NO169273B

NO169273B - Doermatte

Info

Publication number: NO169273B
Application number: NO861212A
Authority: NO
Inventors: Douglas D Campbell; Mary B Donovan
Original assignee: Minnesota Mining & Mfg
Priority date: 1985-04-19
Filing date: 1986-03-25
Publication date: 1992-02-24
Also published as: JPS61244319A; AU5449486A; HK49992A; KR930002089B1; DK166386D0; EP0199537B1; US4587148A; EP0199537A3; EP0199537A2; SG50892G; CA1263507A; FI861104A; KR860007910A; AU573428B2; NO169273C; NO861212L; DE3681624D1; FI80993C; JPH0747015B2; DK166386A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av ved amidnitrogenet basisk substituerte ftalazoner".

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av ved amidnitrogenet basisk substituerte ftalazoner med den gene- .

reile formel

hvori betyr en eventuelt i kjernen substituert aryl- eller

aralkylrest, R2 betyr en toverdig rettlinjet eller forgrenet ali-fatisk kjede med 2 til 5 C-atomer, og R^ og R^ betyr lavmolekylære

alkylgrupper som også kan være sluttet til en heterocyklisk ring, samt deres salter og kvaternære ammoniumforbindelser ved kondensasjon av ftalazoner med den generelle formel med vannoppløselige salter av tertiære halogenalkylaminer eller deres hydrohalogenider med den generelle formel

hvori Hal betyr halogen, og R1, R2> R-j og R^ har den ovennevnte betydning, og fremgangsmåten er karakterisert ved at man foretar kondensasjonen i nærvær av en konsentrert vandig oppløsning av ^alkalihydroksyd i et molforhold på minst 4:1 ved temperaturer fra

50 til 60°C.

Forbindelser av denne type er verdifulle legemidler

som utmerker seg ved histaminolytisk, spasmolytisk og lokalanestetisk virkning, spesielt har de en overordentlig sterk spesifikk og langvarig antihistaminvirkning.

Det er kjent (tysk patent nr. 1.046.625 og

WP 17.075) at slike forbindelser kan fåes av i 4-stilling substituerte ftalazoner som 4-fenylftalazon, 4-benzylftalazon, idet disse sub-stituenter i kjernen likeledes kan være substituert ved kondensasjon med basisk substituerte alkylhalogenider i med vann ikke blandbare, tørre, upolare oppløsningsmidler som benzol, toluol eller xylol under anvendelse av ekvimolare mengder av et alkalimetall eller alkaliamider som kondensasjonsmiddel med oppløsningsmidlets koketemperatur.

Det er videre kjent at man først kan overføre ftalazonet ved hjelp av vandig eller alkoholisk etsalkalier i dets alkalisalt;

dette må imidlertid deretter isoleres og tørkes før det for kondensasjon med basiske alkylhalogenider suspenderes i et av de nevnte oppløsningsmidler, da kondensasjonen i toluol under anvendelse av

alkalimetaller eller alkaliamider som kondensasjonsmidler krever fullstendig fravær av vann. Det er videre blitt foreslått å gjennom-føre kondensasjonen i absolutt alkohol med alkalialkoholat som kondensasjonsmiddel, idet det må anvendes forholdsvis store mengder absolutt alkohol som oppløsningsmiddel.

De nevnte fremgangsmåter har den ulempe at de anvender brennbare organiske oppløsningsmidler som må opparbeides og anvendes vannfri, at de omfatter den ikke ufarlige håndtering av alkalimetaller eller alkaliamider, at de videre under tiden krever høyere temperaturer, lange reaksjonstider og en forholdsvis omstendelig opparbeidelse av reaksjonsprodukter. Dessuten støter deres overføring i teknisk målestokk på betraktelige vanskeligheter.

Oppfinnelsens forhold er å unngå de ved den tekniske innføring av fremgangsmåten funnede mangler, som unngåelse av fare-momentet og omgåelse av den omstendelige opparbeidelse av reaksjonsproduktet og det fremkommende oppløsningsmiddel.

Til grunn for oppfinnelsen ligger derfor den oppgave

å tilveiebringe en fremgangsmåte til fremstilling av nevnte forbindelser som ikke har de påviste ulemper.

Det ble overraskende funnet at man kan fremstille ved amidnitrogen basisk substituerte ftalazoner av den innledningsvis omtalte form på meget enkel måte ved svakt forhøyede temperaturer med minst like gode utbytter når mani-.under bestemte betingelser istedenfor organiske oppløsningsmidler anvender vann. Denne løsnings-måte kunne ikke forutsees da det er kjent at fri dialkylamino-alkylhalogenider slik de opptrer intermediært ved den nye fremgangsmåte, meget lett og hurtig dimeriserer i polare oppløsningsmidler, spesielt i vann, og derved unndrar seg den videre omsetning. Det var derfor ikke å vente at ved de anvendte reaksjonsbetingelser inntrer omtrent utelukkende kondensasjonen til de basiske substituerte ftalazoner og bireaksjoner ved dimerisering av dialkyl-aminoalkylhalogenidene unngås praktisk talt. Ifølge oppfinnelsen går det frem således at man sammenblander en konsentrert vandig opp-løsning av etsalkali under omrøring med ett i 4-stilling substituert ftalazon i molforhold på minst 4:1, oppvarmer bare litt og etter avslutning av oppvarmningen lar det renne til en konsentrert vandig oppløsning f.eks. av et dialkylaminoalkylkloridhydroklorid således at dennødvendige reaksjonstemperatur på 50-60°C opprettholdes av seg selv. Por å fullstendiggjøre reaksjonen etteromrøres det deretter ytterligere ca. 1 time ved 60°C. Den utkrystalliserte base kan etter avkjøling til værelsetemperatur på enkel måte isoleres ved frasugning av reaksjonsproduktet i utmerket utbytte på over 90%

av det teoretiske.

I forhold til teknikkens stand har den nye fremgangsmåte en rekke fordeler. Det innspares organiske oppløsningsmidler og det unngås den ikke ufarlige håndtering av alkaliamider respektivt alkalimetaller. Videre fremkommer en energibesparelse.

En spesiell fordel er anvendelsesmuligheten av lett vannoppløselige salter av dialkylaminoalkylklorider f.eks. hydrokloridene slik de fremkommer ved fremstilling av de tilsvarende aminoalkoholer uten ytterligere opparbeidelse som dessuten i motsetning til de fri forbindelser praktisk talt er ugiftige og ubegrenset holdbare. Riktignok lar det seg f.eks. anvende et dialkylaminoalkylhalogenid også ved kondensasjonen i et vannfritt aromatisk hydrokarbon ved anvendelse av en tilsvarende ekstra mengde av alkaliamid eller alkalimetall som salt av halogenhydrogensyre} det kommer imidlertid ved denne fremgangsmåte etter tilsetning av salt av dialkylamino-alkylhalogenider ved oppvarmning til en teknisk vanskelig kontroller-bar spontan reaksjon, dessuten synker utbyttene ganske betraktelig, nemlig omtrent en tredjedel. Endelig kan det som videre fordel også fastslås en nedsettelse av arbeidstiden, da en rekke arbeidsprosesser kommer til bortfall ved den forenklede fremstillingsfremgangsmåte, f.eks. ved den enklere opparbeidelse av kondensasjonsproduktet såvel som ved bortfall av opparbeidelsen av oppløsningsmidlet. Fremgangsmåten lar seg også gjennomføre i teknisk målestokk uten vanskeligheter.

Utførelseseksempel:

354 g 4-benzylftalazon innføres under omrøring i 750 ml 40$S-ig natronlut og oppvarmes deretter til 50°C. Etter å ha fjernet varmebadet lar man det hurtig renne til en tredjedel av en eventuelt filtrert oppløsning av 303 g teknisk dimetylaminoetylkloridhydroklorid i 150 ml vann under omrøring og resten tildryppes således at reaksjonstemperaturen'holder seg ved 60°C, hvilket krever ca. 20 minutter. Etter 15 minutter begynner basen å skille seg ut. Når temperaturen etter ca. 20 minutter begynner å falle, omrører man under varmetilførsel enda i 1 time ved 60°C, avkjøler til værelsetemperatur og fortynner med 300 ml vann. Man frasuger den utkrystalliserte base og vasker denne med vann på nutsch inntil vaskevannet er nøytralt. Den rå lysebrune fargede base tørkes ved 75°C. Utbyttet med vannoppløselige salter av tertiære halogenalkylaminer eller deres hydrohalogenider med den generelle formel

hvori Hal betyr halogen, og R-^, R2> og R^ har den ovennevnte betydning, karakterisert ved at man foretar kondensasjonen i nærvær av en konsentrert vandig oppløsning av alkalihydroksyd i et molforhold på minst 4:1 ved temperaturer fra 50 til 60°C.

utgjør 420 g hvilket er 91, 2% av det teoretiske. Smeltepunktet ligger ved 105-106°C. Den rå base omkrystalliseres fra vandig aceton eller destilleres og hovedfraksjonen tas ved kokepunkt 0,1 208 til 210°C. Man får 406 g 2-($-dimetylaminoetyl)-4-benzylftalazon-(l) med smp. 107 til 108°C, hvis hydroklorid smelter ved 178°C.

På analog måte vil man av 4-benzylftalazon og dietyl-aminoetylkloridhydroklorid få 2-($-dietylaminoetyl)-4-benzylftalazon-(l) med kpQ 1 208 til 2l4°C, hydrokloridet smelter ved 142 til l43°C.

Fra 4-benzylftalazon og 1-dimetylaminopropylklorid-hydroklorid får man 2-(3-dimetylaminopropyl)-4-benzylftalazon-(l) med et kpQ 5 2l8°C, hvis hydroklorid smelter ved 173°C til 174°C.

Analogt vil det av 4-p-klorbenzylftalazon og 3- dimetylaminoetylkloridhydroklorid dannes 2-(g-dimetylaminoetyl)-4- p-klorbenzylftålazon-(l) med et kpQ2 215 til 220°C, hvis hydroklorid smelter ved 248°C og

av 4-fenylftalazon og 3-dietylaminoetylkloridhydro-klorid får man 2-(B-dietylaminoetyl)-4-fenylftalazon-(l) med et kpQ 5 225 til 230°C, hvis hydroklorid smelter ved 198°C.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av ved amidnitrogenet basisk substituerte ftalazoner med den generelle formel

hvori R^ betyr en eventuelt i kjernen substituert aryl- eller aralkylrest, R2 betyr en toverdig rettlinjet eller forgrenet ali-fatisk kjede med 2 til 5 C-atomer, og R^ og R^ betyr lavmolekylære alkylgrupper som også kan være sluttet til en heterocyklisk ring, samt deree salter og kvaternære ammoniumforbindelser ved kondensasjon av ftalazoner med den generelle formel