NO168477B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte diazepinoner. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte diazepinoner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO168477B NO168477B NO892432A NO892432A NO168477B NO 168477 B NO168477 B NO 168477B NO 892432 A NO892432 A NO 892432A NO 892432 A NO892432 A NO 892432A NO 168477 B NO168477 B NO 168477B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- group
- ethyl
- dihydro
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N diazepin-3-one Chemical class O=C1C=CC=CN=N1 DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000005252 haloacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- COSHMBYKTDBYIP-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[methyl-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]amino]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)CN(C)CCC1CCCN1C COSHMBYKTDBYIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 9
- PNHGJPJOMCXSKN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethanamine Chemical compound CN1CCCC1CCN PNHGJPJOMCXSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- -1 saturated alkylene radical Chemical class 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=NC=CC=C2C(=O)C=CC=C21 YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 4
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- ANWKLVYXOHEWLA-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethanamine Chemical compound CCNCCC1CCCN1C ANWKLVYXOHEWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 4
- OYGJCGQSFROSHD-UHFFFAOYSA-N 11-(2-chloroacetyl)-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)CCl)C2=CC=CC=C21 OYGJCGQSFROSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMBZFWLMYVPNGI-UHFFFAOYSA-N 11-(2-chloroacetyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2N(C(=O)CCl)C2=CC=CC=C21 RMBZFWLMYVPNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 3
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 3
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBESUJIENVMDBC-UHFFFAOYSA-N 11-(2-chloroacetyl)-6h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CN=C2N(C(=O)CCl)C2=CC=CC=C21 BBESUJIENVMDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXFZFEJJLNLOTA-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-chlorophenyl)carbamoyloxy]but-2-ynyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC#CCOC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 CXFZFEJJLNLOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKONBTKPCIKQMC-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-11-(2-chloroacetyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2N(C(=O)CCl)C2=CC(Cl)=CC=C21 KKONBTKPCIKQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000003504 ach effect Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- FGVPCGSDRQMLTB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethanamine Chemical compound CNCCC1CCCN1C FGVPCGSDRQMLTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical group C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDXLUKTYFLIEM-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1C=CN=NC2=CC=CC=C12 HCDXLUKTYFLIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJYVBBVAFYUWDF-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=NC=CC=C2C(=O)C=CC=C21 CJYVBBVAFYUWDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQMFFRGUTWMNIV-UHFFFAOYSA-N 10-(2-chloroacetyl)-5h-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N(C(=O)CCl)C2=CSC=C21 SQMFFRGUTWMNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILHQTMDSGUUORN-UHFFFAOYSA-N 11-(2-chloroacetyl)-8-methyl-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC(C)=CC=C2N(C(=O)CCl)C2=NC=CC=C21 ILHQTMDSGUUORN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEGYNZZRECSDDJ-UHFFFAOYSA-N 11-(3-chloropropanoyl)-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)CCCl)C2=CC=CC=C21 LEGYNZZRECSDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGZOSKMLOODXAV-UHFFFAOYSA-N 11-(3-chloropropanoyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2N(C(=O)CCCl)C2=CC=CC=C21 LGZOSKMLOODXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBRKDAVQCKZSPO-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[2-(diethylaminomethyl)-1-piperidinyl]-1-oxoethyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCN(CC)CC1CCCCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 UBRKDAVQCKZSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKPEJBZFACOSB-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[methyl-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]amino]acetyl]-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C2N1C(=O)CN(C)CCC1CCCN1C UZKPEJBZFACOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZPIJRPFZSAFCI-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[methyl-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]amino]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)CN(C)CCC1CCCN1C GZPIJRPFZSAFCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEYURSMOEWBZSA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-ethylpyrrolidin-2-yl)ethanamine Chemical compound CCN1CCCC1CCN SEYURSMOEWBZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYYFYGRZKXBBK-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-11-[2-[ethyl-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]amino]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical group C12=CC(Cl)=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)CN(CC)CCC1CCCN1C JWYYFYGRZKXBBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- NMLSSQYIHAGDHA-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.N1=NC=CC(C2=C1C=CC=C2)=O Chemical compound Cl.Cl.N1=NC=CC(C2=C1C=CC=C2)=O NMLSSQYIHAGDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- HGMITUYOCPPQLE-IBGZPJMESA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] 2-hydroxy-2,2-diphenylacetate Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HGMITUYOCPPQLE-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000213 tachycardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av
nye kondenserte diazepinoner, med terapeutisk virkning.
Fra EP-A 0 039 519 og 0 057 428 samt fra US-A 3.660.380;
3.691.159; 4.213.984; 4.213.985; 4.210.648; 4.410.527: 4.424.225: 4.424.222 og 4.424.226 er det allerede kjent kondenserte diazepinoner med ulcushemmende og mavesaftsekresjonshemmende egenskaper.
I EP-A 0 156 191 er det beskrevet at innføring av nye aminoacylrester kan indusere verdifulle farmakologiske egenskaper som er fullstendig forskjellige fra forbindelsene i henhold til de ovennevnte publikasjoner. I forhold til disse forbindelsene utmerker de nye kondenserte diazepinoner seg ved at de ved sammenlignbar eller bedre selektivitet, har en overraskende og vesentlig sterkere virkning og resorbsjon etter oral tilførsel.
De nye kondenserte diazepinoner har den generelle formel I,
hvor
en av de toverdige restene
X, A<1>, R<1> til R<3> har følgende betydninger:
X utgjør en =CH-gruppe eller et nitrogenatom; med det forbehold at hvis
gruppen (U), (V) eller (W), da kan X bare
være gruppen =CH-;
A<1> er en rettkjedet, mettet alkylenrest med 1 til 3 karbon-atomer;
R<1> er hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe;
R2 er C1-4 alkyl; og
R<3> betyr et kloratom eller en metylgruppe, eller, dersom X utgjør en =CH-gruppe, også et hydrogenatom;
betyr imidlertid X et nitrogenatom, og R-*- et hydrogenatom, må
R<3> ha en av de ovennevnte betydninger unntatt hydrogen; betyr imidlertid R<1> en metyl- eller etylgruppe eller A<1> en C2_3 alkylrest, da kan resten R<3> ha alle de ovennevnte betydninger, samt deres syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
Forbindelsene med den generelle formel I kan etter omsetning med uorganiske eller organiske syrer, også foreligge i form av deres fysiologisk akseptable salter. Eksempelvis har saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, metylsvovelsyre, fosforsyre, vinsyre, fumarsyre, sitronsyre, maleinsyre, ravsyre, glukonsyre, eplesyre, p-toluensulfonsyre, metansulfon-syre og amidosulfonsyre vist seg som egnede syrer.
Foretrukne forbindelser med formel I er: 5,11-dihydro-11-[[[2-(1-mety1-2-pyrrolidiny1)etyl]metylamino]-acetyl ] -6H-pyrido [ 2 ,3-b>] [ 31.,, 4 ]beroz?odiazepin-6-on, 9-klor-5,11-dihydro-ll-C[[2-(l-metyl-2-pyrrolidinyl)etyl]-etylamino] acetyl ] -6H-pyrido>[ 2 ,3-b>]; [1,4]benzodiazepin-6-on og
5,10-dihydro-5-[[[2-(1-mety1-2-pyrrolidiny1)etyl]metylamino]-acetyl]-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on og deres fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer. Spesielt foretrekkes den første av disse tre.
I henhold til oppfinnelsen oppnår man de nye basisk substituerte kondenserte diazepinoner med den generelle formel I etter følgende fremgangsmåte:
Omsetning av halogenacylforbindelser med den generelle formel II
har de ovennevnte betydninger og Hal er et
klor-, brom- eller jodatom, med aminer med den generelle formel
III
hvor R<1> og R<2> har de ovennevnte betydninger.
Amineringen foretas i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -10°C og oppløsningsmidlets kokepunkt, fortrinnsvis med minst to mol sekundært amin med den generelle formel III, eller med 1 til 2 mol av et sekundært amin med den generelle formel III og en hjelpebase. Aktuelle oppløsningsmidler er for eksempel klorerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform eller dikloretan; alifatiske eller cykliske etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan; aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, klorbenzen eller pyridin;
alkoholer som etanol eller isopropanol; ketoner som aceton;
acetonitril, dimetylformamid eller 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon. Som hjelpebaser kan eksempelvis nevnes tertiære organiske baser som trietylamin, N-metylpiperidin, dietylanilin, pyridin og 4-(dimetylamino)pyridin, eller uorganiske baser som alkalimetall-eller jordalkalimetallkarbonater eller -hydrogenkarbonater,
-hydroksyder eller -oksyder. Reaksjonen kan eventuelt påskyndes
gjennom tilsetning av alkalimetalljodider. Reaksjonstidene utgjør, avhengig av mengde og art av det anvendte amin III, mellom 15 minutter og 80 timer.
Således oppnådde baser med den generelle formel I kan deretter overføres i deres syreaddisjonssalter, mens oppnådde syreaddisjonssalter kan overføres i deres frie baser eller i andre farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter.
De basisk substituerte kondenserte diazepinoner med den
generelle formel I, spesielt når
utgjør den toverdige
rest (U), inneholder opptil to uavhengige chirale elementer.
Ved siden av det asymmetriske karbonatom i sidekjeden, kan den acylerte tricykliske ring selv ansees som et ytterligere chiralt element som kan foreligge i speilbilde-former. Det avhenger av den tricykliske rings natur om energibarrieren for en inversjon i dette sentrum er så høy at de enkelte isomerer er stabile ved romtemperatur og kan isoleres. Ved forbindelser med den generelle formel I hvor X er et nitrogenatom og posisjonen i nabostilling til diazepinon-ringen er usubstituert, har det vist seg at den nødvendige aktiveringsenergi er så sterkt nedsatt at diastereomerer ikke lenger kan påvises, langt mindre isoleres, ved romtemperatur.
De nye aminoacylerte kondenserte diazepinoner med den generelle formel I inneholder altså opptil to chiralitets-elementer hvorav det ene tildels ikke er konfigurasjonsstabilt ved romtemperatur. Slike forbindelser kan derfor opptre i flere diastereomere og/eller respektive enantiomere (+) og (-)-former. Oppfinnelsen omfatter fremstillingen av de enkelte isomerer så vel som deres blandinger. Isoleringen av de respektive diastereomerer er mulig på grunn av deres forskjellige fysikalsk/kjemiske egenskaper, f.eks. ved fraksjonert omkrystallisasjon fra egnede oppløsningsmidler, eller ved høytrykks væskekromatografiske, søylekromatografiske eller gasskromato-grafiske metoder.
Halogenacylforbindelsene med den generelle formel II fremstilles etter kjente metoder (sml. US-patent 4.550.107).
Mellomforbindelser med den generelle formel III lar seg lett syntetisere etter kjente fremgangsmåter, f.eks. ved reduksjon av tilsvarende pyrrolidinkarboksylsyre-alkylamider med litiumaluminiumhydrid eller diboran.
På basis av oppfinnelsen kan det fremstilles legemidler som inneholder én eller flere kondenserte diazepinoner med den generelle formel I, resp. deres fysiologisk akseptable salter.
Til dette formål kan forbindelser med den generelle formel I på vanlig måte omdannes til vanlige farmasøytiske administrasjonsformer, f.eks. som oppløsninger, suppositorier, tabletter, drasjeer, kapsler eller te-produkter. Døgndosen ligger i alminnelighet mellom 0,02 og 5 mg/kg, fortrinnsvis 0,02 og 2,5 mg/kg, og helst mellom 0,05 og 1,0 mg/kg legemsvekt, som eventuelt kan gis i form av flere, fortrinnsvis 1 til 3 avdelte doser, for å oppnå de ønskede resultater.
De basisk substituerte kondenserte diazepinonene med formel I og deres syreaddisjonssalter har verdifulle egenskaper. Spesielt har de gunstige virkninger på hjertefrekvensen og er med hensyn til manglende mavesyresekresjonshemmende, salivasjonshemmende og mydriastiske innvirkninger, egnet som vågal pacemaker for behandling av bradykardier og bradyarytmier i human- og veterinærmedisinen. Enkelte av forbindelsene oppviser også spasmolytiske egenskaper på perifere organer spesielt tykktarm, blære og bronkier.
Et gunstig forhold mellom tachykardiske virkninger og de uønskede virkninger på pupillediameteren og på tåre-, spytt- og mavesyresekresjonen som opptrer ved terapeutika med anti-kolinerge virkestoff, er spesielt viktig for den terapeutiske anvendelse av substansene. De etterfølgende forsøk viser at de nye forbindelsene oppviser overraskende gunstige relasjoner i denne henseende.
A. Studier av binding til muskarine reseptorer:
Bestemmelse av IC^p- verdiene in vitro
Organer ble tatt fra Sprague-Dawley hannrotter med 180-220 g legemsvekt. Etter uttak av hjerte, submandibularis og storhjernebark, ble alle ytterligere trinn foretatt i iskald Hepes-HCl-buffer (pH 7,4; 100 mmolar NaCl, 10 mmolar MgCl2). Hele hjertet ble oppdelt med en saks. Samtlige organer ble tilslutt homogenisert i en Potter-homogenisator.
For bindingstesten ble organ-homogenatene fortynnet på følgende måte:
Hjerte 1: 400
Storhjernebark 1:3000
Submandibularis 1: 400
Inkuberingen av organ-homogenatene ble foretatt med en bestemt konsentrasjon av radioliganden og en konsentrasjonsrekke av den ikke-radioaktive testsubstans i Eppendorf-sentrifugerør ved 30°C. Inkuberingstiden utgjorde 45 minutter. Som radioligand ble 0,3 nmolar <3>H-N-metylskopolamin (<3>H-NMS) benyttet. Inkuberingen ble avsluttet ved tilsetning av iskald buffer med påfølgende vakuum-filtrering. Filterne ble spylt med kald buffer, og deres radioaktivitet ble bestemt. Denne representerer summen av spesifikk og uspesifikk binding av <3>H-NMS. Andelen av uspesifikk binding ble definert som den radioaktivitet som ble bundet ved nærvær av 1 pmolar chinuclidinylbenzilat. Det ble foretatt fire bestemmelser hver gang. IC50-verdiene av umerket testforbindelse ble bestemt grafisk. De representerer den konsentrasjon av testforbindelse som hemmer den spesifikke binding av <3>H-NMS til muskarine reseptorer i de forskjellige organer med 50%.
Resultatene fremgår av Tabell I.
B. Undersøkelse på funksjonell selektivitet av antimuskarin-virkningen.
Substanser med antimuskarine egenskaper hemmer virkningen av eksogent tilførte agonister eller av acetylkolin som fri-gjøres fra kolinerge nerveender. I det følgende gjengis en beskrivelse av metoder som er egnet til å fastslå kardio-selektiv antimuskarin virkning.
" In vivo" metoder
Hensikten med de anvendte metoder var å bekrefte selektiviteten av den antimuskarine virkning. Substanser som var utvalgt på basis av "in vitro" undersøkelser, ble undersøkt med henblikk på deres
1. M1-/M2-selektivitet hos rotte.
2. Spyttsekresjonshemmende virkning hos rotte.
3. Hemming av actylkolinvirkning på blære, bronkier og hjertefrekvens hos marsvin.
1 • M]_-/ M2- selektivitet hos rotte.
Den anvendte metode er beskrevet av Hammer & Giachetti (Life Sciences 31, 2991-2998 (1982)). 5 minutter etter intravenøs injeksjon av økende substansdoser, ble enten den høyre vagusnerve elektrisk stimulert (frekvens 25 Hz; pulsbredde: 2ms; stimulanse-tid: 3Os; Volt-innstilling: supramaksimal) eller 0,3 mg/kg McN-A-343 injisert intravenøst i THOM-hannrotter. Bradykardi forårsaket av vagusstimulering og blodtrykksøkning forårsaket av McN-A-343 ble bestemt. Den substansdose som enten senket vagus-bradykardien (M2) eller blodtrykksøkningen (M^) med 50%, ble bestemt grafisk. Resultatene er angitt i Tabell II.
2. Spyttsekresionshemmende virkning hos rotte.
Etter Lavy & Mulder (Arch. Int. Pharmacodyn. 178, 437-445
(1969)) fikk THOM-hannrotter som var anestetisert med 1,2 g/kg
uretan, økende i.v. doser av testsubstans. Spyttsekresjonen ble utløst ved s.c. tilførsel av 2 mg/kg pilokarpin. Spyttet ble oppsuget med trekkpapir og flaten som dette inntok ble bestemt planimetrisk hvert 5. minutt. Den substansdose som reduserte spyttvolumet med 50%, ble fastlagt grafisk. Resultater er angitt i Tabell II. 3. Hemming av acetylkolinvirkningen på blære, bronkier og hjertefrekvens hos marsvin.
I anestetiserte marsvin ble det 5 minutter etter tilførsel av testsubstansen, injisert 10 pg/kg acetylkolin intravenøst så vel som intraarterielt. Herunder ble hjertefrekvensen registrert ved ekstrakorporal avledning av EKG, ventilasjonsmotstanden registrert etter Konzett-Rossler og kontraksjonen av den blottlagte urinblære registrert direkte. For å fastlegge hemmingen av acetylkolinvirkningen på de undersøkte organer, ble det tatt opp dose-virkningskurver, hvorfra -log ED50-verdier ble bestemt. Resultater er angitt i Tabell III.
Etter de ovenfor angitte metoder ble eksempelvis følgende forbindelser undersøkt: A = 5,ll-dihydro-ll-[[[2-(l-metyl-2-pyrrolidinyl)etyl]-
metylamino]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-hydroklorid
B = 9-klor-5,ll-dihydro-ll-[[[2-(l-metyl-2-pyrrolidinyl)etyl]-etylamino]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
C = 5,10-dihydro-5-[[[2-(l-metyl-2-pyrrolidinyl)etyl]metyl-amino]acetyl]-HH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on-hydroklorid
og som sammenligningssubstanser
D = 11-[[2-[(dietylamino)metyl]-l-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (se US-patent 4 550 107)
E = 5,ll-dihydro-ll-[(4-metyl-l-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (Pirenzepin, se
US-patent 3 660 380)
og
F = Atropin
Angivelsene i Tabell I viser at de nye forbindelser med formel I skjelner mellom muskarine reseptorer i ulike vev. Dette fremgår av de betydelig lavere IC50-verdier ved under-søkelse av preparater tatt fra hjertet sammenlignet med preparater tatt fra storhjernebark og submandibularis.
Av de farmakologiske data i Tabell II og III fremgår det - helt i overensstemmelse med reseptor-bindings-studiene -, at hjertefrekvensen økes av de nevnte forbindelser allerede ved doseringer hvor nedsatt spyttsekresjon enda ikke kan observeres.
Dessuten tyder de farmakologiske data i Tabell III på en overraskende høy evne til å registrere forskjell mellom hjerte-og glatt muskulatur.
De nevnte substanser oppviser en vesentlig øket styrke i forhold til den allerede kjente forbindelse D. Derved opprett-holdes den terapeutisk utnyttbare selektivitet. Dette fører til at pasienten utsettes for mindre belastning av stoffene uten å øke risikoen for muskarine bivirkninger.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har dessuten vist seg å være godt tolererbare, og selv ved de høyest appliserte doser kunne det således ikke observeres toksiske bivirkninger under de farmakologiske undersøkelsene.
"Smp." står for smeltepunkt; "dekomp." står for dekomponering. For alle forbindelsene foreligger tilfredsstillende element-analyser og IR-, UV-, <1>H-NMR-, ofte også massespektra.
Eksempel 1
5,ll-dihydro-8-metyl-ll-[[[2-(1-mety1-2-pyrrolidinyl)-etyl] amino] acetyl1- 6H- pyrido r 2. 3- b] f 1, 41benzodiazepin- 6- on
9,0 g (0,03 mol) ll-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-8-metyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, 3,2 g natriumkarbonat og 5,1 g (0,04 mol) 2-(2-aminoetyl)-1-metylpyrrolidin ble kokt i 120 ml absolutt dioksan i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Blandingen ble filtrert i varm tilstand, oppløsningsmidlet fordampet og residuet renset søylekromatografisk på kiselgel (eluent: metylenklorid/metanol/cykloheksan/ammoniakk, 68/15/15/2 volumdeler). Eluatet ble omkrystallisert fra etylacetat. Utbytte: 1,9 g (16% av det teoretiske).
Smp.: 107-109°C (etylacetat).
Eksempel 2
9-klor-5,11-dihydro-ll-[[[2-(l-metyl-2-pyrrolidinyl)-etyl]-amino] acetyl1- 6H- pyridof2, 3- b]\ 1 . 4] benzodiazepin- 6- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 9-klor-ll-(klor-acetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 2-(2-aminoetyl)-1-metylpyrrolidin i et utbytte på 17% av det teoretiske.
Smp.: 130-132°C (etylacetat).
Eksempel 3
6,11-dihydro-ll-[[[2-(l-metyl-2-pyrrolidinyl)etyl]amino]-acetyl l- 5H- pyridof2 , 3- b] f 1. 5 ] benzodiazepin- 5- on- dihvdroklorid
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 11-(kloracetyl)-6,ll-dihydro-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on og 2-(2-aminoetyl)-1-metylpyrrolidin. Basen ble overført til dihydro-kloridet ved tilsetning av vandig saltsyre.
Utbytte: 14% av det teoretiske.
Smp.: 206-207°C (isopropanol).
Eksempel 4 5,10-dihydro-5-[[[2-(l-metyl-2-pyrrolidinyl)etyl]amino]-acetyl 1 - HH- dibenzo rb. e ] F1. 4 ] diazepin- ll- on- dihydroklorid
Fremstillet analogt med Eksempel l fra 5-(kloracetyl)-5.10- dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on og 2-(2-aminoetyl)-1-metylpyrrolidin. Basen ble overført i dihydro-kloridet med konsentrert saltsyre.
Utbytte: 13% av det teoretiske.
Smp.: 215-217°C (isopropanol).
Eksempel 5
4,9-dihydro-4-[[[2-(l-metyl-2-pyrrolidinyl)etyl]amino]-acetyl]- 10H- tieno(" 3 , 4- b] (" 1. 5] benzodiazepin- 10- on- dihvdroklorid
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4-(kloracetyl)-4,9-dihydro-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on og 2-(2-aminoetyl)-1-metylpyrrolidin. Basen ble overført i dihydro-kloridet med konsentrert saltsyre. Utbytte: 2 0% av det teoretiske.
Smp.: 223-225°C (isopropanol).
Eksempel 6
1,3-dimety1-4-[[[2-(1-mety1-2-pyrroiidiny1)etyl]amino]acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-e]pyrido[3,2-b]diazepin-10-on- difumarat
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 4-(kloracetyl)-1,3-dimetyl-1,4,9,10-tetahydropyrazolo[4,3-e]pyrido[3,2-b]diazepin-10-on og 2-(2-aminoetyl)-1-metylpyrrolidin. Basen ble overført i fumaratet med fumarsyre.
Utbytte: 30% av det teoretiske.
Smp.: 200-202°C (isopropanol).
Eksempel 7
5.11- dihydro-ll-[[[2-(l-etyl-2-pyrrolidinyl)etyl]amino]-acetyl]- 6H- pyridor2, 3- blri, 4] benzodiazepin- 6- on
Fremstillet analogt med Eksempel 1 fra 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 2-(2-aminoetyl)-1-etylpyrrolidin.
Utbytte: 9,5% av det teoretiske.
Smp.: 109-111°C (etylacetat/cykloheksan, 2/1 volumdeler).
Eksempel 8
5,11-dihydro-ll-[3-[[2-(l-metyl-2-pyrrolidiny1)etyl]amino]-propionyl]- 6H- pyridor2. 3- bl fl. 4] benzodiazepin- 6- on
Til en oppløsning av 7,1 g (0,024 mol) 11-(3-klorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 3 g trietylamin i 70 ml dimetylformamid ble det ved romtemperatur dryppet inn 3,85 g (0,03 mol) 2-(2-aminoetyl)-1-metylpyrrolidin og blandingen omrørt i ytterligere 2 timer ved denne temperatur. Etter fordampning av oppløsningsmidlet ble det foretatt søylekromatografisk opprensing på kiselgel (mobil fase: etylenklorid/metanol/ammoniakk, 100/20/2 volumdeler). Det oppnådde amorfe faststoff ble ikke krystallinsk.
Utbytte: 2,93 g (31% av det teoretiske).
Rf=0,23 (Merck Fertigplatten, Kieselgel F 254; elueringsmiddel: etylacetat/metanol/kons. ammoniakk, 70/30/5 volumdeler).
Eksempel 9
5,10-dihydro-5-[3-[[2-(l-metyl-2-pyrrolidinyl)etyl]amino]-propionyl]- llH- dibenzofb. e] r 1, 4] diazepin- ll- on
Fremstillet analogt med Eksempel 8 fra 5-(3-klorpropionyl)-5.10- dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on og 2-(2-aminoetyl)-1-metylpyrrolidin som amorft faststoff.
Utbytte: 13% av det teoretiske. Rf=0,34 (Merck Fertigplatten, Kieselgel F 254; elueringsmiddel: etylacetat/metanol/kons. ammoniakk, 70/30/5 volumdeler).
Eksempel 10
5.11- dihydro-ll-[[[2-(l-metyl-2-pyrrolidinyl)etyl]metylamino]-acetvll- 6H- pyridof2, 3- b] ri. 4] benzodiazepin- 6- on- hvdroklorid
En oppløsning av 2 8,7 g (0,1 mol) 11-(kloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 15,7 g (0,11 mol) l-metyl-2-[2-(metylamino)etyl]pyrrolidin i 300 ml absolutt dimetylformamid ble omrørt i 8 timer ved romtemperatur. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet, ble residuet utgnidd med litt metanol. De utfelte krystallene ble suget av og renset ved omkrystallisasjon fra etylacetat/metanol under bruk av aktivkull.
Utbytte: 19,8 g (46% av det teoretiske).
Smp.: 223-224°C (etylacetat/metanol).
Eksempel 11
5,10-dihydro-5-[[[2-(l-metyl-2-pyrrolidiny1)etyl]metylamino]-acetyl1- HH- dibenzofb. e] r 1. 4] diazepin- ll- on- hydroklorid
Fremstillet analogt med Eksempel 10 fra 5-(kloracetyl)-5.10- dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on og l-metyl-2-[2-(metylamino)etyl]pyrrolidin.
Utbytte: 42% av det teoretiske.
Smp.: 208-210°C (etylacetat/metanol).
Eksempel 12
5.11- dihydro-l1-[[[2-(l-metyl-2-pyrrolidinyl)etyl]etylamino]-acetyll- 6H- pyridof 2, 3- b] r 1. 4] benzodiazepin- 6- on
Til en oppløsning av 5,7 g (0,02 mol) 11-(kloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on og 2,8 ml trietylamin i 50 ml dimetylformamid ble det dryppet inn 3,1 g (0,022 mol) l-metyl-2-[2-(etylamino)etyl]pyrrolidin og blandingen omrørt i 0,5 timer til ved romtemperatur. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet, ble residuet kromatografert på kiselgel (mobil fase: metylenklorid/metanol, 9/1 volumdeler). De inndampede eluatene ble fordelt mellom kaliumkarbonatoppløsning og etylacetat. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet ble de resulterende krystaller omkrystallisert fra diisopropyleter/etylacetat.
Utbytte: 0,98 g (12% av det teoretiske).
Smp.: 159-160°C (diisopropyleter/etylacetat).
Eksempel 13
9-klor-5,11-dihydro-ll-[[[2-(l-metyl-2-pyrrolidinyl)etyl]etyl-amino1 acetyl1- 6H- pvrido r 2. 3- b] r 1, 41benzodiazepin- 6- on
En oppløsning av 3,2 g (0,01 mol) 9-klor-ll-(kloracetyl)-5 ,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, 1,6 g (0,01 mol) l-metyl-2-[2-(etylamino)etyl]pyrrolidin og 3 g kaliumkarbonat i 100 ml acetonitril ble omrørt i 2 timer ved 60°C, hvoretter oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum og residuet omrørt med vann og ekstrahert med metylenklorid. Rensing ved søylekromatografi på kiselgel (mobil fase: etylacetat/metanol/kons. ammoniakk, 70/30/3 volumdeler) og inn-dampning av eluatene førte til krystaller som ble omkrystallisert fra diisopropyleter/metanol.
Utbytte: 0,15 g (3,5% av det teoretiske).
Smp.: 164-165°C (diisopropyleter/metanol).
Eksempel 14
5,10-dihydro-5-[[[2-(l-metyl-2-pyrrolidinyl)etyl]etylamino]-acetyl ] - HH- dibenzoTb . el f 1. 4] diazepin- ll- on
Fremstillet analogt med Eksempel 13 fra 5-(kloracetyl)-5.10- dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on og l-metyl-2-[2-(etylamino)etyl]pyrrolidin.
Utbytte: 3,5% av det teoretiske.
Rf=0,65 (Merck Fertigplatten, Kieselgel F 254; elueringsmiddel: etylacetat/metanol/kons. ammoniakk, 70/30/5 volumdeler).
Eksempel 15
6.11- dihydro-ll-[[[2-(l-metyl-2-pyrrolidinyl)etyl]etylamino]-acetyl]- 5H- pyridor2. 3- blfl. 5] benzodiazepin- 5- on
Fremstillet analogt med Eksempel 13 fra 11-(kloracetyl)-6,ll-dihydro-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on og 1-metyl-2-[2-(etylamino)etyl]pyrrolidin.
Utbytte: 13% av det teoretiske.
Smp.: 139-140°C (diisopropyleter/etylacetat/aceton).
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
aktive kondenserte diazepinoner med den generelle formel I,
hvor
utgjør en av de toverdige rester
og
X, A<1>, og R<1> til R<3> har følgende betydninger: X utgjør en =CH-gruppe eller et nitrogenatom, med det forbehold at hvis
betyr gruppen (U), (V) eller (W), da kan X bare være gruppen =CH-; A<1> er en rettkjedet, mettet alkylenrest med 1 til 3 karbon- atomer; R<1> er et hydrogenatom eller en metyl- eller etylgruppe;R<2> er C 1-4 alkyl; og
R<3> betyr et kloratom eller en metylgruppe, eller, dersom X utgjør en =CH-gruppe, også et hydrogenatom;
betyr imidlertid X et nitrogenatom, og R<1> et hydrogenatom, må R<3 >ha en av de ovennevnte betydninger unntatt hydrogen; betyr imidlertid R<1> en metyl- eller etylgruppe eller A<1> en C2_3 alkylrest, da kan resten R<3> ha alle de ovennevnte betydninger, samt deres syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer,
karakterisert ved at
halogenacylforbindelser med den generelle formel II
hvor X, A<1> og
har de ovennevnte betydninger, og Hal er et klor-, brom- eller jodatom, omsettes med aminer med den generelle formel III
hvor R<1> og R<2> har de ovennevnte betydninger, i et oppløsnings-middel ved temperaturer mellom -ICC og reaksjonsblandingens kokepunkt, fortrinnsvis i nærvær av en hjelpebase eller et overskudd av aminet III,
hvorpå de oppnådde salter overføres i de frie baser og/eller de oppnådde baser overføres i sine fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av for-bindelsen 5,11-dihydro-ll-[[[2-(l-metyl-2-pyrrolidinyl)etyl]metylamino]-acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on,
og dens fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer,
karakterisert ved at det benyttes tilsvarende utgangsforbindelser.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3820346A DE3820346A1 (de) | 1988-06-15 | 1988-06-15 | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO892432D0 NO892432D0 (no) | 1989-06-13 |
| NO892432L NO892432L (no) | 1989-12-18 |
| NO168477B true NO168477B (no) | 1991-11-18 |
| NO168477C NO168477C (no) | 1992-02-26 |
Family
ID=6356594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO892432A NO168477C (no) | 1988-06-15 | 1989-06-13 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte diazepinoner. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5002943A (no) |
| EP (1) | EP0346745A1 (no) |
| JP (1) | JPH0240381A (no) |
| KR (1) | KR900000365A (no) |
| AU (1) | AU612493B2 (no) |
| DD (1) | DD284016A5 (no) |
| DE (1) | DE3820346A1 (no) |
| DK (1) | DK291189A (no) |
| FI (1) | FI892897A (no) |
| HU (1) | HU201759B (no) |
| IL (1) | IL90590A0 (no) |
| NO (1) | NO168477C (no) |
| PH (1) | PH27213A (no) |
| PT (1) | PT90842A (no) |
| SU (1) | SU1678209A3 (no) |
| ZA (1) | ZA894461B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3818299A1 (de) * | 1988-05-30 | 1989-12-07 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| ATE103918T1 (de) * | 1989-06-28 | 1994-04-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | 5,11-dihydro-6h-dipyrido(3,2-b:2',3'e>(1,4>diazepin-6-one und -thione und ihre verwendung bei der aids-vorbeugung oder behandlung. |
| US5179090A (en) * | 1989-09-11 | 1993-01-12 | Klaus Rudolf | Condensed diazepinones and medicaments containing these compounds |
| US5418229A (en) * | 1990-01-06 | 1995-05-23 | Alker; David | Muscarinic receptor antagonists |
| AU3754495A (en) * | 1994-10-31 | 1996-05-23 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel benzodiazepinone derivative and medicinal composition thereof |
| IL131685A (en) * | 1999-09-01 | 2007-03-08 | Mordechai Erez | Antiarrhythmic, antifbirillatory, and defibrillatory pharmaceutical compositions containing dibenzoazepines and dibenzodiazepines and same such novel compounds |
| RU2543320C2 (ru) * | 2013-04-01 | 2015-02-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физиологии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук | Применение 2-морфолино-5-фенил-6н-1,3,4-тиадизин, гидробромида в качестве средства, изменяющего суммарную мощность спектра вариабельности сердечного ритма и обладающего антибрадикардическими свойствами |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4210648A (en) * | 1977-05-31 | 1980-07-01 | Boehringer Ingelheim Gmbh | II-Aminoacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B) (1,4)benzodiazepin-6-ones and salts thereof |
| EP0024582A1 (de) * | 1979-08-10 | 1981-03-11 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Benzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel |
| IL62792A (en) * | 1980-05-07 | 1985-02-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Acylated dihydrothienodiazepinone compounds,process for their preparation,and medicaments containing them |
| DE3262922D1 (en) * | 1981-02-02 | 1985-05-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Tricyclic pyrrols, process for their preparation, their use and compositions containing them |
| EP0213293B1 (de) * | 1985-06-27 | 1992-01-02 | Dr. Karl Thomae GmbH | In 11-Stellung substituierte 5,11-Dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE3626095A1 (de) * | 1986-07-31 | 1988-02-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue substituierte pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3643666A1 (de) * | 1986-12-20 | 1988-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| IT8721978A0 (it) * | 1987-09-21 | 1987-09-21 | Angeli Inst Spa | Nuovi derivati ammidinici triciclici. |
| US4931436A (en) * | 1988-08-09 | 1990-06-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds |
-
1988
- 1988-06-15 DE DE3820346A patent/DE3820346A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-05-24 SU SU894614119A patent/SU1678209A3/ru active
- 1989-06-07 EP EP89110264A patent/EP0346745A1/de not_active Ceased
- 1989-06-13 NO NO892432A patent/NO168477C/no unknown
- 1989-06-13 DD DD89329535A patent/DD284016A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-13 ZA ZA894461A patent/ZA894461B/xx unknown
- 1989-06-13 IL IL90590A patent/IL90590A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-06-14 HU HU893089A patent/HU201759B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-06-14 PT PT90842A patent/PT90842A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-06-14 DK DK291189A patent/DK291189A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-06-14 FI FI892897A patent/FI892897A/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-06-14 KR KR1019890008160A patent/KR900000365A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-06-14 JP JP1152047A patent/JPH0240381A/ja active Pending
- 1989-06-15 AU AU36446/89A patent/AU612493B2/en not_active Ceased
- 1989-06-15 PH PH38791A patent/PH27213A/en unknown
- 1989-06-15 US US07/366,828 patent/US5002943A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0346745A1 (de) | 1989-12-20 |
| HUT50472A (en) | 1990-02-28 |
| PT90842A (pt) | 1989-12-29 |
| DK291189D0 (da) | 1989-06-14 |
| NO168477C (no) | 1992-02-26 |
| AU612493B2 (en) | 1991-07-11 |
| SU1678209A3 (ru) | 1991-09-15 |
| AU3644689A (en) | 1989-12-21 |
| PH27213A (en) | 1993-05-04 |
| ZA894461B (en) | 1991-02-27 |
| US5002943A (en) | 1991-03-26 |
| HU201759B (en) | 1990-12-28 |
| DE3820346A1 (de) | 1989-12-21 |
| NO892432D0 (no) | 1989-06-13 |
| DD284016A5 (de) | 1990-10-31 |
| IL90590A0 (en) | 1990-01-18 |
| FI892897A0 (fi) | 1989-06-14 |
| JPH0240381A (ja) | 1990-02-09 |
| FI892897A (fi) | 1989-12-16 |
| KR900000365A (ko) | 1990-01-30 |
| DK291189A (da) | 1989-12-16 |
| NO892432L (no) | 1989-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171023B1 (da) | Basisk substituerede tricykliske diazepinoner, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemiddel indeholdende sådanne forbindelser | |
| CA2025005A1 (en) | Condensed diazepinones, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| DK169722B1 (da) | Substituerede pyrido [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-oner, lægemidler med indhold af forbindelserne, forbindelserne til anvendelse ved behandling af bradycardi og bradyarrhytmi samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne | |
| NO168477B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte diazepinoner. | |
| NO167146B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte diazepinoner. | |
| AU608641B2 (en) | Condensed diazepinones | |
| AU617814B2 (en) | Condensed diazepinones | |
| CZ290678B6 (cs) | 3-Substituované 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3´,4´: 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití | |
| NO163099B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepin-6-on-derivater. | |
| NO168586B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazepinon-forbindelser | |
| NZ229409A (en) | Substituted diazepinones and pharmaceutical compositions | |
| Fedi et al. | Tricyclic structures in medicinal chemistry: an overview of their recent uses in non-CNS pathologies | |
| NZ242305A (en) | Pyrido-,pyrrolo-,thieno- and dibenzo-diazepine derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| IE60265B1 (en) | Condensed diazepinones | |
| IE903279A1 (en) | Condensed diazepinones | |
| US4931436A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| NZ227758A (en) | Tricyclic diazepinone derivatives, preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| NZ229523A (en) | Condensed diazepinones and pharmaceutical compositions thereof |