NO158460B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO158460B
NO158460B NO844243A NO844243A NO158460B NO 158460 B NO158460 B NO 158460B NO 844243 A NO844243 A NO 844243A NO 844243 A NO844243 A NO 844243A NO 158460 B NO158460 B NO 158460B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl
hexylamino
solution
melting point
phenylethylamino
Prior art date
Application number
NO844243A
Other languages
English (en)
Other versions
NO158460C (no
NO844243L (no
Inventor
John Dixon
Francis Ince
Alan Charles Tinker
Original Assignee
Fisons Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838328489A external-priority patent/GB8328489D0/en
Priority claimed from GB838328490A external-priority patent/GB8328490D0/en
Priority claimed from GB838332452A external-priority patent/GB8332452D0/en
Priority claimed from GB838332447A external-priority patent/GB8332447D0/en
Priority claimed from GB838332448A external-priority patent/GB8332448D0/en
Priority claimed from GB848401747A external-priority patent/GB8401747D0/en
Priority claimed from GB848401750A external-priority patent/GB8401750D0/en
Priority claimed from GB848401748A external-priority patent/GB8401748D0/en
Priority claimed from GB848401746A external-priority patent/GB8401746D0/en
Application filed by Fisons Plc filed Critical Fisons Plc
Publication of NO844243L publication Critical patent/NO844243L/no
Publication of NO158460B publication Critical patent/NO158460B/no
Publication of NO158460C publication Critical patent/NO158460C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/52—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C215/80—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/16—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring not being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye forbindelser med formel I,
hvor R-^ representerer OH, NRnR21' CH2R12' eller fluor/
når R-^ representerer OH, CH2R^2 eller fluor, så kan R-, og R^
som kan være de samme eller forskjellige, uavhengig av hver-
andre representere hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl Cl til C6, nitro, nitril, (CH.,)pRg eller SRg,
og når R-^ representerer NRnR2i' s^ ^an Rn representere hydrogen, CHO, COR13, COOR13, CONH2, S02R13, CH2R14 eller alkyl Cl til C6, mens R.-,-^ kan representere hydrogen og R2 og R^ er
som definert ovenfor, eller
R^^ og R2 kan tilsammen danne kjeden = CR23~CH=CH-, og hvor
det karbonatom som bærer substituenten R23 er bundet til nitrogenatomet, R23 representerer hydrogen eller hydroksy,
R3 er som definert ovenfor, mens R2^ ikke har noen betydning,
eller
R.^ og R2 tilsammen kan danne kjeden -COCH.-,- hvor -CO- er
bundet til nitrogenatomet, R^ er som definert ovenfor, og R2^ representerer hydrogen, eller
R.^ og R2 tilsammen representerer 1,2-fenylen, R3 er som definert ovenfor, og R2^ representerer hydrogen,
R-^2 representerer hydrogen, OH, S02R^3 eller alkyl Cl til C6,
R^3 representerer alkyl Cl til C6,
R14 representerer fenyl eller alkoksy Cl til C6 fenyl,
W representerer en enkeltbinding, en 1,2; en 1,3; eller 1,4-disubstituert benzenring; en -CH=CH-gruppe eller en 1,4-cykloheksandiylgruppe;
X representerer NH, O, S, S02, CO, CH2, CONH eller -COO;
Y representerer (CH2)q, CO, CS, S02 og R2Q representerer hydrogen, eller Y representerer CR-, CR, ,-CR, 7R. Q , hvor det
Id lo X / lo
karbonatom som bærer substituenten R^^ og R±g er knyttet til X-gruppen, og hvor
R^ og R-^gj sammen med det karbonatom til hvilke de er knyttet, danner en karbonylgruppe, og R<->^S' Rl6 °9 <R>20 ^ver representerer hydrogen, eller
R-^ og R2q tilsammen danner en kjede -CH2-, og <R>16' <R>17°9 R18 rePresenterer hydrogen, eller <R>15' <R>16' R17°^ R18 uavnengi9 av hverandre representerer hydrogen, eller alkyl Cl til C6, mens R2q representerer hydrogen;
Z representerer en enkeltbinding, NR-^g, CH2, 0, CO, S eller s<o>2<,>
hvor R-^g representerer hydrogen eller alkyl Cl til C6;
n, og m er uavhengig av hverandre et tall fra 1 t.o.m. 4,
q representerer et tall fra 1 t.o.m. 3;
p representerer 0 eller et tall fra 1 t.o.m. 3;
Rg representerer fenyl eller fenyl substituert med hydroksy, og
R^q representerer hydrogen eller klor,
forutsatt at
i) når R1 representerer -OH, både R2 og R^ representerer hydrogen, X er NH, Y er (CH2)g, z er en enkeltbinding, og E2Q er hydrogen, så er W ikke en enkeltbinding;
ii) når R-^ er -OH, R2 og R^ begge er hydrogen, W er en enkeltbinding, X er NH og Z er en enkeltbinding, så er minst en av gruppene <R>l5<>> Ri6' <R>l7 °<9><R>l8 en a±kylgruppe me& fra
1 til 6 karbonatomer; iii) når X er S02, CO, C000 eller CONH, så er Y ikke CO, CS eller S02; iv) når Y representerer CO, CS eller S02, så er Z ikke CO eller so2, og farmasøytiske akseptable derivater av nevnte forbindelser. Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man fjerner minst én beskyttende gruppe fra en forbindelse med formel II,
hvor R3, R10, R20' n' m' w °9 Y er som definert ovenfor,
R4a og R5a som kan være de samme eller forskjellige, hver
er hydrogen eller en beskyttet gruppe,
R^a, R2a, Xa og Za har samme betydning hhv., som R.^, R2, X og Z som definert ovenfor, bortsett fra at i tillegg til dette så kan R, a være OR,a eller CH„OR_,a, hvor Rca eller
± b Z / b
R^a er en beskyttende gruppe,
Xa kan være NRga, hvor Rga er en beskyttende gruppe, forutsatt at forbindelsen med formel II har minst en beskyttende gruppe,
og når det er ønskelig eller nødvendig, omdanner den fremstilte forbindelsen med formel I til et farmasøytisk akseptabelt derivat eller vice versa.
Beskyttende grupper som kan være representert ved R^a, R^a, R^a, Rya, Rg3, Rila °9 R21a ^an f-e^s- innbefatte alkyl
Cl til C6, spesielt metyl; fenylalkyl C7 til C12, da spesielt benzyl, alkanoyl C2 til C6, såsom acetyl, og halogenalkanoyl C2 til C6, f.eks. trifluoracetyl. I tillegg kan den beskyttende gruppe beskytte to funksjonelle grupper, f.eks. kan R^a og R^a tilsammen representere (CH^^C. Andre beskyttende grupper er velkjente og innbefatter dem som er beskrevet i Protective Groups in Organic Chemistry, red. J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), og Protective Groups
in Organic Synthesis, T. W. Greene, Wiley-Interscience
(1981).
Fjerning av den beskyttende gruppe vil være avhengig av den
type beskyttende gruppe man har. Vanlig kjent teknikk kan anvendes, f.eks. sur eller basisk spalting eller hydrogenolyse. Således kan f.eks. beskyttende alkyl- eller fenylalkylgrupper fjernes ved spalting ved hjelp av en protisk syre, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre ved temperaturer fra 0° til 150°C, eller ved hjelp av en Lewissyre, f.eks. ved en reaksjon med bortrihalegonid i et halogenkarbonoppløsningsmiddel. Når den beskyttende gruppen er alkanoyl eller halogenalkanoyl, så kan spaltingen f.eks. utføres med en base så som natriumhydroksyd i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. vanndig etanol. Man kan også bruke Lewis-baser så som pyridinhydroklorid for å spalte alkyl eller fenylalkylgrupper. 1-fenylalkylgrupper, f.eks. benzyl, kan fjernes ved katalytisk hydrogenering ved hjelp av en egnet katalysator, f.eks. palladium i et egnet oppløsnings-middel, f.eks. etanol eller eddiksyre. Ytterligere fremgangsmåter for fjerning av beskyttende grupper er beskrevet både i nevnte bøker av McOmie og Green. Begge forfattere beskriver også tallrike fremgangsmåter for innføring av beskyttende grupper.
Når ingen av Xa, Y eller Za representerer CO, CS, COO, CONH
eller SO2, så kan forbindelser med formel li fremstilles ved at man reduserer en forbindelse med formel III,
hvor en eller begge gruppene Q, eller Q2 representerer CO, mens den andre representerer CH2,
og P^a, R2a, R3, R4a, <R>5<a>,<R>1Q, <R>2Q, Q, Xa, Y, Za, n og m er som definert ovenfor.
Reduksjonsmidlet kan være elektrofilt, f.eks. diboran, eller nukleofilt, f.eks. et komplekst metallhydrid, så som litiumaluminiumhydrid eller natrium(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid. Reaksjonen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene. Det er foretrukket å bruke aprotiske oppløsningsmidler, f.eks. tetrahydrofuran, dietyleter eller 1,2-dimetoksyetan. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer fra f.eks. 0 til 100°C.
Når Xa representerer NRga, så kan forbindelser med formel III fremstilles ved at man i rekkefølge reagerer gruppene L, og L2 i en hver ønsket rekkefølge, i forbindelsen med formel IV,
hvor en av gruppene L-^ og L2 representerer en god avspaltningsgruppe mens den annen enten representerer en god avspaltningsgruppe eller en gruppe som lett lar seg omdanne til en god avspaltningsgrupper og W, n, m, Q1 og Q2 er som definert ovenfor , med forbindelser med formel V og formel VI,
i en hver ønsket rekkefølge,
hvor R^, R2a, R3, R4a, R5a, Rga, R1Q, R2Q, Y og Za er som definert ovenfor.
Gode avspaltningsgrupper som kan være representert ved L, og L,,, innbefatter f.eks. halogen, så som klor eller brom; 1-imidazolyl, trifluormetansulfonat; alkylkarbonat, f.eks. etylkarbonat, benzylkarbonat; alkanoyloksy, f.eks. acetoksy eller trifluor-acetoksy.
Fortrengningsreaksjonene kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. i et klorert hydrokarbon som kloroform, i nærvær av en ikke-nukleofil base som f.eks. trietylamin. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer fra ca. 0 til ca. 100°C.
De frie syrer av forbindelsen med formel IV, d.v.s. de forbindelser hvor begge L^-gruppene representerer -OH og Q^, representerer CO, og/eller begge L^-gruppene representerer -OH og Q representerer CO, kan reageres, f.eks. med tionylklorid, etylklorformat eller N,N<1->karbonyldiimidazol for derved å omdanne karboksylgruppene til en gruppe med formelen -COL-^ eller -COL2 hhv.
Når L-^ og/eller L2 representerer en gruppe som kan omdannes til en god avspaltningsgruppe, så kan slike omdannbare grupper f.eks. innbefatte alkoksy, som etoksy eller metoksy; foruten hydroksy. Denne omdannelsen kan utføres på vanlig kjent måte.
Et eksempel på en sekvensmessig fortrengning av L-^ og I>2 er følgende:
En forbindelse med formel IV hvor L± representerer OCH^, L2
er OH mens begge gruppene Q-^ og Q2 er CO, reageres med en forbindelse med formel VI i diklormetan og ved 0°C med N,N'-karbonyldiimidazol, noe som gir en forbindelse med formel VII,
hvor representerer OCH^, mens Rg3/ R±o/ R20' n' m' W' Y og Za er som definert ovenfor.
Forsåpning av -COL^-gruppen med en ekvivalent base, fulgt av en surgjøring, gir den tilsvarende forbindelse med formel VII hvor er -OH, og denne kan reageres med en passende forbindelse med formel V i nærvær av N,n'-karbonyldiimidazol, hvorved man får den ønskede forbindelse med formel III.
Ved hjelp av analoge fremgangsmåter kan de følgende forbindelser fremstilles:
hvor R±a, R2a, R3, R4a, R5a, Rga, R1Q, R2Q, 1^, L2, n, m, W, Y og Za er som definert ovenfor.
På lignende måte kan forbindelser med formel II hvor Xa representerer CH2/ fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel XIII,
hvor R-[_o' R20' Ll' n' m' W' Y °^ Za er som definert ovenfor, med en passende forbindelse med formel V. Når f.eks. L± er OH, så kan forbindelse med formel XIII reageres med forbindelsen med formel V i nærvær av N,N'-karbonyldiimidazol, hvorved man får fremstilt en forbindelse med formel II. Forbindelser med formel II kan også fremstilles ved at man reagerer en tilsvarende forbindelse med formelXIV,
hvor R10» R20' n' m' W' Xa' Y' Za og Ll er som definert ovenfor ,
med en forbindelse med formel V som definert ovenfor.
Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base.
Som et spesifikt eksempel kan L± være brom, R^a kan være trifluoracetyl, mens reaksjonen utføres i dimetylformamid i nærvær av natriumhydrid.
Forbindelser med formel XIV hvor Xa representerer S eller 0, kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel
XV,
hvor L-j^, L2, n, m og W er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel XVI,
hvor G representerer 0 eller S og R±q» R20' Y °9 Za er som definert ovenfor.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, som f.eks. natriumhydrid i et aprotisk, polart oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid.
Forbindelser med formel II hvor Xa representerer S eller 0,
kan også fremstilles ved at man reagerer den tilsvarende forbindelsen med formel XII som definert ovenfor, med en forbindelse med formel XVI som definert ovenfor, fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. natriumhydrid, i et inert oppløsnings-middel som et polart aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid.
Forbindelser med formel II, hvor Xa og Z hver representerer NH, og Y er CO, kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel XVII,
hvor R-j^a, R2a, R3, R4a, R5a, n, m og W er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel XVIII,
hvor R-^q er som definert ovenfor.
Denne reaksjonen kan utføres i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. toluen ved temperaturer mellom 0 og 100°C eller i et fravær av et oppløsningsmiddel.
Forbindelser med formel XVII kan fremstilles fra forbindelser med formel XI, f.eks. ved å omdanne L2~gruppen fra -OCH^ til
-OH til NH2, fulgt av en reduksjon av -CO-gruppen på vanlig
kjent måte.
Forbindelser med formel II hvor Xa er NH, Y er CO og Za er CH2 eller en enkeltbinding, kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel XVII som definert ovenfor, med en forbindelse med formel XIX,
hvor Zb er CH2 eller en enkeltbinding, og L, og R-^q er som definert ovenfor. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en ikke-nukleiofil base, f.eks. trietylamin, i et oppløsningsmiddel som er inert overfor reaksjonsbetingelsene, f.eks. i diklormetan.
Forbindelser med formel II hvor en eller flere Xa, Y og Za
er S02 eller R^a er CH2S02R^3 kan fremstilles ved at man selektivt oksyderer den tilsvarende forbindelsen med formel II hvor Xa, Y eller Za er S eller R-^a nå representerer CH2SR-^. Egnete oksydasjonsmidler i så henseende er uorganiske, eller fortrinnsvis organiske persyrer, f.eks. m-klorperbenzosyre. Oksyda-sjonene kan utføres i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. diklormetan, ved temperaturer fra 0 til 100°C.
Forbindelser med formel II, hvor Xa er -CONH eller -C00 kan fremstilles ved at man reagerer den tilsvarende forbindelsen med formel XX,
hvor R±a, R2a» R3/ R4a' R5a/ n, m, L2 og W er som definert ovenfor ,
med en forbindelse med formel XXI,
hvor D representerer 0 eller NH, og R±q/ R20' Y og Za er som definert ovenfor.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en in situ omdannelse av
en forbindelse med formel XX hvor L er -OH, hvorved man får
2
fremstilt et aktivert blandet anhydrid, ved en reaksjon, f.eks. med etylklorformat i nærvær av en base, hvoretter produktet reageres med forbindelsen med formel XXI, noe som gir en forbindelse med formel II. Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. diklormetan.
Forbindelser med formel XXI kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge til de som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel XI.
Forbindelser med formel V hvor R-^a er C02OH, kan fremstilles
ved at man reagerer den tilsvarende forbindelsen med formel
XXII,
hvor R2a, R^, R^a og R^a er som definert ovenfor,
med diklormetylmetyleter i nærvær av en Lewis-syrekatalysator, f.eks. TiCl^ i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. diklormetan ved temperaturer fra -78° til 50°C. Det resulterende aldehyd-derivat blir så redusert med et selektivt reduksjonsmiddel, f.eks. natriumborhydrid.
Forbindelser med formel V hvor R^a representerer CH2SR13 kan fremstilles ved at man reagerer den tilsvarende forbindelsen med formel XXII med en forbindelse med formel XXIII,
hvor R13 er som definert ovenfor,
i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. SnCl4 i et inert oppløsnings-middel, f.eks. diklormetan, ved temperaturer fra 0 til 50°C.
Forbindelser med formel V hvor R^ a er NHR^ hvor R.^ er en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, kan fremstilles fra den tilsvarende forbindelse med formel V hvor Ra er NH2, ved en reaksjon med et alkyl Cl til C6 halogenid.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat, i et polart, aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid.
En del forbindelser med formel V er nye mens andre forbindelser med formel V og forbindelsene med formlene IV, VI, XV, XVI, XVIII, XIX, XXII, XXIII, XIX, XXII, XXIII og XXIV er enten kjente eller kan fremstilles fra kjente forbindelser ved teknikk som i seg selv er kjent.
Syreaddisjonssaltene av forbindelser med formel I kan fremstilles ved at man omsetter den frie basen med en passende syre. Syreaddisjonssaltene kan omdannes til den tilsvarende frie base ved hjelp av en sterkere base.
De fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor, kan brukes for fremstilling av forbindelser med formel I eller et derivat av disse. Det ligger også innenfor den foreliggende oppfinnelse
at man kan behandle et hvert slikt fremstilt derivat for derved å få frigjort den frie forbindelse med formel I, eller omdanne et derivat til et annet.
Forbindelser med formel I og mellomprodukter som brukes for deres fremstilling, kan isoleres fra reaksjonsblandingene på vanlig kjent måte.
Farmasøytisk akseptable derivater av forbindelser med formel I innbefatter farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Egnete salter innbefatter salter av mineralsyrer som hydrohalogensyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre, eller organisk syrer,
f.eks. maursyre, eddiksyre eller melkesyre. Syren kan være poly-funksjonell, f.eks. kan man bruke svovelsyre, fumarsyre eller sitronsyre.
Andre farmasøytisk akseptable derivater av forbindelsene som
vil være egnete bioforløpere av forbindelser med formel I, vil være innlysende for de som arbeider innenfor den syntetiske organiske kjemi, og de kan fremstilles fra forbindelser med formel I i det man bruker fremgangsmåter som i seg selv er kjente, eller ved hjelp av fremgangsmåter som er analoge til de som er beskrevet ovenfor. Egnete bioforløpere innbefatter amider, f.eks. acetam.ider eller benzamider, av forbindelser med formel I, og estere, f .eks. karboksylsyreestere som alkanoyl-, såsom acetyl- eller isobutyryl- eller aroyl C7-9-, f.eks. benzoylestere.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles fortrinnsvis
de nedenfor angitte forbindelser som har en spesielt fordelaktig terapeutisk effekt: 4- [2-(6-(2-fenyletylamino)heksylamino)etyl]-3-propyl-1,2-benzendioldihydrobromid,
3-metyl-4-[2-(6-(2-fenyletylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendioldihydrobromid,
3-klor-4-[2-(6-(2-fenyletylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendioldihydrobromid,
3-[2-fenyletyl]-4-[2-[6-[2-fenyletylamino]heksylamino]-etyl]-1,2-benzendioldihydrobromid,
3-[2-[4-hydroksyfenyl]etyl]-4-[2-[6-[2-fenyletylamino]heksylamino] etyl] -1 , 2 , ben zendioldihy dr obromid ,
3-fluor-4-[2-&6-&2-fenyletylamino]heksylamino]etyl]-1,2-benzendioldihydrobromid,
3-brom-4-[2-[6-[2-fenyletylamino]heksylamino]etyl]-1,2-benzendioldihydrobromid
5- fluor-4-[2-&6-[2-fenyletylamino]heksylamino]etyl]-1,2-benzendiolduhydrobromid,
3- fluor-5-[2-[6-[2-fenyletylamino]heksylamino]etyl]-1,2-benzendioldihydrobromid,
6- [2-[6-&2-fenyletylamino&heksylamino]etyl]-l,l'-bifenyl-2,3,4'-trioldihydrobromid,
4- [2- [6-[2,3-dihydro-lH-inden-2-ylamino)heksylamino]etyl]-1,2-benzendioldihydrobromid,
4-[2-[6-(6-metyl-2-fenylpropylamino)heksylamino]etyl]-1,2-benzendioldihydroklorid,
4-[2-[6-(2-metyl-2-fenylpropylamino)heksylamino]etyl]-1,2-benzendiol dihydrobromid.
Forbindelser med formel I eller deres farmasøytisk akseptable derivater er verdifulle fordi de har farmakologisk aktivitet i varmblodige dyr. Forbindelsene virker således på perifere og/eller sentrale dopaminreseptorer. Som sådan senker de blod-trykket, reduserer pulsen og øker blodtilstrømningen til visse vaskulære vev, f.eks. til nyrene. Enkelte forbindelser har også virkning på andre adrenoreseptorer, og disse har hjertestimu-lerende effekt og bromkodilaterende effekt. Aktiviteten av forbindelsene er observert bedømmelsessystemer:
(a) nyreblodtilstrømning i hunder, McNay og Goldberg,
J. Pharmac, Exp. Ther., 151, 23-31, 1966.
(b) isolert ørearterier hos kaniner, McCullogh, Rand and
Story, Br. J. Pharmac, 49, 141-142, 1973, og
(c) nisiterende membran hos katt, Gyorgy og Doda, Arch, Int.
Pharmacodyn, 226, 194-206, 1977.
Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan brukes for behandling av. manglende blodtilførsel i hjerte, nyresvikt, angina pectoris, ischemisk hjertelidelse, hypertensjon samt luftveislidelser som skyldes reversible sammentrekninger, hyperprolaktenemi foruten Parkinson's sykdom og andre neurologiske lidelser. Forbindelser med formel I kan også brukes for behandling av glaukom, for sterk utskillelse av mavesyre, f.eks. ved mavesår, for tidlige veer, akromegali og en forbering av blodtilførselen til og en legning av anas— tomoser og stomata i tarmkanalen.
Den dose som vil tilførses, vil selvsagt være avhengig av den forbindelsen som brukes, tilførselsveien og den ønskede effekt. Man vil imidlertid vanligvis oppnå tilfredsstillende resultater når forbindelsene tilføres i doser fra 0,05^,ug til 50 mg pr. kg kroppsvekt pr. døgn. For mennesker vil den angitte totale daglige dose ligge i området fra 2,5^ug til 3,5 g, som kan tilføres i oppdelte doser, f.eks. fra l^ug til 750 mg.
De nye forbindelser med formel I kan brukes i kombinasjon med eller etter eller før en rekke andre farmasøytiske aktive forbindelser. Når det er passende, kan forbindelsene blandes med en eller flere andre aktive ingredienser. Den spesielle blanding eller de spesielle doser samt forholdet mellom eventuelle aktive ingredienser vil være avhengig av en rekke faktorer såsom den sykdom som skal behandles, til-førselsveien, da spesielt aktive ingredienser man anvender samt pasienten som skal behandles.
Eksempler på forbindelser som kan blandes med forbindelser med formel I innbefatter følgende: beta-blokkerende forbindelser, da spesielt kardioselektive beta-blokkerende forbindelser, f.eks. atenolol;
diuretika, f.eks. tiazider, som furosemid;
angiotensinomdannende enzyminhibitorer, f.eks. kaptopril;
inotropiske midler, f.eks. amrinon;
antiemetika, f.eks. sulpirid, metoklopramid, eller dom-peridon.
Forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable derivater har den fordel at de er mer effektive og gir mindre uønskede bivirkninger i visse farmakologiske modeller, og virker lengre enn forbindelser med tilsvarende struktur.
Forbindelser med formel I kan tilføres på en rekke forskjellige måter og kan virke systemisk eller lokalt. Således kan forbindelsene tilføres ved oral eller nasal in-halering til lungen, til bukhulen, oseofagt, rektalt, topisk til huden eller andre tilgjengelige overflater av kroppen, f.eks. øye, ved injeksjon, f.eks. intravenøst, intra-muskulært, intraperitonealt, eller kan innleires i kroppen ved kirurgiske inngrep.
Farmasøytiske preparater inneholder fortrinnsvis mindre enn
80 vekt-%, mer foretrukket mindre enn 50 vekt-% av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat av en slik forbindelse, i blanding med et farmasøy-tisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærestoff. Eksempler på egnede fortynningsmidler eller bærestoffer er
tabletter, kapsler og belagte kapsler, mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumfosfat, diatoméjord, et sukker såsom laktose, destrose eller mannitol, -talkum, stearinsyre,
stivelse, natriumbikårbonat og/eller gelatin;
for suppositorier; naturlige eller herdede oljer eller voks; og
for inhaleringspreparater, grov laktose.
Når forbindelsene skal brukes i vandig oppløsning, kan det være nødvendig å tilsette et chelaterings- eller sekvesterings-middel, f.eks. natriumedetat, et antioksydasjonsmiddel,
f.eks. natriummetabisulfitt eller buffere, f.eks. natrium-hydrogenfosfat og natriumfosfat. Vandige oppløsninger vil typisk inneholde opptil 10 vekt-% av den nye forbindel-
sen, og kan brukes for intravenøs injeksjon.
Oppfinnelsen er illustrert i de følgende eksempler, hvor
alle temperaturer er angitt i °C.
Generelt er alle forbindelser og mellomprodukter navnsatt
etter "Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts", som er gjengitt i Appendix IV i Chemical Abstracts 1977 Index Guide.
Mer spesielt kan det angis at derivater av heksandion-
syre hvor karboksylsyregruppene er i et 1,6-forhold til hverandre, er betegnet heksandioater og ikke 1,6-heksan-
dioater.
EKSEMPEL 1
5-[ 2-( 6-( 2- fenyletylamino) heksylamino) etyl]- 3- propyl- l, 2-benzendiol
a) 3, 4- dimetoksy- 5- propylbenzenmetanol
En oppløsning av 11 g 3,4-dimetoksy-5-propylbenzaldehyd og
2 g natriumborhydrid i 100 ml 2-propanol ble omrørt i romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble tilsatt 200 ml 2N HC1 og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble utskilt, vasket med natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, hvorved man fikk en gul olje som ble renset ved hjelp av en Kugelrohr-kule til kuledestillasjon ved et trykk på 1 mm Hg og en luftbadtemperatur på 150°, noe som ga 8 g av undertittelforbindelsen som en fargeløs olje.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved den fremgangsmåte
som er beskrevet under avsnitt (a) ovenfor:
i) 3,4-dimetoksy-2-propylbenzenmetanol; smeltepunkt 70-71,5°C;
ii) 3-fluor-4,5-dimetoksybenzenmetanol, smeltepunkt 186°C;
iii) 2-fluor-3,4-dimetoksybenzenmetanol; smeltepunkt 186°C.
b) 3, 4- dimetoksy- 5- propylbenzenacetonitril
En oppløsning av 7,89 g av alkoholen fra trinn (a) og 5,5 ml
tionylklorid i tørr diklormetan ble oppvarmet og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningen ble så fordampet til tørrhet.
En oppløsning av det urene kloridet i 20 ml tørr dimetylsulfoksyd ble tilsatt en suspensjon av 3,68 g natriumcyanid i 20 ml tørr dimetylsulfoksyd. Blandingen ble omrørt ved 20° i 18 timer,
så tilsatt 100 g vann og ekstrahert med etylaeetat. Den organiske fasen ble vasket med natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og fordampet på et dampbad inntil utviklingen av HCN stoppet. Ytterligere fordampning ga en.olje som ble renset ved Kugelrohr-destillasjon ved 1 mm Hg og en luftbadstemperatur på 200°, noe som ga 7,3 g av undertittelforbindelsen som en blek gul olje.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten, som er beskrevet i avsnitt 1 (b) ovenfor: i) 3,4-dimetoksy-2-propylbenzenacetonitril; smeltepunkt 75-76°; ii) 3,4-dimetoksy-5-nitrobenzenacetonitril; MS m|e 222;
iii) 3,4-dimetoksy-2-[2-fenyletyl]benzenacetonitril; Bp 200°
1 mm Hg;
iv) 2-etyl-3,4-dimetoksybenzenacetonitril; Bp 170° 0,5 mm Hg;
v) 2-butyl-3,4-dimetoksybenzenacetonitril; smeltepunkt 43-44°;
vi) 3,4-dimetoksy-2-[1-metyletyl]benzenacetonitril; Bp 200°/
0,35 mm Hg;
vii) 5,6-dimetoksy-[1,1'-bifenyl]-2-acetonitril; Bp 200°/0,5 mm Hg; viii) 3,4-dimetoksy-2-fenylmetylbenzenacetonitril; Bp 200/0,25 mg Hg;
ix) 3,4-dimetoksy-2-fenyltiobenzenacetonitril, smeltepunkt
79-80°;
x) 41,5,6-trimetoksy-[1,1'-bifenyl ]-2-acetonitril; smeltepunkt 105-106°;
xi) 2-{ 2-[ 4-metoksyfenyl]etyl]-3,4-dimetoksybenzenacetoni-tril; smeltepunkt 91-93°;
xii) 5-fluor-3,4-dimetoksy-2-propylbenzenacetonitril; smeltepunkt 150°/0,2 mm Hg;
xiii) 3-fluor-4,5-dimetoksybenzenacetonitril; MS m/e 195;
xiv) 2-fluor-4,5-dimetoksybenzenacetonitril; smeltepunkt 116,3-117,5° .
c) 3, 4- dimetoksy- 5- propylbenzenetanaminhvdroklorid En oppløsning av 8,76 g av nitrilet fra trinn (b) i 100 ml
tørr tetrahydrofuran ble omrørt under en atmosfære av nitrogen under tilsetningen av 120 ml av en 1 M oppløsning av boran i tetrahydrofuran. Oppløsningen ble så oppvarmet og kokt under tilbakeløp i 18 timer. 100 ml metanol ble tilsatt den avkjølte reaksjonsblandingen, hvoretter den ble fordampet til tørrhet. Resten ble oppløst i 100 ml metanolisk HC1, og så kokt under tilbakeløp i 4 timer. Oppløsningen ble fordampet, og produktet ble utkrystallisert fra etylasetat/cykloheksan som fargeløse prismer (5,3 g) smeltepunkt 116-11°.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten som
er beskrevet under avsnitt (c) ovenfor:
i) 3,4-dimetoksy-2-propylbenzenetanamin hydroklorid; smeltepunkt 221-223°;
ii) 3,4-dimetoksy-2-nitrobenzenetanamin hydroklorid, smeltepunkt
179,8-181,8°;
iii) 3,4-dimetoksy-5-nitrobenzenetanamin hydroklorid, smeltepunkt
179,3-181,3°;
iv) 3,4-dimetoksy-2-(2-fenyletyl)benzenetanamin hydroklorid;
smeltepunkt 201-203°;
v) 2-etyl-3,4-dimetoksybenzenetanamin hydroklorid; smeltepunkt
253-255°;
vi) 2-butyl-3,4-dimetoksybenzenetanamin hydroklorid; smeltepunkt 136-137°;
vii) 3,4-dimetoksy-2-[1-metyletylJbenzenetanamin hydroklorid;
smeltepunkt 193,9-195,2°;
viii) 5,6-dimetoksy- [1,11-bifenyl ]-2-etanamin hydroklorid;
smeltepunkt 218-219°;
ix) 3,4-dimetoksy-2-(fenylmetyl)benzenetanamin hydroklorid;
smeltepunkt 143,3-144,6°;
x) 3,4-dimetoksy-2-(fenyltio)benzenetanamin hydroklorid;
smeltepunkt 106-108°;
xi) 4', 5,6-trimetoksy-[ 1,11-bifenyl]-2-etanamin hydroklorid;
smeltepunkt 177-178°;
xii) 2-[2-[4-metoksyfenyl]etyl]-3,4-dimetoksybenzenetanamin
hydroklorid; smeltepunkt 135-137°;
xiii) 2-fluor-4,5-dimetoksybenzenetanamin hydroklorid, smeltepunkt 168-160°;
xiv) 3-fluor-4,5-dimetoksybenzenetanamin hydroklorid; smeltepunkt 161,7-163,0°;
xv) 5-fluor-3,4-dimetoksy-2-propylbenzenetanamin hydroklorid;
smeltepunkt 232,7-234,0°.
d) N-[ 2-( 3, 4- dimetoksy- 5- propylfenyl) etyl]- N'- 2- fenyletyl heksandiamid
En oppløsning av 2,5 g 6-okso-6-(2-fenyletylamino)heksansyre og 1,33 g N,N<1->karbonyldiimidazol i 50 ml tørr diklormetan ble omrørt ved 20° i lh time, hvoretter man tilsatte en oppløsning av 1,8 g 3,4-dimetoksy-5-propylbenzentanamin i 20 ml diklormetan. Blandingen ble omrørt ved 20°C i 18 timer og så tilsatt 50 ml vann. Den organiske fasen ble utskilt, vasket med fortynnet saltsyre, vanndig natrium bikarbonat og så en natrium-kloridoppløsning, deretter tørket over magnesiumsulfat og fordampet, hvorved man fikk et fargeløst fast stoff. En utkrystallisering fra 2-propanol/cykloheksan ga 2,7 g av bis-amidet som fargeløse prismer, smeltepunkt 128-129°C.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved den fremgangsmåte, som er beskrevet under avsnitt (d) ovenfor: i) N-[2-(3,4-dimetoksy-2-propylfenyl)etyl]-N'-[2-fenyletyl]
heksandiamid; smeltepunkt 137,8-138,5°;
ii) N-[2-(3,4-dimetoksy-2-metylfenyl)etyl!-N1 -[2-fenyletyl]
heksandiamid; smeltepunkt 165-167°;
iii) N-[2-(3,4-dimetoksy-2-nitrofenyl)etyl]-N'-[2-fenyletyl]
heksandiamid; smeltepunkt 143,2-144,5°;
iv) N-[2-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)etyl]-N1 -[2-fenyletyl]
heksandiamid; smeltepunkt 154,8-156°;
v) N-[2-(2-klor-3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-N1 -[2-fenyletyl]
heksandiamid; smeltepunkt 154,8-156°;
vi) N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)2-metyl]propyl-N'-[2-fenyletyl]
heksandiamid; smeltepunkt 94-96°;
vii) N-[2-[3,4-dimetoksy-2-[2-fenyletyl]fenyl]etyl]-N'-[2-fenyletyljheksandiamid; smeltepunkt 158-160°; viii) N-[2-[2-etyl-3,4-dimetoksyfenyl]etyl]-N'-[2-fenyletyl]
heksandiamid; smeltepunkt 154-156°;
ix) N-[2-[2-butyl-3,4-dimetoksyfenyl]etyl]-N1 -[2-fenyletyl]
heksandiamid; smeltepunkt 138-139°;
x) N-[2-[3,4-dimetoksy-2-[1-metyletyl]fenyl]etyl]-N'-[2-fenyletyl jheksandiamid; smeltepunkt 111,6-112,8°;;
xi) N-[2-[[1,1'-bisfenyl]-2-y1-5,6-dimetoksy]etyl]-N<1->[2-fenyletyl ]heksandiamid; smeltepunkt 146-147°;
xii) N-[ 2-{ 2,3,4-trimetoksyfenyl]etyl]-N'-[2-fenyletyl]heksandiamid; smeltepunkt 127-129°;
xiii) N-[2-[3,4-dimetoksy-2-(fenylmetyl)fenyl]etyl]-N'-[2-fenyletyl ] heksandiamid; smeltepunkt 127-129°;
xiv) N-[2-[3,4-dimetoksy-2-(fenyltio)fenyl]etyl]-N'-[2-fenyletyl ] heksandiamid; smeltepunkt 137,8-138,6°;
xv) N-[2-[[1,1'-bisfenyl]2-yl-4',5,6-trimetoksy]etyl]-N'-[2-fenyletyl]heksandiamid; smeltepunkt 187-189°;
xvi) N-[2-[2-[2-[4-metoksyfenyl]etyl]-3,4-dimetoksyfenyl]etyl]
-N'-[2-fenyletyl]heksandiamid; smeltepunkt 152-154°; xvii) N-[2-[2-fluor-3,4-dimetoksyfenyl]etyl]-N1 -[2-fenyletyl]
heksandiamid; smeltepunkt 142-143°;
xviii) N-[2-[2-brom-3,4-dimetoksyfenyl]etyl]-N<1->[2-fenyletyl]
heksandiamid; smeltepunkt 176-178°;
xix) N-[2-[2-fluor-4,5-dimetoksyfenyl]etyl]-N'-[ 2-fenyletyl]
heksandiamid; smeltepunkt 142-143°;
xx) N-[2-[4,5-dimetoksy-2-metylfenyl]etyl]-N1-[ 2-fenyletyl]
heksandiamid; smeltepunkt 146-147°;
xxi) N-[2-[3-fluor-4,5-dimetoksyfenyl] etyl]-N1-[ 2-fenyletyl]
heksandiamid; smeltepunkt 149-150°;
xxii) N-[2-[3-klor-4,5-dimetoksyfenyl]etyl]-N'-[2-fenyletyl]
heksandiamid; smeltepunkt 148,8-150,2°;
xxiii) N-[2-[3-brom-4,5-dimetoksyfenyl]etyl]-N1 -[2-fenyletyl]
heksandiamid; smeltepunkt 150,4-152°;
xxiv) N-[2-[3,4-dimetoksy-5-metylfenyljetyl]-N'-[2-fenyletyl]
heksandiamid; smeltepunkt 136,7-137,7°;
xxv) N-[2-[5-fluor-3,4-dimetoksy-2-propylfenylJetylJ-N'-[2-fenyletylJheksandiamid; smeltepunkt 122,6-123,9°.
e) N-[ 2-( 3, 4- dimetoksy- 5- propylfenyl) etyl]- N'-[ 2- fenyletylJ
- 1, 6- heksandiamin
En oppløsning av 2,27 g av bisamidproduktet fra trinn (d) ovenfor 100 ml tørr tetrahydrofuran ble omrørt under nitrogenatmosfære mens man tilsatte 25 ml av en IM oppløsning av boran i tetrahydrofuran. Oppløsningen ble så oppvarmet og kokt under tilbakeløp i 24 timer.
100 ml metanol ble tilsatt den avkjølte oppløsningen, og blandingen ble fordampet til tørrhet. Resten ble oppløst i 100 ml metanolisk HC1 og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningen ble fordampet, og man fikk utkrystallisert 1,9 g av under-titelforbindelsen som dihydrokloridsaltet fra etanol som farge-løse prismer, smeltepunkt 222-224°C.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten, som er beskrevet under avsnitt (e) ovenfor: i) N-[2-(3,4-dimetoksy-2-propylfenyl)etyl J-N1-[2-fenyletylJ-1,6-heksandiamin dihydroklorid; smeltepunkt 224-225,5°;
ii) N-[2-(3,4-dimetoksy-2-metylfenyl)etyl]-N'-[2-fenyletyl] -
1,6-heksandiamin dihydroklorid; smeltepunkt 285-287°
under dekomponering;
iii) N-[2-(3,4-dimetoksy-2-nitrofenyl)etyl J-<N>'-[2-fen<y>let<y>l]-1,6-heksandiamin dihydroklorid; smeltepunkt 215,4-216,9°; iv) N-[2-(3,4-dimetoksy-5-nitrofenyl)etyl]-N'-[2-fenyletyl)]-1,6-heksandiamin dihydroklorid; smeltepunkt 213-215°;
v) N-[2-(2-klor-3,4-dimetoksyfenyl)etyl J-N'-[2-fenyletyl]-1,6-heksandiamin dihydroklorid; smeltepunkt 269-272°;
vi) N-[2-[3,4-dimetoksy-2-[2-fenyletyl]fenylJetylJ-N'-[2-fenyletylJ-l,6-heksandiamin dihydroklorid; smeltepunkt
243-245° ;
vii) N-[2-[2-etyl-3,4-dimetoksyfenylJetylJ-N'-[2-fenyletyl] -1,6-heksandiamin dihydroklorid; smeltepunkt 249-251°; viii) N-[2-[2-butyl-3,4-dimetoksyfenylJetylJ-N'-[2-fenyletyl ] -1,6-heksandiamin dihydroklorid; smeltepunkt 209-211°;
ix) N-[2-[3,4-dimetoksy-2-[1-metyletyl]fenylJetyl ]-N'-[2-fenyletylJ-l,6-heksandiamin dihydroklorid; smeltepunkt
233-235° ;
x) N-[2-[[l,l'-bisfenyl]-2-yl-5,6-dimetoksy JetylJ-N'-[2-fenyletylJ-1,6-heksandiamin dihydroklorid; smeltepunkt
206-208°;
xi) N-[2-[2,3,4-trimetoksyfenylJetyl]-N1 -[2-fenyletyl J-l,6-heksandiamin dihydroklorid; smeltepunkt 243-245°;
xii) N-[2-[3,4-dimetoksy-2-(fenylmetyl)fenylJetyl]-N'-[2-fenyletyl J-1,6-heksandiamin dihydroklorid; smeltepunkt 194-
196° ;
xiii) N-[2-[3,4-dimetoksy-2-(fenyltio)fenylJetylJ-N'-[2-fenyletyl ]-1,6-heksandiamin dihydroklorid; smeltepunkt 180,6-182° ;
xiv) N-[2-[[1,1'-bisfenyl]-2-yl-4',5,6-trimetoksy Jetyl]-N'-[2-fenyletyl]-1,6-heksandiamin dihydroklorid; smeltepunkt
236-238°;
xv) N-[2-[2-[2-[4-metoksyfenyl]etylJ-3,4-dimetyoksyfenylJetyl]-N1 -
[2-fenyletylJ-1,6-heksandiamin dihydroklorid; smeltepunkt
221-223° ;
xvi) N-[2-[2-fluor-3,4-dimetyoksyfenylJetylJ-N 1 -[2-fenyletyl]
-1,6-heksandiamin dihydroklorid; smeltepunkt 275-276°, under
dekomponering;
xvii) N-[2-[2-brom-3,4-dimetoksyfenylJetylJ-N'-[2-fenyletylJ-l,6-heksandiamin dihydroklorid; smeltepunkt 260-262° under
dekomponering;
xviii) N-[2-[2-fluor-4,5-dimetyoksyfenylJetyl]-N'-[2-fenyletyl]
-1,6-heksandiamin dihydroklorid; smeltepunkt 258-260°
under dekomponering;
xvix)N-[2-[4,5-dimetoksy-2-metylfenylJetylJ-N'-[2-fenyletyl]-1,6-heksandiamin dihydroklorid; smeltepunkt 221-223°;
xx) N-[ 2-{3-fluor-4,5-dimetoksyfenyl]etyl]-N'-[2-fenyletyl]
-1,6-heksandiamin dihydroklorid; smeltepunkt 260,3-262,3; xxi) N-[2-t3-klor-4,5-dimetoksyfenyl]etyl]-N<1->[2-fenyletyl] -1,6-heksandiamin dihydroklorid; smeltepunkt 254-256,5° under dekomponering; xxii) N-[2-[3-brom-4,5-dimetoksyfenyl]etyl]-N1 -[2-fenyletyl] -1,6-heksandiamin dihydroklorid; smeltepunkt 251,6-252,9° under dekomponering; xxi i i ) N.-[ 2-[ 3 , 4-dimetoksy-5-metylf enyl] etyl] -N '-[ 2-f enyletyl] -1,6-heksandiamin dihydroklorid; smeltepunkt 259-262°; xxiv)N-[2-[5-fluor-3,4-dimetoksy-2-propylfenyl]etyl]-N1-[ 2- fenyletyl]-1,6-heksandiamin dihydroklorid; smeltepunkt 225,6-226,8°.
f) 5-[ 2-( 6-( 2- fenyletylamino) heksylamino) etyl]- 3- propyl-[ 1, 2- benzendiol] dihydrobromid
En oppløsning av 1,7 g av diaminet fra trinn (e) ovenfor i
20 ml 48% vanndig hydrobromsyre inneholdende 0,1 ml hypofosforsyre ble kokt under tilbakeløp og under nitrogen i 4 timer. Oppløsningen ble fordampet til tørrhet, og det faste produkt ble utskrystallisert fra 2-propanol/eter, noe som ga 1,3 g av hydrobromidet av undertittelforbindelsen som fargeløse prismer, smeltepunkt 151-152°C, mykner ved 147°C.
De følgende forbindelser med formel I ble fremstilt ved hjelp
av den fremgangsmåte, som er beskrevet under avsnitt (f) ovenfor: i) 4-[ 2-(6-(2-fenyletylamino)heksylamino)etyl] 3-propyl-l,2-benzendiol dihydrobromid; smeltepunkt 95-97°;
ii) 3-metyl-4-[ 2-(6-(2-fenyletylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol dihydrobromid; smeltepunkt 231-232°;
iii) 3-nitro-4-[ 2-(6-(2-fenyletylamino)heksylamino)etyl] -1,2-benzendiol dihydrobromid; smeltepunkt 194,6-195,1°;
iv) 3-nitro-5-[ 2-(6-(2-fenyletylamino)heksylamino)etyl] -1,2-benzendiol dihydrobromid; smeltpeunkt 245-247° under dekomponering ;
v) 3-klor-4-[ 2-(6-(2-fenyletylamino)heksylamino)etyl] -1,2-benzendiol dihydrobromid; smeltepunkt
vi) 3-[2-fenyletyl]-4-[2-[6-[2-fenyletylamino]heksylamino]
etyl]-1,2-benzendiol dihydrobromid; smeltepunkt 143-145°; vii) 3-ety1-4-[2-[6-[2-fenyletylamino]helsylamino]etyl] -1,2-benzendiol dihydrobromid; smeltepunkt 178-180°; viii) 3-butyl-4-[2-[6-[2- fenyletylamino]heksylamino]etyl] -1,2-benzendiol dioksolat; smeltepunkt 198-200Æ;
ix) 6-[2-[6-[2- fenyletylamino]heksylamino]etyl]-[1,11-bifenyl ] -2,3-diol dihydrobromid hemihydrat; smeltepunkt 196-198°; x) 4-[2-[6-[2-fenyletylamino]heksylamino]etyl]-1,2,3-benzen-triol dihydrobromid; smeltepunkt 209-210°;
xi) 4-[2-[6-[2-fenyletylamino]heksylamino]etyl]-3-fenylmetyl-1,2-benzendiol dihydrobromid; smeltepunkt 169-172°;
xii) 3-[2-[4-hydroksyfenyl]etyl]-4-[2-[6-[2-fenyletylamino]
heksylamino]etyl]-1,2-benzendiol dihydrobromid; smeltepunkt 178-180°;
xiii) 3-fluor-4-[2-[6-[2-fenyletylamino]heksylamino]etyl] -1,2-benzendiol dihydrobromid; smeltepunkt 231-233°; xiv) 3-brom-4-[ 2-[ 6-[ 2-fenyletylamino]heksylamino]etyl]-1,2-benzendiol dihydrobromid; smeltepunkt 207-208°;
xv) 5-fluor-4-[2-[6-[2-fenyletylamino]heksylamino]etyl]-1,2-benzendiol dihydrobromid; smeltepunkt 218-220°;
xvi) 5-metyl-4-[2-[6-[2- fenyletylamino]heksylamino]etyl]-1,2-benzendiol dihydrobromid; smeltepunkt 221-223°; xvii) 3-fluor-5-[2-[6-[2-fenyletylamino]heksylamino]etyl]-1,2-benzendiol dihydrobromid; smeltepunkt 207,4-208,4°;
xviii) 3-metyl-5-[2-[6-[2-fenyletylamino]heksylamino]etyl]-1,2-benzendiol dihydrobromid; smeltepunkt 188-191°;
xix) 6-fluor-4-[2-[6-[2-fenyletylamino]heksylamino]etyl]-3-propyl-1,2-benzendiol dihydrobromid; smeltepunkt 192,6-193,4°.
EKSEMPEL 2
3-[ 1- metyletyl]- 4-[ 2-[ 6-[ 2- fenyletylamino] heksylamino] etyl]- 1, 2-benzendiol
En suspensjon av 1,7 g av bisaminet fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1 (e) i 50 ml tørr diklormetan i en nitrogenatmosfære ble avkjølt -78°C. 13,6 ml av IM oppløsning av bortribromid i diklormetan ble dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 50 ml metanol ble langsomt tilsatt blandingen, og oppløsningen fordampet til tørrhet, hvoretter det faste produkt ble utkrystallisert fra etanol. Dette ga 1,24 g av dihydrobromidsaltet av tittelforbindelsen som fargeløse prismer, smeltepunkt 221,8-229,8°C.
EKSEMPEL 3
De følgende forbindelser med formel I ble fremstilt fra de tilsvarende mellomprodukter fra eksempel 1 (e), ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 2: i) 4-[2-[6-[2-fenyletylamino]heksylamino]etyl]-3-fenyltio-1,2-benzendiol dihydrobromid; smeltepunkt ; ii) 6-[2-[6-[2-fenyletylamino]heksylamino]etyl]- l,l'-bifenyl -2,3,4<1->triol dihydrobromid; smeltepunkt 239-240°;
iii) 3-klor-5-[2-[6-[2-fenyletylamino]heksylamino]etyl]-1,2-bensendiol dihydrobromid; smeltepunkt 184-186°;
iv) 3-brom-5-[2-[6-[2-fenyletylamino]heksylamino]etyl]-1,2-benzendiol dihydrobromid; smeltepunkt 184-186°.
EKSEMPEL 4
Benzenmetanoler analoge til de som er fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1 (a), kan også fremstilles fra de følgende forbindelser: a) 2-[ 3, 4- dimetoksy- 2-( 2- fenyletyl) fenyl]- 4, 5- dihydro- 4, 4-dimetyloksazol 40 ml av en 1 M oppløsning av fenyletylmagnesiumbromid i tetra-hydrof uran ble tilsatt en 0,02 M omrørt oppløsning av 5,3 g 4,5-dihydro 4,4-dimetyl-2-(2,3,4-trimetoksyfenyl)oksazol i tørr tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt ved 20°C i 16 timer. 200 ml vann ble tilsatt, og den vanndige fasen ble ekstrahert med 3x200 ml dietyleter.
Den organiske oppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til en olje som ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumoksyd, i det man eluerte kolonnen med eter/petroleter (50/50), noe som ga 6,2 g av en fargeløs olje; MS m/e 339.
På lignende måte ble følgende forbindelser fremstilt:
i) 2-[2-etyl-3,4-dimetoksyfenyl]-4,5-dihydro-4,4-dimetyl-oksazol; Bp 170-180°/1 mm Hg;
ii) 2-[2-butyl-3,4-dimetoksyfenyl]-4,5-dihydro-4,4-dimetyl-oksazol; Bp 170-180°/0,5 mm Hg;
iii) 2-[3,4-dimetoksy-2-[1-metyletyl]fenyl]-4,5-dihydro-4,4-dimetyloksazol; MS; m/e 2 7 7;
iv) 2-[[1,1'-bifenyl]-2-y-5,6-dimetoksy]-4,5-dihydro-4,4-dimetyloksazol; smeltepunkt 107-108,5°;
v) 2-[[1,1'-bifenyl]-4,5,6-trimetoksy-2-yl]-4,5-dihydro-4,4'-dimetyloksazol; MS; m/e 341;
vi) 4,5-dihydro-2-[2-[2-[4-metoksyfenyl]etyl]-3,4-dimetoksyfenyl]-4,4'-dimetyloksazol; MS; m/e 369;
vii) 2-[2-brom-3,4-dimetoksyfenyl]-4,5-dihydro-4,4-dimetyloksa-zol; smeltepunkt 60-62°.
b) 2-[ 3, 4- dimetoksy- 2- fenylmetylfenyl]- 4, 5- dihydro- 4, 4- dimetyl-oksazol
En oppløsning av 15 g 2-[3,4-dimetoksyfenyl]-4,5-dihydro-4,4-dimetyloksazol i 100 ml tørr tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære ble avkjølt til -45°C i et klorbenzen/tørrisbad.
45,9 ml butyllitium (1,6 M oppløsning) ble tilsatt dråpevis,
og blandingen ble omrørt ved -45°C i 2 timer. 38 ml fenylmetyl-bromid ble så tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt ved 20°C i 16 timer. Blandingen ble så tilsatt natriumkloridopp-løsning, og den vanndige fasen ekstrahert med eter. Den organiske fasen ble utskilt, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til et fast stoff. Rensing ved flammekromatografi (30% eter/40/60 petroleter) ga tittelforbindelsen som et farge-løst fast stoff (10,58 g); smeltepunkt 81-82°C.
På lignende måte fremstilte man følgende forbindelse:
i) 2-[3,4-dimetoksy-2-[fenyltio]fenyl]-4,5-dihydro-4,4-dimetyloksazol MS; m/ 343.
c) 3, 4- dimetoksy- 2-[ 2- fenyletylJbenzosyre
En oppløsning av 6 g av produktet fra trinn (a) i 13,3 ml
metyljodid ble omrørt ved 20°C i 16 timer og kokt under tilbake-løp i 2 timer. Oppløsningen ble fordampet, og det faste produkt triturert med eter og så tørket.
En oppløsning av dette oksazoliniumsaltet i 200 ml av en 20% vanndig natriumhydroksydoppløsning samt 200 ml metanol ble kokt under tilbakeløp i 16 timer. Oppløsningen ble fordampet til halvparten av sitt opprinnelige volum, avkjølt og surgjort med 2N saltsyre. Bunnfallet ble frafiltrert, tørket og utkrystallisert fra cykloheksan som fargeløse prismer (3,5 g); smeltepunkt 142-144°C.
På lignende måte fremstilte man fra det tilsvarende produktet fra trinn (a) eller (b): i) 2-butyl-3,4-dimetoksybenzosyre; smeltepunkt 112-114°;
ii) 5,6-dimetoksy-[1,1'-bifenyl]-2-karboksylsyre; smeltepunkt
198-200°;
iii) 3,4-dimetoksy-2-fenylmetylbenzosyre; smeltepunkt 148-150,5°; iv) 3,4-dimetoksy-2-(fenyltio)benzosyre; smeltepunkt 167-169,8°; v) 4',5,6-trimetoksy-[1,1<1->bifenyl]-2-karboksylsyre; smeltepunkt 218-220°;
vi) 2-[2-[4-metoksyfenyl]etyl]-3,4-dimetoksybenzosyre; smeltepunkt 159-160°.
d) 3, 4- dimetoksy- 2-[ 2- fenyletylJbenzenmetanol
12,2 ml av en 2 M oppløsning av boran-tetrahydrofurankompleks
ble tilsatt en oppløsning av 3,5 g av produktet fra trinn (c)
i 50 ml tørr tetrahydrofuran under en nitrogenatomsofære. Oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer, avkjølt ved romtemperatur hvoretter man tilsatte 50 ml metanol. Oppløsningen ble fordampet til tørrhet, oppløst i etylaoetat og vasket med fortynnet saltsyre, deretter med en mettet natriumbikarbonat-oppløsning og så med vann. Den organiske fasen ble tørket over
magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til et fast stoff som ble utkrystallisert fra cykloheksan som fargeløse flak (3,1 g), smeltepunkt 99-100°C.
På lignende måte fremstilte man fra det passende produktet
fra trinn (c) følgende forbindelser:
i) 2-etyl-3,4-dimetoksybenzenmetanol; Kp 150/0,5 mm Hg;
ii) 2-butyl-3,4-dimetoksybenzenmetanol; smeltepunkt 68-70°;
iii) 5,6-dimetoksy-[1,1'-bifenyl]-2-metanol; Kp 170/0,5 mm Hg; iv) 3,4-dimetoksy-2-fenylmetylbenzenmetanol; Kp 200°/0,15 mm
Hg;
v) 3,4-dimetoksy-2-fenyltiobenzenmetanol; smeltepunkt 56-58°; vi) 4',5,6-trimetoksy-[1,1'-bifenyl]-2-metanol; smeltepunkt
100-102° ;
vii) 2-[2-[4-metoksyfenyl]etyl]-3,4-dimetoksybenzenmetanol;
smeltepunkt 83-85°;
viii) 5-fluor-3,4-dimetoksy-2-propylbenzenmetanol; MS; m/e 229.
EKSEMPEL 5
Benzaldehyder for fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel l(a), kan fremstilles ved hjelp av følgende fremgangsmåter:
a) 3-a cetyloksy- 4- metoksy- 2- propylbenzaldehyd
En oppløsning av 36,6 g 3-hydroksy-4-metoksy-2-propylbenzaldehyd
i 50 ml tørr dimetylformamid ble tilsatt en suspensjon av 4,5 g natriumhydrid i 20 ml tørr dimetylformamid under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt ved 20°C i en h time hvoretter man tilsatte dråpevis 13,5 ml acetylklorid i løpet av 15 minutter. Blandingen ble så omrørt ved 20°C i 24 timer.
Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten behandlet med fortynnet saltsyre. Den vanndige fasen ble ekstrahert med etylasetat som så ble vasket med natriumkloridoppløsning, tørket, filtrert og fordampet til 39 g av en gul olje, MS; m/e 236.
b) 3- acetyloksy- 4- metoksy- 5- nitro- 2- propylben2aldehyd En oppløsning av 8,8 g av produktet fra trinn (a) i 50 ml tørr
karbontetraklorid ble avkjølt til -5°C og så dråpevis i løpet av 1 time tilsatt 19,8 ml rykende saltpetersyre. Blandingen ble så omrørt ved 0°C i 1 time og deretter helt over i isvann. Den vanndige fasen ble ekstrahert med kloroform som så ble utskilt, vasket med natriumkloridoppløsning, tørket, filtrert og fordampet til 9,9 g av en gul olje; MS m/e 281.
c) 3- hydroksy- 4- metoksy- 5- nitro- 2- propylbenzaldehyd En suspensjon av 39,5 g av produktet fra trinn (b) i 140 ml
20% natriumhydroksydoppløsning ble holdt på 90°C i 5 timer. Blandingen ble avkjølt og surgjort med fortynnet saltsyre.
Den vanndige fasen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med natriumkloridoppløsning, tørket, filtrert og fordampet til 33 g av en brun olje, MS; m/e 239.
d) 3, 4- dimetoksy- 5- nitro- 2- propylbenzaldehyd En oppløsning av 40,2 g av produktet fra trinn (c), 46,5 g
kaliumkarbonat og 20,9 ml metyljodid i 150 ml tørr dimetylformamid ble omrørt ved 20°C i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og resten ble tilsatt vann. Den vanndige fasen ble ekstrahert med etylacetat som så. ble vasket med natriumklorid-oppløsning, tørket, filtrert og fordampet til 27,4 g av en gul olje, MS; m/e 283. e) 2, 3- dimetoksy- 5- dimetoksymetyl- 4- propylnitrobenzen En oppløsning av 14 g av aldehydet fra trinn (d), 0,2 g tosin-syre og 6,7 ml trimetylortoformat i 100 ml tørr metanol ble kokt under tilbakeløp i en h time. Man tilsatte deretter en oppløsning av kaliumhydroksyd i 5 ml metanol, og oppløsningen ble fordampet til tørrhet. Resten ble oppløst i eter, vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet, hvorved man fikk et fast produkt som ble utkrystallisert fra pentan som 11,6 g av blekt gule prismer, smeltepunkt 52,1-54,0°C. f) 3, 4- dimetoksy- 5- fluor- 2- propylbenzaldehyd 11,5 g av acetalet fra trinn (e) ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk i 100 ml tørr etanol, i det man brukte Adam's katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert, og oppløsningen fordampet, hvorved man fikk 10,5 g av det intermediære aminet som en grønn olje som ble brukt uten ytterligere rensing.
En oppløsning av 5,1 g av aminet i 300 ml 40% fluorborsyre ble avkjølt til -5°C, og så dråpevis tilsatt en kald oppløsning av 1,45 g natriumnitrit i 10 ml vann. Blandingen ble så omrørt ved 0°C i 1 time.
Oppløsningen ble så bestrålt med en 400 watts mediumtrykks kvikksølvlampe ved -10°C i en nitrogenatomsfære i 1 time.
Oppløsningen ble så gjort basisk med en 40% natriumhydroksydopp-løsning og så ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet til en olje som ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumoksyd i det man eluerte kolonnen med diklormetan, noe som ga tittelaldehydet som en blekt gul olje, MS; m/e 226.
EKSEMPEL 6
4-[ 2-[ 4-[( 2- fenyletyl) aminometyl] fenylmetylamino jetyl] 1, 2-benzendiol
a) Metyl 4-( 2- fenyletylaminokarbonyl) benzoat
16,2 g (0,1 mole) N,N<1->karbonyldiimidazol ble porsjonsvis under
nitrogen tilsatt 18 g (0,1 mole) av 1,4-benzendikarboksylsyre monometylester i 250 ml tørr diklormetan, hvoretter oppløs-ningen ble omrørt i 1 time. 12,1 g (0,1 mol) benzenetanamin ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer. Den ble så vasket med fortynnet saltsyre, vanndig natriumbikarbonatoppløs-ning og vann, deretter tørket og fordampet. Resten ga ved en triturering med eter, 23,8 g av undertittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 148°C.
b) 4-( 2- fenyletylaminokarbonyl) benzosyre
23,5 g (83 raraol) av produktet fra trinn (a) ble oppløst i 250
ml kokende metanol, hvoretter oppløsningen ble tilsatt 6,64 g (166 mmol) natriumhydroksyd i 10 ml vann. Man fikk utskilt et fast stoff nesten umiddelbart, og dette ble frafiltrert,
oppløst i vann og surgjort. Bunnfallet ble utskilt, vasket med vann, tørket og triturert med eter, noe som ga 21,1 g av under-tittelsyren som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 237-238,5°C.
c) N-[ 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl]- N'-( 2- fenyletyl)- 1, 4- benzen-dikarboksamid
9,0 g (33 mmol) av produktet fra trinn (b) ble oppløst i 150 ml diklormetan under nitrogen, hvoretter man tilsatte 5,9 g (36
mmol) N,N'-karbonyldiimidazol. Oppløsningen ble omrørt i 1 time, hvoretter man tilsatte 5,97 g (33 mmol) 3,4-dimetoksybenzenetanamin i en porsjon. Etter omrøring i ytterligere 2 timer, ble bunnfallet frafiltrert, vasket med vanndig natriumbikarbonat-oppløsning og vann, og så tørket, noe som ga 7,6 g av under-tittelbisamidet, smeltepunkt 223-252°C.
d) N-[ 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl]- N'-( 2- fenyletyl)- 1, 4- benzen-bis( metanamin)
82,5 ml (1 M oppløsning i tetrahydrofuran, 82,5 mmol) diboran ble tilsatt 7,2 g (16,7 mmol) av produktet fra trinn (c) i 500 ml tørr tetrahydrofuran under nitrogen, og blandingen ble så kokt under tilbakeløp i 5 timer. Den ble deretter avkjølt og behand-
let med tørr metanol. Man tilsatte et overskudd av mettet metanolisk hydrogenklorid, og oppløsningen ble omrørt over natten ved 20°C.
Det faste produkt ble frafiltrert, vasket med eter og tørket,
noe som ga 6,9 g av undertittelforbindelsen som dihydrokloridsaltet, smeltepunkt >250°C.
e) 4-[ 2-[ 4-[( 2- fenyletyl) aminometyl] fenylmetylamino] etyl]- 1, 2-benzendiol dihydrobromid
6,0 g (12,6 mmol) av hydrokloridproduktet fra trinn (d) i 100 ml 48% hydrobromsyre inneholdende 0,5 ml hypofosforsyre ble kokt under tilbakeløp og i en nitrogenatmosfære i 4 timer. Bunnfallet som dannet seg ved avkjøling av oppløsningen, ble frafiltrert og
omkrystallisert fra vanndig etanol, noe som ga 2,6 g hvite krystaller av tittelforbindelsen som dehydrobromidsaltet, smeltepunkt 250°C.
EKSEMPEL 7
4-[ 2-[ 4-[( 2- fenyletyl) aminometyl]- trans- cykloheksylmetylamino] etyl ]- 1, 2- benzendiol a) Metyl- trans- 4-( 2- fenyletylaminokarbonyl)- cykloheksankarboksylat Produktet ble fremstilt fra benzenetanamin og 1,4-trans-cyklo-heksandikarboksylsyre monometylester ved hjelp av fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 6 (a), smeltepunkt 120-124°C. b) Trans- 4-( 2- fenyletylaminokarbonyl) cykloheksankarboksylsyre Denne forbindelsen ble fremstilt fra produktet fra trinn (a) ved
hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 6 (b), smeltepunkt 124-126°C.
c) N-[ 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl]- N'-( 2- fenyletyl) trans- 1, 4-cykloheksandikarboksamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra produktet fra trinn (b)
ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 6 (c), smeltepunkt
> 250°C.
d) N-[ 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl]- N'-( 2- fenyletyl) trans- 1, 4-cykloheksanbis( metanamin) dihydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra produktet fra trinn (c)
ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 6 (d), smeltepunkt 325-327°C (dekomponering).
e) 4-[ 2-[ 4-[( 2- fenyletyl) aminometyl]- trans- cykloheksylmetylamino jetyl]- 1, 2- benzendiol dihydrobromid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra produktet fra trinn (d)
ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 6 (e), smeltepunkt 321°C (dekomponering).
EKSEMPEL 8
4-[ 2-[ 2-[ 2-[ 2-( 2- fenyletyl) aminoetyl] fenylJetyl] aminoetyl ]
- 1, 2- benzendiol
a) Metyl 2-[ 2-( 2- fenyletyl) aminokarbonylJmetylbenzenaeetat Denne forbindelsen ble fremstilt fra benzenetanamin og 1,2-benzendieddiksyre monometylester ved hjelp av fremgangsmåte fra eksempel 6 (a), MS, m/e 311. b) 2-[ 2-( 2- fenyletyl) aminokarbonylJmetylbenzeneddiksyre Denne forbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten
fra eksempel 6 (b) fra produktet fra trinn (a), MS; m/e 297.
c) N-[ 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl J- N'-( 2- fenyletyl)- 1, 2- benzen-dieddiksyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 6 (c) og produktet fra trinn (b), smeltepunkt 149-151°C.
d) N-[ 2-( 3, 4- dimétoksyfenyl) etylJ- N'-( 2- fenyletyl)- 1, 2- benzen-dietanamin dihydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra produktet fra trinn (c) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 6 (d), smeltepunkt 270-272°C.
e) 4-[ 2-[ 2-[ 2-[ 2-( 2- fenyletyl) aminoetyl] fenylJetyl] aminoetyl] 1, 2- benzendiol dihydrobromid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra produktet fra trinn (d) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 6 (e), smeltepunkt 291-293°C.
EKSEMPEL 9
4-[ 2-[ 3-[ 2-[ 2-( 2- fenyletylaminometyl) fenyl] propylamino Jetyl]
- 1, 2- benzendiol
a) Metyl 2- karboksybenzenpropanoat
9,7 g (0,05 mol) 2-karboksybenzenpropan>syre, 15,5 g, (0,15
mol) eddiksyreanhydrid og 0,5 g asetylklorid i 200 ml diklormetan ble kokt under tilbakeløp og under nitrogen i 16 timer.
Oppløsningsmidlene ble fjernet i høyvakuum, og det gjenværende cykliske anhydrid ble kokt under tilbakeløp med 250 ml metanol i 2 timer. Fordamping av oppløsningsmidlet ga undertittelforbindelsen som en olje som ble utkrystallisert ved hjelp av petroleter (kokepunkt 60-80°C) hvorved man fikk 6,3 g fast produkt med et smeltepunkt på 76-79°C. Dette ble ytterligere renset ved kontinuerlig ekstraksjon av råproduktet med kokende petroleter (kokepunkt 40-60°C) i et Soxhlet-apparat. Den rene forbindelsen med et smeltepunkt på 79-81°C ble utskilt fra ekstraktene ved avkjøling.
b) Metyl 2-( 2- fenyletylaminokarbonyl) benzenpropanoat Denne undertittelforbindelsen ble fremstilt fra benzenetanamin
og produktet fra trinn (a) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 6 (a), og man fikk et hvitt fast stoff med et smeltepunkt på 68-70°C.
c) 2- ( 2- f enyletylaminokarbonyl ) benzen propansyre Denne undertittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra
trinn (b) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 6 (b), smeltepunkt 106-108°C.
d) N-[ 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl]- 2-( 2- fenyletylaminokarbonyl) benzenpropanamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra produktet fra trinn (c) og 3,4-dimetoksybenzenetanamin i det man brukte fremgangsmåten fra eksempel 6 (c), smeltepunkt 122-123°C.
e) N-[ 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl]- 2-( 2- fenyletylaminometyl) benzenpropanamin dihydroklorid
2,65 g (44 mmol) eddiksyre i 35 ml tørr dioksan ble dråpevis tilsatt en omrørt oppløsning av 4,0 g (8,8 mmol) av produktet fra trinn (d) ovenfor og 1,66 g (43,8 mmol) natriumborhydrid i 90 ml tørr dioksan under nitrogen. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 24 timer, og så fordampet til tørrhet. Resten ble delt mellom vann og kloroform, hvoretter det organiske lag ble fordampet og resten oppløst i en mettet metanolisk hydrogen-kloridoppløsning. Fordamping av metanolen og omkrystallisering av resten fra 2-propanol ga undertittelforbindelsen i form av 1,4 g hvite krystaller med et smeltepunkt fra 206-208°C.
f) 4-[ 2-[ 3-[ 2- ( 2- f enyletylaminometyl) fenyl] propylamino] etyl]
- 1, 2- benzendiol dihydrobromid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra produktet fra trinn (e)
ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 6 (e). Tittelforbindelsen ble utkrystallisert fra 2-propanol som et solvat, smeltepunkt 196-198°C (dekomponering) inneholdende 1 mol 2-propanol. Dette kunne ikke fjernes ved vanlige tørketeknikker, men gjentatt fordampning av en metanoloppløsning i vakuum ga til-slutt en oppløsningsmiddelfri tittelforbindelse med et smeltepunkt på 295°C (dekomponering).
EKSEMPEL 10
E- 4- [ 2- [ 6-( 2- fenyletylamino)- heks- 3- enylamino] etyl]- 1, 2- benzendiol dihydrobromid
a) Metyl E- 5-( 2- fenyletylaminokarbonyl) pent- 3- enoat Undertittelforbindelsen ble fremstilt fra benzenetanamin og
E-heks-3-endisyre monometylester ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 6 (a), smeltepunkt 69-70°C.
b) E- 5-( 2- fenyletylaminokarbonyl) pent- 3- en syre 13,9 g (48 mmol) av produktet fra trinn (a) og 4,05 g (48 mmol)
natriumbikarbonat i 300 ml metanol og 60 ml vann ble kokt under
tilbakeløp i 8 timer. Oppløsningen ble fordampet til tørrhet, og resten delt mellom vann og etylacetat. Den vanndige fasen ble utskilt, surgjort med fortynnet saltsyre og så ekstrahert med etylacetat. Fordamping av de organiske ekstrakter ga 9,9 g av undertittelforbindelsen, smeltepunkt 101-103°C.
c) E- N-[ 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl]- N'-( 2- fenyletyl) heks- 3-heks- 3- endiamid
Undertittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra trinn (b) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 6 (b), smeltepunkt 150-152°C.
d) E- N-[ 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl]- N'-( 2- fenyletyl) heks- 3-ene- 1, 6- diamin 6 g (14,6 mmol) av produktet fra trinn (c) og 60 ml (IM opp-løsning i eter, 60 mmol) litiumaluminiumhydrid i 200 ml tørr diklormetan ble kokt under tilbakeløp og under nitrogen i 5 timer. Suspensjonen ble avkjølt og langsomt helt over i en iskald 10% vanndig oppløsning av natriumhydroksyd. Den organiske fasen ble utskilt, vasket med natriumkloridoppløsning og så fordampet. Omkrystallisering av resten fra 2-propanol ga 2,0 g av undertittelforbindelsen, smeltepunkt 270-272°C.
e) E- 4-[ 2-[ 6-( 2- fenyletylamino) heks- 3- enylamino] etyl ] 1, 2-benzendiol dihydrobromid
0,85 g av produktet fra trinn (d) og 2,35 g cykloheksen i 40 ml tørr diklormetan ble avkjølt til -80°C, og under nitrogen tilsatte man 9,3 ml (en IM oppløsning i diklormetan) av bortribromid. Blandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur t over natten, hvoretter overskudd av reagens ble ødelagt ved tilsetning av metanol. Oppløsningen ble fordampet til tørrhet,
og det som ble igjen ble triturert med etylacetat og ga et grått fast stoff. Omkrystallisering fra 2-propanol ga 0,3 g av tittelforbindelsen som dihydrobromidsaltet, smeltepunkt 208-209°C.
EKSEMPEL 11
4-[ 2-( 9- fenylnonylamino) etyl]- l, 2- benzendiol
a) N-[ 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl]- 9- fenylnonanamid En oppløsning av 1, 934 g 9-fenylnonansyre og 1,34 g N, N 1 -
karbonyldiimidazol i 20 ml tørr diklormetan ble omrørt ved 20°C
i 1 time, hvoretter man tilsatte en oppløsning av 1,4 ml 3,4-dimetoksybenzenetanamin i 10 ml tørr diklormetan. Blandingen ble omrørt ved 20°C i 18 timer og så tilsatt vann. Den organiske fasen ble utskilt, vasket med fortynnet saltsyre, vanndig natriumbikarbonat og natriumkloridoppløsning, så fordampet over magnesiumsulfat og fordampet til et fast stoff. En omkrystallisering av dette fra 2-propanol ga 2,7 g av amidet som fargeløse prismer, smeltepunkt 117-119°C.
b) N-[ 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl]- 9- fenylnonaminhydroklorid En oppløsning av 2,6 g av amidet fra trinn (a) i 50 ml tørr
tetrahydrofuran ble omrørt under nitrogen, mens man tilsatte boran i tetrahydrofuran (13 ml av en 1 M oppløsning). Blandingen ble så kokt under tilbakeløp i 18 timer. 50 ml metanol ble tilsatt den avkjølte oppløsningen, hvoretter blandingen ble fordampet til tørrhet. Resten ble oppløst i 50 ml metanolisk HC1 og så kokt under tilbakeløp i 2h time. Oppløs-ningen ble fordampet, og det faste produkt utkrystallisert fra 2-propanol som 2,4 g av fargeløse prismer, smeltepunkt 132-133°C.
c) 4-[ 2-[ 9- fenylnonylamino Jetyl]- 1, 2- benzendiol hydrobromid En oppløsning av 1,9 g av aminet fra trinn (b) i 20 ml 48%
vanndig hydrobromsyre inneholdende 0,1 ml hypofosforsyre ble kokt under tilbakeløp og under en nitrogenatmosfære i 3 timer. Oppløsningen ble fordampet til tørrhet, hvorved man fikk hydrobromidet av tittelforbindelsen som ble omkrystallisert fra 2-propanol som 1,3 g av fargeløse flak, smeltepunkt 136,6-137,7°C.
EKSEMPEL 12
4-[ 2 - [ 6-( 2- fenyletyltio) heksylamino] etyl]- l, 2- benzendiol
a) N-[ 2-( 3, 4- bis( fenylmetoksy) fenyl) etyl]- N-( 6- bromheksyl)
- 2, 2, 2- trifluoracetamid
30,6 g (0,071 mol) N-[2-[3,4-bis(fenylmetoksy)fenyl ]etyl ]-2,2,2-trifluoracetamid i 100 ml tørr dimetylformamid ble dråpevis tilsatt en suspensjon av 1,71 g (0,074 mol) oljefritt natriumhydrid i 100 ml tørr dimetylformamid, og suspensjonen ble omrørt ved 15-20°C i en ^ time. 52 g (0,21 mol) 1,6-dibromheksan ble tilsatt, og blandingen ble holdt på 60°C i 3 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ekstrahert med diklormetan, hvoretter ekstraktene ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet til en olje som somble kromatografert på silisiumdioksydgel. Eluering ble foretatt med petroleter (kokepunkt 40-60°C): etylasetat (10:1), hvorved man fikk 35 g av undertittelforbindelsen som en olje, (MS; m/e 591/593).
b) N-[ 2-[ 3, 4- bis( fenylmetoksy) fenyljetyl]- N-[ 6-( 2- fenyletyltio) heksyl]- 2, 2, 2- trifluoracetamid
5,8 ml benzenetantiol i 50 ml tørr dimetylformamid ble tilsatt
en suspensjon av 1,03 g (0,044 mol) oljefri natriumhydrid i 150 ml tørr dimetylformamid ved 0°C. Suspensjonen ble omrørt i 20 minutter, hvoretter man tilsatte en oppløsning av 26,0 g (0,044 mol) av produktet fra trinn (a) i 150 ml tørr dimetylformamid, hvoretter blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og så hensatt for oppvarming til romtemperatur. Den ble så helt over i vann og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, fordampet, hvoretter resten ble kromatografert på silisiumdioksydgel i det man brukte petroleter (kokepunkt 40-60°C): etylacetat (20:1) som elueringsmiddel, noe som ga 21 g av undertittelforbindelsen som en olje (MS; m/e 649).
c) N- 6-( 2- fenyletyltio) heksyl- 3, 4- bis( fenylmetoksy) benzenetanamin 7,0 g (0,011 mol) av produktet fra trinn (b) ble oppvarmet til koking under tilbakeløp i 2 timer med en oppløsning av 0,93 g (0,023 mol) av natriumhydroksyd i 100 ml 90% etanol. Den av-kjølte oppløsningen ble konsentrert i vakuum, hvoretter resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Resten ble oppløst i eter og behandlet med HCl-holdig eter, noe som ga 5,5 g av undertittelforbindelsen som hydro-kloridsaltet, smeltepunkt 89-91°C.
d) 4-[ 2-[ 6-( 2- fenyletyltio) heksylamino Jetyl]- 1, 2- benzendiol 0,2 g (0,03 mol) av produktet fra trinn (c) ble oppvarmet til
koking under tilbakeløp sammen med 2 ml konsentrert HC1 under nitrogen i 4 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble nøytralisert med natriumkarbonat og ekstrahert med diklormetan. De samlete ekstrakter ble fordampet, og man tilsatte HCl-holdig eter, noe som ga 0,05 g av tittelforbindelsen som hydroklorid-saltet, smeltepunkt 109-111°C.
EKSEMPEL 13
4 - [ 2 - [ 6 - [ 2- f enyletoksy ] heksylamino ] etyl]- l, 2- benzendiol
a) 2-[ 6- bromheksyloksy]- 1- fenyletan
En oppløsning av 12,2 g benzenetanol i 25 ml tørr dimetylformamid
ble dråpevis tilsatt en omrørt suspensjon av 2,4 g natriumhydrid i 25 ml tørr dimetylformamid under nitrogen. Blandingen ble holdt på 50°C i 1 time og så avkjølt til romtemperatur.
Den ovennevnte blanding ble så dråpevis tilsatt en omrørt opp-løsning av 3 6,6 g 1,6-dibromheksan i 25 ml tørr dimetylformamid, og oppløsningen ble omrørt under nitrogen ved 20°C i 24 timer.
Oppløsningen ble så fordampet, hvoretter resten ble behandlet med fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylasetat. Den organiske fase ble utskilt, så vasket med natriumkloridoppløsning, tørket, filtrert og fordampet til en olje som ble renset ved kolonnekromatografi (Si02), og en eluering med diklormetan ga
11,4 g av en blekt gul olje, MS: m/e 284/286.
b) N-[ 2-[ 3, 4- bis( fenylmetoksy) fenyljetylj- 2, 2, 2- trifluor-N-[ 6-[ 2- fenyletoksy jheksyljacetamid
En oppløsning av 11 g N-[2-[3,4-bis(fenylmetoksy)fenyljetylj -2,2,2-trifluoracetamid i 30 ml tørr dimetylformamid ble dråpevis tilsatt en omrørt suspensjon av 0,615 g natriumhydrid i 20 ml dimetylformamid i en nitrogen atmosfære. Blandingen ble holdt på 70°C i 1 time og så avkjølt til romtemperatur.
En oppløsning av 8,04 g av produktet fra trinn (a) i 20 ml tørr dimetylformamid ble dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 20°C under nitrogen i 24 timer.
Oppløsningen ble fordampet og resten behandlet med fortynnet saltsyre. Den vanndige fasen ble ekstrahert med etylacetat og så utskilt. Den organiske fasen ble vasket med natrium-kloridoppløsning, tørket, filtrert og fordampet til en olje som ble renset ved kolonnekromatografi (Si02) som så ble eluert med 30% eter/60/80 petroleter, noe som ga 8,65 g av en fargeløs olje; MS m/e 633.
c) N-[ 6-[ 2- fenyletoksy jheksylj- 3, 4- bis( fenylmetoksy) benzenetanamin
En oppløsning av 8,9 g av amidet fra trinn (b) i 50 ml etanol inneholdende 0,63 g av en vanndig natriumhydroksydoppløsning ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble tilsatt 100 ml vann og så ekstrahert med kloroform. Den organiske delen ble utskilt, vasket med natriumkloridoppløsning, tørket, filtrert og fordampet til en gul olje.
Triturering med HCl-holdig eter og utkrystallisering av det resulterende produkt fra 2-propanol, ga 6,6 g av undertittelforbindelsen som et fargeløst hydrokloridsalt, smeltepunkt 97,2-98,6°C.
d) 4-[ 2-[ 6-[ 2- fenyletoksy] heksylaminojetyl]- 1, 2- benzendiol En oppløsning av 5,7 g av produktet fra trinn (c) i 200 ml
tørr etanol inneholdende 500 mg 5% Pd/C ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk i 20 timer.
Oppløsningen ble så filtrert og fordampet. Det resulterende produkt ble utkrystallisert fra cykloheksan, og man fikk 1,17 g av tittelforbindelsen som fargeløst hydrokloridsalt, smeltepunkt 116,9-118°C.
EKSEMPEL 14
N- 6-[ 2-( 3, 4- dihydroksyfenyl) etylaminoj heksyl- N'- fenylurea
a) Etyl- 6-[ N- 2-( 3, 4- bis( fenylmetoksy) fenyl) etyl- N- fenylmetylamino] heksanoat
En suspensjon av 10 g 3,4-bis(fenylmetoksy)-N-fenylmetyl benzenetanamin, 10,5 g etyl 6-bromheksanoat, 6,34 g kaliumkarbonat og 1 g kaliumjodid i 250 ml acetonitril ble kokt under tilbake-løp i 24 timer.
Suspensjonen ble filtrert i varm tilstand, og filtratet fordampet til tørrhet. Resten ble oppløst i etylacetat og vasket med natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til en gul olje som ble renset ved kolonnekromatografi på Si02, og kolonnen ble så eluert med diklormetan med 1-3% metanol (utbytte: 12 g). MS m/e 565, hovedtopp 91.
b) [ N- 2-( 3, 4- bis( fenylmetoksy) fenyl) etyl- N- fenyImetylaminoj heksansyre
En oppløsning av 10,9 g av esteren fra trinn (a) og 1,7 g natriumhydroksyd i 4 00 ml metanol og 20 ml vann ble kokt under tilbake-løp i 2 timer. Oppløsningen ble fordampet, og resten surgjort med 2 N HC1. Den vanndige fasen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble så tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til et fast stoff som ble utkrystallisert fra etylasetat som 7,6 g fargeløse flak, smeltepunkt 124-126°C.
c) [ N- 2-( 3, 4- bis( fenylmetoksy) fenyl) etyl- N- fenyImetyl- N-fenylmetylamino] heksanamid
En oppløsning av 3,5 g av syren fra trinn (b) og N,N'-karbonyl-diimidazol i 20 ml tørr diklormetan ble omrørt ved 20°C i en nitrogenatmosfære i 2 timer. 50 ml 0,880 ammoniakk ble tilsatt,
og blandingen omrørt kraftig ved 20°C i 20 timer.
Blandingen ble så utskilt, og den organiske fasen vasket med natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, noe som ga et fast stoff som ble utkrystallisert fra toluen som 2,7 g av fargeløse flak, smeltepunkt 96-98°C.
d) N-[ 2-( 3, 4- bis( fenylmetoksy) fenyletyl- N- fenylmetyl] - 1, 6-heksandiamin
En oppløsning av 1,5 g av amidet fra trinn (c) i 20 ml tørr diklormetan ble avkjølt til -20°C og så dråpevis tilsatt 6 ml av en 1 M oppløsning av litiumaluminiumhydrid i eter. Oppløsningen ble omrørt ved 20°C i 24 timer og så kokt under tilbakeløp i 1 time.
Den avkjølte blandingen ble så tilsatt en 15% oppløsning av natriumhydroksyd i vann, hvoretter den organiske fasen ble utskilt, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet,
noe som gjorde at man fikk undertittelforbindelsen som 1,1 g av en gul olje, MS m/e 523 (M<+> +1), basistopp 91.
e) N- [ 6-( N-( 2-( 3, 4- bis( fenylmetoksy) fenyl) etyl)- N- fenylmetyl) aminoheksyl]- N'- fenylurea
En oppløsning av 1,5 g av aminet fra trinn (d) og 0,31 ml fenyl-isocyanat i 20 ml tørr toluen ble omrørt ved 20°C i 18 timer. Oppløsningen ble fordampet til tørrhet, og den gjenværende oljen renset ved kromatografi på Si02 og eluert med diklormetan/
1% metanol, noe som ga 1,45 g av undertittelforbindelsen. MS,
m/e 640 (M<+> -1), basistopp 91.
f) N-[ 6-( N-( 2-( 3, 4- dihydroksyfenyl) etyl) amino] heksyl- N'- fenylurea oksalat
Aminet fra trinn (e) som sitt oksalatsalt (1,3 g) i 20 ml tørr metanol ble hydrogenert over 0,125 g av en 10% Pd/C-katalysator ved atmosfærisk trykk i tre døgn. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet fordampet, noe som ga 0,3 g av oksalatsaltet av tittelforbindelsen som et fast stoff som så ble utkrystallisert fra etanol, smeltepunkt 122-128°C.
EKSEMPEL 15
N-[ 6-[ 2-( 3, 4- dihydroksyfenyl) etylamino jheksyl] benzenacetamid
En oppløsning av 2,1 g (0,021 mol) trietylamin og 3,0 g (0,0057 mol) av produktet fra eksempel 14, trinn (d) i 50 ml diklormetan ble omrørt og dråpevis behandlet med 1,2 g (0,0078 mol) benzen-acetylklorid. Blandingen bie omrørt ved romtemperatur i en
time og så kokt under tilbakeløp i 1 time. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble helt over på is og ekstrahert med diklormetan. Diklormetanekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet, hvoretter resten ble triturert med eter, noe som ga et gult halvfast stoff. Dette ble oppløst i 75 ml tørr etanol og hydrogenert ved romtemperatur og atmosfærisk trykk ved hjelp av 0,2 g 10% palladium på trekull. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet fordampet og triturert med eter. Det faste stoff ble delt mellom kloroform og en vanndig natriumbikarbonatoppløsning, hvoretter kloroformekstraktene ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Resten ble oppløst i 15 ml etanol, hvoretter man tilsatte en oppløsning av 0,8 g oksalsyre i 10 ml etanol. Den resulterende oppløsningen ble konsentrert til halvparten av .sitt opprinnelige volum og så fortynnet med eter.
Det resulterende produkt ble frafiltrert, vasket med eter-etanol og tørket ved 70°C i vakuum, noe som ga tittelforbindelsen som 0,35 g av oksalatsaltet, smeltepunkt 122-126°C.
EKSEMPEL 16
4-[ 2-[ 6-( 2, 3- dihydro- lH- inden- 2- ylamino) heksylaminojetylj- l, 2-benzendiol
a) N-( 2, 3- dihydro- lH- inden- 2- yl)- N'-[ 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyljheksandiamid
6,0 g (0,019 mol) 6- 2-(3,4-dimetoksyfenyl)etylamino -6-okso-heksanoinsyre ble oppløst i 200 ml diklormetan og 2,28 g (0,021 mol) trietylamin, hvoretter man tilsatte 1,86 ml (0,019 mol) etylklorformat ved 0°C. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i en h time, hvoretter man tilsatte en oppløsning av 3,3 g (0,019 mol) 2-aminoindan hydroklorid og 2,52 ml (0,019 mol) trietylamin i 200 ml tørr diklormetan, hvoretter oppløsningen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 18 timer. Den ble så vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet, hvoretter resten ble omkrystallisert fra metanol, noe som ga 6,4 g av undertittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 162-164°C.
De følgende mellomprodukter ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra trinn (a)
i) N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-N'-[2-(2-metyl-2-fenyl)
propyl]heksandiamid, smeltepunkt 121-124°C;
ii) N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etylj-N'-(1,l-dimetyl-2-fenyletyl)
heksandiamid, MS m/ 440, basistopp 164.
b) N-( 2, 3- dihydro- lH- inden- 2- yl)- N'-[ 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etylj- 1, 6- heksandiamin
En blanding av 2,0 g (4,7 mmol) av produktet fra trinn (a), 0,71 g (18,9 mmol) natriumborhydrid, 3,41 g (24,5 mmol) bortrifluorideterat i 100 ml tørr tetrahydrofuran ble kokt under tilbakeløp i 14 timer. Metanol ble tilsatt den avkjølte reaksjonsblandingen for å ødelegge overskuddet av diboran, hvoretter blandingen ble konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan. De samlete ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og fordampet. Resten ble oppvarmet under tilbakeløp med 30 ml metanolisk-HCl i 1 time, hvoretter ytterligere metanol ble tilsatt for å oppløse det utfelte faste stoff. Den avkjølte reaksjonsblandingen ga undertittelforbindelsen som 1,6 g av dihydrokloridsaltet, smeltepunkt 270°C dekomponering.
De følgende mellomprodukter ble fremstilt ved fremgangsmåte fra
trinn (b):
i) N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-N'-[2-(2-metyl-fenyl)propyl] -1,6-heksandiamin dihydroklorid, smeltepunkt 197-199°C;
ii) N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-N1 -(1,l-dimetyl-2-fenyletyl )-1,6-heksandiamin dihydroklorid, smeltepunkt 240-243°C.
c) 4-[ 2-[ 6-( 2, 3- dihydro- lH- inden- 2- ylamino) heksylamino] etyl]
- 1, 2- benzendiol
1,25 g (2,67 mmol) av produktet fra trinn (b) ble suspenderte i 35 ml av en 48% vanndig hydrobromsyre og 0,3 ml hypofosfor-
syre, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3h time. Overskudd av syre ble fjernet i vakuum, og resten ble omkrystallisert fra metanol, noe som ga tittelforbindelsen som 1,15 g av dihydrobromidsaltet, smeltepunkt 215-217°C.
EKSEMPEL 17
De følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 16 (c) fra de tilsvarende mellomprodukter som beskrevet i eksempel 16.
i) 4-[2-[6-(2-mety1-2-fenylpropylamino)heksylamino Jetyl]-1,2-benzendiol dihydrobromid, smeltepunkt 169-172°C;
ii) 4-[2-[.6-(l, l-dimetyl-2-f enyletylamino) heksylamino jetyl ] -
1,2-benzendiol dihydrobromid, smeltepunkt 224-226°C.
EKSEMPEL 18
4-[ 2-( 6-[ 2-( fenylamino) etylamino] heksylamino) etyl]- 1, 2- benzendiol
a) N-[ 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl]- N'-| 2-( fenylamino) etyl heksandiamid 6,0 g (0,019 mol) 6-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etylamino]-6-oksoheksa-
noinsyre ble oppløst i 200 ml tørr diklormetan og 2,28 (0,021
mol) trietylamin, hvoretter man ved 0°C tilsatte 1,86 ml (0,019 mol) etylklorformat. Etter 1 time ved 0°C tilsatte man 2,64 g (0,019 mol) N-fenyl-1,2-etandiamin, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etter vasking med vann og tørking over natriumsulfat ble reaksjonsblandingen fordampet,
og resten omkrystallisert fra etylasetat, noe som ga 5,3 g av undertittelforbindelsen, smeltepunkt 109-111°C.
De følgende mellomprodukter ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten fra trinn (a): i) N- [ 2 - [ 3 , 4-bis ( f enylmetoksy) f enyljetyl ]-N ' -[ 2-f enoksyetyl ]
heksandiamid, smeltepunkt 133-136°C;
ii) N-[2-[3,4-bis(fenylmetoksy)fenyl]etyl]-N-[2-fenyltioetyl]
heksandiamid, smeltepunkt 131-133°C.
b) N-[ 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl]- N'-[ 2-( fenylamino) etyl]-1, 6- heksandiamin
En blanding av 5,0 g (0,012 mol) av produktet fra trinn (b)
1,8 g (0,47 mol) natriumborhydrid og 8,6 g (0,061 mol) bortrifluorideterat i 250 ml tørr tetrahydrofuran ble kokt under til-bakeløp i 18 timer. Metanol ble tilsatt den avkjølte reaksjonsblandingen for å ødelegge overskuddet av diboran, hvoretter blandingen ble konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan. De samlete ekstrakter ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet. Resten ble oppløst i 100 ml metanolisk-HCl, og oppløsningen ble så
kokt under tilbakeløp i 2 timer. Etter konsentrasjon av reaksjonsblandingen til ca. halvparten av det opprinnelige volum, ble undertittelforbindelsen oppnådd som 2,5 g av trihydrokloridsaltet ved avkjøling som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 190°C (dekomponering ) .
De følgende mellomprodukter ble fremstilt ved fremgangsmåten fra trinn (b): i) N-[2-[3,4-bis(fenylmetoksy)fenyljetyl]-N'-(2-fenoksyetyl)-1,6-heksandiamin dihydroklorid, smeltepunkt 230-233°C;
ii) N'-[2-[3,4-bis(fenylmetoksy)fenyl]etyl]-N- 2-(fenyltio)
etyl]-l,6-heksandiamin dihydroklorid, smeltepunkt 167-7°C.
c) 4-[ 2-[ 6-[ 2-( fenylamino) etylamino] heksylamino Jetyl]- 1, 2-benzendiol
En blanding av 2,0 g (3,9 mmol) av produktet fra trinn (b),
50 ml 48% vanndig hydrobromsyre og 0,2 ml hypofosforsyre ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble det utfelte faste stoff omkrystallisert fra metanol, noe som ga tittelproduktet som.2,1 g av trihydrobromidsaltet, smeltepunkt 177-179°C.
EKSEMPEL 19
4-[ 2-[ 6-( 2- fenyloksyetylamino) heksylamino JetylJ- 1, 2- benzendiol
En blanding av 0,3 g (0,62 mmol) av mellomproduktet (i) fra eksempel 18 (b) i 20 ml konsentrert saltsyre og 0,2 ml hypofosforsyre ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling ble det utfelte faste stoff isolert, vasket med eter, hvorved man fikk tittelproduktet som 0,13 g av dihydrokloridsaltet, smeltepunkt 158-161°C.
EKSEMPEL 2 0
4-[ 2-[ 6-[ 2-( fenyltio) etylamino Jheksylamino] etylJ- 1, 2- benzendiol
En blanding av 1,0 g (1,76 mmol) av mellomproduktet (ii) fra eksempel 18 (b), 25 ml konsentrert saltsyre og 0,3 ml hypofosforsyre ble kokt under tilbakeløp i 6 timer under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble fordampet til tørrhet, resten ble oppløst i vann, nøytralisert med natriumkarbonat og blandingen ble så ekstrahert med diklormetan. De samlete ekstrakter ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet.
Resten ble oppløst i en minimal mengde metanol, hvoretter man tilsatte en mettet oppløsning av oksalsyre i metanol. Det utfelte produkt ble frafiltrert og tørket, noe som ga tittelproduktet
som 0,2 g av oksalatsaltet, smeltepunkt 166-168°C.
EKSEMPEL 21
6-[ 2-( 3, 4- dihydroksyfenyl) etylamino]- N-( 2- fenyletyl) heksanamid
a) 6-[ N-[ 2-[ 3, 4- bis( fenylmetoksy) fenyljetyl]- N- fenylmetylamino]- N-( 2- fenyletyl) heksanamid
5,37 g (0,01 mol) 6-[N-[2-[3,4-bis(fenylmetokyoksy)fenyl]etyl] -N-fenylmetylaminojheksanoinsyre og 1,53 ml (0,012 mmol) trietylamin ble oppløst i 50 ml tørr diklormetan, og oppløs-ningen ble avkjølt til 0°C. Den ble så tilsatt en oppløsning av 0,95 ml (0,01 mol) etylklorformat i 10 ml tørr diklormetan. Blandingen ble omrørt ved 0°C i en \ time, hvoretter man tilsatte en oppløsning av 1,25 ml (0,01 mol) benzenetanamin i 10 ml tørr diklormetan, og det hele ble omrørt i 2 timer ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til romtemperatur, vasket med 2 N HC1 og vann, tørket over natriumsulfat og fordampet. Resten ble triturert med kokende petroleter (kokepunkt 40-60°), noe som ga 3,5 g av undertittelforbindelsen, smeltepunkt 66-68°C.
b) 6-[ 2-( 3, 4- dihydroksyfenyl) etylamino]- N-( 2- fenyletyl) heksanamid 2,7 g (4,2 mmol) av produktet fra trinn (a) ble oppløst i 250 ml
etanol og hydrogenert ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i nærvær av 0,5 g 5% palladium på trekull i 3 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet fordampet. Resten ble oppløst i en minimal mengde metanol, og man tilsatte en mettet oppløsning av oksalsyre i metanol. Det faste produkt ble isolert og kokt med kokdende metanol, noe som ga tittelforbindelsen som 0,5 g av hemi-oksalatet inneholdende et h mol krystallisasjonsmetanol, smeltepunkt 191-192°C.
I
EKSEMPEL 22
2- fenyletyl- 6-[ 2-( 3, 4- dihydroksyfenyl) etylamino Jheksanoat
5,37 g (0,01 mol) 6-[N-[2-[3,4-bis(fenylmetoksy)fenyl]etyl]-N-fenylmetylamino]heksansyre og 1,52 (0,012 mol) trietylamin ble oppløst i 50 ml tørr diklormetan, og oppløsningen ble avkjølt til 0°C. Det ble så tilsatt 0,96 ml (0,01 mol) etylklorformat. Blandingen ble så omrørt ved 0°C i en h time og man tilsatte
en oppløsning av 1,25 ml (0,01 mol) benzenetanol, og omrøring ble fortsatt ved 0°C i 2 timer. Den ble så oppvarmet til romtemperatur og vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet til en olje som ble kromatografert på silisiumdioksydgel i det man brukte petroleter (kokepunkt 40-60°C) - metanol (100:2) som elueringsmiddel. Man isolerte 3,0 g av 0,0,N-tribenzylesteren somen olje.
Denne olje ble oppløst i 100 ml etanol og hydrogenert ved romtemperatur og 5 atmosfærers trykk i nærvær av 0,5 g 5% palladium på trekull i 4 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet fordampet. Restenble oppløst i en minimal mengde metanol og så behandlet med en mettet oppløsning av oksalsyre i meta-
nol. Tittelforbindelsen ble isolert fra den avkjølte oppløsningen som 0,2 g av monooksalatsaltet, smeltepunkt 131-132°C.
EKSEMPEL 23
2- hydroksy- :5- [ 2 - ( 2 - ( 2- f enyletylamino) heksylamino) etyl jbenzen-metanoldioksalat
a) 2, 2, 2- trifluor- N-[ 2-( 4- metoksyfenyl) etyl] acetamid 50 g (0,33 mol) 4-metoksybenzenetanamin ble oppløst i 500 ml
tørr diklormetan og så avkjølt, til -5°C, hvoretter man dråpevis under omrøring og under nitrogen tilsatte en oppløsning av 139 g (93,6 ml, 0,66 mol) trifluoreddiksyreanhydrid i 60 ml tørr diklormetan. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, fordampet til tørrhet, hvoretter resten ble omkrystalli-
sert fra cykloheksan, noe som ga 76,5 g av et hvitt fast produkt, smeltepunkt 82-83°C.
b) 2, 2, 2- trifluor- N-[ 2-( 3- formyl- 4- metoksyfenyl) etyl 1acetamid 24,7 g (0,1 mol) av produktet fra trinn (a) ble oppløst i 500 ml
tørr diklormetan, og oppløsningen ble avkjølt til -15°C. Man tilsatte så dråpevis under omrøring og avkjøling en oppløsning av 57,0 g (21,6 ml, 0,3 mol) titantetraklorid i 200 ml tørr diklormetan. Den gule til orange oppløsningen ble tilsatt 27,9 (22,0 ml, 0,24 mol) a-a-diklormetyl metyleter i 200 ml tørr diklormetan. Oppløsningen ble omrørt ved -15°C i en \
time og så hensatt for oppvarming til romtemperatur i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over en is/2 N saltsyre-oppløsning (21/500 ml) og omrørt kraftig. Deklormetanlaget ble utskilt, og det vanndige lag ekstrahert med 2 x 200 ml diklormetan. De samlete organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet. Råproduktet ble omkrystallisert fra 50% vanndig metanol, noe som ga 24,0 g av et hvitt fast stoff, smeltepunkt 105-106°C.
c) 2, 2, 2- trifluor- N-( 2-( 3- formyl- 4- hydroksyfenyl) acetamid 9,65 g (0,035 mol) av produktet fra trinn (b) ble oppløst i 400 ml
tørr kloroform og avkjølt til -78°C. 17,5 g (6,6 ml, 0,07 mol) bortribromid ble så tilsatt.
Blandingen ble oppvarmet til romteperatur og omrørt i 2 timer.
Is ble langsomt tilsatt fulgt av 2 N saltsyre, og blandingen
ble omrørt kraftig i 18 timer. Kloroformlaget ble utskilt, og det vanndige lag ekstrahert med 2 x 200 ml kloroform. De samlete organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over natrium-sulf at og fordampet. Fordampningsresten ble omkrystallisert fra vanndig metanol, noe som ga et blekt rose fast stoff (4,96 g). smeltepunkt 80-82°C.
d) 2, 2, 2- trifluor- N-( 2-( 4- hydroksy- 3- hydroksymetylfenyl) acetamid 5,6 g (0,022 mol) av produktet fra trinn (c) ble oppløst i 100 ml
2-propanol hvoretter man porsjonsvis under omrøring tilsatte 0,81 g (0,022 mol) natriumborhydrid. Omrøring ble fortsatt i 2 timer, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time, hvoretter hovedmengden av nevnte 2-propanol ble fjernet i vakuum, og resten ble fortynnet med 200 ml vann, surgjort med 2 N saltsyre og ekstrahert med 3 x 100 ml eter. De samlete ekstrakter ble vasket med vann og natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet, noe som ga 4,8 g av et hvitt fast produkt, smeltepunkt 95-97°C.
e) N- 2-( 2, 2- dimetyl- l, 3- benzodioksin- 6- yl) etyl- 2, 2, 2- trifluoracetamid
5,22 g (0,02 mol) av produktet fra trinn (d) ble oppløst i 50 ml 2,2-dimetoksypropan, hvoretter man tilsatte 50 mg p-toluen-sulfonsyre og omrørte blandingen ved romtemperatur i 2 timer. Den ble så fortynnet med 200 ml eter og vasket med 2 x 50 ml
av en mettet vanndig natriumbikarbonatoppløsning og deretter med natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet. Fordampningsresten ble omkrystallisert fra cykloheksan, noe som ga undertittelforbindelsen som 2,76 g av et hvitt fast stoff, smeltepunkt 91-93°C.
f) N- 2-( 2, 2- dimetyl- l, 3- benzodioksin- 6- yl) ety1- N'- 2- fenyletyl-1, 6- heksandiamindioksalat
2,74 g (0,00904 mol) av produktet fra trinn (e) ble oppløst i 15 ml tørr dimetylformamid og deretter tilsatt en suspensjon av 0,24 g (0,01 mol) oljefritt natriumhydrid i 15 ml tørr dimetylformamid, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Man tilsatte så en oppløsning av 3,43 g (0,00904 mol)
av N-(6-bromheksyl)-2,2,2-trifluor-N-(2-fenyletyl) acetamid i
10 ml tørr.dimetylformamid, hvoretter blandingenble holdt på 75°C i 3 timer. Denble så helt over i 400 ml vann og ekstrahert med 3 x 100 ml eter. De samlete ekstrakter ble vasket 3 ganger med vann og deretter med natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet, noe som ga 5,7 g av en gulaktig olje.
5,4 g a<y> denne olje ble oppløst i 50 ml metanol, hvoretter man tilsatt 50 ml 5 N natriumhydroksydoppløsning og kokte blandingen under tilbakeløp i 3 timer. Hovedmengden av metanolen ble så fjernet i vakuum. Resten ble fortynnet med 200 ml vann og ekstra-
hert med 3 x 70 ml etylasetat. De samlete ekstrakter ble vasket 2 ganger med vann og så med natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet til 3,76 g av en olje.
3,2 g av denne olje ble oppløst i 35 ml metanol, og en oppløs-ning av 1,42 g (2 ekvivalenter) av oksalsyre i 25 ml metanol. Det resulterende produkt ble isolert og tørket i vakuum til et hvitt fast stoff (2,60 g), smeltepunkt 192-195°C (dekomponering).
g) 2- hydroksy- 5-[ 2-( 6-( 2- fenyletylamino) heksylamino) eter] benzen-metanoldioksalat
2,60 g (0,0044 mol) av produtet fra trinn (f) ble holdt på et dampbad i 60 ml vann under nitrogen i 2 timer. Vannet ble fjernet i vakuum, og destillasjonsresten ble omkrystallisert fra 30 ml vann, noe som ga 1,25 g av dioksalatsaltet av tittelforbindelsen (52%), smeltepunkt 187°C (dekomponering).
EKSEMPEL 2 4
2- metylsulfonylmetyl- 5-[ 2-( 6-( 2- fenyletylamino) heksylamino) etyl] fenyldihvdrobromid
a) 2, 2, 2- trifluor- N-( 2-( 4- metoksy- 3- metyltiometyl) fenyl) etyl-acetamid
24,7 g (0,1 mol) av produktet fra eksempel 23 trinn (a) ble opp-løst i 200 ml tørr diklormetan. Oppløsningen ble så tilsatt 8,4 ml (0,1 mol) klormetylmetylsulfid fulgt av en oppløsning av 23,4 ml (0,2 mol) tinnklorid i 200 ml tørr diklormetan, og oppløsningen ble omrørt ved romteperatur i 4 timer. Den ble så helt over i 11 ml 2 N saltsyre, hvoretter diklormetanlaget ble utskilt og det vanndig lag ekstrahert med 2 x 200 ml diklormetan. De samlete ekstrakter ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet. Fordampningsresten ble omkrystallisert fra cykloheksan, noe som ga undertittelforbindelsen som 23,2 g av et hvitt fast stoff, smeltepunkt 101-103°C.
b) N-[ 2-( 4- metoksy- 3- metylsulfonylmetylfenyl) etyl ] N-( 2- fenyletyl )- 1, 6- heksandiamin dihydroklorid
6,8 g (0,022 mol) av produktet fra trinn (a) ble oppløst i 30 ml tørr dimetylformamid og langsomt tilsatt en suspensjon av 0,55 g (0,023 mol) oljefritt natriumhydrid i 30 ml tørr dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Denne oppløsning ble så tilsatt 8,8 g (0,023 mol) N-(6-bromheksyl)-2,2,2-trifluor-N-(2-fenyletyl)asetamid) oppløst i 20 ml tørr dimetylformamid, og den resulterende blanding ble holdt på 80°C
i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 900 ml vann, tilsatt 100 ml 2 N saltsyre og ekstrahert med 3 x 300 ml eter.
De samlete ekstrakter ble vasket med vann 4 ganger, deretter
med natriumkloridoppløsning og så tørket over natriumsulfat og fordampet til 14,0 g av en gul olje. (MS; m/e 606).
Denne oljen ble oppløst i 650 ml diklormetan og tilsatt 8,8 g (0,05 mol) 3-klorperoksybenzosyre i porsjoner under isavkjøling og omrøring. Omrøring ble fortsatt i 2 timer ved romtemperatur, hvoretter reaksjonsblandingen ble vasket med 2 x 300 ml av en mettet vanndig natriumbikarbonatoppløsning, så med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet til 19,0 g av en olje. Denne oljen ble kromatografert på silisiumdioksydgel (510 g) i det man brukte blandinger av eter og petroleter som elueringsmiddel, noe som ga 7,6 g av en olje. (MS; M<+> +1, m/e 63 9, M<+> -S02CH3 m/e 559).
Denne oljen ble oppløst i 100 ml metanol, hvoretter man tilsatte en oppløsning av 1,25 g (0,031 mol) natriumhydroksyd i 20 ml vann, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Hovedmengden av metanolen ble fjernet i vakuum, og resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med 3 x 100 ml etylacetat. De samlete ekstrakter ble vasket 2 ganger med vann, en gang med en mettet natriumkloridoppløsning, så tørket over natriumsulfat og fordampet. Fordampningsresten ble oppløst i 50 ml etylacetat, hvoretter man tilsatte 200 ml av en oppløsning av hydrogenklorid-gassholdig eter. Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum, og destillasjonsresten ble omkrystallisert fra metanol, noe som ga 4,38 g av et hvitt fast stoff, smeltepunkt 249-252°C.
c) 2- mety1sulfonylmetyl- 5-[ 2-( 6-( 2- fenyletylamino) heksylamino) etylfenyl] dihydrobromid
4,35 g (0,0084 mol) av produktet fra trinn (b) ble kokt under tilbakeløp i 4 timer under nitrogen med 100 ml 48% vanndig hydrobromsyre. Syren ble fjernet i vakuum, og resten ble omkrystallisert fra etanol, noe som ga 2,9 g av et hvitt fast stoff, smeltepunkt 189-192°C.
EKSEMPEL 2 5
N-[ 2- hydroksy- 5-[ 2-[ 6-( 2- fenyletylamino) heksylamino Jetyl] fenyl ] metansulfonamid
a) 2, 2, 2- trifluor- N-[ 2-( 3- metansulfonylamino- 4- metoksyfenyl) etyljacetamid
5,75 g (0,05 mol) metansulfonylklorid i 50 ml tørr diklormetan ble dråpevis under omrøring tilsatt 13,1 g (0,05 mol) N-[2-(3-amino-4-metoksyfenyl)etyl]-2,2,2-trifluor acetamid og 10,1 g (7,5 ml, 0,1 mol) trietylamin i 250 ml tørr diklormetan. Omrøring ble fortsatt ved 20°C i 18 timer, hvoretter oppløsningen ble vasket med fortynnet saltsyre, en mettet natriumbikarbonat-oppløsning og vann, deretter tørket og fordampet. Fordampningsresten ble utkrystallisert fra benzen, noe som ga 15,9 g av undertittelforbindelsen som elfenbenfargete plater, smeltepunkt 129-130°C.
b) N-[ 5-( 2- aminoetyl)- 2- metoksyfenylJmetansulfonamid hydroklorid 15,6 g (0,046 mol) av produktet fra trinn (a) og 6,33 g (0,046
mol) kaliumkarbonat i 270 ml metanol og 30 ml vann ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Fordampning av oppløsningsmidlene ga en gummi som ble ekstrahert med flere porsjoner av varm etylacetat. Fordampning av ekstraktene ga en olje som ved behandling med etanolisk hydrogenklorid ga 10,5 g av undertittelforbindelsen som hvite krystaller, smeltepunkt 181-183°C.
c) N-[ 2-( 3- metansulfonylamino- 4- metoksyfenyl) etyl[- N'-( 2-fenyletyl) heksandiamid
3,25 g (0,02 mol) N,N<1->karbonyldiimidazol ble porsjonsvis under nitrogen tilsatt en suspensjon av 4,98 g (0,02 mol) 6-okso-6-(2-fenyletylamino)heksanoinsyre i 100 ml tørr diklormetan. Blandingen ble omrørt i en h time, hvoretter man tilsatte 5,6 g (0,02 mol) av produktet fra trinn (b) og 2,8 ml (2,02 g,
0,02 mol) trietylamin, og omrøring ble fortsatt i ytterligere 4 timer. Bunnfallet ble frafiltrert, mens filtratet ble vasket med fortynnet saltsyre og en vanndig natriumbikarbonatoppløsning og så fordampet. Fordampningsresten og det opprinnelige bunnfallet ble slått sammen, og omkrystallisert frametanol, noe som ga 6,6 g av undertittelforbindelsen som hvite nåler, smeltepunkt 193-195°C.
d) N-[ 2- metoksy- 5-[ 2-[ 6-( 2- fenyletylamino) heksylamino] etyl] fenyl] metansulfonamid hydroklorid
Fremgangsmåte I
4,6 g (4,0 ml, 32,5 mmol) bortrifluorideterat i 20 ml tørr tetrahydrofuran ble dråpevis under omrøring tilsatt en suspensjon av 1 g (26,3 mmol) av natriumbohydrid og 3,2 g (6,7 mmol)
av produktet fra trinn (c) i tørr tetrahydrofuran under nitrogen. Etter tilsetningen ble suspensjonen kokt under tilbakeløp i 4 timer, så avkjølt i is og behandlet med 25 ml metanol. Blandingen ble filtrert, og filtratet fordampet til tørrhet, hvoretter fordampningsresten ble behandlet med 100 ml metanol mettet med hydrogenkloridgass i 3 timer. Det hvite produktet ble frafiltrert og vasket med kald metanol og tørr eter, noe som ga 3,4 g av undertittelproduktet som et dihydroklorid, smeltepunkt 249-251°C (dekomponering).
Fremgangsmåte II
0,7 g (2,5 mmol) av produktet fra trinn (b), 0,95 g (2,5 mmol) N-(6-bromheksyl)-2,2,2-trifluor-N-(2-fenyletyl)asetamid og
0,5 g (5 mmol) trietylamin i 10 ml tørr dimetylformamid ble holdt på 100°C i 5 timer. Oppløsningen ble så helt over i 50 ml vann og ekstrahert med etylasetat. Ekstraktene ble vasket med vann,
tørket og fordampet til 1 g av en olje som ble kokt under til-bakeløp med 0,5 g kaliumkarbonat i 20 ml metanol og 5 ml vann i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og fordampningsresten ble ekstrahert med etylasetat. Ekstraktene ble fordampet til tørrhet, og fordampningsresten ble oppløst i etanolisk hydrogenklorid. Tilsetning av et tilsvarende volum tørr eter ga 0,45 g av et hvitt fast stoff som var identisk med produktet som fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte I ovenfor.
e) N-[ 2- hydroksy- 5-[ 2-[ 6-( 2- fenyletylamino) heksylamino JetylJ fenylJmetansulfonamid dihydrobromid
3,38 g (6,5 mmol) av produktet fra trinn (d) og 1,45 g (2,0 ml, 14,4 mmol) trietylamin i 100 ml tørr diklormetan ble omrørt i en h time, hvoretter den fremstilte suspensjonen ble avkjølt til -60°C og man tilsatte så dråpevis under nitrogen 6,6 g (2,5 ml, 26 mmol) bortribromid. Blandingen ble holdt på -50°C eller lavere i 1 time, og så ved 20°C i 18 timer før man tilsatte 25 ml metanol forsiktig. Bunnfallet ble frafiltrert og omkrystallisert fra vann, noe som ga 2,4 g av tittelforbindelsen som fargeløse nåler av dihydrobromidet, smeltepunkt 251-252°C.
EKSEMPEL 2 6
2- amino- 4-[ 2-[ 6-( 2- fenyletylamino) heksylamino] etyl] fenyl 2,62 g (0,01 mol) N-[2-(3-amino-4-metoksyfenyl etyl]-2,2,2-trifluoracetamid i 50 ml tørr dimetylformamid ble dråpevis under omrøring tilsatt 0,3 g (80% oljedispersjon, 0,01 mol) natriumhydrid i 50 ml tørr dimetylformamid under nitrogen. Opp-løsningen ble holdt på 60°C i en k time, så avkjølt og tilsatt 3,80 g (0,01 mol) N-(6-bromheksyl)-2,2,2-trifluor-N-(2-fenyletyl ) asetamid . Oppløsningen ble omrørt i 4 timer og så tilsatt vann og ekstrahert med etylasetat. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket og fordampet til et urent N-[2-(3-amino-4-metoksyfenyl)etyl]-N1 -(2-fenyletyl)-1,6-heksandiylbis (2,2,2-trifluoracetamid) (3,1 g) som en blek brun olje.
3,0 g av dette råproduktet i 3 0 ml 4 8% hydrobromsyre og 0,5 ml
hypofosforsyre ble kokt under tilbakeløp og under nitrogen i 7 timer. Oppløsningen ble avkjølt, frafiltrert, utfelt tjære
og fordampet. Fordampningsresten ble omkrystallisert fra etanol-eter og så fra 2-propanol, noe som ga 1,5 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller av trihydrobromidet, smeltepunkt 253-255°C (dekomponering).
EKSEMPEL 2 7
2-( metylamino) 4-[ 2-[ 6-( 2- fenyletylamino) heksylamino] etyl] fenol
a) ; 2, 2, 2- trifluor- N-[ 2-[ 4- metoksy- 3-( metylamino) fenylJetyl] acetamid
26,2 g (0,1 mol) N-[2-(3-amino-4-metoksyfenyl)etyl]-2,2,2-tri-fluorasetamid og 14,0 g (6,2 ml, 0,1 mol) jodmetan i 500 ml tørr dimetylformamid ble omrørt under nitrogen i 3 timer. Oppløsningen ble. helt over i vann og suspensjonen ble ekstrahert med etylacetat. Fordampning av ekstraktene ga en olje som ble skilt ved hjelp av høytrykks væskekromatografi på silisiumdioksydgel i det man brukte 1% metanol i diklormetan som elueringsmiddel. En fordampning av de fraksjoner som inneholdt hovedbåndet ga 6,1 g av undertittelforbindelsen som et hvitt fast produkt, smeltepunkt 65-67°C. Hydrokloridet som ble fremstilt på vanlig måte, hadde et. smeltepunkt på 153-155°C.
b) 4- metoksy- 3-( metylamino) benzenetanamin
4,14 g av produktet fra trinn (a) og 2,07 g kaliumkarbonat i
100 ml metanol og 10 ml vann ble kokt under tilbakeløp i 4h time. j Oppløsningen ble fordampet til tørrhet, og fordampningsresten ble delt mellom kloroform og vann. Fordampning av den organiske fasen ga en orange olje som stivnet ved henstand, og man fikk fremstilt 2,7 g av undertittelforbindelsen som krystaller, smeltepunkt 90-92°C.
>
c) N-[ 2-[ 4- metoksy- 3-( metylamino) fenyljetyl]- N'-( 2- fenyletyl)-1, 6- heksandiamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2,2 g av produktet fra trinn (b) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 25 (c). Man fikk fremstilt undertittelforbindelsen som 3,8 g av et farge-løst fast stoff, smeltepunkt 173-174°C. d) N-[ 2-[ 4- metoksy- 3-( metylamino) fenylJetyl]- N'-( 2- fenyletyl)-1, 6- heksandiamin
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2,4 g av produktet fra trinn (c) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 25 (d) Fremgangsmåte I. Man fikk fremstilt undertittelforbindelsen som tri-hydrokloridet (1,3 g), som et blekt brunt fast stoff (MS m/e 383) og denne forbindelsen ble brukt uten ytterligere rensning i neste trinn.
e) 2-( metylamino)- 4-[ 2-[ 6-( 2- fenyletylamino) heksylamino Jetyl] fenol trihydrobromid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 1,0 g av produktet fra trinn (d) ovenfor ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 24 (c). Tittelforbindelsen som trihydrobromidsaltet, ble omkrystallisert to ganger fra 2-propanol som 0,7 g av fargeløse krystaller i form av et hemihydrat, smeltepunkt 165-167°C.
EKSEMPEL 28
4-[ 2-[ 6-( 2- fenyletylamino) heksylamino] etyl]- 2-( fenylmetylamino) fenol
a) 2, 2, 2- trifluor- N-[ 2-[ 4- metoksy- 3-( fenylmetylenamino) fenyl] etyl] asetamid
10,48 g (40 mmol) N-[2-[3-amino-4-metoksyfenylJetylJ-2,2,2-trifluorasetamid og 4,24 g (40 mmol) benzaldehyd i 150 ml toluen ble kokt under tilbakeløp i en Dean-stark-vannseparator i 3 timer. Toluenet ble fordampet, noe som ga 14 g av en gul olje. Forlenget triturering med lett petroleter ga 11,9 g av undertittelforbindelsen som et blekt gult fast stoff, smeltepunkt 49-52°C.
b) 2, 2, 2- trifluor- N-[ 2 - j 4- metoksy- 3-( fenylmetylamino) fenyl] etyl] acetamid
11,9 g av produktet fra trinn (a) og 0,2 g platinaoksyd i 150 ml etanol ble hydrogenert ved romteperatur og 3 atmosfærers trykk i 18 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og etanolen fordampet, noe som ga 12 g av et råprodukt i form av en rød olje. Denne ble renset ved flammekromatografi på silisiumdioksydgel i det man brukte petroleter/etylacetat (3:1) som elueringsmiddel. Fordampning av hovedfraksjonen ga undertittelforbindelsen som 6,1 g hvite krystaller, smeltepunkt 80-82°C.
c) 4- metoksy- 3-( fenylmetylamino) benzenetanamin Denne forbindelsen ble fremstilt fra 5,7 g av produktet fra trinn (b) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 27 (b). Man fikk fremstilt undertittelforbindelsen som 3,0 g av en olje (MS m/e 236) som ble brukt direkte i det følgende trinn. d) N-[ 2-[ 4- metoksy- 3-( fenylmetylamino) fenyl] etyl ]- N'-( 2- fenyletyl )- 1, 6- heksandiamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 1,65 g av produktet fra trinn (c) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 25 (c). Man fikk fremstilt undertittelforbindelsen som 1,65 g av et fast stoff, smeltepunkt 167-169°C.
e) N-[ 2-[ 4- metoksy- 3-( fenylmetylamino) fenyljetyl]- N'-( 2- fenyletyl )- 1, 6- heksandiamin trihydroklorid
1,65 g av produktet fra trinn (d) og 34 ml (av en 1 M oppløs-ning i tetrahydrofuran) diboran i 100 ml tørr tetrahydrofuran ble kokt under tilbakeløp i 14 timer. Overskuddet av diboran ble ødelagt ved tilsetning av metanol, hvoretter oppløsningen ble fordampet til tørrhet. Resten ble oppløst i 50 ml metanol og 5 ml konsentrert saltsyre og så kokt under tilbakeløp i 2 timer. Fordampning av oppløsningen ga et fast stoff som etter triturering med eter og omkrystallisering fra etanol ga 0,65 g av undertittelforbindelsen med et smeltepunkt fra 245-247°C.
f) 4-[ 2-[ 6-( 2- fenyletylamino) heksylamino jetyl]- 2-( fenylmetylamino) fenol trihydrobromid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 0,6 g av produktet fra
trinn (e) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 3 (e). Man fikk fremstilt tittelforbindelsen som 0,45 g av trihydrobromidsaltet i form av krystaller etter utkrystallisering fra 2-propanol, smeltepunkt 166-168°C.
EKSEMPEL 2 9
N-[ 2- hydroksy- 5-[ 2-[ 6-( 2- fenyletylamino) heksylamino jetyljfenyl] acetamiddihydro bromid
a) N- [ 2-[ 3-( acetylamino)- 4- metoksyfenyljetylj- 2, 2, 2- trifluor-asetamid
5,24 g (0,02 mol) N-[2-(3-amino-4-metoksyfenyl)etyl]-2,2,2-trifluorasetamid i 20 ml eddiksyreanhydrid ble kokt under til-bakeløp i 2 timer. Anhydridet ble fjernet under redusert trykk, og den sirupsaktige resten ble tilsatt vann. Man fikk utfelt et grått fast stoff som ble frafiltrert og omkrystallisert fra toluen i det man brukte trekull for rensing, noe som ga 4,0 g av undertittelforbindelsen som kremfargete krystaller, smeltepunkt 105-106°C.
b) N-[ 5-( 2- aminoetyl)- 2- metoksyfenyl] asetamid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 3,95 g av produktet fra
trinn (a) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 25 (b).
Man fikk fremstilt 1,8 g av hydrokloridet av undertittelforbindelsen som hvite krystaller etter utkrystallisering fra etanol, smeltepunkt 200-202°C.
c) N-[ 2- metoksy- 5-[ 2-[ 6-( 2- fenyletylamino) heksylamino jetyl] fenyl] acetamiddlhydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 1,8 g av produktet fra trinn (b) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 25 (d) (Fremgangsmåte II). Man fikk fremstilt undertittelforbindelsen som 0,8 g fargeløse krystaller fra metanol, smeltepunkt 232-234°C.
d) N-[ 2- hydroksy- 5-[ 2-[ 6-( 2- fenyletylamino) heksylamino jetyl] fenyl] acetamiddihydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 0,7 g av produktet fra trinn (c) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 25 (e). Man fikk fremstilt tittelforbindelsen som 0,4 g fargeløse krystaller etter utkrystallisering fra vann, smeltepunkt 260-262°C.
EKSEMPEL 3 0
2- fluor- 4-[ 2-[ 6-( 2- fenyletylamino) heksylamino jetyljfenol
a) N-[ 2-[ 3- fluor- 4- metoksyfenyljetyl] N'-( 2- fenyletyl) heksandiamid Denne forbindelse ble fremstilt fra 2,05 g (0,01 mol) 3-fluor-4-metoksybenzen etanamin ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 25 (c). Man fikk fremstilt undertittelforbindelsen som 2,7 g fargeløse nåler, smeltepunkt 173,5-175,5°C. b) N-[ 2-( 3- fluor- 4- metoksyfenyl) etyl]- N'-( 2- fenyletyl)- 1, 6-heksandiamin dihydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2,68 g av produktet fra trinn (a) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 25 (d) (Fremgangsmåte I). Man fikk fremstilt undertittelforbindelsen som 2,55 g av plater etter utkrystallisering fra metanol, smeltepunkt 305-307°C.
c) 2- fluor- 4-[ 2-[ 6-( 2- fenyletylamino) heksylamino jetylj fenol-dihydrobromid
1,8 g av produktet fra trinn (b) i 18 ml 48% hydrobromsyre inneholdende 10 dråper hypofosforsyre ble kokt under tilbakeløp og under nitrogen i 5*5 time. Det faste stoff ble frafiltrert opp-løsningen etter avkjøling og omkrystallisert fra vann, noe som ga 1,3 g av dihydrobromidsaltet av tittelforbindelsen som farge-løse nåler, smeltepunkt 240,5-242,5°C.
EKSEMPEL 31
N-( 6- bromheksyl)- 2, 2, 2- trifluor- N-( 2- fenyletyl) acetamid
21,7 g (0,1 mol) 2,2,2-trifluor-N-(2-fenyletyl)a etamid i 100
ml tørr dimetylformamid ble dråpevis under omrøring og under nitrogen tilsatt 2,4 g (0,1 mol, etervasket), natriumhydrid i 150 ml tørr dimetylformamid. Man fortsatte omrøringen inntil man fikk en klar oppløsning, hvoretter man tilsatte 73,2 g (0,3 mol) 1,6-dibromheksan. Oppløsningen ble så holdt på 60°C
i 3 timer, deretter helt over vann og ekstrahert med eter. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket og fordampet. Overskuddet av dibromheksan ble fjernet ved destillasjon (kokepunkt 60-70°C/ 0,1 mm Hg), og fordampningsresten ble separert på en silisium-dioksydgelkolonne i det man brukte eter-lett petroleter (1:2)
som elueringsmiddel. Hovedfraksjonen ble fordampet, noe som ga 24 g av tittelforbindelsen som en blek gul olje. En prøve ble destillert til en fargeløs viskøs væske, kokepunkt 146-152°C/ 0,05 mm Hg (med svak dekomponering).
EKSEMPEL 32
1, 2- dihydro- 8- hydroksy- 5-[ 2-[ 6-( 2- fenyletylamino) heksylamino] etyl]- 2- okso- 2H- kinolih
a) 3, 3- dietoksy- N-[ 2- metoksy- 5-[ 2-( 2, 2, 2- trifluoracetylamino) etyl] fenyljpropanamid
10 g (62 mmol) N,N<1->karbonyldiimidazol ble i løpet av 5 minutter under nitrogen tilsatt 10 g (62 mmol) 3,3-dietoksypropansyre i 150 ml tørr diklormetan. Oppløsningen ble omrørt i en ^ time, hvoretter man dråpevis tilsatte 16,1 g (62 mmol) N-[2-(3-amino-4-metoksyfenyl)etyl]-2,2,2-trifluoracetamid i 150 ml tørr diklormetan. Omrøring ble fortsatt i 4 timer, hvoretter oppløs-ningen ble vasket med fortynnet saltsyre, natriumbikarbonatoppløs-ning og vann. Fordampning ga en brun olje som stivnet ved triturering med petroleter. Omkrystallisering fra petroleter (kokepunkt 60-80°C) ga undertitteldiamidet som hvite luftige nåler
(18,6 g), smeltepunkt 79-80°C.
b) N-[ 2-( 1, 2- dihydro- 8- metoksy- 2- okso- 5- kinolinyl) etyl ]- 2, 2, 2-trifluoracetamid
17,0 g (42 mmol) av produktet fra (a) ble forsiktig tilsatt 50 ml konsentrert svovelsyre under omrøring. Etter tilsetningen ble den mørke oppløsningen holdt på 100°C i 3/4 time, så avkjølt og helt over i isvann. Suspensjonen ble ekstrahert med etylacetat, hvoretter ekstraktene ble vasket med natriumbikarbonatoppløsning og vann, tørket og fordampet, noe som ga undertittelforbindelsen som 11,0 g av blekt gult fast stoff, smeltepunkt 181-184°C.
En prøve ble omkrystallisert fra etanol-cykloheksan, og man fikk fargeløse nåler med et smeltepunkt på 185-186°C. . c) 5-( 2- aminoetyl)- 1, 2- dihydro- 8- metoksy- 2- okso- 2H- kinolin 11,0 g (35 mmol) av produktet fra trinn (b) og 9,68 g (70 mmol) kaliumkarbonat i 200 ml metanol og 30 ml vann ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Metanolen ble fordampet under redusert trykk, og den vanndige resten ble nøytralisert ved dråpevis tilsetning av eddiksyre. De utfelte blekt gule krystallene ble frafiltrert og vasket med kaldt vann og kald etanol, noe som ga undertittelforbindelsen (som fri base) som 8 g av et hydrat, smeltepunkt ca. 130°C (dekomponering). Dette ble oppløst i varm etanol og behandlet med 5 ml konsentrert saltsyre. De utfelte fargeløse krystaller ble frafiltrert og vasket med kald etanol og eter, noe som ga 5,8 g av undertittelforbindelsen som et hydroklorid, smeltepunkt 253-255°C (dekomponering).
d) 1, 2- dihydro- 8- metoksy- 5-[ 2-[ 6-( 2- fenyletylamino) heksylamino] etyl]- 2- okso- 2H- kinolin
2,55 g (0,01 mol) av hydrokloridet fra trinn (c), 3,80 g (0,01 mol) N-(6-bromheksyl)-2,2,2-trifluor-N-(2-fenyletyl)asetamid, 1,66 g (0,01 mol) kaliumjodid og 2,0 g (1,8 ml, 0,02 mol) trietylamin i 25 ml tørr dimetylformamid ble holdt på 100°C under nitrogen i 4 timer. 200 ml vann ble tilsatt, og suspensjonen ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket og fordampet, noe som ga et urent N^-trifluorasetylderi-vat av undertittelforbindelsen som 4,1 g av en olje.
4,0 g (7,7 mmol) av ovennevnte urene olje og 2,2 g (16 mmol) karliumkarbonat i 20 ml vann og 100 ml metanol ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Metanolen ble så fjernet under vakuum,
og den vanndige resten ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble fordampet, noe som ga en olje som ble oppløst i 100 ml etanol og deretter behandlet med 1,5 ml konsentrert saltsyre (16,5 mmol). Oppløsningen ble fordampet til tørrhet, noe som ga et rosa fast stoff som etter omkrystallisering fra etanol ga 1,9 g av under-tittelf orbindelsen som et dihydroklorid i form av fargeløse krystaller, smeltepunkt 264-267°C (dekomponering).
e) 1, 2- dihydro- 8- hydroksy- 5-[ 2-[ 6-( 2- fenyletylamino) heksylamino] etyl]- 2- okso- 2H- kinolin dihydrobromid
1,2 g (2,5 mmol) av produktet fra trinn (d) i 12 ml 48% vanndig hydrobromsyre inneholdende 0,1 ml hypofosforsyre ble kokt under tilbakeløp under nitrogen i 5 timer. Hydrobromsyren ble fordampet, og den gule resten ble i 20 minutter triturert med 50 ml tørr etanol, og gulfargen forsvant og man fikk et hvitt fast stoff. 1,3 g av dette ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol-vann, noe som ga ovennevnte dihydrobromid som små fargeløse prismer, smeltepunkt 293-295°C (dekomponering)

Claims (14)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I, hvor R1 er OH, NR11R2i' CH2R12' eller fluor' og når R, representerer OH, CH^R^ eller fluor, så kan R2 og R3 som kan være de samme eller forskjellige, uavhengig av hver andre representere hydrogen, fluor, klor, brom, alkyl Cl til C6, nitro, nitril, (CH2)pRg eller SRg, og når R± representerer NRlxR2i' s^ representerer R-,-, hydrogen, CHO, COR13, CO0R13, CONH2, S02R13, CH2R14 eller alkyl Cl til C6, mens R2l representerer hydrogen og R2 og R3 er som definert ovenfor, eller R.^ og R2 kan tilsammen danne kjeden =CR23-CH=CH-, hvor det karbonatom som bærer gruppen R23 er bundet til nitrogenatomet, R23 representerer hydrogen eller hydroksy, R3 er som definert ovenfor og R2± har ingen betydning, eller og R2 kan tilsammen danne kjeden -COCH2- hvor gruppen -C0- er bundet til nitrogenatomet, R3 er som definert ovenfor og R21 representerer hydrogen, eller Rll°9 R2 ^an tilsammen representere 1,2-fenylen, R3 er som definert ovenfor og R2l er hydrogen, R12 er hydrogen, OH, S02R13 eller alkyl Cl til C6, R13 er alkyl Cl til C6,
R^4 er fenyl eller alkoksy Cl til C6 fenyl, W er en enkeltbinding, en 1,2; 1,3; eller 1,4-disubstituert benzenring, en -CH=CH-gruppe eller en 1,4-cykloheksandiylgruppe; X representerer NH, 0, S, S02, CO, CH2, CONH eller -C00; Y representerer (CH2) , CO, CS, S02 og R2Q representerer hydrogen, eller Y er CRi5Ri6CR17R18' hvor det karbonatom som bærer R±5 og R16 er bundet til X-gruppen, og hvor R-^7 og R-^g sammen med det karbonatom til hvilke de er knyttet, kan danne en karbonylgruppe, og <R>15» R16 og R2Q hver er hydrogen, eller <R>15 og R20 tilsammen danner en kjede -CH2~, og R16' <R>17 og R18 ^ver er hydrogen, eller <R>15' R16' R17 og <R>18 uavnengig av hverandre kan være hydrogen, eller alkyl Cl til C6, mens R2Q er hydrogen; Z er en enkeltbinding, NR-^g, CH2, 0, CO, S eller S02, hvor Rlg er hydrogen eller alkyl Cl til C6; n, og m er hver uavhengig av hverandre et tall fra 1 t.o.m. 4; q er et tall fra 1 t.o.m. 3; p er 0 eller et tall fra 1 t.o.m. 3; Rg er en fenylgruppe eller fenyl substituert med hydroksy, og R±q representerer hydrogen eller klor, forutsatt at i) når R^ er -OH, R2 og R^ begge er hydrogen, X er NH, Y er (CH,,)^, Z er en enkeltbinding, og R2Q representerer hydrogen, så representerer W ikke en enkeltbinding; ii) når R^ er -OH, R2 og R^ begge er hydrogen, W er en enkeltbinding, X er NH og Z er en enkeltbinding, så er minst en av gruppene R15, <R>i6' R17 og R18 alky1 C1 ti- 1 c6» iii) når X er S02, CO, C00 eller CONH, så representerer Y ikke CO, CS eller S02; iv) når Y er CO, CS eller S02, så er Z ikke CO eller S02, og farmasøytisk akseptable derivater av slike forbindelser, karakterisert ved at man fjerner minst en beskyttende gruppe fra en forbindelse med formel II, hvor R^, R^Q' R20' <n>' <m>» w °9 Y er som definert ovenfor, R^a og Rj.a som kan være de samme eller forskjellige, hver er hydrogen eller en beskyttende gruppe, R^a, R2a' Xa °9 Za har samme betydning hhv., som R^, R^, X og Z som definert ovenfor, bortsett fra at i tillegg til dette så kan R, a være ORra eller CH_OR_,a, hvor R^a eller 1 6 2 7 6 Rya er en beskyttende gruppe, Xa kan være NRga, hvor Rga er en beskyttende gruppe, forutsatt at forbindelsen med formel II har minst en beskyttende gruppe, og når det er ønskelig eller nødvendig, omdanner den fremstilte forbindelsen med formel I til et farmasøytisk akseptabelt derivat eller vice versa.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-[2-(6-(2-fenyletylamino)heksylamino)etyl]3-propyl-l,2-benzendiol dihydrobromid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-metyl-4-[2-(6-(2-fenyletylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol dihydrobromid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-klor-4-[2-(6-(2-fenyletylamino)heksylamino)etyl]-1,2-benzendiol dihydrobromid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3- [2-fenyletyl]-4-[2-[6-[2-fenyletylamino]heksylamino]-etyl]-1,2-benzendiol dihydrobromid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-[2-[4-hydroksyfenyl]etyl]-4-[2-[6-[2-fenyletylamino]-heksylamino]etyl]-1,2-benzendiol dihydrobromid, k a r a k - terisert ved at man anvender tilsvarende substi-tuerte utgangsmaterialer.
7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-fluor-4-[2-[6-[2-fenyletylamino]heksylamino]etyl]-1,2-benzendiol dihydrobromid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-brom-4-[2-[6-[2-fenyletylamino]heksylamino]etyl]-1,2-benzendiol dihydrobromid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5- fluor-4-[2-[6-[2-fenyletylamino]heksylamino]etyl]-1,2-benzendiol dihydrobromid, karakterisert ved at man omsetter tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3- fluor-5-[2-[6-[2-fenyletylamino]heksylamino]etyl]-1,2-benzendiol dihydrobromid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
11. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6- [2-[6-[2-fenyletylamino]heksylamino]etyl]-1,11-bifenyl-2,3,4'-triol dihydrobromid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
12. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4- [2-[6-[2,3-dihydro-lH-inden-2-ylamino)heksylamino]etyl]-1,2-benzendiol dihydrobromid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substi-tuerte utgangsmaterialer.
13. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-[2-[6-(2-metyl-2-fenylpropylamino)heksylamino]etyl]-1,2-benzendiol dihydrobromid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
14. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-[2-[6-(2-metyl-2-fenylpropylamino)heksylamino]etyl]-1,2-benzendiol dihydrobromid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
NO844243A 1983-10-25 1984-10-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. NO158460C (no)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838328490A GB8328490D0 (en) 1983-10-25 1983-10-25 Aromatic amines
GB838328489A GB8328489D0 (en) 1983-10-25 1983-10-25 Aromatic amines
GB838332448A GB8332448D0 (en) 1983-12-06 1983-12-06 Aromatic compounds
GB838332447A GB8332447D0 (en) 1983-12-06 1983-12-06 Aromatic compounds
GB838332452A GB8332452D0 (en) 1983-12-06 1983-12-06 Aromatic compounds
GB848401747A GB8401747D0 (en) 1984-01-24 1984-01-24 Aromatic compounds
GB848401750A GB8401750D0 (en) 1984-01-24 1984-01-24 Aromatic compounds
GB848401748A GB8401748D0 (en) 1984-01-24 1984-01-24 Aromatic compounds
GB848401746A GB8401746D0 (en) 1984-01-24 1984-01-24 Aromatic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO844243L NO844243L (no) 1985-04-26
NO158460B true NO158460B (no) 1988-06-06
NO158460C NO158460C (no) 1988-09-14

Family

ID=27576294

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO844243A NO158460C (no) 1983-10-25 1984-10-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser.

Country Status (10)

Country Link
EP (2) EP0142283B1 (no)
AU (1) AU581415B2 (no)
DE (1) DE3484048D1 (no)
DK (1) DK507084A (no)
FI (1) FI844170L (no)
GR (1) GR80735B (no)
IL (1) IL73322A (no)
NO (1) NO158460C (no)
NZ (1) NZ209952A (no)
PT (1) PT79407B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ214823A (en) * 1985-01-15 1989-08-29 Glaxo Group Ltd 2-substituted-3,4-dihydroxyphenethylamino derivatives
IL80682A0 (en) * 1985-11-20 1987-02-27 Fisons Plc Substituted 2-phenethylamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
US5236952A (en) * 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
GB2192394A (en) * 1986-07-11 1988-01-13 Glaxo Group Ltd Amine derivatives
EP0314725A1 (en) * 1987-05-19 1989-05-10 FISONS plc 2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamines, their preparation and use as pharmaceutical
JP2699511B2 (ja) * 1988-01-29 1998-01-19 武田薬品工業株式会社 置換アミン類
US5354782A (en) * 1991-01-17 1994-10-11 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Polyamine phenols as radioprotective agents
IT1254521B (it) * 1992-03-17 1995-09-25 Zambon Spa Derivati della 2-ammino-tetralina attivi sul sistema cardiovascolare
GB2276165A (en) * 1993-03-17 1994-09-21 Glaxo Group Ltd Aniline and benzanilide compounds.
IT1271411B (it) * 1993-09-14 1997-05-28 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene attivi sul sistema cardiovascolare
IT1271007B (it) * 1994-09-13 1997-05-26 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidronaftalene attivi sul sistema cardiovascolare
FR2728258A1 (fr) * 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un derive de l'ethylene diamine dans une composition cosmetique ou dermatologique et composition contenant notamment un produit a effet secondaire irritant
ES2162726B1 (es) * 1999-04-06 2003-05-01 Artegraf Fotopolimero S L Cliche para la impresion de superficies rusticas e irregulares.
GB0417802D0 (en) * 2004-08-10 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
CN102295568B (zh) * 2011-09-30 2013-09-04 济南诚汇双达化工有限公司 一种盐酸多培沙明的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2653977A (en) * 1953-09-29 Chxnx
NL112514C (no) * 1957-04-13
ZA723611B (en) * 1971-06-01 1973-03-28 Smith Kline French Lab N,n'-bis(2-(3-substituted-4-hydroxyphenyl)-ethyl or-2-hydroxyethyl)-polymethylene-diamines
US3960959A (en) * 1973-12-19 1976-06-01 Sandoz Ltd. N,N'-bis{6-[(3,4-dihydroxyphenyl)alkylamino]-hexyl}hexamethylenediamines and the salts thereof
US4181738A (en) * 1976-11-30 1980-01-01 Cornell Research Foundation, Inc. Catecholamine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE3263531D1 (en) * 1981-08-05 1985-06-20 Fisons Plc Amine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
PT79407B (en) 1986-11-14
DK507084A (da) 1985-04-26
NO158460C (no) 1988-09-14
EP0375668A3 (en) 1990-10-17
PT79407A (en) 1984-11-01
FI844170L (fi) 1985-04-26
DK507084D0 (da) 1984-10-24
NZ209952A (en) 1988-08-30
IL73322A0 (en) 1985-01-31
NO844243L (no) 1985-04-26
EP0142283B1 (en) 1991-01-30
EP0375668A2 (en) 1990-06-27
AU3459484A (en) 1985-05-09
DE3484048D1 (de) 1991-03-07
IL73322A (en) 1989-01-31
AU581415B2 (en) 1989-02-23
EP0142283A2 (en) 1985-05-22
EP0142283A3 (en) 1986-06-04
FI844170A0 (fi) 1984-10-24
GR80735B (en) 1985-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO158460B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser.
US7960584B2 (en) Compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
CA2437113A1 (en) N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as nep inhibitors for fsad
JP2722250B2 (ja) 新規なジアミン化合物及びこれを含有する脳機能障害改善剤
MXPA04012783A (es) Derivados de aminoalcohol.
EP0201071B1 (en) 2-substituted-1-naphthols as 5-lipoxygenase inhibitors
NO852809L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminofenolderivater.
US4657929A (en) Compounds
JPH06135934A (ja) ピリジン誘導体又はその塩を含有するホスホリパーゼ▲ａ２▼阻害剤、抗炎症剤又は抗膵炎剤
US4720586A (en) Substituted 3,4-dihydroxy-phenylethylamino compounds
EP0118974B1 (en) 3,4-dihydroxyphenyl ethyl amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH03163042A (ja) カルコン誘導体
KR910002371B1 (ko) 치환된 디-t-부틸페놀 및 이것을 함유한 약학적 조성물
PT1341753E (pt) ¿ciclo-hexil(alquil)-propanolaminas, sua preparação e composições farmacêuticas que as contêm¿
AU674657B2 (en) Orally active antiviral compounds
US4985435A (en) 2-substituted-1-naphthols as 5-lipoxygenase inhibitors
EP0223598B1 (en) Catecholamine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
JPS60115553A (ja) 芳香族化合物およびその製法
US5026759A (en) 2-substituted-1-naphthols as 5-lipoxygenase inhibitors
AU606034B2 (en) 2-substituted -1- naphthols as 5-lipogenase inhibitors
IE52856B1 (en) Thienyl and benzothienyl-tertiary butylaminophenoxypropanols
GB1591618A (en) Esters of hydroxy amino amides
NO158577B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminforbindelser.
NO164651B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminofenol-derivater.