NO163275B - Halvt nedsenkbar plattform. - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåter til fremstilling av terapeutisk virk-

somme 4H-3,1-benzotiazinderivater og 4H-3,1-benzoksazin-

derivater.

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåter til fremstilling av 3,1-benzotiazin- og 3,.1-benzoksazinderivater med verdifulle farmakologiske egenskaper.

Oppfinnelsen vedrører altså analogifremgangsmåter til fremstilling av terapeutisk virksomme 4H-3,1-benzotiazinderivater og 4H-3,1-benzoksazinderivater med den generelle formel I hvori A betyr oksygen eller svovel, R betyr hydrogen, en lavere alkyl-, cykloalkyl- med 5-7 C-atomer, fenyl-, fenyl-laverealkyl-, lavmolekylær dialkylaminoalkyl-, piperidino-laverealkyl- eller pyrrolidino-laverealkylgruppe, betyr hydrogen, halogen, trifluormetyl eller metoksy, og R~ betyr alkyl-, fenyl-laverealkyl- eller fenylrester, idet fenylringen kan være substituert med halogenatomer, metoksy- eller trifluormetylgrupper, samt deres syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, og fremgangsmåten er karakterisert ved at man enten

a) omsetter forbindelser med den generelle formel II

hvori R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, og X betyr et klor- eller bromatom, en hydroksyl-, sulfhydryl-, alkoksy-, alkyltio- eller alkanoyloksygruppe med tiourinstoff med den generelle formel Illa hvori R har den ovenfor angitte betydning, og de to rester R kan være like eller forskjellige, eller med isotiocyanater med den generelle formel Illb hvori R har den ovenfor angitte betydning, resp. tilsvarende isotiocyanatdannere, eventuelt under tilsetning av syrer og/eller vannavspaltende midler, eller omsetter forbindelser med formel II, hvori X betyr et klor- eller bromatom, en hydroksyl-, alkoksy- eller alkanoyloksygruppe med isocyanatet med den generelle formel Ille

hvori R har den ovenfor angitte betydning, eller tilsvarende isocyanatdannere, eventuelt under tilsetning av syrer og/eller vannavspaltende midler, eller

b) behandler forbindelser med den generelle formel IV

hvori A, X, R, R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, resp. tilsvarende funksjonelle derivater av disse urinstoffer og tiourinstoffer, eventuelt ur..<:>?r samtidig eller etterfølgende syrebehandling, med hydrogensulfid, uorganiske sulfider eller vannavspaltende midler når A betyr et oksygenatom, eller omsetter med svovelavspaltende midler når A betyr et svovelatom, eller

c) omsetter forbindelser med den generelle formel V

hvori R-^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, og R^ betyr et klor eller bromatom, en sulfhydryl- eller S-alkylgruppe med aminer med den generelle formel VI eller deres salter hvori R' har betydningen av R med unntak av hydrogen, eller d) reduserer en forbindelse med den generelle formel VII hvori A, R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, og R^ betyr en laverealkyl-, laverealkenyl-, fenyl-, laverealkyl-, halogen-laverealkyl- eller lavmolekylær dialkylaminogruppe, som innen om-fanget av betydningen av R også kan være ringsluttet, med komplekse metallhydrider, og hvis R^ betyr en halogenalkylrest omsetter de erholdte forbindelser med dialkylaminer, som innen betydningen av R også kan være ringsluttet, eller e) omsetter forbindelser med den generelle formel II, hvori X betyr et klor- eller bromatom, en hydroksyl-, alkoksy- eller alkanoyloksygruppe, og og har den ovenfor angitte betydning, med halogencyaner med den generelle formel VIII hvori Y betyr et klor-, brom- eller jodatom, eventuelt under etter-følgende syrebehandling, eller f) omsetter forbindelser med den generelle formel I, hvori A betyr et oksygenatom, og R, R-^ og R2 har den ovenfor angitte betydning,

med hydrogensulfid eller uorganiske sulfider,

og hvis ønsket omsetter fremgangsmåteprodukter hvori R betyr hydrogen med aminer eller reaksj onsdyktige. derivater av alkoholer til slike forbindelser hvori R har en av de andre ovenfor nevnte betydninger, og/eller hvis ønsket overfører de dannede basiske forbindelser ved hjelp av behandling med uorganiske eller organiske syrer i deres syreaddisjonssalter.

Por omsetningen ifølge a) kommer det som utgangsstoffer med den generelle formel II eksempelvis i betraktning 2-amino-benzhydroler. Herav kan det nevnes: 2-aminobenzhydrol, 2-amino-fluorbenzhydroler, 2-amino-klorbenzhydroler, spesielt 2-amino-5~ klorbenzhydrol, 2-aminobrombenzhydroler, 2-amino-metoksybenz-hydroler, 2-amino-trifluormetylbenzhydroler, 2-amino-metoksy-klorbenzhydroler, 2-amino-trifluormetyl-klorbenzhydroler, idet de i tilknytning til "2-amino-" nevnte substituenter kan stå i 3-,

4-, 5- eller 6-stilling av den ene og/eller i 2'-, 3'- eller 4' - stilling av den andre benzolringen, såvel som 2-amino-klor-dimetoksy-benzhydroler eller 2-amino-metoksy-diklorbenzhydroler, idet av de i tilknytning til "2-amino-" nevnte substituenter hver kan stå i 3-, <*>*-, 5- eller 6-stilling av bensolringen, som har aminogruppen og to i 2'-, 3'-, 4'-, 5'- eller 6'-stilling av den annen benzolring. Videre kan det anvendes de til de ovennevnte benzhydroler tilsvarende lavere O-alkyletere som 2-amino-benzhydrylmetyleter, -etyleter, eller de tilsvarende estere med lavere alifatiske karbonsyrer, f.eks. acetatene eller propionatene av de nevnte benzhydroler. De tilsvarende halogenider, som 2-aminofenyl-fenyl-klor- (resp. -brom)-metan såvel som de i fenylresten tilsvarende substituerte forbindelser, til fremstilling av benzotiaziner også de tilsvarende merkaptaner og lavere alkyl-tioetere som 2-amino-fenyl-fenyl-metylmerkaptan resp. de tilsvarende lavere alkyltioetere, kan likeledes anvendes.

Videre kommer det som utgangsstoffer med den generelle formel II i betraktning a-alkyl-2-aminobenzylalkoholer og også a-aralkyl-2-aminobenzyl-alkoholer. Herav kan nevnes: a-metyl-2-aminobenzylalkohol, ot-metyl-2-aminofluorbenzylalkoholer, a-metyl-2-aminoklorbenzylalkoholer, a-metyl-2-aminobrombenzylalkoholer, a-metyl-2-aminometoksybenzylalkoholer, a-metyl-2-aminotrifluormetylbenzyl-alkoholer, a-etyl-2-aminobenzylalkoholer, a-etyl-2-aminoklorbenzyl-alkoholer, a-etyl-2-aminometoksybenzylalkoholer, a-etyl-2-amino-trifluormetylbenzylalkoholer, a-propyl-2-aminobenzyl-alkohol, a-propyl-2-aminoklorbenzylalkoholer, a-isopropyl-2-aminobenzyl-alkohol, ot-isopropyl-2-aminobrombenzylalkoholer, a-isopropyl-2-amino-metoksybenzylalkoholer, a-butyl-2-aminobenzylalkohol, a-butyl-2-aminoklorbenzylalkohol, a-isobutyl-2-aminobenzylalkohol, a-isobutyl-2-aminoklorbenzylalkoholer, a-benzyl-2-amino-benzylalkohol, a-benzyl-2-aminoklorbenzylalkoholer, a-benzyl-2-aminometoksy-benzylalkohol, idet eventuelt de i tilknytning til "2-amino-" nevnte substituenter kan stå i benzolringens 3-, 4-, 5~ eller 6-stilling.

Videre kan det anvendes de til de nevnte benzylalkoholer tilsvarende lavere O-alkyletere eller de tilsvarende estere med lavere alifatiske karbonsyrer, f.eks. acetatene eller propionatene av de nevnte benzylalkoholer.

De tilsvarende halogenider som metyl-2-aminofenylklor-(resp. -brom)-metan såvel som de i fenylresten tilsvarende substituerte forbindelser til fremstilling av benzotiaziner også de tilsvarende merkaptaner og lavere alkyl-tioetere som a-metyl-2-amino-benzyl-merkaptan resp. de tilsvarende lavere alkyltioetere kan likeledes anvendes.

De av de nevnte basiske forbindelser avledede salter

med sterke syrer som halogenhydrogensyrer, svovelsyrer såvel som benzol- eller toluolsulfonsyrer er likeledes egnet som utgangsstoffer.

Som utgangsstoffer med den generelle formel Illa kommer det i betraktning tiourinstoff og dets N-mono- og N,N'-disubstituerte derivater som N-metyl-, N-etyl-, N-propyl-, N-isopropyl-, N-butyl-, N-isobutyl-, N-heksyl-, N-cykloheksyl-, N-allyl-, N-cykloheksenyl-, N-fenyl-, N-benzyl-, N-dietylaminoetyl-, N-dimetylaminopropyl-, N,N'-dimetyl-, N,N<*->dietyl-tiourinstoff, mens som utgangsstoffer med den generelle formel Illb kan det anvendes isotiocyanater som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, heksyl-, cykloheksyl-, allyl-, cyklopentenyl-, fenyl-, benzyl, dimetylaminoetyl-, piperidinoetyl-, dietylaminopropyl-, pyrrolidinopropyl--isotiocyanat. Videre kommer det i stedet for isotiocyanatene også

i betraktning isotiocyanatdannere som de tilsvarende tiouretaner eller ditiokarbaminsyreestere.

Som utgangsstoffer med den generelle formel Ille kan det anvendes isocyansyre og isocyanater som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, heksyl-, cykloheksyl-, allyl-, cykloheksenyl-, fenyl-, benzyl-, dimetylaminopropylisocyanat, videre kommer det i betraktning isocyanatdannere (sammenlign Houben Weyl "Methoden der organischen Chemie" 4. opplag, bind 8, side 119-127) som de tilsvarende karbaminsyreklorider og uretaner.

Omsetningen av forbindelsene med den generelle formel II, såvel som deres syreaddisjonssalter med tiourinstoffene med den generelle formel Illa ifølge a) foregår ved temperaturer fra 20-250°C, fortrinnsvis 80-l80°C.

Man arbeider i nærvær av uorganiske eller organiske syrer, f.eks. halogenhydrogensyrer, som saltsyre, bromhydrogensyre og jodhydrogensyre, videre svovelsyre, fosforsyre, lavere alifatiske karbonsyrer som maursyre og eddiksyre, halogenkarbonsyrer som klor-eddiksyre, trifluoreddiksyre såvel som benzol- og toluolsulfonsyre eller deres blandinger. Man kan også arbeide eventuelt i nærvær av vannavspaltende midler, f.eks. uorganiske syrehalogenider og

-anhydrider som fosfortriklorid, fosfortribromid, fosforpentaklorid, tionylklorid eller fosforpentoksyd, videre sinkklorid og borfluorid. De ved omsetningen av forbindelser med den generelle formel II med tiourinstoffer med formel Illa opptredende isotio-roniumsalter som har den generelle formel II, hvori X betyr resten -S-CtNH^)^^ isoleres vanligvis ikke, da de under reaksjonsbetingelsene lett går over i fremgangsmåteproduktene.

Omsetningen av forbindelsene med den generelle formel II ved forbindelsene med de generelle formler Illb og Ille foregår ved temperaturer på 0-200°C, fortrinnsvis 20-130°C. Intermediært dannede urinstoff- resp. tiourinstoffderivater, som hvis ønsket lar seg isolere som mellomprodukter, overføres hensiktsmessig i tilknytning ved behandling av reaksjonsblandingen eller den isolerte mellomforbindelse med uorganiske eller organiske syrer eller med vannavspaltende midler i fremgangsmåteproduktene hvorjetter graden av reaksjonshastigheten forhøyde temperaturer kan være fordelaktig.

Som ekstra oppløsnings- eller fortynningsmidler kan

det eventuelt anvendes vann, lavere alkoholer som metanol, etanol,

isopropanol, eter som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, videre glykol, glykolmonometyl- og -etyleter, di- og trietylenglykol såvel som aromatiske hydrokarboner som benzol, toluol, xylol eller klorhydrokarboner, som klorbenzol, kloroform, trikloretylen eller tetrakloretan, idet utvalget av det egnede oppløsnings- eller fortynnings-middel bestemmes ved de eventuelle reaksjonskomponenters stabilitet og reaksjonsevne.

Por omsetningen av benzhydrylhalogenider med den generelle formel II (<v>" = Cl, Br) resp. deres syreaddisjonssalter med forbindelsen med de generelle formler Illa, Illb og Ille er vanligvis nærvær av syrer eller vannavspaltende midler for cykli-ering av de intermediært dannede urinstoff- resp. tiourinstoffderivater ikke nødvendig. Disse omsetninger lar seg fortrinnsvis gjennomføre i smelte eller ved oppvarming i et egnet oppløsnings-middel.

Reaksjonstidene er alt etter komponentenes reaksjonsevne og de valgte temperaturer varierbare innen vide grenser. For opparbeidelse kan de for det meste som salter dannede reaksjonsprodukter med den generelle formel I, eventuelt etter oppløsningens inndampning isoleres direkte og hvis ønsket ved etterfølgende behandling med alkali overføres i de fri baser. Man kan også gjøre reaksjonsblandingen alkalisk før isoleringen, hvorved fremgangsmåteproduktene lar seg isolere på vanlig måte i form av de frie baser.

Til de for omsetningen ifølge b) nødvendige utgangsstoffer med den generelle formel IV, hvori A betyr et oksygenatom, kommer man, idet man f.eks. omsetter forbindelser med den generelle formel II, hvori X betyr et halogenatom, en hydroksyl-, alkoksy-, alkanoyloksy- eller alkyltiogruppe, med isocyanater med den generelle formel R-N=C=0, idet R har den ovenfor angitte betydning.

I stedet for forbindelser med den generelle formel IV kan det ved omsetningen ifølge b) også omsettes funksjonelle derivater av disse urinstoffer til fremgangsmåteproduktene f.eks. forbindelser, som i stedet for urinstoffgrupperingen inneholder dens fortrinn, som karbodiimidgrupperi, guanidino- eller klormaursyre-amidingruppen.

Mens behandlingen av de nevnte forbindelser med formel

IV med syrer eller vannavspaltende midler fører til benzoksaziner, får man med svovelhydrogen eller uorganiske sulfider som alkalisulfider eller fosforpentasulfid eller deres blandinger de tilsvarende benzotiaziner. Denne omsetning gjennomføres ved temperaturer på 50 til 200°C, fortrinnsvis 80 til 160°C, eventuelt under syretilsetning og anvendelse av et organisk oppløsningsmiddel, eksempelvis et aromatisk hydrokarbon som benzol, toluol eller xylol eller et alifatisk eller aromatisk klorhydrokarbon som tetraklorkarbon3 tetrakloretan eller klorbenzol. Spesielt fordelaktig er imidlertid anvendelsen av pyridin som oppløsningsmiddel. Alt etter det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt, såvel som den nødvendige reaksjonstemperatur, spesielt ved anvendelsen av svovelhydrogen, er omsetningen eventuelt å gjennomføre under trykk.

Urinstoffer med den generelle formel IV, hvori X betyr sulfhydryl-gruppen, kan også overføres i fremgangsmåteproduktene ved omsetning med vannavspaltende midler som uorganiske syrehalogenider og -anhydrider.

Til de for omsetningen ifølge b) nødvendige utgangs-stof f er med den generelle formel IV, hvori A betyr et svovelatom, kommer man, idet man f.eks. omsetter forbindelser med den generelle formel II med isotiocyanater med den generelle formel R-N=C=S, idet R har den ovennevnte betydning. Hertil kan det anvendes isotiocyanater som metyl-, etyl-, propyl-, .isopropyl-, butyl-, isobutyl-, heksyl-, cykloheksyl-, allyl-, cyklopentenyl-, fenyl-, benzyl-, dimetylaminoetyl-, piperidinoetyl-, N-metylpiperazinoetyl-, dietylaminopropyl-, pyrrolidinopropyl. Videre kommer det i stedet for isotiocyanater også i betraktning isotiocyanatdannere (sammenlign Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie, H. opplag, bind 9, side 867-878) som de tilsvarende tiouretaner eller ditiokarbaminsyreestere.

Avsvovlingen av tiourinstoffene med den generelle

formel IV foregår ved omsetning med svovelavspaltende midler som tungmetalloksyder eller tungmetallsalter, f.eks. kvikksølvoksyd, sølvoksyd, blyoksyd, arsentrioksyd, blyacetat, sølvnitrat, kvikksølv-klorid eller med oksydasjonsmidler som natriumhypoklorit. Herved blir intermediært dannede karbodiimider vanligvis ikke isolert,

de går f.eks. i tilfelle forbindelsen med den generelle formel IV, hvori X betyr hydroksygruppen, under reaksjonsbetingelsene lett over i fremgangsmåteproduktene, mens ved forbindelsene med den generelle formel IV, hvori X betyr en alkoksy- eller alkanoyloksygruppe, er det samtidig eller etterpå nødvendig med behandling med uorganiske eller organiske syrer.

Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer på 20-200°C, fortrinnsvis 50-120°C, reaksjonstidene varierer mellom 15 minutter

og 30 timer.

Som reaksjonsmedium anvendes vann, lavere alkoholer som metanol, etanol, isopropanol, eter som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, videre glykol, glykolmonometyl- og -etyleter, aromatiske hydrokarboner som benzol, toluol, xylol, klorhydrokarboner som metylenklorid, kloroform, dikloretan, trikloetylen såvel som aceton eller svovelkarbon eller deres blandinger, idet valget av det egnede oppløsningsmiddel bestemmes ved de eventuelle reaksjonskomponenters og -produkters stabilitet og reaksjonsevne.

Forbindelser med den generelle formel V, slik de kreves for utgangsstoffer for omsetningene med aminene med formel VI eller deres salter ifølge c) lar seg eksempelvis fremstille, idet man bringer forbindelser med formel II, hvori X betyr et halogenatom, hydroksyl-, sulfhydryl- eller en alkanoyloksygruppe, til reaksjon i nærvær av baser som alkalihydroksyder med svovelkarbon eller alkalixantogenater (f.eks. analogt til J.pharmac.Soc. Japan 57, 54 (1937), C 1937 II, 2840). Herved oppstår forbindelser med den generelle formel V, hvori FU betyr sulfhydrylgruppen. De dannede merkaptoforbindelser kan eventuelt alkyleres, idet R^ får betydningen av S-alkylgruppen. Forbindelsene med den generelle formel V, hvori Rj betyr et klor- eller bromatom, er f.eks. tilgjengelige fra forbindelser med den generelle formel V, hvori R^ betyr aminogruppen ved hjelp av Sandmeyer-reaksjon (f.eks. i analogi til Helv.chim. acta 32, 63-68 (1949)).

Omsetningen ifølge c) som fører til fremstilling av

■ 3,1-benzotiazinderivater, foregår ved temperaturer mellom 20 og 250°C, fortrinnsvis mellom 80 og 200°C, ved en reaksjonsvarighet fra 15 minutter til 24 timer, idet valg av reaksjonsbetingelsene avhenger av reaksjonsevnen av de anvendte forbindelser med den generelle formel V. Anvendelsen av et oppløsnings- eller fortynnings-middel er her imidlertid hensiktsmessig ikke ubetinget nødvendig.

Som oppløsningsmiddel kommer det hovedsakelig i betraktning aromatiske hydrokarboner som benzol, toluol og xylolene, alifatiske og aromatiske klorhydrokarboner, som kloroform, tetrakloretan, klorbenzol, videre etere, som tetrahydrofuran, dioksan, glykoldimetyl-og dietylenglykoldietyleter. Alt etter det anvendte oppløsnings-midlets kokepunkt, såvel som den nødvendige reaksjonstemperatur er omsetningen eventuelt å gjennomføre i lukket kar.

Por omsetningen ifølge d) anvendes som utgangsstoffer eventuelt med restene R og R^ substituerte 2-acylaminobenzotiazin-(resp. -benoksazin) derivater, eksempelvis de tilsvarende alifatiske acylaminoderivater som 2-acetylamino-, 2-propionylamino-, 2-butyrylamino-, 2-krotonoylamino- eller aromatiske acylamino-derivater som 2-benzoylamino-it-f enyl-4H-3,1-benzotiazin- (resp. -benzoksazin) derivater. Det kan også som utgangsstoffer anvendes halogenerte alifatiske acylforbindelser, eksempelvis 2-kloracetyl-, 2-klor-propionyl-, 2-klorbutyryl-4-fenyl-4H-3,1-benzotiazin- (resp.

-benzoksazin)-derivater.

Disse acylforbindelser fremstilles på vanlig måte ved acylering av 2-aminobenzotiazin-(resp. -oksazin)-derivater, eksempelvis ved innvirkning av syreklorider som acetylklorid, propionyl-klorid, krotonylklorid eller de tilsvarende anhydrider som eddik-syreanhydrid, propionsyreanhydrid på eventuelt med R^ og R^ substituerte 2-amino-4-fenyl-4H-3,1-benzotiaziner (resp, -benzoksaziner). Acylforbindelsene, spesielt de halogenerte acylforbindelser kan også fåes ved omsetning av disse 2-aminobenzotiaziner- (resp. -oksaziner)-derivater med de tilsvarende karbonsyrer i nærvær av et vannavspaltende middel, eksempelvis dicykloheksylkarbodiimid.

Videre kan det som utgangsstoffer anvendes basisk substituerte acylforbindelser som 2-dialkylaminoacetylaminox 2-dialkylaminopropionyl-amine-4-fenyl-4H-3,1-benzotiazin-(resp. -oksazin)-derivater idet det som dialkylaminorest er å forstå lav-molekylære dialkylaminogrupper, fortrinnsvis dimetyl- eller dietyl-aminogrupper^og de tilsvarende piperidino- og pyrrolidino-acylamino-4-fenyl-4H-3,1-benzotiazin-(resp. -oksazin)-derivater.

Acylderivatenes reduksjon foregår ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen på vanlig måte med komplekse metallhydrider, spesielt litiumaluminiumhydrid, i indifferente oppløsningsmidler, fortrinnsvis etere som dioksan, eter, tetrahydrofuran, eventuelt i blanding med aromatiske hydrokarboner ved temperaturer fra 0 otil det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt.

Anvendes halogen-acylforbindelser, så kan disse enten først omsettes med de tilsvarende aminer som dimetylamin, dietyl-amin, dipropylamin eller de tilsvarende heterocykliske aminer som piperidin eller pyrrolidin eller det reduseres først på den omtalte måte og deretter omsettes de dannede halogenalkylforbindelser med de nevnte aminer på vanlig måte. Herved er det en fordel med et overskudd av amin for binding av frigjort halogenhydrogen.

Omsetningen av forbindelsene med den generelle formel

II med halogencyaner ifølge e) som utelukkende fører til benzoksaziner, gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av svake, baser, f.eks. alkali-

og jordalkalisalter av fettsyrer som natriumacetat, alkali- og jordalkalikarbonater, -bikarbonater og -hydroksyder ved temperaturer fra -20 til 100°C og reaksjonstider fra 30 minutter til 30 timer.

Som oppløsnings- og fortynningsmidler tjener f.eks. lavere alkoholer som metanol, etanol, isopropanol, etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, aromatiske hydrokarboner, som benzol, toluol, xylol, klorhydrokarboner som metylenklorid, kloroform, dikloretan, klorbenzol, videre aceton og pyridin eller deres blandinger. De intermediært dannede cyanamid-derivater går enten spontant eller ved behandling med syren under ringslutning over i fremgangsmåteproduktene.

Por fremstilling av benzotiaziner med formel I er også den under f) nevnte fremgangsmåte egnet. Som utgangsstoffer med formel I, hvori A betyr oksygenatom, kommer det eksempelvis på

tale: 2-amino-4-fenyl-4H-3,1-benzoksazin, 2-amino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzoksazin-2-metylamino-4-feny1-4H-3,1-benzoksazin, 2-etylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzoksazin ^2-benzylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzoksazin, 2-etylamino-4-fenyl~5-klor-4H-3,1-benøoksazin, 2-metylamino-4-fenyl-6-brom-4H-3,1-benzoksazin, 2-etylamino-4-(p-metoksyfenyl)-6-klor-4-H-3,1-benzoksazin, 2-etylamino-4-(p-klorfenyl)-6-klor-4H-3,1-benzoksazin, 2-etylamino-4-(o-fluorfenyl)-6-klor-4H-3,1-benzoksazin, 2-etylamino-4-feny1-7-klor-4H-3,1-benzoksazin, 2-benzylamino-4-fenyl-6-metoksy-4H-3,1-benzoksazin, 2-amino-4-metyl-4H-3,1-benzoksazin, 2-etylamino-4-metyl-4H-3,1-benzoksazin, 2-metylamino-4-etyl-4H-3,1-benzoksazin, 2-etylamino-4-metyl-6-klor-4H-3,1-benzoksazin, 2-cykloheksylamino-4-metyl-6-metoksy-4H-3,1-benzoksazin.

Disse forbindelsers omsetning med svovelhydrogen eller uorganiske sulfider som alkalisulfider eller fosforsulfider, fortrinnsvis fosfor(V)sulfid, eller deres blandinger gjennomføres ved temperaturer fra 50 til 200°C, fortrinnsvis 80 til l60°C, eventuelt under anvendelse av et organisk oppløsningsmiddel som pyridin, et aromatisk hydrokarbon som benzol, toluol eller xylol, eller et alifatisk eller aromatisk klorhydrokarbon som tetraklorkarbon, tetrakloretan eller klorbenzol. Alt etter det anvendte oppløsnings-middels kokepunkt, såvel som den nødvendige reaksjonstemperatur, spesielt ved anvendelse av svovelhydrogen er omsetningen eventuelt å gjennomføre under trykk.

Por omsetningen som eventuelt skal gjennomføres av forbindelser med den generelle formel I, hvori R betyr hydrogen,

med reaksjonsdyktige derivater av alkoholer, kommer det som alkohol-derivater spesielt i betraktning deres halogenider, som klorider, bromider, jodider,- videre de tilsvarende sulfater, karbonater og alkyl- eller arylsulfonater, eksempelvis metyljodid, dimétylsulfat, etyljodid, benzylbromid, allylbromid, dimetylaminoetylklorid, piperidinopropylklorid, bis-(iietylamino-etylkarbonat), etyltoluol-sulfonat. Alkyleringen gjennomføres på vanlig, måte i nærvær av basiske kondensasjonsmidler som alkalikarbonater og -hydroksyder, alkalialkoholater, alkali- og jordalkaliamider og -hydrider.

Omsetningen av i første fremgangsmåtetrinn dannede forbindelser med formel I, hvori R betyr hydrogen, med aminer, gjennomføres på i og for seg kjent måte, eksempelvis som omtalt under punkt c). Herved kan man også anvende et overskudd av det anvendte amin som oppløsningsmiddel og ved behov gjennomføre reaksjonen i lukket kar.

Fremgangsmåteproduktene kan som basiske forbindelser ved hjelp av uorganiske eller organiske syrer overføres i de tilsvarende salter. Som uorganiske syrer kommer det eksempelvis i betraktning: halogenhydrogensyrer som klorhydrogensyre og bromhydrogensyre såvel som svovelsyre, fosforsyre og amidsulfonsyre. Som organiske syrer kan det eksempelvis nevnes: eddiksyre, propionsyre, melkesyre, glykolsyre, glukonsyre, fumarsyre, maleinsyre, oksalsyre, ravsyre, vinsyre, benzosyre, salicylsyre, citronsyre, acetursyre, oksyetansulfonsyre og etylendiamintetraeddiksyre, embonsyre, naftålindisulfonsyre eller toluolsulfonsyre.

Fremgangsmåteproduktene har ved delvis meget liten toksisitet verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt har de såvel sentralt depressiv som også energiserende, tranquilliserende, noradrenalinforsterkende og narkoseforlengende og dessuten f.eks. analgetisk og spasmolytisk virkning.

Fremgangsmåteproduktene, spesielt benzotiazinderivatene som f.eks. 2-etylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin (LD 50: ^6 g/kg ved mus pr. os) er med hensyn til deres sentral depressive virkning tydelig overlegen overfor strukturelt lignende kjente forbindelser, eksempelvis 2-etylamino-4H-3,1-benzotiazin (LD 50: 800 mg/kg). De har dessuten en bemerkelsesverdig sentral senvirkning. Til de ytterligere virkningskvaliteter, hvormed fremgangsmåteproduktene utmerker seg, hører såvel narkoseforlengende egenskaper og forsterkning av den fysiologiske virkning av katakolaminer som også antikataleptisk effekt, som tilsvarer den tymoleptiske virkning ved mennesker. De sistnevnte egenskaper er spesielt tydelig ut-preget ved benzoksazin-derivater, eksempelvis 2-etylamino-4-fenyl-6-klor-4H~3,1-benzoksazin, (LD 50: 600 mg/kg ved mus pr. os) mens de f.eks. helt mangler ved det kjente 2-etylamino-4H-3,1-benzoksazin (LD 50: 320 mg/kg).

Den sentraldepressive virkning ble undersøkt ved regi-strering av den spontane og provoserte motilitet ved mus og i Somnolenz-prøve (Nieschulz, 0. et al., Arzneimittelforschung 6,

651 (1956)), narkoseinnvirkningen etter vanlig måte. Gjennombrudd eller opphevning av den ved 2-okso-3-isobutyl-9,10-dimetoksy-1>2,3,4,6,7-heksahydro-llb-H-benzo/_ a/-kinolizin (tetrabenazin) ut-løste katalepsi på mus ble prøvet ifølge en modifikasjon av den av von Sulser et al. (Ped. Proe. 19, 268 (1960) og Ann. N.Y. Acad. Sei. 96, 279 (1962)) beskrevne forsøksanordning. Undersøkelsen på noradrenalinpotenserende virkning foregikk på blodtrykk av katter.

Fremgangsmåteproduktene kan appliseres som sådanne eller i form av tilsvarende salter eventuelt under tilblanding av farmasøytisk vanlige bærestoffer.

Fremgangsmåteproduktene tjener til behandling av psykiske sykdommer, f.eks. depresjoner, psykoneuroser, nedtrykthet og angsttilstander av nevrotisk og psykotisk genese.

I følgende tabell I sammenlignes en rekke ytterligere forbindelser oppnådd ifølge oppfinnelsen med hensyn til deres sentraldepressive virkninger og deres toksisitet med kjente forbindelser. Den sentraldepressive virkning ble fastslått i somnolens-prøve. Herved ble det iakttatt hvordan med fremgangsmåteproduktene behandlede mus forholder seg på en 35° hellende glatt flate. Den prosentsats av musene som på dette skjeve plan skled nedover istedenfor å gå nedover, er et mål for produktenes sentraldepressive egenskaper.

Forbindelsene 1 og 2 er kjent fra Chemische Berichte

22, 1671 (1889), forbindelsene 3 og 4 fra US-patent nr. 3.I68.517. Forbindelsene 5 til 21 er fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Sammenligningen viser at fremgangsmåteproduktene ved lik eller mindre toksisitet allerede i betraktelig lavere doseringer frembringer en sterkere sentraldepressiv virkning enn sammenlignings-forbindelsene.

Den antikataleptiske virkning av benzoksaziner frem-, stilt ifølge oppfinnelsen ble undersøkt på to ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser sammenlignet med forbindelse 1 i tabell I ifølge en modifikasjon av metoden av Sulser et al. (Ped. Proe. 19, 268 (1960)). Resultatet fremgår av følgende tabell.

Eksempel 1.

2- amino- 4- fenyl- 4H~ 3, 1- benzotiazin.

39,8 g 2-aminobenzhydrol og 15,2 g tiourinstoff kokes

i 100 ml 48%-ig bromhydrogensyre i 1J time under omrøring og tilbake-løp. Etter avkjøling innstilles reaksjonsblandingen alkalisk med fortynnet natronlut og ekstraheres flere ganger med eter. Den med vann vaskede og over natriumsulfat tørkede eteroppløsning inndampes og det tilbakeblivende faste residuum omkrystallisert av benzol/ petroleter. Man får på denne måte 40,8 g (85J5 av det teoretiske) 2-amino-4-fenyl-4H-3,1-benzotiazin som fargeløse krystaller med smeltepunkt 148-149°C -

Eksempel 2.

2- metylamino- 4- fenyl- 4H- 3, 1- benzotiazin.

30 g 2-aminobenzhydrol oppløses i 450 ml eter og oppvarmes med 11 g metylsennepsolje i 1 time under tilbakeløp. Deretter avdampes eteren og residuet kokes med 10 ml konsentrert saltsyre i 30 minutter under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann, stilles alkalisk med fortynnet natronlut og ekstraheres flere ganger med benzol. Av den med vann vaskede og over natriumsulfat tørkede benzoloppløsning får man etter fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum 2-metylamino-4-fenyl-4H-3,1-benzotiazin som gulaktig olje, som hurtig stivner krystallinsk. Omkrystallisering fra benzol/ petroleter gir 29,5 g (78$ av det teoretiske) fargeløse krystaller av smp. 99-100°C.

Eksempel 3.

2- amino- 4- fenyl- 6- klor- 4H- 3, 1- benzotiazin.

46,7 g 5-klor-2-aminobenzhydrol og 15,2 g tiourinstoff oppvarmes i 100 ml 48#-ig bromhydrogensyre i 1 time under omrøring til tilbakeløp. Etter begynnende oppløsning begynner hurtig hydro-bromidet av 2-amino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin å utskille seg som krystallinsk utfelling, som etter avkjøling isoleres ved frasugning, vaskes med aceton og omkrystalliseres fra etanol. Man får således 60,2 g (84$ av det teoretiske) fargeløse krystaller med smp. 277-278°C under spaltning.

Por fremstilling av den frie base, behøver det ovennevnte hydrobromid ikke å isoleres. Man fortynner i dette tilfelle reaksjonsblandingen med den for oppløsning av saltet tilstrekkelige vannmengde og innstiller alkalisk med fortynnet natronlut. Etter bunnfallets frasugning og omkrystallisering fra benzol/petroleter eller fra etanol får man 48,5 g (88% av det teoretiske) 2-amino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin med smp..l70-171°C.

Eksempel 4.

2- amino- 4- fenyl- 6- brom- 4H- 331- benzotiazin.

Ved omsetning av 27,8 g 5-brom-2-aminobenzhydrol med 7,6 g tiourinstoff i .50 ml 48?-ig bromhydrogensyre analogt eksempel 3 fåes 26 g (8l# av det teoretiske) 2-amino-4-fenyl-6-brom-4H-3,1-benzotiazin med smeltepunkt 198-199°C

Eksempel 5.

2- metylamino- 4- fenyl- 6- klor- 4H- 3, 1- benzotiazin.

a) En oppløsning av 46,7 g 5_klor-2-amino-benzhydrol i

500 ml eter blandes med 18,3 g metylsennepsolje og oppbevares i 24

timer ved værelsetemperatur. Deretter destillerer man av ca. 2/3

av oppløsningsmidlet i vakuum og isolerer den krystallinske utfelling ved frasugning. Man får på denne måte 50,5 g (83% av det teoretiske) rent N-metyl-N'- £~4-klor-2-(a-hydroksybenzylVZ-fenyltiourinstoff med smp. 164-165°C

b) 30,6 g av det ifølge a) dannede tiourinstoff kokes i 100 ml 48%-ig bromhydrogensyre 1 time under omrøring, under tilbake-

løp. Den avkjølte reaksjonsblanding gjøres alkalisk med fortynnet natronlut og ekstraheres flere ganger med eddikester. Etter opp-løsningsmidlets avdampning i vakuum blir det tilbake en gulaktig olje, som stivner etter noen tid krystallinsk. Etter omkrystallisering fra benzol/petroleter får man 25,6 g (89% av det teoretiske) 2-metylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin som fargeløse krystaller med smp. 109,5-110,5°C.

c) 23,4 g 5~klor-2-aminobenzhydrol og 7,3 g metylsenneps-

olj e kokes i 50 ml 48%-ig bromhydrogensyre 2 timer under omrøring

og tilbakeløp. Deretter opparbeides reaksjonsblandingen som beskrevet ovenfor under punkt b) og det dannede reaksjonsprodukt kromatograferes for rensing på basisk aluminiumoksyd, aktivitet III, under anvendelse av benzol som elueringsmiddel. Det på denne måte fremstilte 2-metylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin smelter ved 109,5-HO,5°C

og er identisk med den under b) beskrevne forbindelse. Utbyttet utgjør 20,7 g (72% av det teoretiske).

Eksempel 6.

2- etylamino- 4- fenyl- 6- klor- 4H- 3, 1- benzotiazin.

a) 35 g 5_klor-2-aminobenzhydrol oppvarmes sammen med 26 g etylsennepsolje i 5 min. på dampbad, og oppbevares deretter

natten over ved værelsetemperatur. Den dannede krystallgrøt blir for å fjerne overskytende sennepsolje utkokt med 75 ml benzol. Man får således 43 g (89% av det teoretiske) N-etyl-N'-/~~4-klor-2-(2a-hydroksybenzyl_)_7-fenyl-tiourinstoff som fargeløse krystaller med smp. 147-148°C, som også forblir konstant ved omkrystallisering fra eddikester/petroleter.

b) 32 g av det etter punkt a) dannede tiourinstoff opp-

varmes som i eksempel 5 b) med bromhydrogensyre, idet man får 25,6 g

(85% av det teoretiske) 2-etylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin med smp. 118-120°C.

c) Analogt til eksempel 5c) gir omsetningen av 23,4 g 5-klor-2-aminobenzhydrol med 9,0 g etylsennepsolje 20,5 g (68% av det teoretiske) 2-etylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin med smp. ll8-120°C.

Eksempel 7«

2- be' nzyla~ mino- 4- f enyI- 6- klor- 4H- 3, 1- benzotiazin.

13,7 g etter eksempel 3 fremstilt 2-amino-4-fenyl-6-klor-iJH-3,1-benzotiazin kokes i 25 ml benzylamin i 2\ time under til-bakeløp. Etter avkjøling fortynnes reaksjonsblandingen med petroleter, idet først 2-benzylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin utskiller seg som olje. Etter kromatografi på basis av aluminiumoksyd av aktivitet III under anvendelse av benzol/petroleter 1:1

som elueringsmiddel får man 12,7 g (70% av det teoretiske) fargeløse krystaller med smp. 107-109°C.

Eksempel 8.

2- fenylamino- 4- fenyl- 6- kIor- 4H- 3, 1- benzotiazin.

a) Ved omsetning av 23,4 g 5-klor-2-aminobenzhydrol med 13,5 g fenylsennepsolje analogt eksempel 5 c) fremstilles 26,5 g

(76% av det teoretiske) 2-fenylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-berizo-tiazin med smp. 148-T50°C (fra benzol/petroleter).

b) 5,5 g av det ifølge eksempel 3 fremstilte 2-amino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzdt'iazin kokes i 15 ml anilin i 5 timer under

tilbakeløp. Deretter avdestilleres den største del av overskytende anilin i vakuum og det oljeaktige residuum kromatograferes som angitt i eksempel 7 på aluminiumoksyd. Man får således 5,0 g (72% av det teoretiske) 2-fenylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin med smp. 148-150°C, som er identisk med den under a) beskrevne forbindelse.

Eksempel 9 -

2-( 2 t- dietylaminoetyl)- amino- 4- fenyl- 6- klor- 4H- 3, 1- benzotiazin. 35 g 5-klor-2-aminobenzhydrol og 25 g dietylamino-etylsennepsolje kokes i 100 ml 48%-ig bromhydrogensyre i 2 timer under omrøring under tilbakeløp. Etter avkjøling gjøres reaksjonsblandingen alkaiisk med fortynnet natronlut under avkjøling og ekstraheres med benzol. Det etter oppløsningsmidlets avdampning gjenblivénde oljeaktige residuum kromatograferes på basis av aluminiumoksyd av aktivitet III med benzol som elueringsmiddel, idet det fåes 44 g (79% av det teoretiske) 2-(2'-dietylamino-etyl)-amino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin som lysegule oljer. Oksalatet smelter ved 150-152°C.

Eksempel 10. 2-( 3'- dietylaminopropyl)- amino- 4- fenyl- 6- klor- 4H- 3, 1- benzotiazin.

a) Hj7 g 5-klor-2-amino-benzhydrol og 9,5 g 3-dietylaminopropyl-tiourinstoff oppvarmes i 30 ml 48%-ig bromhydrogensyre

1J time under tilbakeløp. Den vanlige opparbeidelse gir 1350 g (67% av det teoretiske) oljeaktig 2-(3'-dietylaminopropyl)-amino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin, hvis oksalat smelter ved l60-l62°C. b) Den samme forbindelse fåes analogt den i eksempel 9 angitte forskrift av 23,4 g 5-klor-2-aminobenzhydrol og 17,0 g 3-dietylaminopropylsennepsolje i 73% utbytte. Oksalatets smeltepunkt 160-162°C.

Eksempel 11/

2- amino- 4- fenyl- 5- klor- 4H- 3, 1- benzotiazin.

23,4 g 6-klor-2-aminobenzhydrol (smp. 139-l4l°C)

(fra etanol) fremstilt ved reduksjon av 6-klor-2-aminobenzofenon med natriumborhydrid) og 7,6 g tiourinstoff oppvarmes i 75 ml 48%-ig bromhydrogensyre i 2 timer under omrøring og tilbakeløp. Etter fortynning av den avkjølte reaksjonsblanding med vann frasuges det utfelte bunnfall og rystes med metylenklorid og fortynnet natronlut. Ved inndamping av den med vann vaskede og over natriumsulfat tørkede metylenkloridoppløsning får man 20,6 g (75% av det teoretiske) 2-amino-4-fenyl-5-klor-4H-3,1-benzotiazin som omtrent fargeløse krystaller, som etter omkrystallisering fra benzol/petroleter smelter ved 207-209°C

Eksempel 12.

2- amino- 4-( p- klor( resp. metoksy) fenyl)- 6- kIor- 4H- 3, 1- benzotiazin.

26,8 g 5,4'-diklor-2-aminobenzhydrol (smp. 130-131°C)

(fra metanol/vann), fremstilt av 5,4'-diklor-2-aminobenzofenon ved reduksjon med natriumborhydrid, og 7,6 g tiourinstoff oppvarmes under omrøring og tilbakeløp i en oppløsning av 37>7 g p-toluolsulfonsyre i 60 ml vann i 2 timer. Etter avkjøling gjøres reaksjonsblandingen alkalisk med fortynnet natronlut og ekstraheres med benzol. Ved inndampning av den tørkede benzoloppløsning og omkrystallisering av residue.t fra benzol/petroleter fåes 26 g (84% av det teoretiske) 2-amino-4-(p-klorfenyl)-6-klor-4H-3,l-benzotiazin som fargeløse krystaller med smp. l89-191°C.

På samme måte får man av 26,4 g 2-amino-5-klor-4'-metoksy-benzhydrol 20,4 g (67% av det teoretiske) 2-amino-4-(p-metoksyfenyl)-6-klor-4H-3,1-benzotiazin med smp. l66-l68°C (fra benzol/petroleter).

Eksempel 13. •

2- etylamino- 4- fenyl- 4H- 3, 1- benzotiazin.

a) 20 g 2-aminobenzhydrol og 13 g etylsennepsolje oppvarmes i 10 min. ved 90°C og avkjøles deretter hurtig. Man

digererer reaksjonsblandingen med eter, frasuger den dannede krystallgrøt etter ettervasking med litt eter og får på denne måte 23 g (80% av det teoretiske) N-etyl-N'-_/~2-(a-hydroksybenzyl_)_7-fenyltiourinstoff i fargeløse krystaller med smp. 120-122°C. b) 28,6 g av det ifølge a) dannede tiourinstoff kokes i 200 ml konsentrert saltsyre i 30 minutter under omrøring og tilbake-løp. Etter avkjøling fjerner man den største del av saltsyren ved forsiktig avdekantering og ryster det oljeaktige residuum med eter og fortynnet natronlut. Ved inndamping av den med vann vaskede og over natriumsulfat tørket eterfase blir det tilbake 2-etylamino-4-fenyl-4H-3,1-benzotiazin som gulaktig olje, ved gjenoppløsning fra cykloheksan fåes 19,5 g fargeløse krystaller (73% av det teoretiske) med smp. 76-78°C.

Eksempel 14.

2- et;ylamino- 4-( p- metoksyfenyl)- 6- klor- 4H- 3, 1- benzotiazin.

35 g 2-(ui-etyltioureido)-5~klor-4 '-metoksybenzhydrol (smp. 132-134°C (fra etanol/vann), fremstilt av 2-amino-5-klor-4'-metoksybenzhydrol og etylsennepsolje) kokes analogt eksempel 13 med med 150 ml konsentrert saltsyre i 1 time med tilbakeløp. Man får således 28,5 g (85% av det teoretiske) 2-etylamino-4-(p-rnetoksy-fenyl)-6-klor-4H-3,1-benzotiazin som fargeløse krystaller med smp. 107-109°C (fra etanol/vann).

Eksempel 15.

a) Man oppløser 35 g 5-klor-2-amino-benzhydrol i den nettopp tilstrekkelige mengde eter, tilsetter 30 g isopropylsenneps-olje ok oppbevarer reaksjonsblandingen ved værelsetemperatur i flere dager. Deretter avdestillerer man ca. 2/3 av oppløsningsmidlet i vakuum og isolerer den krystallinske utfelling ved frasugning under ettervasking med litt eter. På denne måte lar det seg fremstille 40 g (80% av det teoretiske) rent N-isopropyl-N'-_/ 4-klor-2-(a-hydroksybenzyl)/-fenyltiourinstoff med smp. 127-129°C. b) 33,5 g av det ifølge a) tilberedte tiourinstoff kokes i 100 ml 48%-ig bromhydrogensyre i 1 time under omrøring og tilbake-løp. Deretter gjøres reaksjonsblandingen alkalisk med natronlut under avkjøling og ekstraheres med benzol eller inetylenklorid. Ved inndamping av den med vann vaskede og over natriumsulfat tørkede organiske fase blir det tilbake 2-isopropylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin som gulaktig olje, forbindelsen fremkommer ved gjenoppløsning fra benzol/petroleter i frageløse krystaller av smp. 114-116°C. Utbytte: 26 g (82% av det teoretiske).

På analog måte som beskrevet ovenfor kan følgende forbindelser fåes:

N-butyl-N' -/~4-klor-2-(a-hydroksybenzyl_)7- f enyltiourinstof f,

smp. 116-118°C.

2-butylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin, smp. 88-90°C. N-cykloheksyl-N'-_/-4-klor-2-(ct-hydroksybenzyl_)7-f enyltiourinstof f, smp. 143-145°C

2-cykloheksylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin, smp. 160-162°C. N-etyl-N' -/_ 3-br om-2- (a-hydroksybenzyl_)_/~f enyltiourinstof f,

smp. 147-149°C

2-etylamino-4-fenyl-6-brom-4H-3,1-benzotiazin, smp. 99-101°C. Eksempel 16.

a) 23 g 5-klor-2-amino-benzhydrol oppvarmes sammen med 20 g propylensennepsolje i 15 min. på dampbad og avkjøles deretter

hurtig til værelsetemperatur. Man frasuger den etter oppbevaring av reaksjonsblandingen over natten dannede krystallgrøt under ettervasking med noe eter/petroleter (1:1) og får 28,5 g (85% av det teoretiske) N-propyl-N*-/_4-klor-2-(a-hydroksybenzyl_)_7-fenyltiourin-stof f som fargeløse krystaller av smp. 96-98°C.

b) 33,5 g av det ifølge a) fremstilte tiourinstoff oppvarmes analogt eksempel 16 b) med bromhydrogensyre og derved fåes 28 g (88% av det teoretiske) 2-propylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,l-benzotiazin som fargeløse nåler av smp. 105-106°C (fra benzol/ petroleter).

På analog måte som beskrevet ovenfor lar det seg fremstille følgende forbindelser: 2-((jo-etyltioureido)-5,4'-diklorbenzhydrol, smp. 136-138°C, 2-etylamino-4-(p-klorfenyl)-6-klor-4H-3,1-benzotiazin, smp. 126-127°C (fra etanol/vann).

Eksempel 17.

a) En oppløsning av 25 g 2-amino~5-klor-2'-fluorbenzhydrol (smeltepunkt 99-100°C, fremstilt av 2-amino~5-klor-2'-fluorbenzo-fenon ved reduksjon med natriumbrohydrid) i 250 ml eter blandes med 13 g etylsennepsolje og reaksjonsblandingen oppbevares flere dager ved værelsetemperatur. Man fjerner endelig oppløsningsmidlet ved destillering i vakuum, digererer det oljeaktige residuum med cykloheksan og frasuger det derved dannede krystallinske bunnfall av 2-(o)-etyltioureido)-5-klor-2'-fluorbenzhydrol under ettervasking med cykloheksan. Ved omkrystallisering fra benzol/cykloheksan får man 26 g (77% av det teoretiske) fargeløse krystaller med smp. 129-130°C. b) 17 g av den ifølge punkt a) dannede forbindelse kokes med 100 ml 48%-ig bromhydrogensyre under sterk omrøring i 5 min.

under tilbakeløp. Man fortynner den avkjølte reaksjonsblanding med

■\ann, dekanterer etter noen tid forsiktig av og ryster residuet med metylenklorid og fortynnet natronlut. Av den med vann vaskede, over natriumsulfat tørkede, organiske fase fåes etter avdestillering av oppløsningsmidlet 16 g 2-etylamino-4-(o-fluorfenyl)-6-klor-4H-3,1-benzotiazin som seigtflytende fargeløs olje.

På analog måte, som beskrevet ovenfor, lar det . seg fremstille følgende forbindelser: 2-amino-5-klor-3'-f luorbenzhydrol, smp.. 122-124°C. 2-((jj-etyltioureido)-5-klor-3'-fluorbenzhydrol, smp. l44-l45°C. 2-etylamino-4-(m-fluorfenyl)-6-klor-4H-3,1-benzotiazin,

smp. 124-125°C.

2-amino-5-klor-4'-fluorbenzhydrol, smp. 125-126°C.

2-(w-etyltioureido)-5-klor-4'-fluorbenzhydrol, smp. l4l-l42°C. 2-etylamino-4-(p-f luorf enyl)-6-klor-4R*-3,1-benzotiazin,

smp. 133-134°C.

Eksempel 18. ■

2- etylamino- 4- fenyl- 4H- 3, 1- benzotiazin.

a) En oppløsning av 20 g 2-aminobenzhydrol i 175 ml kloroform tilsettes under omrøring og avkjøling 7,5 g nydestillert

etylisocyanat i 25 ml kloroform. Man videreomrører reaksjonsblandingen ennå i 30 minutter ved værelsetemperatur, avdestillerer oppløsningsmidlet i vakuum og opptar den gjenblivende brunaktige olje i varm benzol. Etter forsiktig tilsetning av petroleter utskiller det seg 20 g (74% av det teoretiske) N-etyl-N'-/<->2-(a-hydroksybenzyljy-fenylurinstoff som fargeløse krystaller med smp. 132-134°C. •

b) 13,5 g av det ifølge a) dannede urinstoff kokes med 25 g finrevet fosforpentasulfid i 75 ml pyridin i 2 timer under

omrøring og tilbakeløp. Reaksjonsblandingen blandes under avkjøling med 250 ml 2-n NaOH, omrøres i 30 min. ved værelsetemperatur og

ekstraheres etter ytterligere vannfortynning med eter. Etter inndampning av den over natriumsulfat tørkede eteroppløsning i vakuum blir det tilbake en brunaktig olje, hvorav det med varm petroleter lar seg ekstrahere 7,6 g 2-etylamino-4-fenyl-411-3,1-benzotiazin.

Ved omkrystallisering fra petroleter får man fargeløse krystaller som smelter ved 76-78°C og med den ifølge eksempel l'l fremstilte forbindelse fåes ingen smeltepunktsdepressjon.

Eksempel 19.

2- cykloheksylamino- 4- feny1- 6- klor- 4H- 3, 1- benzotiazin.

a) Til en oppløsning av 60 g kaliumhydroksyd i 300 ml abs. etanol setter man 70 g 5_klor-2-aminobenzhydrol og 90 ml svovelkarbon

og oppvarmer blandingen i 5 timer på dampbad under tilbakeløp. Det etter oppløsningsmidlets avdampning dannede residuum oppløser man i fortynnet natronlut, filtrerer fra noen mindre mengder uoppløselig og surgjør med fortynnet saltsyre. Ved ekstrahering med benzol får man 69 g ( 79% av det teoretiske) 2-merkapto-it-f enyl-6-klor-4ll-3,1-benzotiazin, som krystalliserer fra etanol i svakt gulaktige nåler av smp. 158-160°C.

b) 14,6 g av den ifølge a) dannede forbindelse kokes i 25 ml cykloheksylamin i 6 timer under tilbakeløp. Etter fjerning av

overskytende cykloheksylamin i rotasjonsfordamper kromatograferes residuet på basisk aluminiumoksyd, aktivitetstrinn II, under anvendelse av benzol som elueringsmiddel, idet man får 12,3 g (69/' av det teoretiske) 2-cykloheksylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin. Forbindelsen smelter etter omkrystallisering fra benzol/petroleter ved l60-l62°C og gir med en ifølge eksempel 16 fremstilt prøve ingen smeltepunkt sdepresj on.

Eksempel 20.

2- benzylamino- 4- feny1- 6- klor- 4H- 3, I- benzotiazin.

a) 15 g 2-metylmerkapto-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin (fremstilt ved metylering av 2-merkapto-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin med metyljodid, smp. ll4-ll6°C) kokes i 30 ml benzylamin i 9 timer under tilbakeløp. Etterat hovedmengden av overskytende benzylamin er fjernet ved vakuumdestillering, kromatograferes residuet på basisk aluminiumoksyd av aktivitetstrinn II med benzol som elueringsmiddel og får derved 12 g 2-benzylamino-4-fenyl-6-klor-<J>4H-3,1-benzotiazin som lysegul olje. Forbindelsen krystalliserer' fra benzo/petroleter i fargeløse nåler av smp. 107-109°C og er identisk med den i eksempel 7 beskrevne forbindelse.

Eksempel 21.

2-etylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin.

14 g 2-etylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzoksazin i

100 ml pyridin kokes med den dobbelte vekstmengde fosforpentasulfid i 2 timer under omrøring og tilbakeløp. Etter avkjøling tilsetter man 500 ml fortynnet natronlut og videreomrører i 1 time ved værelsetemperatur. Deretter suges det fra den fargeløse utfelling, vaskes grundig med vann, tørkes og omkrystalliseres fra benzol/petroleter. Man får på denne måte 11 g (73% av det teoretiske) 2-etylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin som fargeløse krystaller med smp. 118-120~C (blandingssmeltepunkt med et ifølge eksempel 6 b) fremstilt sammenligningspreparat: ingen depresjon).

Eksempel 22.

2- amino- 4- metyl- 4H- 3, 1- benzotiazin.

27,4 g 2-amino-ot-metyl-benzylalkohol (fremstilt ved katalytisk hydrering av 2-nitro-u-metyl-benzylalkohol i etanol ved værelsetemperatur og 20 ato H ? i nærvær av palladium, smp. 58-59°C

fra benzol/petroleter) og 15,2 g tiourinstoff kokes i 100 ml 48%-ig bromhydrogensyre i en time under omrøring og tilbakeløp. Etter av-kjøling gjøres reaksjonsblandingen alkalisk med fortynnet natronlut og ekstraheres flere ganger med metylenklorid. Ved inndamping av den med vann vaskede og over natriumsulfat tørkede metylenklorid-oppløsning får man 2-amino-4-metyl-4H-3,1-benzotiazin som brunaktig olje, som etter flere timer stivner krystallinsk. Omkrystallisering fra benzo/petroleter gir 32,3 g (91% av det teoretiske) fargeløse krystaller av smp. 128-129°C

Eksempel 23-

2- metylamino- 4- metyl- 4H- 3, 1- benzotiazin.

a) 27 g 2-amino-a-metyl-benzylalkobol og 22 g metylsenneps-olj e oppvarmes i 5-10 minutter ved 100°C og avkjøles deretter hurtig.

Det digereres med benzol, suges fra og utfellingen utkokes deretter igjen med litt benzol. Man får således 39 g (93% av det teoretiske) N-metyl-N'-/~2-(ci-hydroksyetyl_)7-f enyltiourinstof f med smp. 121-122°C/ En for analyse fra eddikester/petroleter omkrystallisert prøve viser ingen smeltepunktsforhøyelse.

b) 21 g av det ifølge a) dannede tiourinstoff kokes i 100 ml 48%-ig bromhydrogensyre i 1 time under omrøring og tilbakeløp. Den

avkjølte reaksjonsblandingen gjøres alkalisk med fortynnet natronlut og ekstraheres flere ganger med benzol. Etter inndamping av den med

vann vaskede og over natriumsulfat børkede benzoloppløsning blir det tilbake 2-metylamino-4-metyl-4H-3,1-benzotiazin som fargeløse oljer, som krystalliserer ved utdrivning. Ved omkrystallisering fra etanol/vann får man 14,5 g (76% av det teoretiske) fargeløse krystaller med smp. 83-84°C. Fra benzol/petroleter krystalliserer''<.>under tiden en høyeresmeltende modifikasjon med smp. 92-93°C.

Eksempel 24. 2-etylamino-4-metyl-4H-3,1-benzotiazin.

a) Analogt eksempel 23 a) fåes ved omsetning av 27 g 2-amino-a-metyl-benzylalkohol med 35 g etylsennepsolje 41 g (92% av

det teoretiske) N-etyl-N' -/~2-(a-hydroksyetyl_)7-f enyltiourinstof f med smp. 108-110°C (fra benzol).

b) 22,4 g av det ifølge a) dannede tiourinstoff oppvarmes som i eksempel 26 b) med bromhydrogensyre idet man får 16,3 g

(79% av det teoretiske) 2-etylamino-4-metyl-4H-3,1-benzotiazin som fargeløse krystaller med smp. 90- 92°C (fra etanol/vann).

Eksempel 25.

2- cykloheksylamino- 4- metyl- 4H- 3, 1- benzotiazin.

27,8 g av det analogt eksempel 23 a) ved omsetning av 2-amino-a-metyl-benzylalkohol med cykloheksyl, sennepsolje i 83% utbytte fremstilte N-cykloheksyl-N'- £~ 2-{a-hydroksyetyl)7-fenyltio-urinstof f (smp. 143-145°C fra eddikester/petroleter) oppvarmes i 100 ml 48%-ig bromhydrogensyre i 45 minutter under omrøring og tilbake-løp. Etter opparbeiding som i eksempel 26 b) får man 22,0 g (85%

av det teoretiske) 2-cyklohek'sylamino-4-metyl-4H-3,1-benzotiazin som fargeløse krystaller med smeltepunkt 128-130°C (fra petroleter). Eksempel 26.

2- etylamino- 4- metyl- 4H- 3, 1- benzotiazin.

19 g 2-etylamino-4-metyl-4H-3,1-benzoksazin oppvarmes sammen med 40 g fosforpentasulfid i 200 ml toluol i 3 timer under omrøring og tilbakeløp. Etter avkjøling dekanterer man av og fjerner oppløsningsmidlet i vakuum. Det gjenblivende residuum gir etter omkrystallisering fra benzol/petroleter resp. etanol/vann 13,5 g (65% av det teoretiske) 2-etylamino-4-metyl-4H-3,1-benzotiazin med smp. 91-92°C.

Eksempel 27.

2- isopropylamino- 4- metyl- 4H- 3, 1- benzotiazin.

a) 54 g 2-amino-a-metyl-benzylalkohol og 80 g isopropyl-sennepsolje oppvarmes i 10 min. ved 100°C. Man renser det ved av-kjøling krystallinsk stivnede reaksjonsprodukt ved omkrystallisering fra eddikester/petroleter og får 76 g (81% av det teoretiske) N-isopropyl-N ' - 1_ 2-(a-hydroksyetyl_)_/-f enyltiourinstof f med smp. 98-100°C. b) 30 g av det ifølge a) dannede tiourinstoff oppvarmes som i eksempel 28 med bromhydrogensyre. Den deretter med fortynnet

natronlut under avkjøling alkalisk innstilte reaksjonsblanding ekstraheres med metylenklorid. Etter vasking, tørking og inndamping av metylenkloridoppløsningen blir det tilbake 2-isopropylamino-4-metyl-4H-3,1-benzotiazin som gulaktig olje. Ved gjenoppløsning fra etanol/vann fur man 19,5 g (7% av det teoretiske) fargeløse krystaller av smp. 78-80°C.

Eksempel 28.

2- etylamino- 4- fenyl- 6- klor- 4H- 3, 1- benzotiazin.

a) Fremstilling av utgangsmaterialet:

27,5 g 2-amino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin opp-løses i 150 ml acetanhydrid. Det under spontan oppvarming hurtig utskilte krystallinske utfelling farsuges etter noen timer og vaskes med eter. Ved omkrystallisering fra eddikester/petroleter får man 25,6 g (81% av det teoretiske) 2-acetylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin som fargeløse krystaller med smp. 229-230°C.

b) 27,5 g 2-amino-4-f enyl-6-klor-4lI-3 ,1-benzotiazin i 100 ml pyridin blandes under omrøring og isavkjøling dråpevis med

8,5 ml acetylklorid. Man etteromrører ennå i 30 min. ved 0°C og 30 minutter ved værelsetemperatur og utfeller acetylforbindelsen ved fortynning med vann som fargeløse utfellinger, som suges fra, vaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres fra eddikester/petroleter. Utbyttet utgjør 29,2 g (92% av det teoretiske) 2-acetylamino-4-fcnyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin med smp. 228-229°C.

c) Til en oppløsning av 2,4 g iseddik i 20 ml aceton tildryppes langsomt under omrøring og isavkjøling 4,2 g trietylamin

etterfulgt av 4,4 g klormaursyreetylester. Etter 30 min. tildrypper man likeledes under isavkjøling en oppløsning av 11,0 g 2-amino-4-fenyl-6-klor-benzotiazin i 80 ml aceton og videreomrører ennå i 1 time ved 0°C og 2 timer ved værelsetemperatur. Det etter av-damping av oppløsningsmidlet i vakuum'gjenblivende krystallinske residuum uttrekkes flere ganger med vann og omkrystalliseres etter tørking fra eddikester/petroleter. Man får 9,5 g (75% av det teoretiske) 2-acetylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin med :;mp. 228-229°C.

d) Reduksjon:

31,7 g av den ifølge a) - c) dannede forbindelse

reduseres med 4,0 g litiumaluminiumhydrid i 500 ml absolutt eter. Etter 2 timers koking under omrøring og tilbakeløp spaltes det forsiktig med vann og det utfelte aluminiumhydroksyd frafiltreres. Filtratet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Etter omkrystallisering fra residuet fra benzol/petroleter får

man 25,0 g (83% av det teoretiske) 2-etylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin som fargeløse krystaller med smp. 118-120°C. Eksempel 29.

2- etylamino- 4- fenyl- 5~ klor- 4H- 3, 1- benzotiazin.

a) Fremstilling av utgangsmaterialet:

27,5 g 2-amino-4-fenyl-5-klor-4H-3,1-benzotiazin

overhelles med 150 ml acetanhydrid og bringes ved forsiktig oppvarming på dampbad i oppløsning. Man lar reaksjonsblandingen henstå natten over ved værelsetemperatur og frasuger den krystallinske utfelling. Ved omkrystallisering fra benzol fåes 29,0 g ( 92% av det teoretiske) 2-acetylamino-4-fenyl-5-klor-4H-3,1-benzotiazin som fargeløse krystaller med smp. 197-198°C.

b) Reduksjon:

25.4 g av den ifølge a) fremstilte forbindelse reduseres

med 6,0 g litiumaluminiumhydrid i en blanding av 300 ml absolutt eter og 150 ml absolutt benzol. Etter 4 timers koking under tilbakeløp opparbeides det som i eksempel 28 d). Etter omkrystallisering fra benzol/petroleter får man 18,5 g 2-etylamino-4-fenyl-5~klor-4H-3,1-benzotiazin med smp. 108-110°C.

Eksempel 30»

2- benzylamino- 4- fenyl- 6- klor- 4H- 3, 1- benzotiazin.

a) Utgangsmaterialets fremstilling:

27.5 g 2-amino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin om settes på den i eksempel 28 d) beskrevne måte med 13,5 ml benzoyl-klorid og derved fåes 30,0 g ( 79% av det teoretiske) 2-benzoylamino- 4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin som fargeløse krystaller med smp. 184-186°C (fra eddikester/petroleter).

b) Reduksjon:

19,0 g av den ifølge a) dannede forbindelse reduseres

med 3,0 g litiumaluminiumhydrid i 500 ml abs. eter ved 3 timers oppvarming under tilbakeløp. Etter opparbeidelse analogt eksempel 31 d) og omkrystallisering av råprodukter fra petroleter får man

13,0 g (70% av det teoretiske) 2-benzylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin i form av fargeløse krystaller med smp. 107-109°C. Eksempel 31.

2-( 3'- piperidinopropyl)- amino- 4- fenyl- 6- klor- 4ii- 3, 1- benzotiazin.

a) = Utgangsmaterialets fremstilling:

Til en oppløsning av 27,5 g 2-amino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin og 14 g- B-klorpropionsyre i 200 ml tetrahydrofuran tildryppes 27 g dicykloheksylkarbodiimid i 100 ml tetrahydrofuran under omrøring. Reaksjonsblandingen videreomrøres natten over ved værelsetemperatur og det utfelte dicykloheksylurinstoff fjernes ved frasugning. Etter filtratets inndamping i vakuum krystalliserer man det gjenblcvne residuum fra benzol/petroleter og Mr således 26,5 g 2- ( 3-klorpropionyl)-amino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin som fargeløse krystaller med smp. l47-l49°C.

b) Omsetning med piperidin:

22 g av den ifølge a) dannede forbindelse.kokes med 12 g

piperidin i 350 ml abs. toluol i 8 timer under omrøring og tilbakeløp. Den etter avkjøling filtrerte toluoloppløsning vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ved 60°C i vakuum blir det tilbake 24 g 2-(3'-piperidinopropionyl)-amino-4-fonyl-6-klor-4H-3,1-benzotiazin som lysegul olje, hvis oksalat smelter ved l88-l89°C.

c) Reduksjon:

Til en suspensjon av 3,5 g litiumaluminiumhydrid i

175 ml abs. eter tildryppes 21 g av den ifølge b) dannede forbindelse oppløst i 175 ml abs. benzol under omrøring og isavkjøling. Etter timers oppvarming av reaksjonsblandingen under tilbakeløp, opparbeides som beskrevet i eksempel 28 d), idet man får 17,5 g (87%

av det teoretiske) 2-(3'-piperidinopropyl)-amino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-bcnzotiazin som omtrent fargeløs olje, hvis oksalat smelter ved 210-211°C.

Eksempel 32.

2- ot ylamino- 4- met yl- 4 H- 3, 1- benzoksaz iri.

a) 13,7 g ot-metyl-2-aminobenzylalkohol oppvarmes sammen med 13,0 g etylsennepsolje i 10 min. ved 90-100°C. Den ved av-kjøling langsomt krystalliserende reaksjonsblanding utdrives med petroleter og det krystallinske bunnfall isoleres ved frasuging.

Ved omkrystallisering fra benzol får man 20,6 g (92% av det teoretiske) N-etyl-N'-/_ 2-(a-hydroksyetyl_)7-f enyltiourinstof f som ['argoløse krystaller med smp. 108-110°C.

b) 22,4 g av det ifølge a) dannede tiourinstoff kokos med 40 g kvikksølvoksyd i 200 ml etanol i 30 min. under omrøring

og tilbakeløp. Reaksjonsblandingen filtreres varmt og oppløsnings-midlet avdampes i vakuum. Herved blir det tilbake 2-etylamino-4-metyl-4H-3,1-benzoksazin som fargeløs olje som hurtig stivner krystallinsk. Etter omkrystallisering fra petroleter får man 16,5 g (87% av det teoretiske) fargeløse krystaller med smp. 66-68°C. Eksempel 33.

2- cykloheksylamino- 4- metyl- 4H- 3, 1- benzoksazin.

27,8 g av det analogt eksempel 32 a) ved omsetning av a-metyl-2-aminobenzylalkohol med cykloheksylsennepsolje i 83% utbytte fremstilte N-cykloheksyl-N' -/__2-(a-hydroksyetyl_)7-f enyltio-urinstoff (smp. l43-l45°C, fra eddikester/petroleter) behandles som i eksempel 32 b) med kvikksølvoksyd. Etter råproduktets omkrystallisering fra petroleter får man 18,5 g (76% av det teoretiske) 2-cykloheksylamino-4-metyl-4H-3,1-benzoksazin som fargeløse krystaller med smp. 107-109°C

Eksempel 34.

2- etylamino- 4- fenyl- 4H- 3, 1- benzoksazin.

a) En oppløsning av 40 g 2-aminobenzhydrol i 500 ml eter blandes med 35 g etylsennepsolje og oppbevares i 48 timer ved

værelsetemperatur. Deretter avdestillerer man omtrent 2/3 av opp-løsningsmidlet i vakuum og isolerer den krystallinske utfelling ved frasugning. Man får på denne måte 51 g rent N-etyl-N"-/~2-(a-hydroksybenzyl)7-fenyltiourinstoff med smp. 119-121°C. b) 28,6 g av det ifølge a) dannede tiourinstoff oppvarmes med 40 g kvikksølvoksyd i 1 time under omrøring og tilbakeløp.

Etter reaksjonsblandingens opparbeidelse som i eksempel 32 b) får

man 2-etylamino-4-fenyl-4H-3,1-benzoksazin som lysegul oJ'e, som etter noen tid stivner krystallinsk. For ytterligere rensing kromatograferer man forbindelsen på nøytral aluminiumoksyd,

aktivitet II, under anvendelse av benzol/petroleter 1:1 såvel som benzol som elueringsmiddel og får 17,5 g (69% av det teoretiske) fargeløse krystaller av smp. 76-78°C (fra heksan).

Eksempel 35.

2- etylamino- 4- fenyl- 6- brom- 4H- 3, 1- benzoksazin.

a) Ved omsetning av 28 g 5-brom-2-aminobenzhydrol med 17 g etylsennepsolje i 200 ml eter analogt eksempel 34 a) fåes

29 g (79% av det teoretiske) N-etyl-N'-/~4-brom-2-(a-hydroksybenzyl_)_/-

fenyltiourinstoff med smp. 148-150°C.

b) l8 g av det ifølge a) dannede tiourinstoff oppvarmes med 22 g kvikksølvoksyd i 250 ml etanol i 30 minutter under omrøring

og tilbakeløp. Etter opparbeidelse som. i eksempel 32 b) får man 13,5 g (82% av det teoretiske) 2-etylamino-4-fenyl-6-brom-4H-3,1-benzoksazin med smp. 128-129°C (fra benzol/petroleter).

Eksempel 36.

2- metylamino- 4- fenyl- 6- klor- 4H- 3, 1- benzoksazin.

Analogt med eksempel 35 b) får man av 31 g etter eksempel 5 a) fremstilt N-metyl-N'-_/ 4-klor-2-(ot-hydroksybenzyl_)_/- fenyltiourinstoff 21 g (77% av det teoretiske) 2-metylamino-4-fenyl-6-klor-4lI-3,1-benzoksazin av smp. 149-150°C (fra benzol/petroleter). Eksempel 37.

2- etylamino- 4- fenyl- 6- klor- 4H~ 3, 1- benzoksazin.

a) 32 g av det ifølge eksempel 6 a) fremstilte N-etyl-N'-_/ 4-klor-2-(ot-hydroksybenzyl_)_/-f enyltiourinstof f omsettes som i

eksempel 35 a) med kvikksølvoksyd idet man får 27 g (94% av det teoretiske) 2-etylamino-4-fenyl-6-klor-4lI-3,1-benzoksazin som farge-løse krystaller med smp. 124-125°C. b) 18 g av det under a) nevnte tiourinstoff kokes med 23 g sølvoksyd i 250 ml etanol i 45 min. under omrøring og tilbakeløp.

Man filtrerer varmt og avdamper oppløsningsmidlet i vakuum. Ved flere gangers ekstrahering av det oljeaktige residuum med varm petroleter lar det seg fremstille llg (77% av det teoretiske) 2-etylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzoksazin med smp. 124-125°C. Eksempel 38.

2- amino- 4- fenyl- 6- klor- 4H- 3, 1- benzoksazin.

a) I en oppløsning av 70,2 g 5-klor-2-aminobenzhydrol i 300 ml iseddik innføres under omrøring og avkjøling 30 g kalium-cyanat porsjonsvis i løpet av ca. 15 min. Etter ytterligere 10 min. oppvarmes reaksjonsblandingen et kvarter på dampbad og etter av-kjøling fortynnes med vann. Det utfelte N-/ 4-klor-2-(a-hydroksy-bcnzyl_)/-fenylurinstoff frasuges etter 2-3 timer, vaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres fra eddikester/petroleter. Man får deretter 61,5 g (74% av det teoretiske) fargeløse krystaller med smp. 157-159°C b) 14 g av det ifølge a) fremstilte urinstoff oppvarmes med 50 ml 48%-ig bromhydrogensyre 5~10 min. under omrøring på dampbad og avkjøles deretter hurtig. Man fortynner med vann, avdekan-torer, opptar dot halv Taste residuum med metylcnklorid og ryster med fortynnet natronlut. Hetylenkloridoppløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det gjenblivende rå 2-amino-4-fenyl-6-klor-4H~3,1-benzoksazin overføres deretter i oksalatet, som krystalliserer fra etanol/eter i fargeløse krystaller med smp. 167-168°C. Utbytte 12 g (69% av det teoretiske). Ved oksalatets rysting med metylenklorid og fortynnet natronlut og inndamping av den organiske fase kan den frie base fremstilles som smelter etter omkrystallisering fra benzol/petroleter ved 133-134°C. Eksempel 39-

2- etylamino- 4- fenyl- 4H- 3, I- benzoksazin.

a) Til en oppløsning av 20 g 2-aminobenzhydrol i 200 ml kloroform tildryppes under omrøring og isavkjøling 7,1 g nydestillert

etylisocyanat i 30 ml kloroform i løpet av 30 min. Man videre-omrører ennå i 30 min. ved værelsetemperatur og fjerner deretter oppløsningsmidlet i vakuum. Den gjenblivende brunaktige olje opptas i varm benzol og benzoloppløsningen blandes forsiktig med petroleter. Ved avkjøling krystalliserer 19 g (70% av det teoretiske) N-etyl-N' -_/~2-(a-hydroksybenzyl_)7-fenylurinstof f med smp. 132-134°C. b) En suspensjon av 13,5 g av det ifølge a) fremstilte urinstoff i 100 ml etanol blandes under omrøring med 17,5 g P-toluolsulfonsyre og kokes deretter i 45 minutter under tilbakeløp. Etter avkjøling gjøres det alkalisk med natronlut, fortynnes med vann og ekstraheres med eter. Fra den med vann vaskede og over natriumsulfat tørkede eteroppløsning får man etter fordampning av oppløsningsmidlet 2-etylamino-4-fenyl-4H-3,1-benzoksazin som gulaktig olje. Ved gjenoppløsning -ra heksan fåes 7,2 g (57% av det teoretiske) fargeløse krystaller med smp. 76-78°C, som med den ifølge eksempel 34 b) fremstilte forbindelse ikke gir noen smeltepunkt sdepr es jon .

Eksempel 40.

2- etylamino- 4- fenyl- 6- klor- 4H- 3, 1- benzoksazin.

a) 13 g 2-amino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzoksazin innføres under omrøring ved værelsetemperatur i 100 ml acetanhydrid. Etter

begynnende oppløsning utskiller det seg hurtig acetylforbindelsen som krystallinsk utfelling. Man avkjøler ennå 1-2 timer i is, suger fra og vasker bunnfallet med litt eter. ' På denne måte lar det seg fremstille 11 g (73% av det teoretiske) rent 2-acetylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzoksazin med smp. l47-l48°C.

b) Til en oppløsning av 26 g 2-amino-4-fenyl-6-klor-4h-3,1-benzoksazin i 200 ml pyridin tildryppes under omrøring og

isavkjøling 9 ml acetylklorid langsomt. Deretter etteromrøes ennå

i 30 minutter ved 0°C og 30 min. ved værelsetemperatur, og reaksjonsblandingen helles endelig i ca. 2 liter vann. Så snart det til å begynne med noe harpikslignende bunnfall er blitt fast,isoleres det ved frasuging, vaskes med vann og tørkes. Ved omkrystallisering fra etanol får man 25,5 g (85% av det teoretiske) 2-acetylamino-4-fenyl-6-klor-4lI-3 ,1-benzoksazin med smp. 147-148°C.

c) 15 g av den ifølge a) eller b) dannede forbindelse reduseres med 2 g litiumaluminiumhydrid i 300 ml abs. eter. Etter

Il times koking under omrøring og tilbakeløp blandes reaksjonsblandingen forsiktig med vann og det utfelte aluminiumhydrid frafiltreres. Filtratet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Etter residuets omkrystallisering fra benzol/ petroleter får man 11 g (76% av det teoretiske) 2-etylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzoksazin som fargeløse krystaller av smp. 122-123°C, som med den ifølge eksempel 40 fremstilte forbindelse ikke gir smeltepunktsdepresjon.

Eksempel 41.

2- amino- 4- feny1- 6- klor- 4H- 3, 1- benzoksazin.

Til en oppløsning av 5,2 g bromcyan i 180 ml metanol tildryppes langsomt under omrøring og isavkjøling 11,7 g 2-amino-5-klorbenzhydrol og 4 g vannfritt natriumacetat i 180 ml metanol. Etter reaksjonsblandingens oppbevaring natten over ved værelsetemperatur fjernes oppløsningsmidlet i vakuum og residuet uttrekkes med eter. Den med vann vaskede og over natriumsulfat tørkede eter-oppløsning gir ved inndamping en brun olje, hvorav det med oksalsyre i aceton lar seg fremstille 5,1 g 2-amino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzoksazin som oksalat. Stoffet smelter, omkrystallisert fra etanol/eter ved 167-168°C under spaltning og er identisk med den i eksempel 4 beskrevne forbindelse.

Eksempel 42.

2-isobutylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzoksazin.

16,6 g N-isobutyl-N' - 1_ 4-klor-2-(a-hydroksybenzyl_)_/- fenylurinstoff (smp. 152-154°C (fra benzol/petroleter) fremstilt ved omsetning av 2-amino-5-klorbenzhydrol med isobutylisocyanat i eter analogt eksempel 39 a) ) oppvarmes som i eksempel 38 b) med bromhydrogensyre. Etter tilsvarende opparbeidelse får man 14,3 g

(91% av det teoretiske) 2-isobutylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzoksazin som fargeløse krystaller med smp. 117-ll8°C (fra petroleter).

Eksempel 43.

24 g av det i eksempel 16 beskrevne 2-(w-etyltio-ureido)-5,4'-diklorbenzhydrol behandles som i eksempel 32 b) med kvikksølvoksyd. Etter omkrystallisering av råproduktet fra benzol/ petroleter får man 12,5 g (60% av det teoretiske) 2-etylamino-4-(p-klorfenyl)-6-klor-4H-3,1-benzoksazin med smp. 144-145°C.

På analog måte gir avsvovling av 17,5 g 2-(w-etyl-tioureido)-5-klor-4'-metoksybenzhydrol (fra eksempel 15) 9,4 g (59% av det teoretiske) 2-etylamino-4-(p-metoksyfenyl)-6-klor-4H-3,1-benzoksazin med smp. 106-108°C (fra petroleter).

Eksempel 44.

15 g N-etyl-N'-/~4-klor-2-(a-hydroksybenzyl27-fenyl-urinstoff, smp. 130-132°C (fremstilt analogt eksempel 42) oppvarmes med 50 ml 48% HBr 5-10 min. under omrøring på dampbad og avkjøles deretter hurtig. Etter oppberedning analogt eksempel 38 b) får man 12,5 g (88% av det teoretiske) 2-etylamino-4-fenyl-6-klor-4H-3,1-benzoksazin med smp. 124-125°C.

Eksempel 45.

2- etylamino- 4- fenyl- 6- trifluormety1- 4H- 3, 1- benzotiazin.

a) 13 g 2-amino-5-trifluormetyl-benzhydrol (smp. 86-88°C fremstilt ved reduksjon av 2-amino-5-trifluormetyl-benzofenon med

natriumborhydrid) oppvarmes sammen med 6 g etylsennepsolje i 10 min. på dampbad og avkjøles deretter hurtig. Etter oppbevaring natten over digereres den dannede krystallgrøt med litt benzol og suges fra. Man får således 13,5 g N-etyl-N'-/~4-trifluormetyl-2-(a-hydroksybenzyl_)7-f enyltiourinstof f som fargeløse krystaller som etter omkrystallisering fra benzol smelter ved 166-168°C.

b) 9 g av det etter a) dannede tiourinstoff oppvarmes kort analogt eksempel 17 b) med bromhydrogensyre og derved fåes 7 g (82% av det teoretiske) 2-etylamino-4-fenyl-6-trifluormetyl-4H-3,1-benzotiazin som fargeløse krystaller med smp. 84-85°C. Eksempel 46.

2- etylamino- 4- fenyl- 6- metoksy- 4H- 3, 1- benzotiazin.

a) 6,6 g 2-amino-5-metoksy-benzhydrol (smp. 95,5-96°C fremstilt ved reduksjon av 2-amino-5-metoksy-benzofenon med

natriumborhydrid) oppvarmes med 3,2 g etylsennepsolje i 5 min. på

dampbad. Det harpikslignende reaksjonsprodukt oppløses varmt i 75 ml benzol. Ved langsom avkjøling inntrer krystallisering som kan fullstendiggjøres ved tilsetning av petroleter. Det fåes således 758 g N-et<y>l-N'-_/ 4-metoksy-2-(a-hydroksybenzyl)-fenyl7-

tiourinstoff med smp. 133-134°C.

b) 7,8 g av det ifølge a) dannede tiourinstoff kokes med 50 ml konsentrert saltsyre i 30 min. under omrøring og tilbakeløp.

Etter avkjøling fortynnes med vann, gjøres alkalisk med natronlut

under isavkjøling, og det oljeaktige reaksjonsprodukt opptas i metylenklorid. Metylenkloridoppløsningen vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes. Residuet oppløses varmt i 60 ml cykloheksan. Ved avkjøling fåes 6,8 g (92,5% av det teoretiske) 2-etylamino-4-feny1-6-metoksy-4H-3,1-benzotiazin som fargeløse nåler med smp. 91-92,5°C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme 4H-3,1-benzotiazinderivater og 4H-3,1-benzoksazinderivater med den generelle formel I

   hvori A betyr oksygen eller svovel, R betyr hydrogen, en lavere alkyl-, cykloalkyl- med 5-7 C-atomer, fenyl-, fenyl-lavere alkyl-, lavmolekylær dialkylaminoalkyl-, piperidino-laverealkyl- eller pyrrolidino-laverealkylgruppe, R betyr hydrogen, halogen, trifluor- metyl eller metoksy, og R^ betyr alkyl-, fenyl-laverealkyl- eller fenylrester, idet fenylringen kan være substituert med halogenatomer, metoksy- eller trifluormetylgrupper, samt deres syreaddisjonssalter med uorganiske eller oganiske syrer, karakterisert vedat man enten a) omsetter forbindelser med den generelle formel II hvori R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, og X betyr et klor- eller bromatom, en hydroksyl-, sulfhydryl-, alkoksy-, alkyltio- eller alkanoyloksygruppe med tiourinstoff med den generelle formel Illa hvori R har den ovenfor angitte betydning, og de to rester R kan være like eller forskjellige, eller med isotiocyanater med den generelle formel Illb hvori R har den ovenfor angitte betydning, resp. tilsvarende isotiocyanatdannere, eventuelt under tilsetning av syrer og/eller vannavspaltende midler, eller omsetter forbindelser med formel II, hvori X betyr et klor- eller bromatom, en hydroksyl-, alkoksy- eller alkanoyloksygruppe med isocyanatet med den generelle formel Ille hvori R har den ovenfor angitte betydning, eller tilsvarende isocyanatdannere, eventuelt under tilsetning av syrer og/eller vannavspaltende midler, eller b) behandler forbindelser med den generelle formel IV c) omsetter forbindelser med den generelle formel V hvori R og R? har den ovenfor angitte betydning, og R^ betyr et klor- eller bromatom, en sulfhydryl- eller S-alkylgruppe med aminer med den generelle formel VI eller deres salter hvori R' har "betydningen av R med unntak av hydrogen, eller d) reduserer en forbindelse med den generelle formel VII hvori A, R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, og R^ betyr en laverealkyl-, laverealkenyl-, fenyl-, fenyl-laverealkyl-, halogen-laverealkyl- eller lavmolekylær dialkylaminogruppe, som innen om-fanget av betydningen av R også kan være ringsluttet, med komplekse metallhydrider, og hvis R^ betyr en halogenalkylrest omsetter de erholdte forbindelser med dialkylaminer, som innen betydningen av R også. kan være ringsluttet, eller e) omsetter forbindelser med den generelle formel II, hvori X betyr et klor- eller bromatom, en hydroksyl-, alkoksy- eller alkanoyloksygruppe, og R og R2 har den ovenfor angitte betydning, med halogencyaner ved den generelle formel VIII hvori Y betyr et klor-, brom- eller jodatom, eventuelt under etter-følgende syrebehandling, eller f) omsetter forbindelser med den generelle formel I, hvori A betyr et oksygenatom og R, R-^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, med hydrogensulfid eller uorganiske sulfider, og hvis ønsket omsetter fremgangsmåteprodukter hvori R betyr hydrogen med aminer eller reaksjonsdyktige derivater av alkoholer til slike forbindelser hvori R har en av de andre ovenfor nevnte betydninger, og/eller hvis ønsket overfører de dannede basiske forbindelser ved hjelp av behandling med uorganiske eller organiske syrer i deres syreaddisjonssalter.