NO156941B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazolhydrazon- og -hydrazinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazolhydrazon- og -hydrazinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO156941B NO156941B NO820311A NO820311A NO156941B NO 156941 B NO156941 B NO 156941B NO 820311 A NO820311 A NO 820311A NO 820311 A NO820311 A NO 820311A NO 156941 B NO156941 B NO 156941B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- imidazol
- tetrahydro
- production
- starting materials
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- -1 IMIDAZOLE HYDRAZONE Chemical class 0.000 title claims description 11
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical class NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 abstract description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 abstract description 2
- 230000002352 nonmutagenic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 6
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- GKIFTFMJWDASNH-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-yl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1N1C=CN=C1 GKIFTFMJWDASNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- GQRADTVKEIYYAK-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-yl-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=O)C1N1C=CN=C1 GQRADTVKEIYYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 230000003103 anti-anaerobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MULHANRBCQBHII-UHFFFAOYSA-N (2,4,6-trichlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MULHANRBCQBHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEHLGRJQLWECAJ-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)hydrazine;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.NNC1=CC=C(Cl)C=C1Cl KEHLGRJQLWECAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDTWYHVEGJBGPT-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=C(Cl)C=CC=C1Cl IDTWYHVEGJBGPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- PWFVNVYRKXDPGV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-imidazol-1-ylethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CN1C=NC=C1 PWFVNVYRKXDPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=CC2=C1 RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITQOJKKYPXNVMP-UHFFFAOYSA-N 3-imidazol-1-yl-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C1N1C=CN=C1 ITQOJKKYPXNVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYCPDLJWYSGIRA-UHFFFAOYSA-N 5-imidazol-1-yl-6,7-dihydro-5h-1-benzothiophen-4-one Chemical compound C1CC=2SC=CC=2C(=O)C1N1C=CN=C1 JYCPDLJWYSGIRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVNCACXBKBKXDH-UHFFFAOYSA-N 7-imidazol-1-yl-4,5,6,7-tetrahydrocyclohepta[b]thiophen-8-one Chemical compound C1CCC=2C=CSC=2C(=O)C1N1C=CN=C1 MVNCACXBKBKXDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- HCOVEUUIZWEZBK-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-diethoxyethyl)formamide Chemical compound CCOC(OCC)CNC=O HCOVEUUIZWEZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940055019 propionibacterium acne Drugs 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Forbindelser med de generelle formler:. der Ar og'Ar''", som kan være like eller forskjellige, er aromatiske radikaler eventuelt substituert én eller flere ganger av substituenter valgt fra halogen, lavere alkyl og lavere alkoksy, og Alk er en alkylengruppe inneholdende fra 1-4 karbonatomer som kan inneholde et heteroatom, samt syreaddisjonssalter derav.Disse forbindelser har virkning mot anaerobe bakterier og også mot sopper, og er ikke-mutagene.Fremstillingen av forbindelsene er beskrevet .
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye imidazolhydrazon- og -hydrazinderivater med terapeutisk virkning.
Det er kjent at visse forbindelser slik som metronidazol som har formelen:
er virksomme mot anaerobe bakterier. Publiserte undersøkelser indikerer at virkningen skyldes tilstedeværelsen av nitro-gruppen. Denne forbindelsen er angitt å være mutagen og tera-togen. Man har funnet at visse imidazolhydrazon- og -hydrazinderivater med formel I som angitt nedenfor har anti-anaerob virkning spesielt mot bakterier som trives i fravær av luft. Virkningen av disse forbindlsene med anti-anaerobe midler er på høyde med eller bedre enn metronidazol, mens de ikke synes å være mutagene. Deres overlegne virkning demon-streres spesielt overfor P. acnes, en bakterie med tilknytning til akne.
De nye imidazolhydrazon- og -hydrazinderivatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har den generelle formel: hvor A er hvor Ar er en fenyl- eller tienylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere halogen-, laverealkyl- eller laverealkoksygrupper; Ar er en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med en eller flere halogengrupper; og Alk er en alkylengruppe med 1-4 karbonatomer hvor alkylen-gruppen kan inneholde et oksygen- eller svovelatom; samt
syreaddisjonssalter derav.
Den bølgede linje mellom C=N og NHAr^" gruppene i den ene av betydningene for A ovenfor indikerer muligheten for isomerisme. Forbindelsene kan isoleres i form av en blanding av isomerer eller som selve isomerene, særlig E-
og Z-isomerene, og oppfinnelsen omfatter slike blandinger og slike isomerer. Videre inneholder forbindelser med formel I to asymmetriske sentrer, og det vil forstås at oppfinnelsen omfatrer fremstilling av de individuelle isomerene og isomerblandinger.
I en foretrukken klasse av forbindelser med formel
I er gruppen Ar fortrinnsvis en fenyl- eller tienylgruppe substituert med ett halogenatom, spesielt et kloratom.
Gruppen Ar er fortrinnsvis en fenylgruppe substituert med halogenatomer, spesielt kloratomer, og blant slike grupper er 2,4-diklor, 2,6-diklor og 2,4,6-triklor spesielt foretrukket. Alk inneholder fortrinnsvis 3-4 karbonatomer. Foretrukne syreaddisjonssalter er hydrokloridene.
Bestemte foretrukne forbindelser er:
(1) 2-klor-6-(lH-imidazol-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocykloheptanon, 2,4-diklorfenylhydrazon-hydroklorid, (2) 6-(IH-imidazol-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzo-cykloheptanon, 2,4-diklorfenylhydrazon-hydrogenoksalat, (3) 2-klor-8-(lH-imidazol-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocykloheptanon, 2,4,6-triklorfenylhydrazon-hydroklorid, (4) 6-(lH-imidazol-l-yl)-7-8-9-10-tetrahydro-5(6H)-benzocyklooktanon, 2,4-diklorfenylhydrazon-hydroklorid, (5) 8-(IH-imidazol-l-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-8H-cyklo-hepta[b]-tiofen-8-on, 2,4-diklorfenylhudrazon-hydrogenoksalat, (6) 6-(IH-imidazol-l-yl)-7.8.9.10-tetrahydro-5(6H)-benzocyklooktanon, 2,4,6-triklorfenylhydrazon-hydroklorid.
Andre bestemte, foretrukne forbindelser er de ytterligere som det i eksemplene er beskrevet fremstillingen av.
Som angitt ovenfor, er forbindelsene med formel I
funnet å ha en virkning mot patogene anaerobe
bakterier slik som Clostridium-arter, Bacterioides-arter og Propionibacterium acnes som har tilknytning til akne.
Når det gjelder de to førstnevnte artene, er denne virk-
ningen på høyde med virkningen av metronidazol, mens mot P. acnes er virkningen signifikant større enn virkningen av metronidazol. Resultatene av in vitro-prøver av en rekke forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen er gjen-
gitt tabell 1, som etterfølger eksemplene.
Disse prøver ble utført ved å blande en serie av
økende mengder med forbindelsen som skulle undersøkes, med et flytende næringsmedium som var blitt inokulert med én av prøveorganismene. Disse preparatene ble inkubert i 24
timer ved 3 7°C under anaerobe forhold og ble deretter under-
søkt med hensyn til vekst indikert ved turbiditet i det flytende medium. Resultater ble registrert i form av de laveste konsentrasjonene, i mg/l, av prøveforbindelser som forhindret vekst av prøveorganismene (minimale inhiberings-konsentrasjoner). Hver prøve ble gjennomført tre ganger og omfanget av resultater er angitt.
Dertil kommer at forbindelsene med formel I har
det fortrinnet fremfor metronidazol at de synes å være ikke-mutagene i både bakterielle Ames-prøver og forsøk med trans-formering av pattedyrceller (Ames et al., Mutation Res., (1973), 31, 347 og McCann et al., Proe. Nat. Acad. Sei. U.S.A., (1975), 75 (5135) mens metronidazol er angitt å våre både mutagene og teratogene. Dette er en svært viktig fordel når man betrakter bruken av en forbindelse som kan anvendes i stor målestokk innen repeterende terapi.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er
også virksomme mot sopp, og denne virkning er på høyde med virkningen til miconazol som har formelen:
Resultatene av in vitro-antisoppforsøk for en rekke forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen mot patogene sopper slik som de ;som tilhører Trichophyton-artene, Candida-artene og Epidermo-phyton floccosum og Microsporum canis er ført opp i tabell 3
som etterfølger eksemplene.
Prøvene ble utført som beskrevet for de anaerobe bakteriene med unntak av at organismene ble inkubert aerobt og holdt ved 30°C, bortsett fra C. albicans som ble holdt ved
■7°C. Hver prøve ble utført to ganger.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved å omsette et keton med formelen:
hvor Ar og Alk har de ovenfor angitte betydninger, med et hydrazin med formelen: hvor Ar"*" har den ovenfor angitte betydning, hvorved det opp-nås forbindelser med formel I hvor A er lik
om ønsket i form av et syreaddisjonssalt og, eventuelt,
reduserer dette produkt til en forbindelse med formel I hvor
Nevnte omsetning utføres fortrinnsvis i nærvær av
et oppløsningsmiddel og en sur katalysator. Ett av eller begge utgangsmaterialene kan anvendes i form av et syre-addis jonssalt . Hydrazinet kan isoleres i form av et syre-addis jonssalt eller som den frie base som deretter eventuelt kan omdannes til et syreaddisjonssalt.
Foretrukne temperaturer for reaksjonen er 20-100°C, helst 78-80°C. Oppløsningsmiddelets art er ikke kritisk. Et foretrukket oppløsningsmiddel er en lavere alifatisk alkohol, slik som metanol og etanol. Som syrekatalysator kan det anvendes svovel- eller saltsyre.
Etter omsetningen kan blandingen nøytraliseres med alkali, slik som natriumbikarbonat, og produktet gjenvinnes ved ekstraksjon med et organisk oppløsningsmiddel og isoleres ved gjerning av oppløsningsmiddelet. Syreaddisjonssalter kan fremstilles ved å oppløse produktet i et ikke-vandig opp-løsningsmiddel, f.eks. dietyleter, og omsette med en ikke-vandig oppløsning av den ønskede syre.
Når det gjelder forbindelsen med formel I hvor A
er
så kan disse som nevnt ovenfor fremstilles fra de ovenfor beskrevne hydrazoner ved omsetning av hydrazonet med reduserende midler som reduserer hydrazonbindingen. Egnede reduserende midler omfatter organoboranene, f.eks. borantetrahydrofuran-komplekset (BH^•THF), i et oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran ved en temperatur i området 0 - 50°C i 1 - 3 dager. Etter omsetning kan oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk hvorved det blir igjen en rest som behandles med natrium-hydrogenkarbonat, og råproduktet utvinnes ved ekstraksjon med et organisk oppløsningsmiddel og fjerning av oppløsnings-midlet. Det rensede produkt kan isoleres etter kromatografe-ring på silisiumdioksydgel med økende mengder av kloroform i
heksan. Syreaddisjonssalter kan fremstilles som beskrevet for hydrazonet.
Ketonene med formel III er kjente forbindelser, eller de kan fremstilles ved konvensjonelle metoder, f.eks. ved metoden beskrevet i P.A.J. Janssen et al., J. Med. Chem., 1969, 12, 781 for 1-(4-klorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-etanon. Hydrazinene med formel IV er også kjente forbindelser, eller de kan fremstilles ved konvensjonelle metoder, dvs. i henhold til Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, Longman, London, 1978, side 72 7.
For administrering som et farmasøytisk middel er det foretrukket å fremstille et preparat av én eller flere forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen sammen med en eller flere ikke-toksiske, farmasøytiske akseptable bærere og/eller fortynningsmidler og/eller hjelpestoffer. Om ønsket, kan også ytterligere medisinske midler være til stede i slike prepara-ter. Preparatene kan gis lokalt, oralt eller ved injeksjon.
For lokal administrering kan preparatet være i
form av f.eks. en krem, gel eller salve. Et slikt preparat kan f.eks. anvendes lokalt to ganger om dagen i en passende periode slik som 2 eller 3 uker. En passende konsentrasjon av aktiv bestanddel i preparatet kan være 1-5%. For vaginal anvendelse kan den aktive bestanddelen være inkorporert i et pessar, eller det kan brukes en krem med et innførings-middel, eller det kan anvendes en impregnert tampong.
For oral administrering kan det farmasøytiske preparatet være i form av f.eks. en tablett, kapsel, suspensjon eller væske. En typisk oral mengde kan være 5-10 mg/kg kroppsvekt én gang pr. dag, f.eks. i 2 - 3 uker.
Den aktive bestanddelen kan også administreres
ved injeksjon i form av et preparat der f.eks. saltvann, dek-strose eller vann kan brukes som en egnet bærer. En passende mengde kan være 5-10 mg/kg kroppsvekt, gitt én gang pr. dag i f.eks. 2-3 uker.
Den administrerte mengde og behandlingsforløpet vil være avhengig f.eks. av infeksjonen, dens alvorlighet, av pasienten som behandles og hans reaksjon på behandlingen, og vil derfor være svært varierende.
De farmasøytiske preparatene kan fremstilles ved teknikker som er velkjente og beskrevet bl.a. i Remington's Pharmaceutical Science, Mach Publishing Co., Easton,
Pa. 1965.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
(a) 6-(lH-imidazol-l-yl)-6.7.8.9-tetrahydro-5-benzocyklo-heptanon- 2, 4- diklorfenylhydrazon
6-(lH-imidazol-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzo-cykloheptanon (1,46 g) og 2,4-diklorfenylhydrazin-hydroklorid-hydrat (1,52 g) ble oppvarmet sammen i etanol (150 ml) under tilbakeløpskoking i 7 dager ved en temperatur på 78°C. Opp-løsningen ble fordampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble deretter behandlet med mettet vandig natriumhydro-genkarbonatoppløsning og ekstrahert med diklormetan (3 x 80 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og oppløsningen ble fordampet hvoretter det ble igjen en olje som ble kromatografert på silisiumdioksyd. Eluering med 1% metanol i kloroform ga den frie base av hydrazonet i form av en olje. En del av oljen ble oppløst i etylacetat, oppløsningen oppvarmet til 60°C og surgjort med en ekvivalent mengde oksalsyre. Etter avkjøling frembragte opp-løsningen hvite, små plater av 6-(lH-imidazol-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocykloheptanon,"2,4-diklorfenylhydrazon-hydrogenoksalat, smeltepunkt 185 - 187°C.
(b) 6-(IH-imidazol-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocyklo-heptanon, 2, 4- diklorfenylhydrazon- hydroklorid
En annen del av oljen erholdt i (a) ovenfor ble oppløst i diklormetan. Oppløsningen ble surgjort med eter-isk saltsyre inntil turbiditet inntrådte og avkjølt hvorved man fikk, i form av et hvitt fast stoff, 6-(lH-imidazol-1-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocykloheptanon, 2,4-diklorfenylhydrazon-hydroklorid, smeltepunkt 199 - 201°C.
De følgende forbindelser ble fremstilt på en analog måte: (c) 2-klor-6-(lH-imidazol-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocykloheptanon, 2,4-diklorfenylhydrazon-hydroklorid, smeltepunkt 214-215°C, (d) 6-(lH-imidazol-l-yl)-7,8,9,10-tetrahydro-5(6H)-benzocyklooktanon, 2,4-diklorfenylhydrazon-hydroklorid, smeltepunkt 122 - 125°C, (e) 3,4-dihydro-2-(lH-imidazol-l-yl)-1-naftalenon, 2,4-diklorfenylhydrazon-hydrogenoksalat, smeltepunkt 121 - 123°c, (f) 3,5-dihydro-4-(lH-imidazol-l-yl)-l-benztiapin-5-2H)-on, 2,4-diklorfenylhydrazon-hydroklorid, smeltepunkt 181 - 184°C, (g) 3,4-dihydro-4-(lH-imidazol-l-yl)-l-benzoksepin-5-(2H)-on, 2,4-diklorfenylhydrazon-hydroklorid, smeltepunkt 180 - 182°C, (h) 6-(lH-imidazol-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzo-cykloheptanon, 2,6-diklorfenylhydrazon-hydrogenoksalat, smeltepunkt 142 - 144°C,
1(i) 3,4-dihydro-4-(lH-imidazol-l-yl)-l-benzoksepin-5-(2H)-on, 2,6-diklorfenylhydrazon-hydroklorid, smeltepunkt 181 - 185°C.
(j) 7-(lH-imidazol-l-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-8H-cyklo-hepta[b]-tiofen-8-on, 2,4-diklorfenylhydrazon-hydrogenoksalat, smeltepunkt 104 - 106°C,
(k) 6-(IH-imidazol-l-yl)-3-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-5-i enzocykloheptanon, 2,4-diklorfenylhydrazon-hydroklorid, smeltepunkt 193 - 197°C.
Eksempel 2
(a) 2-( lH- imidazol- l- yl)- 1- indanon, 2, 4- diklorfenylhydrazon 2-(lH-imidazol-l-yl)-1-indanon (6,7 g) og 2,4-di-klorf enylhydrazin-hydroklorid (7,0 g) ble oppvarmet sammen under tilbakeløpskoking i to;luen-etanol (3:1), 250 ml i 18 timer. Deretter ble oppløsningen fordampet til tørrhet under redusert trykk, behandlet med natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning og ekstrahert med diklormetan (3 x 200 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og oppløsningene fordampet hvorved man fikk en gummiaktig masse som ble kromatografert på silisiumdioksyd. Eluering med kloroform ga to faste produkter som ble rekrystallisert fra toluen og identifisert som E- og Z-isomerene av 2-(lH-imidazol-l-yl)-1-indanon, 2/4-diklorfenylhydrazon. En av
isomerene hadde smeltepunkt 115 - 117°C.N.M.R. (CDC13> 2,95 (1H, dobbel dublett, J 7 og 36 Hz), 3,70 (1H, dd, J 14 og 36 Hz), 5,55 (1H, dd, J 7 og 14 Hz) og 6,9 - 7,8 (11H, multiplett) (Funnet: C 60,57 H 4,01 N 15,57. ci8Hi4N4C12 krever C 60,52 H 3,95 N 15,68%). Den annen isomer hadde smeltepunkt 181 - 184°C. N.M.R. (CDC13) 3,17 (1H, dd, J 8
og 33Hz), 3,71 (1H, dd, J 15 og 33Hz), 5,33 (1H, dd, J 8 og 15Hz), 6,7 - 7,7 (10H, multiplett) og 8,6 (1H, singlett).
De følgende forbindelser ble fremstilt på en analog måte fra det samme ketonet og 2,6-diklorfenylhydrazin: (b) 2-( lH- imidazol- l- yl)- 1- indanon, 2, 6- diklorfenylhydrazon
En isomer hadde smeltepunkt 96 - 9 7°C. N.M.R.
(CDC13) 2,92 (1H, dd, J 6 og 34Hz), 3,71 (1H, dd, J 9 og 34Hz), 5,55 (1H, dd, J 6 og 9Hz), 6,60 - 7,65 (11H, multiplett), (Funnet: C 60,67 H 3,99 N 15,54. ci8Hl4N4C12 krever C 60,52 H 3,95 N 15,68%). Den annen isomer hadde smeltepunkt 103 - 105°C. N.M.R. (CDC13), 2,73 (1H, dd, J 6
og 32Hz), 3,17 (1H, dd, J 15 og 32Hz), 5,35 (1H, dd, J 6 og 15Hz), 7,3 - 8,1 )11H, multiplett), (Funnet: C 60,43 H 4,03 N 15,4<4.> C18H14N4C12 krever c 60,52 H 3,95 N 15,68%).
E ksempel 3
(a) 3,4-dihydro-2-(lH-imidazol-l-yl)-1-naftalenon, 2,4,6-triklorfenylhydrazon
3,4-dihydro-2-(lH-imidazol-l-yl)-1-naftalenon (1,27 g) og 2,4,6-triklorfenylhydrazin (1,09 g) i etanol (150 ml) og en mettet oppløsning av hydrogenklorid i eter (10 ml) ble sammen oppvarmet og tilbakeløpskokt i 48 timer. Oppløsningen ble deretter fordampet til tørrhet under redusert trykk, behandlet med natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning og ekstrahert med diklormetan (4 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og oppløsningen fordampet hvorved det ble oppnådd en gummiaktig masse som ble kromatografert på silisiumdioksyd. Eluering med kloroform ga hydrazonet i fri baseform som en olje. Oljen ble oppløst i etylacetat, oppløsningen oppvarmet til 60°C og surgjort med en ekvivalent mengde oksalsyre. Etter avkjøling ga oppløsningen 3,4-dihydro-2-(lH-imidazol-
1-yl)-1-naftalenon, 2,4,6-triklorfenylhydrazon-hydrogenoksa-
lat i form av et hvitt fast stoff, smeltepunkt 173 - 175°C.
De følgende forbindelser ble fremstilt på en analog måte fra det passende ketonet og det passende hydrazinet: (b) 2-klor-6-(lH-imidazol-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocykloheptanon, 2,4,6-triklorfenylhydrazon-hydroklorid, smeltepunkt 166 - 168°C (c) 6-(lH-imidazol-l-yl)-7.8.9.10-tetrahydro-5(6H)-ben-zocyklooktanon, 2,4,6-triklorfenylhydrazon-hydroklorid, smeltepunkt 178 - 182°C. (d) 6-(lH-imidazol-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzo-cykloheptanon, 2,4,6-triklorfenylhydrazon-hydrogenoksalat, smeltepunkt 87 - 91°C. (e) 6,7-dihydro-5-(lH-imidazol-l-yl)-benzo[b] tiofen-4(5H)-on, 2,4,6-triklorfenylhydrazon-hydroklorid, smeltepunkt 141 - 143°C, (f) 2-(lH-imidazol-l-yl)-1-indanon, 2,4,6-triklorfenylhydrazon-hydroklorid, smeltepunkt 151 - 153°C.
(g) 3,4-dihydro-4-(lH-imidazol-l-yl)-l-benztiapin-5(1H)-
on, 2,4,6-triklorfenylhydrazon-hydroklorid, smeltepunkt 94 - 96°C. (h) 3-(lH-imidazol-l-yl)-kroman-4-on, 2,4,6-triklorfenylhydrazon-hydroklorid, smeltepunkt 166 - 167°C.
(i) 3,4-dihydro-4-(lH-imidazol-l-yl)-l-benzoksepin-5-
(2H)-on, 2,4,6-triklorfenylhydrazon-hydroklorid, smelte-
punkt 198 - 200° C.
(j) 3,4-dihydro-4-(lH-imidazol-l-yl)-1-benzoksepin-
5(2H)-on, 2,3,4,5,6-pentafluorfenylhydrazon-hydroklorid,
smeltepunkt 169 - 172°C.
(k) 6-(lH-imidazol-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzo-cykloheptanon, 2,3,4,5,6-pentafluorfenylhydrazon-hydro-
klorid, smeltepunkt 124 - 126°C.
(1) 5-(lH-imidazol-l-yl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyklo-hepta[b]tiofen-4-on, 2,4,6-triklorfenylhydrazon-hydrogen-
oksalat, smeltepunkt 113 - 116° C.
(m) 3,4-dihydro-2-(lH-imidazol-l-yl)-6-metoksy-l-
naftalenon, 2,4,6-triklorfenylhydrazon-hydroklorid, smelte-
punkt 218 - 221°C.
Eksempel 4
N-[2-klor-6-(lH-imidazol-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzo-c ykloheptyl]- N'-( 2, 4- diklorfenyl) hydrazin
En oppløsning av borantetrahydrofurankompleks (BHj.THF) i tørr tetrahydrofuran (30 ml, IM oppløsning) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 2-klor-6-(lH-imidazol-1-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocykloheptanon, 2,4-diklorfenylhydrazon (4 g) i tetrahydrofuran (250 ml) under nitro-genatmosfære og avkjølt i et isbad. Reaksjonsblandingen ble hensatt ved romtemperatur i 2 dager før behandling med en vandig oppløsning av natriumhikarbonat og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fasen ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og oppløsningsmidlene fordampet hvorved det ble oppnådd et fast stoff. Det faste stoffet ble oppløst i etylacetat, oppløsningen oppvarmet til 6 0°C og surgjort med en ekvivalent mengde oksalsyre. Etter avkjøling frembragte opp-løsningen N-[2-klor-6-(lH-imidazol-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocykloheptyl]-N-(2,4-diklorfenyl)-hydrazinoksalat i form av et hvitt fast stoff, smeltepunkt 95 - 97°c.
De følgende forbindelsene ble fremstilt på en analog måte: (b) N-[4-(lH-imidazol-l-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-5-benz-oksepinyl]-N1 -(2,4-diklorfenyl)hydrazin-dihydroklorid, smeltepunkt 138 - 140°. (c) N'-[6-(lH-imidazol-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocykloheptyl]-N-(2,6-diklorfenyl)hydrazin-dihydroklorid.
Virkningene av representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er angitt nedenfor.
Claims (10)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazolhydrazon- og -hydrazinderivater
med den generelle formel
hvor Ar er en fenyl- eller tienylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere halogen-, laverealkyl- eller laverealkoksygrupper; Ar"*" er en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med en eller flere halogengrupper; og Alk er en alkylengruppe med 1-4 karbonatomer hvor alkylen-gruppen kan inneholde et oksygen- eller svovelatom; samt syreaddisjonssalter derav,
karakterisert ved at man omsetter et
keton med formelen:
hvor Ar og Alk har den ovenfor angitte betydning, med et
hydrazin med formelen:
hvor Ar<1> har den ovenfor angitte betydning, hvorved det opp-nås forbindelser med formel 1 hvor A er lik
om ønsket i form av et syreaddisjonssalt, og,
eventuelt, reduserer dette produkt til en forbindelse med formel I hvor A er lik
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 6-(lH-imidazol-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocykloheptanon-2,4-diklorfenylhydrazon, hydrogenoksalat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 6-(lH-imidazol-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-benzocykloheptanon-2,4-diklorfenylhydrazon, hydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 6-(lH-imidazol-l-yl)-7,8,9,10-tetrahydro-5(6H)-benzocyklo-heptanon-2,4-diklorfenylhydrazon, hydrazonhydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 7-(lH-imidazol-l-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-8H-cyklohepta[b]-tiofen-8-on-2,4-diklorfenylhydrazon, hydrogenoksalat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-klor-6-(lH-imidazol-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzo-cykloheptanon, 2,4,6-triklorfenyl, hydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 6-(lH-imidazol-l-yl)-7,8,9,10-tetrahydro-5-(6H)-benzo-cyklooktanon-2,4,6-triklorfenylhydrazon, hydroklorid, karakterisert ved at man anvender til
svarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 6-(lH-imidazol-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydrobenzo-cykloheptanon-2,4,6-triklorfenylhydrazon, hydrogenoksalat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3,4-dihydro-4-(lH-imidazol-l-yl)-l-benzoksepin-5-(2H)-on-2,4,6-triklorfenylhydrazol, hydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 5-(lH-imidazol-l-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyklohepta[b]-tiofen-4-on-2,4,6-triklorfenylhydrazon, hydrogenoksalat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8103280 | 1981-02-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO820311L NO820311L (no) | 1982-08-04 |
| NO156941B true NO156941B (no) | 1987-09-14 |
| NO156941C NO156941C (no) | 1987-12-23 |
Family
ID=10519420
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO820311A NO156941C (no) | 1981-02-03 | 1982-02-02 | Analogifremgangsmte for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazolhydrazon- og -hydrazinderivater. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU547399B2 (no) |
| CA (1) | CA1181077A (no) |
| DE (1) | DE3266884D1 (no) |
| DK (2) | DK160551C (no) |
| ES (1) | ES509249A0 (no) |
| IE (1) | IE820230L (no) |
| NO (1) | NO156941C (no) |
| NZ (1) | NZ199633A (no) |
| PT (1) | PT74375B (no) |
| ZA (1) | ZA82632B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK176742B1 (da) | 2004-06-30 | 2009-06-02 | Hans Jensen Lubricators As | Fremgangsmåde og apparat til smöring af cylinderfladerne i store dieselmotorer |
-
1982
- 1982-02-01 ZA ZA82632A patent/ZA82632B/xx unknown
- 1982-02-02 DK DK045482A patent/DK160551C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-02 CA CA000395423A patent/CA1181077A/en not_active Expired
- 1982-02-02 PT PT74375A patent/PT74375B/pt unknown
- 1982-02-02 NZ NZ199633A patent/NZ199633A/en unknown
- 1982-02-02 ES ES509249A patent/ES509249A0/es active Granted
- 1982-02-02 NO NO820311A patent/NO156941C/no unknown
- 1982-02-02 DE DE8282100728T patent/DE3266884D1/de not_active Expired
- 1982-02-02 IE IE820230A patent/IE820230L/xx unknown
- 1982-02-02 AU AU80113/82A patent/AU547399B2/en not_active Ceased
-
1989
- 1989-04-07 DK DK169589A patent/DK160252C/da active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ199633A (en) | 1985-05-31 |
| PT74375B (en) | 1984-05-08 |
| NO820311L (no) | 1982-08-04 |
| AU8011382A (en) | 1982-08-12 |
| DK169589D0 (da) | 1989-04-07 |
| CA1181077A (en) | 1985-01-15 |
| DK160252B (da) | 1991-02-18 |
| DK160551C (da) | 1991-09-02 |
| DK169589A (da) | 1989-04-07 |
| DK160551B (da) | 1991-03-25 |
| ES8305732A1 (es) | 1983-04-16 |
| DE3266884D1 (en) | 1985-11-21 |
| AU547399B2 (en) | 1985-10-17 |
| ES509249A0 (es) | 1983-04-16 |
| PT74375A (en) | 1982-03-01 |
| NO156941C (no) | 1987-12-23 |
| IE820230L (en) | 1982-08-03 |
| DK160252C (da) | 1991-07-22 |
| DK45482A (da) | 1982-08-04 |
| ZA82632B (en) | 1983-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5371100A (en) | Optically active tetrazole compounds, and fungicidal compositions thereof | |
| US5925769A (en) | Acetylenic 1,5-diarylpyrazoles as antiinflammatory agents | |
| US4402968A (en) | Antifungal benzofuranyl imidazole compounds | |
| NO980055L (no) | Antisoppmiddel, forbindelse derfor og fremgangsmåte for fremstilling derav | |
| US4710506A (en) | Antihypertensive thienopyridines | |
| US4661507A (en) | Antifungal S-ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols and corresponding sulfoxides and sulfones | |
| EP0057461B1 (en) | Imidazole hydrazone and hydrazine derivatives, production thereof and use in medicine | |
| US5110831A (en) | Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| DK162842B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-perfluoralkyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| KR870000358B1 (ko) | 트리아졸 항진균제의 제조방법 | |
| IE56055B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| JPH0278670A (ja) | トリアゾール抗真菌剤 | |
| CZ285385B6 (cs) | Deriváty acylovaných aminoalkanimidazolů a -triazolů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| US4678789A (en) | Triazole antifungal agents | |
| US4831151A (en) | Antimicrobial imidazolium derivatives | |
| EP0151477B1 (en) | 1h-imidazole derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5023258A (en) | Triazole antifungal agents | |
| NO156941B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazolhydrazon- og -hydrazinderivater. | |
| US4351948A (en) | Imidazole hydrazone derivatives | |
| Castellano et al. | Azole antifungal agents related to naftifine and butenafine | |
| CN114736164B (zh) | 1，2，4-三氮唑苯甲酮类化合物或其可药用的盐及其应用 | |
| GB2067993A (en) | Imidazole hydrazone derivatives | |
| US5276030A (en) | Triazolyl thioamide derivates | |
| HU209302B (en) | Method for producing dihydro-benzo-(b)-thiphenes and pharmaceutical preparatives containing these compounds | |
| EP0111384B1 (en) | Thioketal substituted n-alkyl imidazoles and pharmaceutical compositions containing them |