HU201759B - Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU201759B HU201759B HU893089A HU308989A HU201759B HU 201759 B HU201759 B HU 201759B HU 893089 A HU893089 A HU 893089A HU 308989 A HU308989 A HU 308989A HU 201759 B HU201759 B HU 201759B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- ethyl
- dihydro
- methyl
- acetyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új kondenzált gyűrűs diazepinonok, valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására..
Az (1) általános képletben X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom;
A1 és A2 jelentése 1-4 szénatomos, egyenes láncú alkiléncsoport;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, és ha X nitrogénatom,
B jelentése (S) vagy (W) általános képletű, kétértékű csoport, amelyekben
R5 jelentése fluor-, klór- vagy brómatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Rlu 1-4 szénatomos alkilcsoport, illetve ha X metincsoport,
Β (V) vagy (U) képletű vagy (S) általános képletű csoport, amelyben R5 hidrogénatom.
Fekélygétló, illetve gyomornedv-elválasztást gátló hatású, kondenzált gyűrűs diazepinonok az EP-A-0 039 519 és 0 057 428, valamint az US-A 3 660 380, 3 691 159, 4 213 984, 4 213 985, 4 210 648, 4 410 527, 4 424 225, 4 424 222 és 4 424 226 számú leírásokból már ismertek.
Az EP-A-0 156 919 számú leírásban közöltek szerint, újszerű amino-acil-csoport bevitelével a fent említett publikációkban megadottaktól eltérő, értékes farmakológiai tulajdonságokkal bíró vegyületeket kapunk. A találmány szerinti kondenzált gyűrűs diazepinonok ezekhez a vegyületekhez képest is lényegesen jobb hatáserösségük és - orális beadás esetén - felszívódásuk révén tűnnek ki, miközben szelektivitásuk hasonló vagy kedvezőbb.
Az (I) általános képletű vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal fiziológiásán elviselhető sókat is képezhetnek, amelyek előállítása része a találmány szerinti eljárásnak. Ilyen, a célnak megfelelő sav például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, metil-hidrogén-szulfát, foszforsav, borkősav, fumársav, citromsav, maleinsav, borostyánkősav, glukonsav, almasav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav vagy szulfaminsav.
A találmány lényegének jobb megvilágítása céljából felsorolunk néhány, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet, amelyek - beleértve a szerves vagy szervetlen savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető sóikat is - előnyős tulajdonságaiknál fogva kiemelkedő jelentőségűek:
ll-[lN-metil-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amino]-acetil]-5,ll-dihidro-6H-pirido(2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, ll-[[N-etil-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etill-amino)-acetil]-9-klór-5,ll-dihidro-6H-pirido12,3-bRl,4]benzodiazepin-6-on és
5-ltN-metil-12-( l-metil-pirrolidin-2-il)-etil)-aminol-acetil]-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b, ejti, 4 ldiazepin-11-on.
A találmány értelmében az (I) általános képletű, új, bázikus csoporttal szubsztituált kondenzált gyűrűs diazepinonokat úgy állitjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű halogén-acil-származékot - a képletben X, A1 és B jelentése a fenti, Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - egy (III) általános képletű aminnal - ahol az Rl, R2 és A2 szimbólumok jelentése az előzőekben megadott - reagáltatjuk.
Az aminálást valamilyen inért oldószerben, -10 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen vagy legalább 2 mólegyenérték (III) általános képletű szekunder aminnal, vagy az utóbbi 1 és 2 mólegyenérték közötti mennyiségével, valamilyen adalék bázis jelenlétében végezzük. Oldószerként használhatunk például klórozott szénhidrogéneket, igy metilén-dikloridot, kloroformot vagy etilén-dikloridot; nyílt láncú vagy ciklusos étereket, így dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, xilolt, klór-benzolt vagy piridint; alkoholokat, igy etanolt vagy izopropil-alkoholt; ketonokat, így acetont; valamint acetonitrilt, N,N-dimetil-formamidot vagy l,3-dimetil-2-imidazolidinont. Megfelelő adalék bázisok például a szerves tercier aminok, így a trietil-amin, N-metil-piperidin, dietil-anilin, piridin és 4-(dimetil-amino)-piridin; vagy a szervetlen bázisok közül például az alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok, -hidrogén-karbonátok, -hidroxidok vagy -oxidok. Adott esetben valamilyen alkálifém-jodid hozzáadásával meggyorsíthatjuk a reakciót. A reakcióidő a reagáltatandó (III) általános képletű amin mennyiségétől és jellegétől függően 15 perctől 80 óráig terjedő időtartam lehet.
A kapott (I) általános képletű bázist ezt követően valamilyen savaddíciós sóvá, vagy a kapott savaddíciós sót szabad bázissá, illetve más, gyógyszerészetileg alkalmazható savaddiciós sóvá alakíthatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű, bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinonok, kiváltképpen azok, amelyek képletében B egy (U) képletű, kétértékű csoportot jelent, legfeljebb két, egymástól független királis alkotóelemet tartalmazhatnak. Az oldalláncban található aszimmetriás szénatomon kívül maga az acilezett triciklus, amely két tükörképi formában fordulhat elő, tekinthető egy további királis alkotóelemnek. A triciklus természetétől függ, hogy az inverzió energiagátja elég magas-e ahhoz, hogy az egyes izomerek szobahőmérsékleten stabilisak, vagyis elkülöníthetők legyenek. Azt találtuk,
HU 201759 Β hogy azok az (I, általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése nitrogénatom, és a diazepin-gyürüvel szomszédos helyek szubsztituálatlanok, az inverzióhoz szükséges aktiválási energia olyan nagymértékben lecsökkent, hogy szobahőmérsékleten a diasztereomerek ki sem mutathatók, nem hogy preparative elkülöníthetők lennének.
A találmány szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű, aminoacilezett, kondenzált gyűrűs diazepinonok tehát legfeljebb két királis alkotóelemet tartalmazhatnak, amelyek közül az egyik konfigurációja szobahőmérsékleten esetleg nem stabil. Mindazonáltal azt mondhatjuk, hogy ezek a vegyületek diasztereomerekként és/vagy (+)- és (-)-enantiomerek formájában létezhetnek.
Az egyes diasztereomereket azok eltérő fizikai-kémiai tulajdonságaik alapján, például alkalmas oldószerből történő frakcionált kristályosítással, nagynyomású-folyadékkromatográfiás, oszlopkromatográfiás vagy gázkromatográfiás eljárásokkal különíthetjük el.
Az (I) általános képletű vegyületek racemátjainak felbontását ismert eljárások segítségével érhetjük el, például alkalmazhatunk optikailag aktív savakat, igy (+)- és (-)-borkósavat vagy annak valamilyen származékát, például (+)- vagy (-)-diacetil-borkósavat, illetve (+)- vagy (-)-metil-hidrogén-tartarátot, valamint (+)-kámforszulfonsavat.
Az optikai izomerek elválasztására általánosan alkalmazott eljárást követve, az (I) általános képletű racemátot valamilyen oldószerben az imént említett optikailag aktív savak valamelyikének ekvimoláris mennyiségével reagáltatjuk, majd a kapott kristályos diasztereomer sókat elválasztjuk, kihasználva azok eltérő oldékonyságát. Ezt a műveletet bármely oldószerben elvégezhetjük, amelyben a sók oldékonysága közötti különbség elegendő az elválasztáshoz. Célszerű metanolt vagy etanolt, illetve ezek elegyét, például 1:1 térfogatarányban alkalmazni. A diasztereomer sókat azután külön-külön vízben feloldjuk és valamilyen bázissal, például nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal az oldatot semlegesítjük, miáltal a vegyület megfelelő (+)- vagy (-(-módosulatát szabad bázis formájában kapjuk meg.
Az (I) általános képletű vegyületek valamely enantiomerjét, illetőleg két optikailag aktiv diasztereomer hői álló keverékét úgy is előállíthatjuk azonban, hogy az előzőekben már ismertetett szintéziseket a (III), illetve (B) általános képletű vegyületeknek csak egyik enantiomerjéből kiindulva hajtjuk végre.
A (II) általános képletű halogén-acil-vegyületeket ismert eljárásokkal (lásd: 4 550 107 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) állitjuk eló.
A (III) általános képletű köztitermékek szintézise a szakterület művelői előtt általánosan ismert, igy például könnyen előállít4 hatjuk azokat a megfelelő pirrolidinkarbonsav-(alkil-amid) redukciójával, amit litium-(tetra-hidrido-aluminát)-tal vagy diboránnal végezhetünk.
A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként egy vagy több, (I) általános képletű, kondenzált gyűrűs diazepinont, illetve azok valamely fiziológiásán elviselhető sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon alakíthatjuk a szokásos gyógyászati készítmények valamelyikévé, ami lehet például oldat, kúp, tabletta, drazsé, kapszula vagy tea formájában bevehető gyógyszer. A napi dózis általában 0,02 és 5 mg/kg, előnyösen 0,02 és 2,5 mg/kg között lehet, de legvalószínűbb a testtömegkilogrammonként 0,05 és 1,0 g közötti dózis, amelyet több, előnyösen legfeljebb 3 részre osztva adunk a betegnek a kívánt hatás elérése céljából.
Az (1) általános képletű, bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinonok, illetve savaddíciós sóik értékes fiziológiás tulajdonságokat mutatnak. Különösen figyelemre méltó a szivfrekvenciára gyakorolt előnyös hatásuk, és mivel a gyomorsav- és nyálelválasztást nem gátolják, továbbá nem okoznak pupillatágulatot, mint vagustónust befolyásoló ritmusszabályozók a bradikardia és bradiaritmia kezelésére alkalmasak mind a humán, mind az állatorvosi gyakorlatban. Ezenkívül a vegyületek egy része a perifériás szervekre, mindenekelőtt a hörgőkre, a hólyagra és vastagbélre kifejtett görcsoldó hatást is mutat.
A vegyületek gyógyászati alkalmazása szempontjából különösen fontos, hogy rendkívül kedvezően alakul egyrészt a szívritmust fokozó előnyös hatás, másrészt az antikolinerg hatású gyógyszerek esetében fellépő, nemkívánatos, a pupillatágulatra, továbbá a könny-, nyál- és gyomorsav-elválasztásra gyakorolt hatás viszonya. Az alábbi kísérletek bizonyítják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek e tekintetben meglepően előnyös tulajdonságúak.
A) A muszkarin receptorokhoz való kötődés vizsgálata
Az ICso értékek meghatározása in vitro kísérletekben
A szerveket 180-220 g testtömegű, him Sprague-Dawley patkányokból nyertük. A szív, az állkapocs alatti szövetek, valamint az agykéreg kivétele után azokkal minden műveletet jéghideg HEPES-sósav pufferelegyben (pH=7,4; 100 μΜ nátrium-klorid; 10 μΜ magnézium-klorid) végeztünk. A szívet egészben vettük ki, ollóval feldaraboltuk, és mint a többi szervet is, Potter-féle berendezésben homogenizáltuk.
HU 201759 Β
A receptorkötődési vizsgálatokhoz a szervhomogenizátumokat az alábbi arányban hígítottuk:
Szív 1:400
Agykéreg 1:3000
Állkapocs alatti szövetek 1:400
A szervhomogenizátumokat ezt követően a radioaktív ligandum meghatározott mennyiségével és a nem radioaktív vizsgálati anyag higitási sort képező mennyiségeivel Eppendorf-centrifugacsövekben 30 °C-on, 45 percen át inkubáltuk. Radioaktív ligandumként 0,3 nM l3H]-N-metil-szkopolamint (3H-NMS) használtunk. Az inkubálási idő lejártával jéghideg puffért adtunk a mintához, majd szívatással szűrtük. A szűrőt hideg pufferoldattal átöblítettük és meghatároztuk a radioaktivitását. Az igy kapott érték az összes - specifikusan és nem specifikusan kötött 3H-NMS mennyiségét mutatja. A specifikus kötődés mértéke az 1 pM kinuklidinil-benzilát jelenlétében megkötött radioaktivitásból adódik. Minden esetben több párhuzamos mérést végeztünk. A nem radioaktív vizsgálati anyag ICso értékét grafikusan határoztuk meg. Ez a vizsgálati anyagnak azt a koncentrációját jelenti, amely a 3H-NMS specifikus kötődését a különböző szervekből nyert muszkarin receptorokhoz 50%-ban gátolja. Az eredmények az 1. táblázatban láthatók.
B) A muszkarin antagonista hatás funkcionális szelektivitásának vizsgálata
A muszkarin antagonista tulajdonságú hatóanyagok gátolják a külső eredetű agonisták vagy a kolinerg idegvégzódéseknél felszabaduló acetilkolin hatását. Az alábbiakban megadjuk azokat a módszereket, amelyekkel a kardioszelektiv muszkarin antagonista hatás behatárolható.
In vivő módszerek:
A vizsgálatok célja, hogy bizonyítsuk a muszkarin antagonista hatás szelektivitását. Minden olyan hatóanyaggal, amelyet az in vitro tesztek alapján kiválasztottunk, elvégeztük az alábbi vizsgálatokat:
1. M1/M2 szelektivitás patkányokon
2. Nyálelválasztást gátló hatás patkányokon
3. Az acetilkolin hólyagra, hörgőkre és szívfrekvenciára gyakorolt hatásának gátlása tengerimalacokon
1. M1/M2 szelektivitás vizsgálata patkányokon
A módszert Hammer és Giachetti [Life Sciences 31, 2991-2998 (1982)] írták le. A kísérletekhez hím THOM patkányokat használtunk. A vizsgálati anyag növekvő dózisainak intravénás befecskendezését követően, 5 perc múlva vagy a jobb oldali bolygóideget ingereltük elektromosan (frekvencia: 25 Hz; impulzusszélesség: 2 msec; időtartam: 30 sec;
feszültség: szupramaximális), vagy McN-A-343 0,3 mg/kg dózisát kapták a kísérleti állatok intravénásán. Meghatároztuk a bolygóideg ingerlésével kiváltott bradikardiát, valamint az McN-A-343 okozta vérnyomás-növekedést.
A kísérleti vegyületnek azt a dózisát, amely a vagus ingerlésével kiváltott bradikardiát (Mz), illetve a vérnyomás-növekedés mértékét (Mi) 50%-kal csökkenti, grafikusan állapítottuk meg. Az eredmények a 2. táblázatban ta15 lálhatók.
2. Nyálelválasztást gátló hatás vizsgálata patkányokon
A vizsgálatot Lavy és Mulder módszerével (Arch. Int. Pharmacodyn. 178, 437-445 (1969)] végeztük, miszerint 1,2 g/kg uretánnal altatott hím THOM patkányoknak a kisér25 leti anyag növekvő dózisait adtuk intravénásán, majd a nyálfolyást 2 mg/kg szubkután adott pilokarpinnal váltottuk ki. A nyálat szűrőpapírral itattuk fel, és a kapott folt kiterjedését 5 percenként planiméterrel megha30 távoztuk. A kísérleti anyagnak azt a dózisát, amely a nyál térfogatát 50%-kal csökkenti, grafikusan állapítottuk meg. Az eredmények a 2. táblázatban láthatók.
3, Az acetilkolin hólyagra, hörgőkre és szivfrekvenciára gyakorolt hatásának gátlása tengerimalacokon
Altatott tengerimalacoknak a vizsgálati anyag beadását kővetően 10 pg/kg acetilkolint adtunk egyidejűleg mind intravénásán, mind intraartériálisan. A szívfrekvenciát testen kívüli elvezetéssel felvett elektrokardio45 gram segítségével, a légzési ellenállást Konzett és Rössler módszerével, a műtétileg feltárt húgyhólyag összehúzódását pedig közvetlenül regisztráltuk. Az acetilkolinnak a vizsgált szervekre gyakorolt hatását a kísér50 l^fi anyagok gátolják. A gátlás erősségét a dózis függvényében ábrázolva meghatároztuk a -lóg EDso értékeket, amelyeket a 3. táblázatban mutatunk be.
A leirt vizsgálatokat például a követke55 zó vegyületekkel végeztük el:
A=ll-[[N-metil-l2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amino]-acetil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on-hidroklorid
B=11- [ [ N- Etil- [ 2- (1- metil-pir rolidin- 2-il) - e til ]-amino]-acetil]-9-klór-5,ll-dihidro-6H-pirido[ 2,3- b ] [ 1,41 benzodiazepin-6-on
-4Ί
HU 201759 Β
C=5-[[N-metil-(2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-aminoj-acetil ]-5,10-dihidro-l lH-dibenzol b,e ΙΕ 1,4 Jdiazepin-ll-on-hidroklorid
Összehasonlító anyagként a kővetkezők szolgáltak:
D=ll-[[2-[Dietil-amino)-metill-piperidino]-acetill-5,ll-dihidro-6H-pÍridoI2,3-b][l,4)benzodiaztpin Gon (lásd: 4 550 107 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás)
E=ll-[(4-Metil-piperazin-l-il)-acetil 1-5,11-dihidro-6H-pirido(2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on (pirenzepin, lásd: 3 660 380 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás)
F=Atropin
1. táblázat
Receptorkőtődési vizsgálatok in vitro körülmények között:
ICso (nmol.l'1)
| Hatóanyag | Agykéreg | Szív | Állkapocs alatti szövet |
| A | 50 | 9 | 80 |
| B | 70 | 10 | 100 |
| C | 8 | 3 | 20 |
| D | 1200 | 140 | 5000 |
| E | 100 | 1500 | 200 |
| F | 2 | 4 | 4 |
Az 1. táblázat adatai bizonyítják, hogy az (I) általános képletű, új vegyületek a különböző szervekből származó muszkarin receptorokkal szemben eltérően viselkednek. Ez világosan kifejezésre jut a szívből készült preparátum esetén mért, az agykéreghez, illetve az állkapocs alatti szövetekhez képest lényegesen alacsonyabb ICso értékek révén.
2. táblázat
Mi/Mz szelektivitás és a nyálelválasztás’ gátlása patkányokon:
| Hatóanyag | -lóg EDso (mol.kg·1) | ||
| Szív | Vérnyomás | Nyálelvá- lasztás | |
| A | 7,91 | 7,06 | 6,8 |
| D | 6,42 | 5,63 | 5,00 |
| E | 5,60 | 6,94 | 6,22 |
| F | 7,94 | 7,34 | 7,60 |
3. táblázat
Az acetilkolin hólyagra, hörgőkre és szivfrekvenciára gyakorolt hatásának gátlása ten gerimalacokon:
| Hatóanyag | -lóg EDso (mol.kg-1) | ||
| Szív | Hörgők | Hólyag | |
| A | 7,7 | 7,6 | 6,85 |
| B | 7,0 | 6,72 | 6,08 |
| C | 7,54 | 7,53 | 6,63 |
| D | 5,84 | 5,58 | 4,73 |
| E | 5,85 | 6,57 | 5,36 |
| F | 7,70 | 7,96 | 7,03 |
A farmakológiai vizsgálatok eredményeként a 2. és 3. táblázatból megállapítható, hogy - teljes összhangban a receptorkötődési vizsgálatok eredményeivel - a vizsgált vegyületek a szívfrekvenciát már olyan dózisszinten fokozzák, amelynél a nyálelválasztásra gyakorolt gátló hatás még egyáltalán nem jelentkezik.
Ezenkívül a 3. táblázatba foglalt farmakológiai adatok arra is utalnak, hogy meglepően nagy különbség mutatkozik a szív izomzata, illetve a simaizmok reagálása között.
A vizsgált vegyületek hatáserősség tekintetében lényegesen felülmúlják a már ismert D jelű vegyületet, miközben a terápiás felhasználás szempontjából döntő jelentőségű szelektivitásukat megőrzik. Ez azzal a következménnyel jár, hogy a beteget kisebb dózisokkal szükséges terhelni, és igy a muszkarinszerü mellékhatások megjelenésének veszélye nem áll fenn.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a szervezet jól elviseli, ezért a farmakológiai vizsgálatok során toxikus mellékhatásokra utaló tünetek még a legmagasabb dózisok esetében sem voltak észlelhetők.
Az alábbi példák a találmány jobb megértését szolgálják. Minden előállított vegyületnek kielégítő elementáranalizise volt, ezenkívül a szerkezetüket infravörös, ultraibolya- és ‘H-NMR-spektrumokkal, valamint gyakorta tömegspektrummal igazoltuk.
1. példa β-Metil-ll-[[[2-(l -metíl-pirrolidin-2-il )-etil]-amino]-acetil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b](l,4Jbenzodiazepin-6-on
9,0 g (0,03 mól) ll-(klór-acetil)-8-metil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-bl[l,4]benzodiazepin-6-ont, 3,2 g nátrium-karbonátot, 5,1 g
HU 201759 Β (0,04 mól) 2-(2-amino-etil)-l-metil-pirrolidint és 120 ml vízmentes dioxánt összeöntünk és 2 óra hosszat visszacsepegö hütó alatt forraljuk. Az elegyet forrón szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, melynek során az eluálást metilén-dik lórid, metanol, ciklohexán és ammónium-hidroxid 68:15:15:2 térfogatarányú elegyével végezzük. Az ilyen módon tisztított terméket etil-acetátból étkristályosítva 1,9 g (az elméletileg számítottnak 16%-a) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 107-109 °C.
2. példa
9-KIór-ll-[[[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amino]-acetil]-5, ll-dihidro-6H-pirido[ 2,3-bili,4 Jbenzodiazepin-6-on
A vegyületet az 1. példában leirt eljárást követve, 9-klór-ll-(klór-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b ][ 1,4 ]- benzodiazepin-6-onból és 2-(2-araino-etil)-l-metil-pirrolidinból állítjuk elő. A kitermelés 17%-a az elméletileg számítottnak, A termék etil-acetátból kristályosítva 130-132 °C-on olvad.
3. példa ll-[[[2-(l -Metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amino]-acetil]-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-dihidroklorid
A vegyületet az 1. példában leírtak szerint eljárva, ll-(klór-acetil)-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b)[l,5]benzodiazepin-5-onból és 2-(2-amino-etil)-l-metil-pirrolidinből állítjuk elő. A kapott bázist vizes sósav hozzáadásával alakítjuk dihidrokloriddá. A kitermelés 14%-a az elméletileg számítottnak. Az izopropil-alkoholból kristályosított termék olvadáspontja 206-207 °C.
4. példa
5-[[[2-(l-Metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amino]-acetil]-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,eJ[l,4]diazepin-ll-on-dihidroklorid
A vegyületet az 1. példában leírtak szerint eljárva 5-(klór-acetil)-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-onból és 2—(2— -amino-etil)-l-metil-pirrolidinből állítjuk elő. A bázisból tömény sósavval készítjük el a dihidrokloridot. A kitermelés 13%-a az elméletileg számítottnak. A termék izopropil-alkoholból kristályosítva 215-217 °C-on olvad.
5. példa
4-[[[2-(l~Metil-piirolidin-2-il)-etil]-amino]-acetilJ-4,9-dihidro-lÜH-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on-dihidroklorid
A vegyületet 4-(klór-acetil)-4,9-dihidro- 10H-tieno-l 3,4- b] 11,5] benzodiazepin-10-onból és 2-(2-amino-et.il)-l-metil-pirrolidinből állítjuk elő az 1. példában bemutatott eljárással. A kapott bázist tömény sósavval alakítjuk dihidrokloriddá. A kitermelés 20%-a az elméletileg számítottnak. Izopropil-alkoholból kristályosítva a termék olvadáspontja 223-225 °C.
6. példa l,3-Dimetil-4-[[l2-(l-meLil-pirrolidin-2-il)-etilJ-aminoJ-aceLil]-l,4,9,10-Letrahidropirazolo-[4,3-e]piri dől 3,2-b][ 1,4 Idiazepin -10-on- difumarát
A vegyületet 4-(klór-acetil)-l,3-dimetil-l,4,9,10-tetrahidropirazolol4,3-e]pirido[3,2-b]diazepin-10-onból és 2-(2-amino-etil)-l-metil-pirrolidinből állítjuk elő az 1. példában megadottak szerint eljárva. A bázist fumársavval alakítjuk át fumaráttá. A kitermelés az elméletinek 30%-a. Izopropil-alkoholból kristályosítva a termék olvadáspontja 200-202 ^C.
7. példa
5-[ 3-[ [ 2-(l-Metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amino]-propionil]-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on
A vegyületet amorf, szilárd halmazállapotú termék formájában kapjuk, ha a 10. példában leírtak szerint 5-(3-klór-propionil)-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11-ont és 2-(2-amino-etil)-l-metil-pirrolidint reagáltatunk. A kitermelés 13%-a az elméletileg számítottnak. Merck gyártmányú Kieselgel F 254 lemeze, etil-acetát, metanol és tömény ammónium-hidroxid 70:30:5 térfogatarányú elegyével kifejlesztve a vékonyréteg-kromatogramot, a termék Rf értéke 0,34.
8. példa ll-[[N-Metil-[2-(l -metil-pirrolidin-2-il)-etil ]-amino J-acetilJ-5,1 l-dihidro-6H-pirido(2,3-b]11,4 ]benzodiazepin-6-on-hidroklorid
28,7 g (0,1 mól) ll-(klór-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on és 15,7 g (0,11 mól) l-metil-2-[2-(metil-amino)-etil]-pirrolidin 300 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát 8 óra hosz7
-611
HU 201759 Β száig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer ledesztillálása után a visszamaradó anyagot kevés metanollal eldőrzsöljük, a kivált kristályokat leszivatjuk és etil-acetát-metanol elegyből, csontszenes derítést alkalmazva átkristályositjuk. Az így tisztított termék tömege 19,8 g (az elméletileg számítottnak 46%-a), olvadáspontja 223-224 “C.
9. példa
5-[ [ N-Metil-[2-( 1 -metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amino]-acetil]-5,10-dihidro-1 lH~dibenzo[ b,ejti,4 ]diazepin-ll-on-hidroklorid
A vegyületet a 8. példában megadottak szerint eljárva, 5-(klór-acetil)-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e)[l,4]diazepin-ll-onból és 1- metil- 2-(2-( metil-araino)-etil 1-pirrolidinböl állítjuk elő. A kitermelés az elméletileg számítottnak 42%-a. Etil-acetát és metanol elegyéből kristályosítva a termék olvadáspontja 208-210 °C.
10. példa
11—í fN-Etil-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amino)-acetil}-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b]l l,4]benzodiazepin-6-on
5,7 g (0,02 mól) ll-(klör-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b]íl,4]benzodiazepin-6-on,
2,8 ml trietil-amin és 50 ml N,N-dimetil-formamid elegyéhez cseppenként 3,1 g (0,022 mól) 2-[(2-etil-amino)-etil]-l-metil-pirrolidint adunk, majd szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. Az oldószer elpárologtatás után a párlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, amikor is a mozgó fázis metilén-diklorid és metanol 9:1 arányö elegye. Az eluátumot bepároljuk, és kálium-karbonát-oldat, valamint etil-acetát keverékével összerázzuk. Az oldószer elpárologtatása után visszamaradó kristályokat diizopropil-éter és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 0,98 g (12%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 159-160'°C.
11. példa
-[[ N-Etil-[2-( l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amino]-acetil]-9-klór-5,ll-dihidro-6H-pirido[ 2,3-b][ l,4Jbenzodiazepin-6-on
3,2 g (0,01 mól) 9-klör-ll-(klór-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on és 1,6 g (0,01 mól) 2-(2-(etil-amino)-etil]-l-metil-pirrolidin 100 ml acetonitriles oldatához 3 g kálium-karbonátot adunk, és az elegyet 2 óra hosszat 60 °C-on keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel elkeverjük és metilén-di8 kloriddal extraháljuk. A terméket előbb kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, etil-acetát, metanol és tömény ammónium-hidroxid 70:30:3 térfogatarányú elegyét alkalmazva mozgós fázisként, majd az eluátum bepárlásával keletkező kristályokat diizopropil-éter és metanol elegyéből átkristályositjuk. A kitermelés 0,15 g, 3,5%-a az elméletinek. A tisztított termék olvadáspontja 164-165 °C.
12. példa
5-[ [N-Etil-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amino]-acetil]-5,10-dihidro-HH-dibenzo(b,e][ 1,4 ]diazepin~ll-on
A vegyületet 5-(klór-acetil)-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-onból és 2-( 2- (etil-amino)-etil J- 1-metil-pirrolidinből a 11. példában leírtak szerint állítjuk elő. A kitermelés 3,5%-a az elméletinek. Merck gyártmányú F 254 lemezen, etil-acetát, metanol és tömény ammónium-hidroxid 70:30:5 térfogatarányú elegyével kifejlesztve a kromatogramot, a termék Rf értéke 0,65.
13. példa ll-[[N-Etil-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-aminoJ-acetil]-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-bJ[l,5]benzodiazepin-5-on
A vegyületet ll-(klór-acetil)-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-bl[l,4]benzodiazepin-5-onból és 2-[2-(etil-amino)-etil]-l-metil-pirrolidinból a 11. példában bemutatott eljárással állítjuk elő. A kitermelés az elméletileg számítottnak 13%-a. Diizopropil-éter, etil-acetát és aceton elegyéből kristályosítva a termék olvadáspontja 139-140 °C.
14. példa
Hatóanyagként 5 mg 11-[[N-metil-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amino]-acetil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont tartalmazó tabletta előállítása
Minden egyes tabletta az alábbi összetevőket tartalmazza:
Hatóanyag 5,0 mg
Tejcukor 148,0 mg
Burgonyakeményitő 65,0 mg
Magnézium-sztearát 2,0 mg
220,0 mg
A burgonyakeményítőből melegen 10%-os nyákot készítünk. Összekeverjük a hatóanyagot, a tejcukrot és a burgonyakeményitő maradékát, és a fenti nyákkal egy 1,5 mm
-713
HU 201759 Β lyukméretü szitán áttörve granuláljuk a masszát. A granulátumot 45 °C-on szárítjuk, a fenti szitán még egyszer átengedjük, majd hozzákeverjük a magnézium-sztearátot és tablettákká préseljük. A tabletta tömege 220 mg, a nyomófej átmérője 9 mm.
15. példa
Hatóanyagként 5 mg ll-llN-metiI-í2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amino]-acetil]-5,11 -dihidro-6H-pirido[ 2,3- b ][1,4 ]benzodiazepin-6-ont tartalmazó drazsé előállítása
A 14. példában leírtak szerint előállított tablettákat bevonattal látjuk el, ami lényegében cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat végül méhviasz segítségével fényesítjük. A drazsé tömege 300 mg.
16. példa
Hatóanyagként 10 mg ll-[[N-metil-í2-{l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amino]-acetil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-bJ[l,4 jbenzodiazepin-6-ont tartalmazó injekciós ampulla előállítása
Minden egyes ampulla az alábbi összetevőket tartalmazza:
Hatóanyag 10,0 mg
Nátrium-klorid 8,0 mg
Desztillált vízzel feltöltve 1 ml-re.
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot desztillált vízben feloldjuk, majd ezt követően az előírt térfogatra feltöltjük. Az oldatot csiramentesre szűrjük és 1 ml-es ampullákba töltjük. Az ampullákat 120 °C-on, 20 percen át sterilizáljuk.
18. példa
Hatóanyagként ll-[[N-metil-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etilJ-amino]-acetil]-5,ll-dibidro-6H-pirido[2,3-b]l 1,4 J benzodiazepin-6-ont tartalmazó cseppek előállítása
100 ml oldat az alábbi Összetevőket tartalmazza:
Metil-(4-hidroxi-benzoát) 0,035 g
Propil-(4-hidroxi-benzoát) 0,015 g
Ánizsolaj 0,05 g
Mentol 0,06 g
Etanol (tisztított) 10,0 g
Hatóanyag 0,5 g
Nátrium-ciklamát 15,0 g
Glicerin 15,0 g
Desztillált vízzel 100 ml-re kiegészítve.
A hatóanyagot és a nátrium-ciklamátot hozzávetőlegesen 70 ml vízben feloldjuk és hozzáadjuk a glicerint. Etanolban oldjuk a 4-hidroxi-benzoátokat, az ánizsolajat, valamint a mentolt, és keverés közben a vizes oldathoz adjuk. Ezt követően a kapott oldatot vízzel 100 ml-re feltöltjük és a lebegő részecskéktől mentesre szűrjük.
17. példa
Hatóanyagként 20 mg ll-[[N-metil-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-amino ]-apetil]-5,11-dihídro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont tartalmazó végbélkúp előállítása
Minden egyes kúp az alábbi összetevőket tartalmazza:
Hatóanyag 20,0 mg
Kúp-alapmassza (például Witepsol W 45*, 1680,0 mg
1700,0 mg
A finoman elporított hatóanyagot a megolvasztott és 40 °C-ra visszhűtótt kúpmaszszában szuszpendáljuk és 37 °C-on a kissé előhűtött kúpformákba öntjük. A kúp tömege
Claims (3)
1. Eljárás az (I) általános képletű, kondenzált gyűrűs diazepinonok - a képletben
X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom;
A* és A2 jelentése 1-4 szénatomos, egyenes láncú alkiléncsoport;
Rl jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, és ha X nitrogénatom,
B jelentése (S, vagy (W) általános képletű, kétértékű csoport, amelyekben
R5 jelentése fluor-, klór- vagy brómatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R1U 1-4 szénatomos alkilcsoport, illetve ha X metincsoport,
Β (V) vagy (U) képletű vagy (S) általános képletű csoport, amelyben R5 hidrogénatom valamint szerves vagy szervetlen savakkal képzett savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű halogén-acil-származékot - a képletben X, A1 és B jelentése a fenti, Hal jelentése pedig klór-, bróm- vagy jódatom - egy (III, általános képletű aminnal - ahol az R1, R2 és A2 szimbólumok jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I, általános képletű vegyületet szerves vagy szervetlen savval fiziológiásán elviselhető sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként ll-[[N-metil-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il,-etil]-amino]-acetil]-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4 ] benzodiazepin-6-on, ll-[[N-etil-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il,-etil]-amino]-acetil]-9-klór-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on és
5-[[N-metil-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il,-etil]-amino]-acetil]-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,ejti,4]diazepin-ll-on, valamint szerves vagy szervetlen savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
3. Eljárás hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet - a képletben a szimbólumok jelentése az 1. igénypontban megadottakkal megegyezik - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot vagy hatóanyagokat a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanya5 gokkal kombinálva, ismert módon, a szokásos gyógyszerformák valamelyikévé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3820346A DE3820346A1 (de) | 1988-06-15 | 1988-06-15 | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50472A HUT50472A (en) | 1990-02-28 |
| HU201759B true HU201759B (en) | 1990-12-28 |
Family
ID=6356594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU893089A HU201759B (en) | 1988-06-15 | 1989-06-14 | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5002943A (hu) |
| EP (1) | EP0346745A1 (hu) |
| JP (1) | JPH0240381A (hu) |
| KR (1) | KR900000365A (hu) |
| AU (1) | AU612493B2 (hu) |
| DD (1) | DD284016A5 (hu) |
| DE (1) | DE3820346A1 (hu) |
| DK (1) | DK291189A (hu) |
| FI (1) | FI892897A (hu) |
| HU (1) | HU201759B (hu) |
| IL (1) | IL90590A0 (hu) |
| NO (1) | NO168477C (hu) |
| PH (1) | PH27213A (hu) |
| PT (1) | PT90842A (hu) |
| SU (1) | SU1678209A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA894461B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3818299A1 (de) * | 1988-05-30 | 1989-12-07 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| ATE103918T1 (de) * | 1989-06-28 | 1994-04-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | 5,11-dihydro-6h-dipyrido(3,2-b:2',3'e>(1,4>diazepin-6-one und -thione und ihre verwendung bei der aids-vorbeugung oder behandlung. |
| US5179090A (en) * | 1989-09-11 | 1993-01-12 | Klaus Rudolf | Condensed diazepinones and medicaments containing these compounds |
| US5418229A (en) * | 1990-01-06 | 1995-05-23 | Alker; David | Muscarinic receptor antagonists |
| AU3754495A (en) * | 1994-10-31 | 1996-05-23 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel benzodiazepinone derivative and medicinal composition thereof |
| IL131685A (en) * | 1999-09-01 | 2007-03-08 | Mordechai Erez | Antiarrhythmic, antifbirillatory, and defibrillatory pharmaceutical compositions containing dibenzoazepines and dibenzodiazepines and same such novel compounds |
| RU2543320C2 (ru) * | 2013-04-01 | 2015-02-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физиологии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук | Применение 2-морфолино-5-фенил-6н-1,3,4-тиадизин, гидробромида в качестве средства, изменяющего суммарную мощность спектра вариабельности сердечного ритма и обладающего антибрадикардическими свойствами |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4210648A (en) * | 1977-05-31 | 1980-07-01 | Boehringer Ingelheim Gmbh | II-Aminoacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B) (1,4)benzodiazepin-6-ones and salts thereof |
| EP0024582A1 (de) * | 1979-08-10 | 1981-03-11 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Benzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel |
| IL62792A (en) * | 1980-05-07 | 1985-02-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Acylated dihydrothienodiazepinone compounds,process for their preparation,and medicaments containing them |
| DE3262922D1 (en) * | 1981-02-02 | 1985-05-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Tricyclic pyrrols, process for their preparation, their use and compositions containing them |
| EP0213293B1 (de) * | 1985-06-27 | 1992-01-02 | Dr. Karl Thomae GmbH | In 11-Stellung substituierte 5,11-Dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE3626095A1 (de) * | 1986-07-31 | 1988-02-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue substituierte pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3643666A1 (de) * | 1986-12-20 | 1988-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| IT8721978A0 (it) * | 1987-09-21 | 1987-09-21 | Angeli Inst Spa | Nuovi derivati ammidinici triciclici. |
| US4931436A (en) * | 1988-08-09 | 1990-06-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds |
-
1988
- 1988-06-15 DE DE3820346A patent/DE3820346A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-05-24 SU SU894614119A patent/SU1678209A3/ru active
- 1989-06-07 EP EP89110264A patent/EP0346745A1/de not_active Ceased
- 1989-06-13 NO NO892432A patent/NO168477C/no unknown
- 1989-06-13 DD DD89329535A patent/DD284016A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-13 ZA ZA894461A patent/ZA894461B/xx unknown
- 1989-06-13 IL IL90590A patent/IL90590A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-06-14 HU HU893089A patent/HU201759B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-06-14 PT PT90842A patent/PT90842A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-06-14 DK DK291189A patent/DK291189A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-06-14 FI FI892897A patent/FI892897A/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-06-14 KR KR1019890008160A patent/KR900000365A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-06-14 JP JP1152047A patent/JPH0240381A/ja active Pending
- 1989-06-15 AU AU36446/89A patent/AU612493B2/en not_active Ceased
- 1989-06-15 PH PH38791A patent/PH27213A/en unknown
- 1989-06-15 US US07/366,828 patent/US5002943A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0346745A1 (de) | 1989-12-20 |
| HUT50472A (en) | 1990-02-28 |
| PT90842A (pt) | 1989-12-29 |
| DK291189D0 (da) | 1989-06-14 |
| NO168477C (no) | 1992-02-26 |
| AU612493B2 (en) | 1991-07-11 |
| SU1678209A3 (ru) | 1991-09-15 |
| AU3644689A (en) | 1989-12-21 |
| PH27213A (en) | 1993-05-04 |
| ZA894461B (en) | 1991-02-27 |
| US5002943A (en) | 1991-03-26 |
| DE3820346A1 (de) | 1989-12-21 |
| NO892432D0 (no) | 1989-06-13 |
| DD284016A5 (de) | 1990-10-31 |
| IL90590A0 (en) | 1990-01-18 |
| FI892897A0 (fi) | 1989-06-14 |
| NO168477B (no) | 1991-11-18 |
| JPH0240381A (ja) | 1990-02-09 |
| FI892897A (fi) | 1989-12-16 |
| KR900000365A (ko) | 1990-01-30 |
| DK291189A (da) | 1989-12-16 |
| NO892432L (no) | 1989-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1321996C (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| FI85479B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 11-//2-/(dietylamino) metyl/-1 -piperidinyl/-asetyl/5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/-bensodiazepin-6 -oner. | |
| HU201759B (en) | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0306698B1 (de) | Neue kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US7053083B2 (en) | Cyclohexylphenyl vasopressin agonists | |
| AU617814B2 (en) | Condensed diazepinones | |
| CZ290678B6 (cs) | 3-Substituované 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3´,4´: 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití | |
| CS248020B2 (en) | Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives | |
| HUT61301A (en) | Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| CA1320198C (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| HU201758B (en) | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
| AU622887B2 (en) | Condensed diazepinones | |
| HU204821B (en) | Process for producing endo-n-braces open brackets open (8-methyl-8-azabicyclo/3,2,1/octan-3/yl)-amino brackets closed -carbonyl braces closed-2-(cyclopropylmethoxy)-benzamide, its salts and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| US4931436A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| JPS58148883A (ja) | ピリドベンゾジアゼピノン化合物 | |
| AU592551B2 (en) | Imidazo-isoquinoline and imidazo-thienopyridine compounds | |
| US20030119822A1 (en) | Bridged bicyclic amino acid-derived [1,4]benzodiazepine vasopressin receptor antagonists | |
| NZ229523A (en) | Condensed diazepinones and pharmaceutical compositions thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |