere sowie nichtsteroidale Antirheumatika und/oder Thrombozytenaggregationshemmer zur Darstellung der Gefäße, Lymphknoten und des Knochenmarks enthalten |
| ATE271376T1 (de) * | 1998-02-23 | 2004-08-15 | Cilag Ag Int | Liposomale erythropoietin-dispersion |
| CA2309373A1 (en) * | 1999-05-27 | 2000-11-27 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Novel topical formulations |
| EP1203614A1 (de) | 2000-11-03 | 2002-05-08 | Polymun Scientific Immunbiologische Forschung GmbH | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Lipidvesikeln |
| JP2006069929A (ja) * | 2004-08-31 | 2006-03-16 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | 真菌症治療製剤およびその製造方法 |
| CA2596131A1 (en) * | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Bc Cancer Agency | Liposomal compositions for parenteral delivery of agents |
| JP2007106679A (ja) * | 2005-10-11 | 2007-04-26 | Shino Test Corp | 血液凝固反応促進剤 |
| JP2012516320A (ja) * | 2009-01-30 | 2012-07-19 | イッスム リサーチ デベロプメント カンパニー オブ ザ ヘブライ ユニバーシティ オブ エルサレム リミテッド | 爪および皮膚を処置するための組成物 |
| CN101569607B (zh) * | 2009-06-16 | 2011-02-16 | 中国药科大学 | 一种双脱甲氧基姜黄素的前体脂质体及其制备方法 |
| WO2011162093A1 (ja) * | 2010-06-23 | 2011-12-29 | 学校法人神奈川大学 | 乳化物製造用親水性ナノ粒子の製造方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2534487B1 (fr) * | 1982-10-15 | 1988-06-10 | Dior Christian Parfums | Procede d'homogeneisation de dispersions de phases lamellaires lipidiques hydratees, et suspensions obtenues par ce procede |
| JPS607932A (ja) * | 1983-06-29 | 1985-01-16 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | リポソーム懸濁液およびその製法 |
| JPS6058915A (ja) * | 1983-09-12 | 1985-04-05 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 薬物含有脂質小胞体製剤 |
| GB8502892D0 (en) * | 1985-02-05 | 1985-03-06 | Sterwin Ag | Aerosol composition |
| WO1987007506A1 (en) * | 1986-06-12 | 1987-12-17 | The Liposome Company, Inc. | Methods and compositions using liposome-encapsulated non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| AU598601B2 (en) * | 1986-09-18 | 1990-06-28 | Liposome Technology, Inc. | High-concentration liposome processing method |
-
1987
- 1987-07-09 AU AU75385/87A patent/AU598002B2/en not_active Expired
- 1987-07-13 CA CA000541916A patent/CA1302885C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-14 DK DK367187A patent/DK367187A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-14 IE IE189987A patent/IE60469B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-14 FI FI873111A patent/FI90396C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-14 KR KR1019870007551A patent/KR950002146B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-07-14 ZA ZA875142A patent/ZA875142B/xx unknown
- 1987-07-14 DE DE8787306202T patent/DE3776015D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-14 ES ES87306202T patent/ES2055703T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-14 AT AT87306202T patent/ATE71522T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-14 JP JP62174011A patent/JP2574309B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-14 EP EP87306202A patent/EP0253619B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-14 NO NO872929A patent/NO170129C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-07-15 CN CN198787105547A patent/CN87105547A/zh active Pending
-
1992
- 1992-02-13 GR GR920400235T patent/GR3003813T3/el unknown
- 1992-06-26 SG SG645/92A patent/SG64592G/en unknown
- 1992-10-15 HK HK784/92A patent/HK78492A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE871899L (en) | 1988-01-15 |
| ATE71522T1 (de) | 1992-02-15 |
| FI873111A0 (fi) | 1987-07-14 |
| AU598002B2 (en) | 1990-06-14 |
| FI873111A (fi) | 1988-01-16 |
| AU7538587A (en) | 1988-01-21 |
| FI90396C (fi) | 1994-02-10 |
| KR880001284A (ko) | 1988-04-22 |
| HK78492A (en) | 1992-10-23 |
| JP2574309B2 (ja) | 1997-01-22 |
| NO872929L (no) | 1988-01-18 |
| EP0253619B1 (en) | 1992-01-15 |
| DE3776015D1 (de) | 1992-02-27 |
| GR3003813T3 (no) | 1993-03-16 |
| JPS63116737A (ja) | 1988-05-21 |
| SG64592G (en) | 1992-09-04 |
| IE60469B1 (en) | 1994-07-13 |
| DK367187A (da) | 1988-01-16 |
| KR950002146B1 (ko) | 1995-03-14 |
| NO170129C (no) | 1992-09-16 |
| EP0253619A3 (en) | 1988-12-14 |
| ZA875142B (en) | 1989-02-22 |
| CA1302885C (en) | 1992-06-09 |
| FI90396B (fi) | 1993-10-29 |
| DK367187D0 (da) | 1987-07-14 |
| ES2055703T3 (es) | 1994-09-01 |
| CN87105547A (zh) | 1988-05-18 |
| NO872929D0 (no) | 1987-07-14 |
| EP0253619A2 (en) | 1988-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO170129B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av tolags enkelt-liposomer | |
| US4687661A (en) | Method for producing liposomes | |
| US6171613B1 (en) | Method for producing liposomes with increased percent of compound encapsulated | |
| CA1205383A (en) | Method of encapsulating biologically active materials in multilamellar lipid vesicles (mlv) | |
| KR100387561B1 (ko) | 활성제제의조절방출을위한다중소포성리포솜의제법 | |
| US5032457A (en) | Paucilamellar lipid vesicles using charge-localized, single chain, nonphospholipid surfactants | |
| EP1334765B1 (en) | Process for producing liposome | |
| JP2617346B2 (ja) | 表面活性剤とステロイドから形成される脂質小胞 | |
| JPH0753661B2 (ja) | プロ―リポソーム組成物及びリポソームの水性分散物を作る方法 | |
| WO1996040061A1 (en) | Method for encapsulating pharmaceutical materials | |
| US6399094B1 (en) | Unilamellar liposomal preparations with high active substance content | |
| JP4820002B2 (ja) | グルコシドパウキラメラベシクル | |
| KR960014869B1 (ko) | 서브미크론 크기의 리포좀 형태의 양쪽친화성 지질의 분산성 콜로이드계를 제조하는 방법 | |
| JPH0457375B2 (no) | ||
| Gunda et al. | A Review on Formulation and Evaluation of Liposomal Drugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |