NO158418B

NO158418B - Soetningsmidler.

Info

Publication number: NO158418B
Application number: NO833338A
Authority: NO
Inventors: Claude Nofre; Jean-Marie Tinti
Original assignee: Univ Claude Bernard Lyon
Priority date: 1982-09-17
Filing date: 1983-09-16
Publication date: 1988-05-30
Also published as: IL69733A0; CA1244007A; DK424783D0; AU562104B2; GR81273B; ATE18236T1; FR2533210B1; AU1916583A; PT77351B; EP0107597B1; NO158418C; DE3362324D1; DK424783A; JPS5973559A; EP0107597A1; US4645678A; ES525680A0; FR2533210A1; NO833338L; ES8406423A1

Description

Oppfinnelsen vedrører søtningsmidler, som fremgår av de medfølgende krav.

Som kjent er søtningsmidler forbindelser som kan overføre sin søte smak til forskjellige næringsmiddel- eller farmasøytiske produkter som de blandes med. Syntetiske søtningsmidler kan anvendes som erstatning for sukrose i dietter med lavt sukkerinnhold for diabetikere og i dietter med lavt kaloriinnhold for korpulente personer, p.g.a. deres lave kaloriinnhold. I visse land er bruken av søtningsmidler ikke bare begrenset til dietetiske eller farmasøytiske formål og deres bruk i ordinære næringsmidler har gitt denne type av forbindelser stor betydning. De forbindelser som er mest brukt for tiden, nemlig natrium-syklamat og sakkarin, er det bortsett fra deres eftersmak (bitter eftersmak for sakkarin) imidlertid satt et ytterligere spørsmålstegn ved når det gjelder deres potensielle carcinogene virkninger, og bruken av dem er forbudt eller underkastet kontroll avhengig av det land det gjelder.

Fransk patent nr. 1.577.545, som tilsvarer US-patenter 3.492.131, 3.714.139, 3.642.491, 3.800.046, beskriver et syntetisk søtningsmiddel kjent under navnet aspartam (inter-nasjonalt generisk navn), som har en søtningskraft som ligger mellom natriumsyklamatets og sakkarinets. Dette produktet har imidlertid den spesielle ulempe at det er dyrt, at det tilfører et overskudd av L-fenylalanin og er ustabilt, spesielt ved at det nebrytes til diketopiperazin-derivat. En mulig måte å

unngå denne ringdannelse til diketopiperazin på er en erstatning av a-amino-gruppen i L-asparagin-syren.

Opp til nå har få forbindelser som er oppnådd fra aspartam og har den substituerte a-amino-gruppen vist seg å være søt (se f.eks. EPO-patent nr. 0048051). Disse forbindelsene har imidlertid en søtningskraft som er identisk med aspartamets og forblir derfor dyre produkter som også medfører et overskudd av L-fenylalanin.

Foreliggende oppfinnelse overvinner disse ulempene. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har den fordel at a-amino-gruppen i L-asparaginsyren er substituert og til forskjell fra de foran beskrevne produkter, har en ekstremt høy søtningsgrad sammenlignet med aspartamets, som er helt uventet. Denne søtningskraft kan eksempelvis være opptil 300 ganger større enn aspartamets, hvilket reduserer prisen på bruken av dette søtningsmiddel betydelig og reduserer det konsumerte L-fenyl-alaninet til en neglisjerbar mengde.

Dette nye søtningsmiddel er karakterisert ved at det er en forbindelse med den generelle formel (I) :

hvori:

X er cyano, halogen, nitro, lavere alkylsulfonyl, lavere alkylkarbonyl eller lavere alkoksykarbonyl,

A representerer et oksygen- eller et svovel-atom,

Y er lavere alkyl, hydroksy-lavere-alkyl eller lavere alkoksykarbonyl,

Z er alkyl med 1-12 karbonatomer, trifluormetyl, cykloalkyl med 3-8 karbonatomer, cykloalkylalkyl med tilsammen 4-9 karbonatomer, lavere alkoksyalkyl, lavere alkoksykarbonyl og lavere alkylkarbamoyl.

Fordelaktig i forbindelser av formel (I):

velges X fra gruppen bestående av CN, COOR, SO2R',

SOR', COR', NO2 og halogen;

er R et hydrogenatom,

velges Y fra gruppen bestående av enten av COOR',

CH2OR og CHOHCH3 , eller av en R'-gruppe,

er Z en hydrofob gruppe valgt fra gruppen bestående av: CH2CeHs (benzyl) , CH2Ce Hi 1 (cykloheksylmetyl) , CeHs-(fenyl) , Ce Hi 1 (cykloheksyl) , Cs Hi 1 (pentyl), iso-C9 Hi 1 (isopentyl) , CiHsMbutyl), iso-C< H9 (isobutyl) ,

idet disse gruppene kan være substituert på

forskjellige måter, lik eksempelvis, CH2C6H4OR,

(CH2)xOR, (CH2)xCOOR'r (CH2)xOCOR'( idet x er lik 0,

1 eller 2.

I praksis:

er X i 4-stilling og velges fra gruppen bestående av

CN, COOCHs , COOC2 Hs , SO2CH3 og COCH3 ,

velges Y fra gruppen bestående av gruppene COOCH3 og

CH3 ,

velges Z fra gruppen bestående av CH2C6Ha (benzyl),

CH2Cs Hi 1 (cykloheksylmetyl), CsHs (fenyl), CsHii(cykloheksyl), Ca Hi 1 (pentyl) og iso-CaHi 1 (isopentyl) .

De foretrukne søtningsmidler ifølge oppfinnelsen er i det vesentlige: derivater av N-(4-X-fenylkarbamoyl eller 4-X-fenyltio-karbamoyl)-L-aspartyl-L-fenylalanin-metyl-ester med følgende generelle formel: derivater av N-(4-X-fenylkarbamoyl eller 4-X-fenyltiokarbamoyl)-L-aspartyl-L-I-(1-Z)etanamin:

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved kondensasjon av forbindelsene med de generelle formlene II og

III:

idet gruppene X og A er som definert ovenfor og hvor Ri representerer enten en gruppe

(hvor Y og Z er definert som ovenfor) eller en COOH-gruppe.

Reaksjonen mellom forbindelsene med de to generelle formlene II og III kan passendes utføres i vann ved romtemperatur. Forbindelse II kan på forhånd opopløses i et løsnings-middel som f.eks. benzen, klorbenzen, metanol eller etanol, hvilket gjør det mulig å øke utbyttet ved reaksjonen betydelig.

Når Ri er gruppen

har forbindelse III følgende generelle formel:

Etter kondensasjon med forbindelse II oppnås forbindelsen med

den generelle formel I direkte.

Når Ri er gruppen COOH, bringes forbindelse II derfor i kontakt med forbindelsen med den generelle formel IV:

På samme måte oppnås forbindelse V med den generelle formel:

Denne forbindelse bringes så i kontakt med forbindelse (VI) med den generelle formel:

hvori Y og Z er som definert ovenfor. Reaksjonen gjennomføres i nærvær av et passende dehydratiseringsmiddel, av hvilke spesielt kan nevnes alkoksyacetylenene, karbodiimider med spesielt dicykloheksylkarbodiimid, eller isoksazolium-salter. Denne reaksjonen mellom forbindelsene V og VI kan også utføres ved å aktivere den frie a-karboksyl-gruppen eller amino-gruppen til de to forbindelsene. Aktiveringen av den frie karboksyl-gruppen i forbindelse V, som fortrinnsvis brukes, utføres ved hjelp av forskjellige metoder av hvilke spesielt kan nevnes de som anvender seg av syntesen av et mellomprodukt: blandet anhydrid, syreklorid, azid eller aktivert ester (som f.eks. en ester av p-nitrofenol eller av N-hydroksysuksinimid).

Aktivering ved hjelp av et blandet anhydrid dannet in situ fra et alkyl-klorformiat (som f.eks. etyl- eller metyl-klorformiat) er en av de mest foretrukne metodene. Det blandede anhydridet oppnås ved tilsetning av trietylamin, og så alkyl-klorformiat til en løsning av forbindelse V i tetrahydrofuran eller dimetylformamid.

Denne reaksjon kan utføres ved mellom -20 og +25°C. Det blandede anhydridet dannes raskt (noen få minutter ved -10°C), og forbindelse VI kan så tilsettes. Etter noen få timer oppnås forbindelse I direkte etter de vanlige behandlingene, som i det vesentlige består av vasking med syre og basiske løsninger.

Det er mulig å oppnå forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved å omdanne disyren som tilsvarer den følgende generelle formel: til et anhydrid med den generelle formel VII ved innvirkning av et passende dehydratiseringsmiddel, som f.eks. eddiksyreanhydrid eller trifluoreddiksyreanhydrid.

Denne reaksjon kan passende utføres ved å oppvarme disyren i nærvær av det valgte anhydrid til tilbakeløp i noen minutter. Nærvær av et løsningsmiddel som f. eks. benzen, kloroform eller tetrahydrofuran er ikke nødvendig for denne reaksjonen. Den således oppnådde forbindelse VII blandes med forbindelse VI oppløst i et inert løsningsmiddel, som f.eks. dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller etylacetat. Denne reaksjon fører direkte til den tilsvarende forbindelse I.

Søtningsmiddelforbindelsene kan anvendes for å søtgjøre alle slags næringsmidler og drikker for mennesker, ved å tilsette søtningsmidlene i passende effektive mengder. "Effektive mengder" betyr den mengde som kan påvises ved hjelp av et menneskes fysiologiske sanser.

Oppfinnelsen vil forstås lettere ved lesning av de følgende eksemplene.

Eksempel 1

Syntese av N-(4-cyanofenylkarbamoyl)-L-aspartyl-L-alanin-metylester (forbindelse nr. 12 i tabell I).

Trinn 1: Fremstilling av N-(4-cyanofenylkarbamoyl)-L-asparaginsyre-B-benzyl-ester 3 g (13,4 mmol) L-asparaginsyre-3-benzyl-ester oppløses i 40 cm<3> vann, og tilsettes en konsentrert løsning av natriumkarbonat inntil det oppnås en basisk pH (= 9-10). 2,2 g (15,2 mmol) 4-cyanofenyl-isocyanat oppløst i 10 cm<3> benzen tilsettes så. Løsningen omrøres kraftig i to timer ved 20°C før filtrering og ekstraksjon med 4 x 15 cm<3> etyleter. Den vandige fasen surgjøres så til pH = 1 med saltsyre, og ekstraheres så med 4 x 50 cm<3> etylacetat. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat og konsentrering, oppnås 4,5 g av et oljeaktig produkt som krystalliserer raskt (utbytte 93%). Det faste stoffet har et smeltepunkt på 145-147°C.

Trinn 2: Fremstilling av N-(4-cyanofenylkarbamoyl)-B-benzyl-ester-L-aspartyl-L-alanin-metylester

1,2 g (3,3 mmol) N-(4-cyanofenylkarbamoyl)-L-asparaginsyre-(3-benzyl-ester som er oppnådd tidligere, oppløses i 20 cm<3 >dimetoksyetan. Løsningen avkjøles til -10°C før tilsetning av 0,33 g (3,3 mmol) trietylamin, og så 0,36 g (3,3 mmol) etyl-klorformiat. Blandingen omrøres i fem minutter ved -10°C før tilsetning av 0,41 g L-alanin-metylester.

Omrøringen fortsettes så i fem minutter ved -10°C, og så i 12 timer ved romtemperatur. Etter filtrering og vasking av det dannede bunnfallet med etylacetat konsentreres filtratene til tørrhet. Resten opptas i etylacetat og den oppnådde løsning vaskes med 3 x 10 cm<3> 2 N saltsyre, med 3 x 10 cm<3> 10% natriumkarbonat, så med vann (2 x 10 cm<3>). Etter tørking over vannfritt natriumsulfat og konsentrering oppnås 1,1 g av et hvitt fast stoff (utbytte 75%) som omkrystalliseres i en blanding av diklormetan og heksan. Smeltepunktet for det oppnådde faste stoffet er 185°C.

Trinn 3: Fremstilling av N-(4-cyanofenylkarbamoyl)-L-aspartyl-L-alanin-metylester

0,65 g (1,4 mmol) av den forbindelse som er oppnådd

foran, oppløses i 30 cm<3> metanol i nærvær av 0,1 g av en katalysator som f.eks. palladium på aktivt kull (10%). Løsningen underkastes katalytisk hydrogenering under svakt trykk i .4 timer ved 20°C. Katalysatoren frafiltreres og løsningen inndampes til tørrhet.

En rå forbindelse i form av et amorft hvitt pulver oppnås som har smeltepunkt på 129-130°C.

Forbindelsen har en søt smak som er ekvivalent med 400 ganger søtsmaken til sukrose.

Eksempel 2

Syntese av N-(4-nitrofenylkarbamoyl)-L-aspartyl-L-norvalin-metylester (forbindelse nr. 13 i tabell I).

Trinn 1: Fremstilling av N-(4-nitrofenylkarbamoyl)-L-asparagin-syre.

4,56 g (0,0568 mol) L-asparagin-syre oppløses i vann ved tilsetning av natriumhydroksyd inntil det oppnås en pH nær 10. En løsning av 10 g (0,0568 mol) 4-nitrofenyl-isocyanat i 50 cm<3 >benzen tilsettes så ved romtemperatur. Løsningen omrøres kraftig i 2 timer mens pH holdes ved ca. 10 ved suksessiv tilsetning av en konsentrert natriumhydroksydløsning. Det svake bunnfallet som dannes fjernes ved filtrering og filtratet vaskes med 3 x 50 cm<3> etyleter. Den vandige fasen surgjøres så og ekstraheres med etylacetat, hvilket gjør det mulig etter tørking over vannfritt natriumsulfat og etter konsentrering å oppnå 13,4 g (utbytte 76%) av et gult fast stoff hvis smeltepunkt er 118-120°C.

Trinn 2: Fremstilling av anhydridet av N-(4-nitrofenyl-karbamoyl) -L-asparaginsyre.

16 g (0,16 mol) eddiksyreanhydrid helles over 20 g

(0,067 mol) N-(4-nitrofenylkarbamoyl)-L-asparaginsyre, og den oppnådde pasta omrøres i 10 minutter ved 20°C, og så i 30 minutter ved tilbakeløp. Volumet til den oppnådde løsningen reduseres ved konsentrering i vakuum og vannfri etyleter tilsettes, hvilket får det dannede anhydridet til å falle ut. Det oppnås således 18 g av et fast stoff (utbytte 95%) hvis smeltepunkt er 202-204°C.

Trinn 3: Fremstilling av N-(4-nitrofenylkarbamoyl)-L-aspartyl)-L-norvalin-metylester

1,05 g (3,6 mmol) av anhydridet av N-(4-nitrofenyl-karbamoyl ) -L-asparaginsyre oppløses i 20 cm<3> etylacetat, og tilsettes 0,47 g (3,6 mmol) L-norvalin-metylester. Løsningen holdes så ved 30°C i tre dager. Reaksjonsblandingen vaskes med 3 x 10 cm<3> 1 N saltsyre, og tørkes så over vannfritt natrium-sulf at før konsentrering til tørrhet. Det oppnådde produktet

renses ved oppløsning i et basisk medium fulgt av en utfelling med en N saltsyreløsning inntil det oppnås én pH på 4,5. Det oppnås 0,6 g av en rå forbindelse som er renset slik i form av et amorft pulver (utbytte 35%) med et smeltepunkt 220-222°C. Denne forbindelsen har en søt smak som er ekvivalent med 2500 ganger søtsmaken til sukrose.

Eksempel 3

Syntese av N-(4-nitrofenylkarbamoyl)-L-aspartyl-L-norleucin-metylester (forbindelse nr. 14 i tabell I).

Trinn 1: Fremstilling av N-(benzyloksykarbonyl)-p-benzyl-ester-L-aspartyl-L-norleucin-metylester

fra 3 g (8,4 mmol) N-(benzyloksykarbonyl)-p-benzylester-L-asparaginsyre og fra 1,35 g (8,4 mmol) L-norleucin-metylester, og ifølge fremgangsmåten i eksempel 1 (trinn 2), oppnås 3,2 g (utbytte 80%) av et fast stoff hvis smeltepunkt er 85°C.

Trinn 2: Fremstilling av L-aspartyl-L-norleucin-metylester

Den foran oppnådde forbindelsen oppløses i 30 cm<3> metanol

i nærvær av 0,2 g av en katalysator som f.eks. palladium på aktivt kull (10%), og løsningen underkastes katalytisk hydrogenering under svakt trykk i 4 timer ved 20°C. Etter filtrering av løsningen og konsentrering oppnås 1,65 g av et hvitt fast stoff etter utgnidning i etyleter.

Trinn 3: Fremstilling av N-(4-nitrofenylkarbamoyl)-L-aspartyl-L-norleucin-metyl-ester

0,51 g (1,9 mmol) L-aspartyl-L-norleucin-metylester oppløses i 20 cm<3> vnan og noen cm<3> av en konsentrert løsning av natriumkarbonat tilsettes for å bringe pH i løsningen til 9-10. 0,6 g (3,8 mmol) 4-nitrofenyl-isocyanat oppløst i 5 cm<3> benzen tilsettes ved romtemperatur og med meget kraftig omrøring. Etter 2 timers kontakt frafiltreres det dannede bunnfallet, og det vandige filtratet vaskes med 3 x 15 cm<3> etyleter før dets volum reduseres til halvparten i vakuum. Løsningen surgjøres

med 1 N saltsyreløsning, inntil pH på 4,5 oppnås, filtreres så, og det dannede bunnfallet vaskes med noen cm<3> vann. Det oppnås 0,7 g av et råprodukt i form av et amorft pulver (utbytte 84%) av et fast stoff som har et smeltepunkt på 204-205°C.

Denne forbindelse har en intens søtsmak som er ekvivalent med 13000-14000 ganger søtsmaken til sukrose.

Eksempel 4

Syntese av N-(4-cyanofenylkarbamoyl)-L-aspartyl-L-fenyl-alaninmetylester (forbindelse nr. 6 i tabell I).

Til en løsning av 25 cm<3> vann inneholdende lg (3,39 mmol) L-aspartyl-L-fenylalanin-metylester og 0,21 g (1,98 mmol) vannfritt natriumkarbonat, tilsettes en løsning av 0,49 g (3,40 mol) 4-cyanfenyl-isocyanat oppløst i 10 cm<3> benzen.

Blandingen omrøres kraftig i 15 minutter ved romtemperatur før den ekstraheres med 3 x 20 cm<3> etylacetat. Den vandige fasen avkjøles og surgjøres. så langsomt med 1 N saltsyreløsning inntil en pH på ca. 4,5 oppnås. Det dannede bunnfallet filtreres, vaskes med tre fraksjoner av 5 cm<3> kaldt vann, tørkes så i vakuum i nærvær av difosforpentoksyd. Det oppnås 1,31 g av et råprodukt i form av et amorft pulver (utbytte 88%) hvis smeltepunkt er 179-181°C. Etter omkrystallisasjon fra 95% etanol oppnås et krystallint fast stoff med et smeltepunkt på 210°C.

Denne forbindelse har en intens søtsmak ekvivalent med 10000 ganger søtsmaken til sukrose.

Eksempel 5

Syntese av N-(4-cyanofenyltiokarbamoyl)-L-aspartyl-L-fenylalanin-metylester (forbindelse 10 i tabell I).

En løsning av 6 g (0,051 mol) 4-cyanoanilin i 50 cm<3> 1 N saltsyre helles dråpevis til en suspensjon av 6,5 g (0,056 mol) tiofosgen i 100 cm<3> vann. Reaksjonsmediet omrøres kraftig i 2 timer ved romtemperatur. Det dannede bunnfall frafiltreres, vaskes med tre fraksjoner på 10 cm<3> vann, tørkes så i vakuum i nærvær av difosforpentokyd. Substansen omkrystalliseres fra en blanding av heksan og karbontetraklorid. Det oppnås 7,2 g 4-cyanofenyl-isotiocyanat med smeltepunkt 117-118°C.

Til en løsning av 25 cm<3> vann inneholdende lg (3,39 mmol) L-aspartyl-L-fenylalanin-metylester og 0,21 g (1,98 mmol) vannfritt natriumkarbonat tilsettes 0,55 g (3,40 mmol) 4-cyanofenyl-isotiocyanat oppløst i 10 cm<3> etanol. Løsningen omrøres kraftig i 2 timer ved romtemperatur. Etter konsentrering ved inndampning i vakuum vaskes den vandige løsningen med tre fraksjoner på 20 cm<3> etylacetat.

Etter avkjøling surgjøres produktet langsomt med 1 N saltsyre inntil det oppnås en pH på ca. 4,5. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med tre fraksjoner på 5 cm<3> kaldt vann, tørkes så i vakuum i nærvær av difosforpentoksyd. Det oppnås 1 g av et råprodukt i form av et amorft pulver (utbytte 65%) hvis smeltepunkt er 172-173°C. Denne forbindelsen har en meget intens søtsmak som er ekvivalent med 50000 ganger søtsmaken til sukrose.

Som det er fastslått, kan søtningskraften til de forbindelsene som er syntetisert ifølge oppfinnelsen være av størrel-sesorden 10000-50000, d.v.s. femti til tre hundre ganger så

stor som de beste forbindelsene som er tilgjengelige på

markedet for tiden.

Denne søtningskraften bestemmes på følgende måte.

De vandige løsningene av forbindselsen ble smakt av et trenet panel og sammenlignet med kontrolløsninger av sukrose. Disse standardløsningene ble valgt med en konsentrasjon mellom 2 og 10%, d.v.s. ved konsentrasjoner som tilsvarer dem som brukes normalt. En standardløsning på 2% (0,058 mol/l) av sukrose ble imidlertid fortrinnsvis brukt i alle smaksbestem-melsene. Ved denne konsentrasjonen kunne løsningens søte smak fortsatt skjelnes av alle smakerne og muliggjør mer presise sammenligninger enn dem som ble oppnådd med løsninger av sukrose med høyere konsentrasjoner.

Søtningskraften bestemmes ved mål- eller vekt-forhold ved "iso-søthet" (d.v.s. ved identisk søt smak), mellom standard-løsningen av sukrose og løsningen av forbindelsen.

Denne egenskapen hos forbindelsene ifølge oppfinnelsen til å kunne overføre sin intenst søte smak til de produkter som de forbindes med, kan illustreres ved følgende eksempler.

Test 1.

En løsning av 0,5 milligram N-(4-nitrofenyltiokarbamoyl)-L-aspartyl-L-fenylalanin-metylester (forbindelse 11 i tabell I) i én liter vann fremstilles.

Under de organoleptiske testene observeres det at denne løsning oppviser en søtsmak som er ekvivalent med smaken til en 2% sukroseløsning, hvilket tilsvarer en søtningskraft på 55000 ganger søtningskraften til sakkarose på mol-basis (40000 på vekt-basis). Det observeres at den samme forbindelsen sammenlignet med standardløsninger av sukrose ved 5 og 10%, har en søtningskraft på respektive 38000 og 23000 (eller 28500 og 17000 på vekt-basis). Søtningskraften til forbindelsen sammenlignet med en 1% løsning av sukrose (hvilket tilsvarer en konsentrasjon som er litt større enn terskelkonsentrasjonen for erkjennelse av den søte smaken) er 70000 på mol-basis og 52500 på vekt-basis.

Test 2.

Te fremstilles ved å trekke teblader, eller kaffe fremstilles ved å oppløse 26 g pulverkaffe, i 1 liter vann. Det observeres at 100 cm<3> av disse løsningene, søtgjort med 0,5 mg N-(4-cyanofenylkarbamoyl)-L-aspartyl-L-fenylalanin-metylester (forbindelse 6 i tabell I) kan ikke skilles fra de samme løsningene av te eller kaffe inneholdende 5 g sukrose. Søtningskraften til forbindelsen i dette tilfelle er 12800 på mol-basis sammenlignet med en 5% sukrose-løsning (eller 10000 på vekt-basis). Den samme virkning observeres ved å erstatte sukrosen med 20 mg aspartam. I dette tilfelle er forbindelsen 60 ganger søtere enn aspartam på mol-basis og 40 ganger på vekt-basis.

Test 3.

Søtheten til noen forbindelser ifølge oppfinnelsen som tilsvarer den generelle formel (I) ble bestemt i sammenligning med 2% sukrose. Verdiene er angitt i relativ verdi på mol-basis i tabell I, hvor X, A, Y og Z betegner radikalene i den generelle formel I og SMP (°C) smeltepunktet til råproduktet som oppnås ved direkte utfelling fra vann.

Som en indikasjon er søtningskraften til noen produkter som er kjent eller markedsført for tiden, målt ved hjelp av den samme metoden, angitt i tabell II.

Som det allerede er konstatert, har forbindelsene ifølge oppfinnelsen en behagelig søt smak sammenlignet med smaken til sukrose.

Søtningskraften til disse forbindelsene varierer, som for alle søtningsmidler, avhengig av konsentrasjonen til den sukroseløsningen som brukes som referanse. F.eks. har forbindelse 11 i tabell I en søtningskraft på 55000 i forhold til en 2% sukroseløsning, på 38000 i forhold til en 5% sukroseløsning og 23000 i forhold til en 10% sukroseløsning. Konsentrasjoner av sukrose mellom 2 og 10% er de som oftest anvendes i normalt bruk.

Søtningskraften til disse forbindselsene varierer også, som for de andre søtningsmidlene, avhengig av naturen til det produktet som skal søtgjøres.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen foreligger generelt i fast form og er i denne tilstand stabile i flere måneder under normale konserveringsbetingelser.

I vandig løsning ved 25°C og en pH mellom 4 og 7 er stabiliteten til disse produktene forenlig med den aktuelle bruk.

Løseligheten til disse forbindelsene i vann er middels, men den viser seg å være tilstrekkelig i betraktning av den meget lille mengde produkt som behøves for å oppnå en sterk søtnings-kraft. Løseligheten av disse forbindelsene kan forbedres meget ved å bruke dem i form av et salt, som f.eks. i form av natrium-eller kalium-saltet.

Videre oppviser de nye syntetiske søtningsmidlene ifølge oppfinnelsen flere fordeler fremfor de produkter som finnes på markedet for tiden, spesielt fremfor aspartam, f.eks.: en søtningskraft i middeltall fra 40 til 300 ganger større enn aspartam, hvilket er overraskende og ikke kunne forutsees,

utmerkede organoleptiske egenskaper,

en toksisitet som kan være forenlig med de påtenkte anvendelser, siden produktene ifølge oppfinnelsen må anvendes i middeltall ved konsentrasjoner som er 40 til 300 ganger lavere enn for aspartam,

p.g.a. de lave konsentrasjoner som således anvendes, reduseres de sekundære risikoer som forårsakes av et for stort

forbruk av aminosyrer meget, og spesielt av L-fenyl-alanin (som er kontra-indikert for personer om lider av fenylketonuri),

likeledes forårsaket av de lave konsentrasjoner som således anvendes, oppviser disse produktene et neglisjerbart kaloriinnhold, derav muligheten av å anvende dem i forskjellige dietter,

p.g.a. fravær av en fri aminogruppe har forbindelsene ifølge oppfinnelsen ikke ulempen ved ustabilitet forårsaket av en intramolekylær ringslutning til diketopiperazin-derivater, som er tilfelle for aspartam,

forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser en viktig økonomisk fordel p.g.a. det faktum at små mengder av produktet er nødvendig for søtning av et preparat, hvilket reduserer utgiften ved bruk av dem tilsvarende,

disse produktene forårsaker ikke karies, hvorfor det er en fordel å bruke dem i tannpastaer og tyggegummier.

De kan derfor med hell anvendes som søtningsprodukter, spesielt i dietter med lavt sukkerinnhold for diabetikere, i dietter med lavt kaloriinnhold for korpulente eller plethoriske personer, såvel som i enhver anvendelse hvor det ønskes en søt smak. Som eksempel kan det nevnes næringsmidler (som f.eks. kaker og butterdeigskaker, kokte retter, syltetøy, kremer, iskrem, produkter basert på melk, frukt), drikker (som f.eks. fruktsafter, vegetabilske safter, siruper, kullsyreholdige leskedrikker, drikker i pulverform, kaffe, te, melk), konfekt og tyggegummi. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes for å forbedre smaken til visse toalett-, kosmetiske og hygieniske produkter (som f.eks. tannpasta, munnskyllemidler, gurglevann, leppestift, tyggegummi), til visse farmasøytiske eller veterinær-preparater (for å forbedre preparatets smak eller å dekke den ubehagelige smaken hos visse medisiner), og for dyrefor.

i

Claims

1. Søtningsmiddel, karakterisert ved det er en forbindelse som omfattes av den generelle formel: hvori: X er cyano, halogen, nitro, lavere alkylsulfonyl, lavere alkylkarbonyl eller lavere alkoksykarbonyl, A representerer et oksygen- eller et svovel-atom, Y er lavere alkyl, hydroksy-lavere-alkyl eller lavere alkoksykarbonyl, Z er alkyl med 1-12 karbonatomer, trifluormetyl, cykloalkyl med 3-8 karbonatomer, cykloalkylalkyl med tilsammen 4-9 karbonatomer, lavere alkoksyalkyl, lavere alkoksykarbonyl og lavere alkylkarbamoyl.

2. Søtningsmiddel ifølge krav 1, karakterisert ved at i den generelle formel: A er S, X er i 4-stilling og er CHaOCO, Y er COOCH3, og Z er CHsCeHs .

3. Søtningsmiddel ifølge krav 1, karakterisert ved at i den generelle formel: A er S, X er NC, Y er COOCH3, og Z er CH2 C6 Hs .

4. Søtningsmiddel ifølge krav 1, karakterisert ved at i den generelle formel: A er S, X er O2N, Y er COOCH3, og Z er CHa Cs Hs .