NO165626B - Fremgangsmaate for aa opploeseliggjoere en hydrofob, terapeutisk aktiv, organisk forbindelse, spesielt en n-acyl-indol. - Google Patents
Fremgangsmaate for aa opploeseliggjoere en hydrofob, terapeutisk aktiv, organisk forbindelse, spesielt en n-acyl-indol. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165626B NO165626B NO85854461A NO854461A NO165626B NO 165626 B NO165626 B NO 165626B NO 85854461 A NO85854461 A NO 85854461A NO 854461 A NO854461 A NO 854461A NO 165626 B NO165626 B NO 165626B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- solution
- hydrophobic
- organic compound
- acyl
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- AUDFHJLSHQWFQQ-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC1=C(CC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AUDFHJLSHQWFQQ-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 3
- NKPPORKKCMYYTO-DHZHZOJOSA-N cinmetacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 NKPPORKKCMYYTO-DHZHZOJOSA-N 0.000 claims description 3
- 229950011171 cinmetacin Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 229950006250 sermetacin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 abstract description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 abstract description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 methyl- Chemical group 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 3
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000001100 (2S)-5,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chroman-4-one Substances 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N Hesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(COC4C(C(O)C(O)C(C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N aurantiamarin Natural products COc1ccc(cc1O)[C@H]1CC(=O)c2c(O)cc(O[C@@H]3O[C@H](CO[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]4O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)cc2O1 QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N clematine Natural products COc1cc(ccc1O)[C@@H]2CC(=O)c3c(O)cc(O[C@@H]4O[C@H](CO[C@H]5O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]5O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]4O)cc3O2 APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N hesperidin Natural products COc1cc(ccc1O)C2CC(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(O)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N hesperidin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N 0.000 description 2
- 229940025878 hesperidin Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N neohesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMRJPMODSSEAPL-UHFFFAOYSA-N (13-methyl-3-oxo-2,6,7,8,14,15,16,17-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl) acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2C1C1CCC(OC(=O)C)C1(C)C=C2 CMRJPMODSSEAPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N (2s)-2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- KPQZUUQMTUIKBP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-5-nitro-1-imidazolyl)-2-propanol Chemical compound CC(O)CN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O KPQZUUQMTUIKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- WDGCBNTXZHJTHJ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazol-2-id-4-one Chemical class O=C1CO[C-]=N1 WDGCBNTXZHJTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPIXQGUBUKFLRF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N-methyl-1-propanamine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 VPIXQGUBUKFLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUOHVNSMLSPTMI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)propan-1-ol Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCCO DUOHVNSMLSPTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOEPXYJOHIZYGQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)benzo[b][1,4]benzothiazepine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=C(C)C=C12 IOEPXYJOHIZYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N Bromazepam Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=N1 VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXFPNMRWIWIAGS-UHFFFAOYSA-N Khellin Natural products COC1C2CCOC2C(OC)C3OC(C)CC(=O)C13 SXFPNMRWIWIAGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100400378 Mus musculus Marveld2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116731 Uricosuric agent Drugs 0.000 description 1
- GIFWBJCMHFJROR-OERIEOFYSA-N [C@@H]1(C[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C(=O)NC(=O)C=C1.[I] Chemical compound [C@@H]1(C[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C(=O)NC(=O)C=C1.[I] GIFWBJCMHFJROR-OERIEOFYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 229960000959 amineptine Drugs 0.000 description 1
- VDPUXONTAVMIKZ-UHFFFAOYSA-N amineptine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2C([NH2+]CCCCCCC(=O)O)C2=CC=CC=C21 VDPUXONTAVMIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003716 antitrichomonal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- FEJKLNWAOXSSNR-UHFFFAOYSA-N benorilate Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(C)=O FEJKLNWAOXSSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004277 benorilate Drugs 0.000 description 1
- WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N benzbromarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002529 benzbromarone Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002729 bromazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 description 1
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 1
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229930191716 enniatin Natural products 0.000 description 1
- MIZMDSVSLSIMSC-VYLWARHZSA-N enniatin B Chemical compound CC(C)[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C1=O MIZMDSVSLSIMSC-VYLWARHZSA-N 0.000 description 1
- 108010081513 enniatins Proteins 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- GWOFUCIGLDBNKM-UHFFFAOYSA-N glafenine Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 GWOFUCIGLDBNKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001650 glafenine Drugs 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 description 1
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N josamycin Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N 0.000 description 1
- HSMPDPBYAYSOBC-UHFFFAOYSA-N khellin Chemical compound O1C(C)=CC(=O)C2=C1C(OC)=C1OC=CC1=C2OC HSMPDPBYAYSOBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002801 khellin Drugs 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229950002918 metiapine Drugs 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229940105623 neo-synephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- TXGSOSAONMOPDL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3,4,5-trihydroxybenzoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TXGSOSAONMOPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004076 secnidazole Drugs 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 229950002265 ternidazole Drugs 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001332 trenbolone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000003383 uricosuric agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
- Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte for å oppioseliggjare hydrofobe organiske forbindelser, spesielt terapeutisk aktive forbindelser, i en vandig fase. Fremgangsmåten går ut på at man forst oppløser den hydrofobe forbindelse i én eller flere polyethylenglycoler med molekylvekt mellom 300 og 700 og deretter tilsetter denne oppløsning en vandig oppløsning med en fastsatt pH-verdi.De resulterende vandige oppløsninger er anvende-lige for fremstilling av medisiner for parenteral administrering, administrering gjennom fordøyeisesapparatet eller administrering gjennom slimhinner eller gjennom huden.
Description
Oppfinnelsen angår en ny fremgangsmåte for å oppløse-liggjøre en hydrofob, terapeutisk aktiv, organisk forbindelse, spesielt en N-acyl-indol.
Tidligere undersøkelser av Mack (J. Pharm. Sei. 5_2_
( 1963) 694, av Swarbrick (J. Pharm. Sei. 5_4 (1965) 1229)
og av N.E. Webb (Bull Parenteral Drug Assoc. 30 (1976) 180)
har understreket betydningen av det farmasøytiske problem som knytter seg til bruk av hydrofobe substanser og vanskelighetene med å gjøre disse synbart oppløselige i vann.
De oppløseliggjøringsmetoder som disse forfattere
har benyttet, går vanligvis ut på å danne miceller eller å benytte blandede oppløsningsmidler i hvilke den aktive bestanddel har tilbøyelighet til å oppløses.
Vanskelighetene tilspisses når de hydrofobe forbindel-
ser ikke lar seg overføre i en ionisk form, såsom et salt
av en syre eller et salt av en base.
Dessuten vil enkelte derivater som kan la seg overføre
i ionisk form, meget lett hydrolyseres (f.eks. salter av en svak base eller av en svak syre) eller gi en pH-verdi som er uforlikelig med den som kreves for parenteral administrering (meget sure oppløsninger eller meget basiske opplos-ninger).
Derfor har Swarbrick (loe. eit.) beskrevet en generell metode for å oppløse forbindelsene i et vandig system, hvil-
ken metode går ut på å dispergere den aktive bestanddel i form av miceller ved hjelp av ioniske eller ikke-ioniske overflateaktive midler. Dette system medfører imidlertid to vesentlige ulemper. På den ene side vil den aktive be-
standdel ha tendens til å endres eller" hydrolyseres hurtigere enn i det system hvor den er uoppløselig, og på den annen side taper den aktive bestanddel en del av sin biologiske aktivitet, enten gjennom en modifikasjon av dens absorpsjon i fordøyelsessystemet, eller fordi micellene bærer en elek-
trisk ladning som endrer deres bindeevne på mottagerstedet.
Således vil f.eks. de fenoliske antibakteriéllé midier
tape sin aktivitet som følge av interaksjon med de anioniske overflateaktive midler.
Dette er grunnen til at metoden med å danne miceller, selv om den muliggjør oppløseliggjøring av hydrofobe forbindelser i vann, ikke løser de generelle farmasøytiske vanskeligheter som er forbundet med administrering av et oppløselig produkt under bibeholdelse av aktiviteten, stabiliteten eller inn-trengningen i organismen eller helst under oppnåelse av en forbedring av disse egenskaper, sammenlignet med den uopplø-selige form.
Mer nylig har undersøkelser utført av Webb vist hvor vanskelig det er å fremstille et injiserbart vandig preparat på basis av en vannuoppløselig forbindelse, nemlig metiapin. Forekomsten av krystaller i preparatet dannet med propylen-glycol/vann eller ethanol/vann og forekomsten av tromber forårsaket ved injeksjon av oppløsningen av den aktive bestanddel i eddiksyre som er gjort isotonisk med mannitol, har gjort det nødvendig å benytte et annet medium for å gjøre dette ikke-ioniserbare molekyl oppløselig i vann.
Bruken av dette andre medium innebærer at den aktive bestanddel oppløses i en umettet fettsyre, og at den oppnådde lipidiske oppløsning emulgeres i vann etter tilsetning av et ikke-ionisk overflateaktivt middel. Den resulterende opp-løsning er klar, dens pH-verdi lar seg innstille innenfor
et fysiologisk akseptabelt område og den lar seg sterilisere ved filtrering gjennom et steriliserende filter. Injeksjon
av denne oppløsning forårsaker forekomst av blødende områder og farvede områder. Ved undersøkelser av disse områder etter autopsia er det blitt påvist forekomst av områder med necro-sis i muskelfibrene og dannelse av granuloma i de store cel-lene .
Forfatteren konkluderer med at bruken av denne opplø-seliggjøringsmetode øket muligheten for irritasjon forårsaket av den aktive bestanddel, som følge av en mer utstrakt diffu-sjon av oppløsningen på injeksjonsstedet som følge av til-stedeværelsen av et overflateaktivt middel.
En tilsvarende undersøkelse utført med terfenadin har vist nødvendigheten av å tilsette en vesentlig mengde ikke-ionisk overflateaktivt middel for å opprettholde en klar opplesning. Den påviste også grensene for konsentrasjonen av den aktive bestanddel i slike oppløsninger.
Derfor har denne type av olje-i-vann-dispersjon heller ikke muliggjort løsning av det tekniske problem som er forbundet med fremstillingen av vandige farmasøytiske former.
En annen metode for fremstilling av et oppløselig preparat er den metode som beskrives av J. Gessing og P.J. Toumlin (British J. of Anaesthesia 89 (1977) 954). Den aktivt bestanddel oppløses ved denne metode i en 20%ig lipidisk emulsjon (Intralipid. Forfatterne konstaterte med overras-kelse at det for å oppnå den samme grad av beroligelse under medullær anaesthesia med denne oppløsning var nødvendig å benytte en mengde aktiv bestanddel som var dobbelt så stor som den som krevdes for en vandig oppløsning (8,6 mg isteden-for 4,92 mg for en vandig oppløsning).
Forfatterne trakk av dette den konklusjon at det fant sted interaksjon med de farmacokinetiske egenskaper av den aktive bestanddel "Diazepam".
Sluttelig kan det antas at problemet med å oppløselig-gjøre aktive bestanddeler i et vandig medium oppviser to aspekter:
- Et fysikalsk-kjemisk aspekt:
Den resulterende oppløsning må være stabil ved en pH-verdi som er forlikelig med injeksjon eller annen admini-streringsmetode, og den aktive bestanddel må ikke nedbrytes som følge av at den oppløses.
- Et biologisk aspekt:
Oppløsningen må bibeholde all farmakologisk eller kli-nisk aktivitet av den aktive bestanddel og må ikke endre ab-sorpsjonsegenskapene eller de farmacokinetiske egenskaper 1 ugunstig retning.
Det er forøvrig i SE utlegningsskrift nr. 434 457,
DE utlegningsskrift nr. 2 102 889, FR patentskrift nr.
2 040 194 og GB patentsøknad, publ. nr. 2 069 334 foreslått å oppløseliggjøre en terapeutisk aktiv forbindelse i oppløs-ningsmiddelkombinasjoner omfattende polyethylenglycol og vann, men de der beskrevne metoder løser ikke det problem som løses ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Det er nu funnet en ny og uventet løsning på det oven-for omtalte problem, som har eksistrert i mange år og som hittil er forblitt uløst. Det dreier seg om en fremgangsmåte hvor det benyttes ko-oppløsningsmidler, og hvor den terapeu-tiske forbindelse dispergeres i én eller flere ethylenglycol-polymerer med moderat molekylvekt, uten noen tilsetning av vann, hvoretter den resulterende pseudo-oppløsning settes til et vandig medium med en bestemt pH-verdi.
Med oppfinnelsen tilveiebringes det således en fremgangsmåte for å oppløseliggjøre en hydrofob, terapeutisk aktiv, organisk forbindelse, som lett hydrolyseres eller oxyderes i vandig medium, spesielt en N-acyl-indol som f.eks. indometacin, cinmetacin, acemetacin, nicametacin og sermetacin. Fremgangsmåten er særpreget ved at
a) den aktive hydrofobe organiske forbindelse først oppløses i én eller flere polyethylenglycoler med molekylvekt
fra 300 til 700, som kan være tilsatt fysiologisk godtagbare konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, smaksstoffer, farvestoffer og/eller søtningsmidler, og
b) det til denne oppløsning deretter settes en vandig bufferoppløsning som har en pH-verdi i området fra 4,5 til
8, og som eventuelt inneholder fysiologisk godtagbare mineral-sålter og konserveringsmidler og eventuelt en annen terapeutisk aktiv forbindelse, slik at det fåes en endelig oppløsning som inneholder fra 0,1 til 25% av den eller de terapeutisk aktive forbindelser, og som har en pH-verdi bestemt av buffer-oppløsningen.
Det er tenkelig at dispergeringen av den aktive bestanddel i polyethylenglocol av høy molekylvekt forårsaker dannelse av micelle-partikler hvor hvert molekyl av den aktive bestanddel beskyttes kjemisk av polyethylenglycolmole-kylene og den aktive bestanddels reaktive kjemiske funksjoner således blokkeres. Dette fører ti.l at den aktive bestanddel beskyttes mot hydrolyse eller auto-oxydasjon.
Oppfinnelsen er som nevnt særlig anvendelig på proble-
met med oppløseliggjøring av N-acyl-indoler, som f.eks. indometacin, cinmetacin, acemetacin, nicametacin eller sermetacin. Forbindelser som har en N-acylfunksjon, spaltes meget lett,
og hydrolyse av denne gruppe i et nøytralt eller svakt basisk medium medfører tap av aktiviteten. Dette gjelder for de fleste tilfeller hvor det foretas saltdannelse med en sterk base.
Oppfinnelsen er også anvendelig for vandige oppløsnin-
ger hvor konsentrasjonen av aktiv forbindelse er høy eller for vandige oppløsninger av lite volum.
Blant de konserveringsmidler som er oppløselige i
eller blandbare med den organiske fase, kan nevnes methyl-
eller propyl-p.hydroxybenzoat, isopropylgallat eller tertbu-tyl-p.hydroxyanisol.
Blant mineralsaltene som kan settes til den vandige
fase, kan nevnes dem som kreves for å gjøre den vandige opp-løsning isotonisk, såsom f.eks. natriumklorid eller lithium-klorid.
Midlet som bestemmer pH-verdien, er fortrinnsvis et buffersystem såsom f.eks. en blanding av mononatriumfosfat og dinatriumfosfat, en blanding av borsyre og natriumborat eller en blanding av eddiksyre og natriumacetat. Administre-
ring via fordøyelsesapparatet gjør det mulig å administrere oppløsninger hvis pH-verdi er mellom 4,5 og 8.
Ved parenteral administrering kan det benyttes oppløs-ninger hvor pH-verdien er mellom 5,5 og 7,5.
Ved adminstrering gjennom slimhinner eller gjennom
huden kreves pH-verdier mellom 5,5 og 7,0.
Valget av buffersystem avhenger av forlikeligheten
og effektiviteten av administreringsmetoden.
Arten av den hydrofobe organiske forbindelse som inn-lemmes i slike preparater, kan variere innenfor et meget bredt område. Det kan dreie seg om steroidforbindelser såsom horrnonforbindelsene (estradiol, estron, testosteron, testos-teronpropionat, nor-ethynodiolacetat, trenbolonacetat, ethy-nylestradiol). Det kan likeledes dreie seg om analgetiske forbindelser, såsom paracetamol, benorylat, glafenin, floe-tafenin, nicafenin eller anthrafenin. Likeledes kan det dreie seg om antiinflammatoriske midler, såsom piroxicam, oxicam, tenoxicam, ibuprofen, flurbiprofen, tiaprofensyre eller di-flunisal.
Videre kan det dreie seg om uricosuriske midler såsom allopurinol, benzbromaron eller bromaron.
Det kan videre dreie seg om kardiovasculære midler, såsom khellin, amiodaron, amrinon eller erythritolpentani-trat.
Det kan også dreie seg om diuretiske midler, såsom klorthiazid, cyclothiazid, ethacrynsyre eller triamteren.
Videre kan det dreie seg om antibakterielle midler, såsom sulfamider, trimethoprim, halvsyntetiske penicilliner, forestrede eller til salter overførte macrolider, såsom erythromycin-dipropionat, josamycin, fosfonomycin, tetracyc-liner, enniatiner, rifampiciner eller cefalosporiner.
Det kan likeledes dreie seg om hypnotiske eller antiepileptiske forbindelser, såsom barbiturater, ureaforbin-delser eller oxazolidoner.
Likeledes kan det dreie seg om antidepressiva, såsom imipramin, clomipramin, des-methylklorimipramin, mianserin eller amineptin.
Videre kan det dreie seg om neuroleptiske midler, såsom haloperidol, domperidon, clorprometazin, metoclopramid, sulpirid, diazapam, lorazepam, bromazepam eller nitrazepam.
Videre kan det dreie seg om antifungus-midler eller anti-trichomonas-midler, såsom ternidazol, secnidazol, mico-nazol, econa-zol eller chlotrimazol.
Videre kan det dreie seg om antivirusmidler, såsom jod-desoxy-uridin eller citarabin eller anti-mitotiske midler, såsom "Ftorafur" eller "Carmofur".
Den prosentvise mengde aktiv bestanddel i disse preparater er som nevnt i området fra 0,1 til 25%, og den er fortrinnsvis fra 1 til 10%.
Oppløsningen som fåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan pakkes i enhetsdoser eller lyofiliseres, slik at det kan foretas ny oppløsning på anvendelsestidspunktet.
Den aktive bestanddel kan også bare ganske enkelt oppløses i polyethylenglycolen med molekylvekt mellom 300
og 700, idet den vandige fase tilsettes på tidspunktet for administreringen. Den vandige fase kan da inneholde oppløst en annen aktiv bestanddel som er fullt oppløselig i vann. Dette er tilfelle for nesedråper eller for øyedråper. Det foretrekkes å oppløse i polyethylenglycolen en aktiv bestanddel som er uoppløselig i vann, som f.eks.-et antiinflammato-risk middel og å oppløse i den vandige fase en annen aktiv bestanddel, såsom et middel som motvirker congestio, såsom f.eks. neosynefrin eller fenylpropanolamin i form av hydro-kloridet eller et antibakterielt middel såsom chlorhexidin. Blandingen av de to oppløsninger foretas umiddelbart før administreringen og muliggjør således samtidig administrering av de to aktive bestanddeler med virkninger som kompletterer hverandre eller med synergistisk virkning.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Øyedråper med indomethacin.
Oppløsning A
Oppløsning B
De to oppløsninger blandes sammen. Den resulterende oppløsning er helt stabil i 4 måneder ved romtemperatur.
165626
Eksempel 2
Konsentrert oppløsning av indomethacin.
Oppløsning A
Denne oppløsning A fordeles på 5 ml flasker, idet det fylles 1,15 ml i hver flaske.
Oppløsning B
Denne oppløsning B fordeles på 5 ml flasker, idet det fylles 3,80 ml i hver flaske. Etter å være blitt oppbe-vart ved 25°C i 5 måneder har oppløsning A i behold 99,8% av mengden av den aktive bestanddel.
Den nedenstående tabell gir opplysninger om lagrings-bestandigheten av de to oppløsninger av indomethacin.
Eksempel 3
Oppløsning av theofyllin
Oppløsning_A
Oppløsni<ng_B>
De to oppløsninger blandes til en oppløsning av theofyllin som inneholder 0,225 g pr. 10 ml.
Eksempel 4
Opplesning av hesperidin
O<gg>løsnin<g>_B
Disse to oppløsninger blandes til en drikkbar oppløs-ning inneholdende 0,05 g hesperidin pr. ml.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for å oppløseliggjøre en hydrofob, terapeutisk aktiv, organisk forbindelse, som lett hydrolyseres eller oxyderes i vandig medium, spesielt en N-acyl-indol som f.eks. indometacin, cinmetacin, acemetacin, nicametacin og sermetacin,karakterisert ved ata) den aktive hydrofobe organiske forbindelse først oppløses i én eller flere polyethylenglycoler med molekylvektfra 300 til 700, som kan være tilsatt fysiologisk godtagbare konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, smaksstoffer, farvestoffer og/eller søtningsmidler, ogb) det til denne oppløsning deretter settes en vandig bufferoppløsning som har en pH-verdi i området fra 4,5 til8, og som eventuelt inneholder fysiologisk godtagbare mine-ralsalter og konserveringsmidler og eventuelt en annen terapeutisk aktiv forbindelse, slik at det fåes en endelig opp-løsning som inneholder fra 0,1 til 25% av den eller de terapeutisk aktive forbindelser, og som har en pH-verdi bestemt av bufferoppløsningen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH127984 | 1984-03-14 | ||
| PCT/FR1985/000050 WO1985004106A1 (fr) | 1984-03-14 | 1985-03-12 | Ppocede de solubilisation de principes actifs et compositions pharmaceutiques ainsi obtenues |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO854461L NO854461L (no) | 1985-11-08 |
| NO165626B true NO165626B (no) | 1990-12-03 |
| NO165626C NO165626C (no) | 1991-03-13 |
Family
ID=4206704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO85854461A NO165626C (no) | 1984-03-14 | 1985-11-08 | Fremgangsmaate for aa opploeseliggjoere en hydrofob, terapeutisk aktiv, organisk forbindelse, spesielt en n-acyl-indol. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4794117A (no) |
| EP (1) | EP0173729B1 (no) |
| JP (1) | JPS61501566A (no) |
| KR (1) | KR930000029B1 (no) |
| AT (1) | ATE57472T1 (no) |
| AU (1) | AU573321B2 (no) |
| DE (1) | DE3580140D1 (no) |
| HU (1) | HU195918B (no) |
| IT (1) | IT1200410B (no) |
| NO (1) | NO165626C (no) |
| OA (1) | OA08170A (no) |
| WO (1) | WO1985004106A1 (no) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8607662D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Rainsford K D | Pharmaceutical formulation |
| US5071643A (en) * | 1986-10-17 | 1991-12-10 | R. P. Scherer Corporation | Solvent system enhancing the solubility of pharmaceuticals for encapsulation |
| US5110493A (en) * | 1987-09-11 | 1992-05-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Ophthalmic NSAID formulations containing a quaternary ammonium preservative and a nonionic surfactant |
| DE3870111D1 (de) * | 1987-09-11 | 1992-05-21 | Syntex Inc | Schutzmittel fuer augenzubereitungen. |
| US5290774A (en) * | 1989-08-03 | 1994-03-01 | Eisai Co., Ltd. | Photostabilizing method for ophthalmic solutions and the resulting ophthalmic solutions therefrom |
| WO1991001718A1 (fr) * | 1989-08-03 | 1991-02-21 | Eisai Co., Ltd. | Procede de photostabilisation pour collyre liquide et collyre liquide photostabilise |
| DE4342907A1 (de) * | 1993-12-16 | 1995-06-22 | Bayer Ag | Neue cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Endoparasiten |
| CZ283875B6 (cs) * | 1994-09-01 | 1998-06-17 | The Upjohn Company | Kosolventní parenterální formulace tirilazadu |
| US6274592B1 (en) * | 1997-02-04 | 2001-08-14 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for stabilizing arylcarboxylic acid, stabilizer thereof and aqueous solution containing stabilized arylcarboxylic acid |
| US6844004B2 (en) * | 1997-08-15 | 2005-01-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Topical formulations of natamycin/pimaricin |
| US6045815A (en) * | 1997-08-15 | 2000-04-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Parenteral pimaricin as treatment of systemic infections |
| DE10030345A1 (de) * | 2000-06-20 | 2002-01-10 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen |
| US20020035107A1 (en) * | 2000-06-20 | 2002-03-21 | Stefan Henke | Highly concentrated stable meloxicam solutions |
| US6387400B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-05-14 | R.P. Scherer Technologies, Inc. | Process for preparing pharmaceutical compositions for use with soft gelatin formulations |
| ITMI20012135A1 (it) | 2001-10-16 | 2003-04-16 | Bioren S A | Soluzioni iniettabili pronte all'uso di paracetamolo |
| DE10161077A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion |
| US8992980B2 (en) * | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
| FR2851164B1 (fr) | 2003-02-14 | 2005-04-22 | Xuan Tho Nguyen | Formulation liquide injectable de paracetamol |
| EP1568369A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| DE102004021281A1 (de) * | 2004-04-29 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin |
| DE102004030409A1 (de) * | 2004-06-23 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin |
| NZ567627A (en) * | 2005-09-30 | 2011-08-26 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Granulation process for making a divisible tablet containing meloxicam |
| JP2011510005A (ja) * | 2008-01-18 | 2011-03-31 | ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド | メトキシポリエチレングリコールを用いる難溶性活性物質の水溶解度増強方法 |
| EP2394634B1 (en) * | 2009-02-03 | 2018-11-21 | Sunstar Inc. | Hesperidin-containing composition |
| US9101529B2 (en) * | 2009-10-12 | 2015-08-11 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Containers for compositions comprising meloxicam |
| WO2011107150A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats |
| US20110218191A1 (en) * | 2010-03-03 | 2011-09-08 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long term-treatment of kidney disorders in cats |
| US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
| JP2013535451A (ja) * | 2010-07-21 | 2013-09-12 | アルコン リサーチ， リミテッド | 増強された溶解度特徴を有する薬学的組成物 |
| GB201321743D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1916432A1 (de) * | 1969-03-31 | 1970-10-08 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur Herstellung von Injektionsloesungen von therapeutisch wertvollen Benzodiazepinderivaten und ihren Kombinationen mit anderen Wirkstoffen |
| IL33774A0 (en) * | 1970-01-26 | 1970-03-22 | Abic Ltd | A water-soluble composition comprising sulfadimidine and pyrimethamine |
| DK138974B (da) * | 1974-02-19 | 1978-11-27 | Ciba Geigy Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af vandige oxytetracyclinopløsninger til parenteral, peroral og lokal anvendelse. |
| DE3006024C2 (de) * | 1980-02-18 | 1983-08-04 | Solvon Arzneimittel-Vertriebs- Und Lizenzgesellschaft Mbh, 85011 Burgthann | Topisches, Indomethacin enthaltendes Arzneimittel in Salbenform |
-
1985
- 1985-03-12 HU HU851440A patent/HU195918B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-03-12 DE DE8585901459T patent/DE3580140D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-12 KR KR1019850700302A patent/KR930000029B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-03-12 WO PCT/FR1985/000050 patent/WO1985004106A1/fr active IP Right Grant
- 1985-03-12 AU AU40645/85A patent/AU573321B2/en not_active Ceased
- 1985-03-12 EP EP85901459A patent/EP0173729B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-12 AT AT85901459T patent/ATE57472T1/de active
- 1985-03-12 JP JP60501181A patent/JPS61501566A/ja active Pending
- 1985-03-13 IT IT19873/85A patent/IT1200410B/it active
- 1985-11-08 NO NO85854461A patent/NO165626C/no unknown
- 1985-11-13 OA OA58722A patent/OA08170A/xx unknown
-
1987
- 1987-09-30 US US07/103,451 patent/US4794117A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3580140D1 (de) | 1990-11-22 |
| OA08170A (fr) | 1987-03-31 |
| NO854461L (no) | 1985-11-08 |
| EP0173729B1 (fr) | 1990-10-17 |
| HUT38263A (en) | 1986-05-28 |
| JPS61501566A (ja) | 1986-07-31 |
| AU4064585A (en) | 1985-10-11 |
| WO1985004106A1 (fr) | 1985-09-26 |
| NO165626C (no) | 1991-03-13 |
| EP0173729A1 (fr) | 1986-03-12 |
| KR930000029B1 (ko) | 1993-01-06 |
| ATE57472T1 (de) | 1990-11-15 |
| US4794117A (en) | 1988-12-27 |
| IT1200410B (it) | 1989-01-18 |
| KR850700216A (ko) | 1985-12-26 |
| IT8519873A0 (it) | 1985-03-13 |
| HU195918B (en) | 1988-08-29 |
| AU573321B2 (en) | 1988-06-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO165626B (no) | Fremgangsmaate for aa opploeseliggjoere en hydrofob, terapeutisk aktiv, organisk forbindelse, spesielt en n-acyl-indol. | |
| JP2645427B2 (ja) | 混合ミセル溶液 | |
| EP1066029B1 (de) | Perorale wirkstoff-suspension | |
| HU227951B1 (en) | Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate | |
| JP2012006931A (ja) | 疎水性治療剤の改善された送達のための組成物および方法 | |
| WO2000016775A1 (en) | Topical formulation of alkyl-, phenyl-pyridone | |
| BRPI0506812B1 (pt) | composição base anidra auto-microemulsificável, microemulsão e método de preparação da composição base automicroemulsificável | |
| US11541006B2 (en) | Aqueous formulation for insoluble drugs | |
| JPH01299230A (ja) | ピロキシカムの医薬組成物水溶液およびその製造方法 | |
| MXPA04004024A (es) | Composicion farmaceutica de acido 2-(4-isobutilfenil) propionico. | |
| JPH05500062A (ja) | 有用な組成物 | |
| US5505960A (en) | Liposomal piroxicam formulations | |
| WO2002045709A1 (en) | Clear propofol compositions | |
| CA1249223A (en) | Solid drug formulations and stable suspensions | |
| EP1249231B1 (de) | Pharmazeutische Formulierungen enthaltend entzündungshemmende Wirkstoffe und deren Verwendung | |
| CN102038963B (zh) | 制备含有薄荷醇的乳剂的方法 | |
| RU2353350C2 (ru) | Усовершенствованная система доставки лекарств | |
| JPH04217925A (ja) | 新規な解熱消炎鎮痛剤組成物 | |
| JPH035426A (ja) | 安定な電解質含有レシチン分散液 | |
| PT85612B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas liofilizadas contendo acidos fenilquinolinocarboxilicos | |
| US4978772A (en) | Utilization of otilonium bromide (DCI) for topical application in the gastroinstestinal tract and related pharmaceutical formulation appropriate for such use | |
| NO315732B1 (no) | Antiinflammatorisk middel til utvortes bruk | |
| EP0625898B1 (en) | Liposomal piroxicam formulations | |
| CA2241502C (en) | A parenteral water-miscible non-intensely coloured injectable composition of non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
| WO2011047636A1 (zh) | 一种含有助溶剂的紫杉烷类药物溶液及其制备方法 |