DK160252B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolhydrazon- og -hydrazin-derivater eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolhydrazon- og -hydrazin-derivater eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK160252B DK160252B DK169589A DK169589A DK160252B DK 160252 B DK160252 B DK 160252B DK 169589 A DK169589 A DK 169589A DK 169589 A DK169589 A DK 169589A DK 160252 B DK160252 B DK 160252B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- imidazol
- compound
- acid addition
- tetrahydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 160252 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte imidazolhydrazon- eller -hydrazin-derivater.
Det er kendt, at visse forbindelser, f.eks. metronid-5 azol, der har formlen ( >-C83
N
NO '
1NU2 CH -CH-OH
10 Z
er aktive imod anaerobe bakterier. Det formodes, at aktiviteten skyldes tilstedeværelsen af nitrogruppen. Denne forbindelse angives at være mutagen og teratogen. En oversigt over egenskaber m.v. findes i Drugs 16, 387 (1978).
15 Det har nu overraskende vist sig, at imidazolhydrazon- derivater med formlen (I) og beslægtede hydrazin-derivater med formlen (II) har aktivitet imod anaerobe bakterier, der trives i fravær af luft. Aktiviteten af disse forbindelser imod anaerobe bakterier er sammenlignelig med eller bedre 20 end aktiviteten af metronidazol, medens mutagene egenskaber ikke er påvist. Deres bedre aktivitet kan især påvises imod P. aenes, en bakterie, der er forbundet med aene.
Der er derfor ifølge opfindelsen blevet tilvejebragt en analogifremgangsmåde til fremstilling af imidazolhydrazin-25 eller hydrazon-derivater med de almene formler NH-NHAr1 N -^NHAr1 ’ C . -N / \ /=“* / ^ CH-N _ eller ArV /CH~\-
30 ΑΓ\ / VUO
> (Alk) (I) (II) hvori
Ar betyder phenylen eller thienylen, der hver især eventuelt 35 er substitueret med et chloratom,
Ar1 betyder phenyl, der eventuelt er substitueret 1-5 gange
DK 160252B
2 med chlor, og
Alk betyder alkylen med 1-4 carbonatomer, eventuelt afbrudt af oxygen eller svovl, eller syreadditionssalte deraf. Egnede salte er eksempelvis hydrochlorid, oxalat, sulfat, nitrat, 5 acetat, maleat, citrat og alle andre farmaceutisk acceptable salte.
Bølgelinien mellem C=N- og NHAr1-grupperne i formlen (I) angiver muligheden for isomeri. Forbindelserne kan isoleres som en blanding af isomere eller som selve isomerene, 10 især E- og Z-isomerene, og opfindelsen angår både blandinger og isomere. Desuden indeholder forbindelserne med formlen (II) to asymmetriske centre, og opfindelsen angår både de enkelte isomere og isomer-blandinger.
Ar·*· betyder fortrinsvis 2,4-dichlor-, 2,6-dichlor-15 eller 2,4,6-trichlorphenyl. Alk indeholder fortrinsvis 3-4 carbonatomer. Foretrukne syreadditionssalte er hydrochlo-riderne.
Særlig foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er: (1) 2-chlor-6- (lH-imidazol-l-yl) -6,7,8,9-tetrahydro-5-2 0 benzocycloheptanon, 2,4-dichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, (2) 6-(lH-imidazol-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocyclo-heptanon, 2,4-dichlorphenylhydrazon-hydrooxalat, (3) 2-chlor-6- (lH-imidazol-l-yl) -6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocycloheptanon, 2,4,6-trichlorphenylhydrazon-hydrochlo- 25 rid, (4) 6- (ΙΗ-imidazol-l-yl )-7,8,9,10-tetrahydro-5 (6H) -benzo-cyclooctanon, 2,4-dichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, (5) 7-(lH-imidazol-l-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-8H-cyclohep- ta[b]-thiophen-8-on, 2,4-dichlorphenylhydrazon-hydrooxalat 30 og (6) 6- (lH-imidazol-l-yl) -7,8,9,10-tetrahydro-5(6H) -benzo-cyclooctanon, 2,4,6-trichlorphenylhydrazon-hydrochlorid.
Andre særlig foretrukne forbindelser er dem, hvis fremstilling beskrives i eksemplerne.
35 Som tidligere omtalt har det vist sig, at forbindel serne fremstillet ifølge opfindelsen har virkning imod pato-
DK 160252 B
3 gene, anaerobe bakterier, f.eks. Clostridium-arter, Bacterio-ides-arter og Propionibacterium aenes, der er forbundet med acne. I tilfælde med de to førstnævnte arter er aktiviteten af forbindelserne med formel (I) eller formel (II) 5 sammenlignelig med aktiviteten af metronidazol, mens deres aktivitet imod P. aenes er signifikant højere end aktiviteten af metronidazol. Resultaterne af in vitro-forsøg for forskellige forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er angivet i tabel I, der følger efter eksemplerne.
10 Disse forsøg gennemføres ved blanding af en række faldende mængder af forbindelsen, der skal undersøges, med et flydende næringsmedium, der har være inokuleret med en af forsøgsorganismerne. Disse præparater inkuberes i 24 timer ved 37°C under anaerobe betingelser og undersøges 15 derpå for vækst angivet ved turbiditeten i det flydende medium. Som resultater angives de laveste koncentrationer i mg/liter af test-forbindelsen, der hindrer vækst af tekst-orgånismerne (minimale inhibitoriske koncentrationer). Hvert forsøg gennemføres tre gange, og resultatområdet angives.
20 Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har desuden den fordel i forhold til metronidazol, at de har vist sig at være ikke-mutagene i både bakterielle Arnes-tests og pattedyrcelletransformationsforsøg, jfr. Ames et al., Mutation Res., (1975), 31, 347, og McCann et al., Proc. Nat.
25 Acad. Sci. USA, (1975), 75, 5135, mens metronidazol angives at være både mutagen og teratogen. Dette er en særdeles vigtig fordel, når der overvejes anvendelsen af en forbindelse, der kan anvendes i stor målestok i gentagen behandling.
30 Endelig har det vist sig, at forbindelserne fremstil let ifølge opfindelsen har en virkning imod svampe, der er sammenlignelig med virkningen af miconazol, der har formlen 35
DK 160252 B
4
Cl fA| 5 ci i o 10 rr"
Cl cl
Resultaterne af in vitro-antisvampeforsøg for forskellige forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen imod pato-15 gene svampe af Trichophyton-arterne, Candida-arterne og Epidermophyton floccosum og Microsporum canis er angivet i tabel II, der følger efter eksemplerne.
Forsøgene gennemføres som beskrevet for de anaerobe t bakterier med den undtagelse, at organismerne inkuberes 20 aerobt og holdes ved 30°C, bortset fra C.albicans, der koldes ved 37"C. Hvert forsøg gennemføres to gange.
Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakteriseret ved det i den kendetegnende del af krav 1 anførte.
Fremgangsmåden gennemføres fortrinsvis i nærvær af 25 et opløsningsmiddel og en sur katalysator. Det ene eller begge udgangsmaterialerne kan anvendes som et syreadditionssalt. Hydrazinen kan desuden anvendes som et hydrat. Produktet kan isoleres som et syreadditionssalt eller som den frie base, der eventuelt kan omdannes til et syreadditions-30 salt.
Foretrukne temperaturer for reaktionen er 20-100°C, fortrinsvis 78-80°C. Opløsningsmidlets beskaffenhed er ikke kritisk. Foretrukne opløsningsmidler er lavere aliphatiske alkoholer, f.eks. methanol eller ethanol. Som sur katalysator 35 kan der anvendes svovlsyre eller saltsyre.
Efter reaktionen kan blandingen neutraliseres med
DK 160252 B
5 alkali, f.eks. natriumbicarbonat, og forbindelsen med formel (I) udvindes ved ekstraktion over i et organisk opløsningsmiddel og isoleres ved fjernelse af opløsningsmidlet. Syreadditionssaltene kan fremstilles ved opløsning af den frie 5 base i et ikke-vandigt opløsningsmiddel, f.eks. diethylether, og omsætning med en ikke-vandig opløsning af den ønskede syre.
Hydrazinerne med formel (II) fremstilles ud fra de tilsvarende hydrazoner med formel (I) ved omsætning af hydra-10 zonen med reduktionsmidler, der reducerer hydrazon-bindingen. Egnede reduktionsmidler er organoboranerne, f.eks. boran-tetrahydrofuran-komplekset (BH3.THF), i et opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, ved en temperatur fra 0-50"C i 1-3 dage. Efter reaktionen kan opløsningsmidlet fjernes under 15 reduceret tryk, hvorved der fås en remanens, der behandles med natriumhydrogencarbonat. Råproduktet udvindes ved ekstraktion over i et organisk opløsningsmiddel og fjernelse af ‘opløsningsmidlet. Den rensede forbindelse med formel (II) kan isoleres efter chromatografi på silicagel med sti-20 gende mængder chloroform i hexan. Syreadditionssaltene kan fremstilles som beskrevet for hydrazonerne.
Ketonerne med formlen (III) er kendte forbindelser eller kan fremstilles ved gængse metoder, f.eks. ved den i P.A.J. Janssen et al., J. Med. Chem., 1969, 12., 781, be-25 skrevne metode for l-(4-chlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)--ethanon. Hydrazinerne med formlen (IV) er også kendte forbindelser eller kan fremstilles ved gængse metoder, jfr. f.eks. Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, Longman, London, 1978, s. 727.
30 Til indgivelse som et farmaceutisk middel præpareres én eller flere forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen fortrinsvis som en sammensætning, dvs. sammen med ét eller flere utoksiske, farmaceutisk acceptable bærestoffer og/-eller fortyndingsmidler og/eller hjælpestoffer. Andre aktive 35 stoffer kan om ønsket foreligge i sammensætningerne. Sammensætningerne kan indgives topisk, oralt eller ved injektion.
DK 160252B
6
Til topisk indgivelse kan sammensætningen præpareres som f.eks. en creme, gel eller salve. Sammensætningen kan eksempelvis indgives topisk to gange dagligt i en passende periode, f.eks. to eller tre uger. En passende koncentration 5 af aktiv bestanddel i sammensætningen er eksempelvis 1-5% w/w. Til vaginal anvendelse kan den aktive bestanddel med formel (I) eller (II) inkorporeres i et pessar, eller en creme kan anvendes med en applikator, eller der kan anvendes en imprægneret tampon.
10 Til oral indgivelse kan den farmaceutiske sammensæt ning foreligge som f.eks. en tablet, kapsel, suspension eller væske. En oral dosis er f.eks. 5-10 mg/kg legemsvægt én gang dagligt, f.eks. i 2-3 uger.
Den aktive bestanddel med formel (I) eller (II) kan 15 også indgives ved injektion af en sammensætning, hvori f.eks. saltvand, dextrose eller vand til injektion kan anvendes som et egnet bærestof. En passende dosis er f.eks. 5-10 mg/kg legemsvægt, der gives én gang dagligt, f.eks. i 2-3 uger.
20 Den indgivne dosis og behandlingskuren afhænger eksem pelvis af infektionen, alvoren deraf, den behandlede patient og dennes reaktion på behandling og kan derfor variere indenfor vide grænser.
De farmaceutiske sammensætninger kan fremstilles ved 25 fra teknikken kendte metoder, jfr. f.eks. Remington's Pharmaceutical Science, Mach Publishing Go., Easton, Pa., 1965.
De følgende eksempler skal illustrere fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
30 Eksempel 1.
faV 6- (lH-Imidazol-l-yl) -6.7.8.9-tetrahvdro-5-benzocvclo-heotanon-2.4-dichlorphenvlhvdrazon-hvdrooxalat.
6- (lH-Imidazol-l-yl) -6,7,8, 9-tetrahydro-5-benzocyclo-heptanon (1,46 g) og 2,4-dichlorphenylhydrazin-hydrogenchlo-35 rid-hydrat (1,52 g) opvarmes sammen i ethanol (150 ml) under tilbagesvaling i 7 dage ved en temperatur på 78”C. Opløsnin-
DK 160252 B
7 gen inddampes til tørhed under reduceret tryk, hvorpå remanensen behandles med mættet, vandigt natriumhydrogencarbonat og ekstraheres med dichlormethan (3 x 80 ml). De samlede ekstrakter tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløs-5 ningsmidlet afdampes, hvorved der fås en olie, der chromato-graferes på siliciumoxid. Eluering med 1%'s methanol i chloroform giver den frie base af hydrazonen som en olie. En portion af denne olie opløses i ethylacetat, og opløsningen opvarmes til 60°C og surgøres med ét ækvivalent oxalsyre.
10 Ved afkøling giver opløsningen hvide plader af 6-(lH-imid-azol-l-yl) -6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocycloheptanon, 2,4-dichlorphenylhydrazon, hydrooxalat med smp. 185-187°c.
(b) 6- f lH-Imidazol-l-vl) -6.7.8.9-tetrahvdro-5-benzocvclo-heptanon. 2.4-dichlorDhenvlhydrazon-hvdrochlorid.
15 En anden portion af den under (a) fremkomne olie opløses i dichlormethan. Opløsningen surgøres med etherisk hydrogenchlorid indtil turbiditet og afkøles, hvorved der som’ et hvidt fast stof fås 6-(lH-imidazol-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocycloheptanon, 2,4-dichlorphenylhydrazon-20 hydrochlorid med smp. 199-201*C.
De følgende forbindelser fremstilles på analog måde.
(c) 2-Chlor-6-(lH-imidazol-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzo-cycloheptanon, 2,4-dichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp. 214-215°C, 25 (d) 6-(lH-imidazol-l-yl)-7,8,9,10-tetrahydro-5(6H)-benzocy- clooctanon, 2,4-dichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp. 122-125eC, (e) 3,4-dihydro-2-(lH-imidazol-l-yl)-l-naphthalenon, 2,4-dichlorphenylhydrazon-hydrooxalat, smp. 121-123”c, 30 (f) 3,5-dihydro-4-(lH-imidazol-l-yl)-l-benzthiapin-5-(2H)- on, 2,4-dichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp. 181-184”c, (g) 3,4-dihydro-4- (lH-imidazol-l-yl) -l-benzoxepin-5- (2H) -on, 2,4-dichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp. 180-182”C, (h) 6-(lH-imidazol-l-yl) -6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocyclohep-35 tanon, 2,6-dichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp. 142- 144”C,
DK 160252 B
8 (i) 3,4-dihydro-4-(lH-iraidazol-l-yl)-l-benzoxepin-5(2H)-on, 2,6-dichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp. 181-185°C, (j) 7-(lH-imidazol-l-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-8H-cyclohepta--[b]-thiophen-8-on, 2,4-dichlorphenylhydrazon-hydrooxalat, 5 smp. 104-106°c, (1c) 6- (lH-imidazol-l-yl) -3-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzo-cycloheptanon, 2,4-dichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp. 193-197°C.
10 Eksempel 2.
fa) 2— (lH-Imidazol-l-vl) -1-indanon. 2.4-dichlorphenvl- hvdrazon.
2-(IH-Imidazol-l-yl)-1-indanon (6,7 g) og 2,4-dichlor-phenylhydrazin-hydrochlorid (7,0 g) opvarmes sammen under 15 tilbagesvaling i toluen-ethanol (3:1) (250 ml) i 18 timer.
Derpå inddampes opløsningen til tørhed under reduceret tryk, behandles med natriumhydrogencarbonat-opløsning og ekstrahe-res med dichlormethan (3 x 200 ml). De samlede ekstrakter tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlerne 20 afdampes, hvorved der fås en gummi, der chromatograferes på siliciumoxid. Eluering med chloroform giver to faste produkter, der omkrystalliseres fra toluen og identificeres som E- og Z-isomerene af 2-(lH-imidazol-l-yl)-1-indanon, 2,4-dichlorphenylhydrazon. Den ene isomer har smeltepunkt 115-25 117°C, NMR (CDC13): 2,95 (IH, dobbelt doublet, J 7 og 36Hz), 3,70 (IH, dd, J 14 og 35Hz), 5,55 (IH, dd, J 7 og 14Hz), og 6,9-7,8 (11H, multiplet).
Analyse af σ18Η14Ν4012:
Beregnet: C: 60,52%, H: 3,95%, N: 15,68%, 30 Fundet: C: 60,57%, H: 4,01%, N: 15,57%.
Den anden isomer har smeltepunkt 181-184°C, NMR (CDCI3): 3,17 (IH, dd, J 8 og 33Hz), 3,71 (IH, dd, J 15 og 33Hz), 5,33 (IH, dd, J 8 og 15Hz), 6,7-7,7 (10H, multiplet) og 8,6 (IH, singlet).
35 Den følgende forbindelse fremstilles på analog måde ud fra den samme keton og 2,6-dichlorphenylhydrazin.
DK 160252 B
9 fb) 2- flH-Imidazol-l-vl) -1-indanon. 2.6-dichlorphenvl-hydrazon.
Den ene isomer har smeltepunkt 96-97“C, NMR (CDC13)i 2,92 (IH, dd, J 6 og 34Hz), 3,71 (IH, dd, J 9 og 34Hz), 5,55 5 (IH, dd, J 6 og 9Hz), 6,60-7,65 (11H, multiplet).
Analyse af C18H14N4CI2:
Beregnet: C: 60,52%, H: 3,95%, N: 15,68%,
Fundet: C: 60,67%, H: 3,99%, N: 15,54%.
Den anden isomer har smeltepunkt 103-105“C, NMR 10 (CDCI3) : 2,73 (IH, dd, J 6 og 32Hz), 3,17 (IH, dd, J 15 og 32Hz), 5,35 (IH, dd, J 6 og 15Hz) , 7,3-8,1 (HH, multiplet). Analyse af C18H14N4CI2:
Beregnet: C: 60,52%, H: 3,95%, N: 15,68%,
Fundet: C: 60,43%, H: 4,03%, N: 15,44%.
15
Eksempel 3.
fa) 3,4-Dihydro-2-flH-imidazol-l-vl)-1-naohthalenon.
2.4,6-trichlorphenvlhydrazon-hvdrooxalat.
3,4-Dihydro-2-(lH-imidazol-l-yl)-1-naphthalenon (1,27 20 g) og 2,4,6-trichlorphenylhydrazin (1,09 g) i ethanol (150 ml) og en mættet opløsning af hydrogenchlorid i ether (10 ml) opvarmes sammen under tilbagesvaling i 48 timer. Derpå inddampes opløsningen til tørhed under reduceret tryk, behandles med natriumhydrogencarbonat-opløsning og ekstraheres 25 med dichlormethan (4 x 100 ml) . De samlede ekstrakter tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes, hvorved der fås en gummi, der chromatograferes på siliciumoxid. Eluering med chloroform giver den fri base af hydrazonen som en olie.
30 Olien opløses i ethylacetat, opløsningen opvarmes til 60“C og surgøres med et ækvivalent oxalsyre. Ved afkøling giver opløsningen 3,4-dihydro-2-(lH-imidazol-l-yl)-1-naph-thalenon, 2,4,6-trichlorphenylhydrazon, hydrooxalat som et hvidt fast stof med smeltepunkt 173-175°C.
35 De følgende forbindelser fremstilles på analog måde ud fra den pågældende keton og den pågældende hydrazin.
DK 160252 B
10 (b) 2-Chlor-6- (lH-imidazol-l-yl) -6,7,8,9-tetrahydro-5-benzo-cycloheptanon, 2,4,6-trichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp. 166-168°C, (c) 6-(lH-imidazol-l-yl)-7,8,9,10-tetrahydro-5(6H)-benzocy-5 clooctanon, 2,4,6-trichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp.
178-182°C, (d) 6-(lH-imidazol-l-yl) -6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocyclohep-tanon, 2,4,6-trichlorphenylhydrazon-hydrooxalat, smp. 87-91'C, 10 (e) 6,7-dihydro-6-(lH-imidazol-l-yl)-benzo[b]thiophen-4(5H)- -on, 2,4,6-trichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp. 141-143 °C, (f) 2-(lH-imidazol-l-yl)-1-indanon, 2,4,6-trichlorphenyl- hydrazon-hydrochlorid, smp. 151-153“C, 15 (g) 3,4-dihydro-4-(lH-imidazol-l-yl)-l-benzthiapin-5-(2H)- -on, 2,4,6-trichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp. 94-96°c, (h) 3-(lH-imidazol-l-yl)-chroman-4-on, 2,4,6-trichlorphenyl-hydrazon-hydrochlorid, smp. 166-167°C, (i) 3,4-dihydro-4-(lH-imidazol-l-yl)-l-benzoxepin-5-(2H)- 20 on, 2,4,6—trichlorphenylhydrazon—hydrochlorid, smp. 198- 200°C, (j) 3,4-dihydro-4- (lH-imidazol-l-yl) -l-benzoxepin-5- (2Ή) - on, 2,3,4,5,6-pentafluorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp.
169-172°C, 25 (k) 6- (IH-imidazol-l-yl) -6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocyclohep- tanon, 2,3,4,5,6-pent af luorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp. 124-126°C, (l) 5- (ΙΗ-imidazol-l-yl )-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyclohep-ta[b]thiophen-4-on, 2,4,6-trichlorphenylhydrazon-hydrooxalat, 30 smp. 113-116°C, (m) 3,4-dihydro-2-(lH-imidazol-l-yl)-6-methoxy-l-naphthale- non, 2,4,6-trichlorphenylhydrazon-hydrochlorid, smp, 218- 221°C.
DK 160252 B
11
Eksempel 4.
N-(2-Chlor-6-(lH-imidazol-l-vl)-6.5.8.9-tetrahvdro-5-benzo-cycloheptyl)-N1-(2,4-dichlorphenyl)-hydraz in-oxalat.
5 En opløsning af boran-tetrahydrofuran-kompleks (BF3*THF) i tør tetrahydrofuran (30 ml, 1 M opløsning) sættes dråbevis til en opløsning af 2-chlor-6-(lH-imidazol-l-yl)- 6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocycloheptanon, 2,4-dichlorphenyl-hydrazon (4 g) i tetrahydrofuran (250 ml) under nitrogenat-10 mosfære, afkølet i isbad. Reaktionsblandingen henstår ved stuetemperatur i 2 dage, inden den behandles med en vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og ekstraheres med diethylether. Den organiske fase tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlerne afdampes, hvorved der fås 15 et fast stof. Det faste stof opløses i ethylacetat, og opløsningen opvarmes til 60° C og surgøres med et ækvivalent oxalsyre. Ved afkøling giver opløsningen N-(2-chlor-6-(lH-imid-azol-l-y 1)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocycloheptyl) -N'-2,4-dichlorphenyl)-hydrazin-oxalat som et hvidt, fast stof med 20 smeltepunkt 95-97°C.
De følgende forbindelser fremstilles på analog måde.
(b) N-(4-(lH-imidazol-l-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-5-benzoxepi-nyl) -N' -2,3-dichlorphenyl) -hydrazin-dihydrochlorid, smp. 138-140 °C, 25 (c) Ν'-(6-(IH—imidazol-l-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5-benzocyclo- heptyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-hydrazin-dihydrochlorid.
Aktiviteterne af repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen er angivet i de følgende tabeller.
DK 160252B
12
Tabel I
Minimum inhibitoriske koncentrationer fmq/l) 5 Forbindelse Clostridium Bacterioides Propionibacterium eks. nr. sporoaenes fracrilis aenes_ (ATCC 19404) (ATCC 23745) (ATCC 6919) 10 1(b) 0,5 - 1,0 0,5 - 1,0 2,5 1(a) 0,5-2,5 1,0-2,5 2,5 3(b) 0,75- 1,0 0,75- 1,0 5,0 1(d) 0,5 - 0,75 1,0 - 2,5 0,5-2,5 l(j) 1,0 - 2,5 0,75- 1,0 5,0 15 3(c) 0,5 - 1,0 2,5 2,5
Metronidazol 0,5 0,5 >100
Tabel II
Minimum inhibitoriske koncentrationer fmq/1) 2 0 Forbindelse Trichophyton Trichophyton Epidermophyton eks. nr. mentaarophvtes rubrum floccosom 3(b) 25 25-12,5 50-25 3(d) >100 1,5 25 3(1) 25 12,5 6,2 3(1) 3,1 6,2 3,1
Miconazol 1,5 3,1 6,2
Tabel II (fortsat) 30 Minimum inhibitoriske koncentrationer (mq/1)
Forbindelse Microsporum Candida
eks. nr. canis albicans A C.albicans B
35 3(b) 25 6,2 6,2 3(d) 6,2 6,2 6,2 3(1) 12,5 6,2 6,2 3(i) 3,1 12,5 12,5
Miconazol 6,2 6,2 6,2 40
DK 160252 B
13
Tabel II (fortsat)
Minimum inhibitoriske koncentrationer fmg/1)
Forbindelse C.albicans C.albicans 5 eks. nr. GB 3153_ 3(b) 6,2 6,2 3(d) 12,5 12,5 3(1) NT 12,5 3(i) NT 12,5 10 Miconazol 12,5 12,5
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af imidazol-hydrazon- eller -hydrazin-derivater med de almene formler
5 N ' NHAr1 . NH-NHAr1 tt 1 /C\ /=« eller Å fj Ar Ar /CH — 1 10 . (I.) <H> hvori Ar betyder phenylen eller thienylen, der hver især eventuelt 15 er substitueret med et chloratom, Ar1 betyder phenyl, der eventuelt er substitueret 1-5 gange med chlor, og Alk betyder alkylen med 1-4 carbonatomer, eventuelt afbrudt af oxygen eller svovl, eller syreadditionssalte deraf, 20 kendetegnet ved, at en keton med formlen 0 ' * I· <IH> Ar CH-N· _I V/ hvori Ar og Alk har de ovenfor angivne betydninger, omsættes, fortrinsvis i et opløsningsmiddel og i nærvær af en sur katalysator, med en hydrazin med formlen 30 Ar1-NH-NH2 (IV) hvori Ar I har den ovenfor angivne betydning, hvorhos det ene eller begge udgangsmaterialer kan anvendes i form af et syreadditionssalt, hydrazinen tillige i form af et hydrat, til dannelse af en forbindelse med formlen (I), om ønsket 35 som et syreadditionssalt, hvorefter forbindelsen med formlen (I) om ønsket reduceres til en forbindelse med formlen (II). DK 160252 B 15
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, til fremstilling af forbindelser med formlen (II), kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen (I) reduceres.
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, k e n-5 detegnet ved, at reduktionen af en forbindelse med formlen (I) til en forbindelse med formlen (II) gennemføres med en organoboran.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8103280 | 1981-02-03 | ||
| GB8103280 | 1981-02-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK169589D0 DK169589D0 (da) | 1989-04-07 |
| DK169589A DK169589A (da) | 1989-04-07 |
| DK160252B true DK160252B (da) | 1991-02-18 |
| DK160252C DK160252C (da) | 1991-07-22 |
Family
ID=10519420
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK045482A DK160551C (da) | 1981-02-03 | 1982-02-02 | Imidazolhydrazon- og -hydrazinderivater og deres syreadditionssalte samt deres anvendelse til kontrol med ikke-patogene, anaerobe bakterier |
| DK169589A DK160252C (da) | 1981-02-03 | 1989-04-07 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolhydrazon- og -hydrazin-derivater eller syreadditionssalte deraf |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK045482A DK160551C (da) | 1981-02-03 | 1982-02-02 | Imidazolhydrazon- og -hydrazinderivater og deres syreadditionssalte samt deres anvendelse til kontrol med ikke-patogene, anaerobe bakterier |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU547399B2 (da) |
| CA (1) | CA1181077A (da) |
| DE (1) | DE3266884D1 (da) |
| DK (2) | DK160551C (da) |
| ES (1) | ES509249A0 (da) |
| IE (1) | IE820230L (da) |
| NO (1) | NO156941C (da) |
| NZ (1) | NZ199633A (da) |
| PT (1) | PT74375B (da) |
| ZA (1) | ZA82632B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK176742B1 (da) | 2004-06-30 | 2009-06-02 | Hans Jensen Lubricators As | Fremgangsmåde og apparat til smöring af cylinderfladerne i store dieselmotorer |
-
1982
- 1982-02-01 ZA ZA82632A patent/ZA82632B/xx unknown
- 1982-02-02 IE IE820230A patent/IE820230L/xx unknown
- 1982-02-02 ES ES509249A patent/ES509249A0/es active Granted
- 1982-02-02 PT PT74375A patent/PT74375B/pt unknown
- 1982-02-02 AU AU80113/82A patent/AU547399B2/en not_active Ceased
- 1982-02-02 NO NO820311A patent/NO156941C/no unknown
- 1982-02-02 DK DK045482A patent/DK160551C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-02 DE DE8282100728T patent/DE3266884D1/de not_active Expired
- 1982-02-02 CA CA000395423A patent/CA1181077A/en not_active Expired
- 1982-02-02 NZ NZ199633A patent/NZ199633A/en unknown
-
1989
- 1989-04-07 DK DK169589A patent/DK160252C/da active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO820311L (no) | 1982-08-04 |
| AU547399B2 (en) | 1985-10-17 |
| NO156941C (no) | 1987-12-23 |
| DE3266884D1 (en) | 1985-11-21 |
| DK160551B (da) | 1991-03-25 |
| IE820230L (en) | 1982-08-03 |
| AU8011382A (en) | 1982-08-12 |
| PT74375A (en) | 1982-03-01 |
| CA1181077A (en) | 1985-01-15 |
| NZ199633A (en) | 1985-05-31 |
| ES8305732A1 (es) | 1983-04-16 |
| NO156941B (no) | 1987-09-14 |
| DK45482A (da) | 1982-08-04 |
| DK160252C (da) | 1991-07-22 |
| DK160551C (da) | 1991-09-02 |
| ZA82632B (en) | 1983-03-30 |
| DK169589D0 (da) | 1989-04-07 |
| ES509249A0 (es) | 1983-04-16 |
| DK169589A (da) | 1989-04-07 |
| PT74375B (en) | 1984-05-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK176599B1 (da) | Antifungalt middel, forbindelse til dette, fremgangsmåde til fremstilling af denne og metode til dets anvendelse | |
| NO136793B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte 1,2,4-triazolderivater. | |
| NO793674L (no) | Hydroksyetyl-azoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel | |
| WO1997013755A1 (en) | 1,3,5-trisubstituted pyrazoles for treament of inflammation | |
| US4377697A (en) | Imidazole hydrazone and hydrazine derivatives | |
| DK162842B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-perfluoralkyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| DK169178B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 3-(heterocyclyl eller aryl)-methylthio-2-phenyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| NZ199985A (en) | Antimicrobial triazole derivatives | |
| DK160252B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolhydrazon- og -hydrazin-derivater eller syreadditionssalte deraf | |
| JPH0278670A (ja) | トリアゾール抗真菌剤 | |
| US4831151A (en) | Antimicrobial imidazolium derivatives | |
| US5023258A (en) | Triazole antifungal agents | |
| CN114085199B (zh) | 一种含磺酰哌嗪的查耳酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| Chodvadiya et al. | Synthesis and characterization of n-methyl indole derivatives via desulfitative displacement by various amines and its antimicrobial activity | |
| US4134988A (en) | 2-acyloxy-1-phenoxy-1-imidazolyl-(1)-3,3-dimethyl-butanes | |
| IE54972B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| DE2521046A1 (de) | 3-(5-nitroimidazol-2-yl)-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0063401B1 (en) | Nitroimidazoles having trichomonacidal activity, a process for their preparation and related pharmaceutical compositions | |
| US4153716A (en) | Oxy, thio, sulfenyl and sulfonyl derivatives of 2-nitro-3-phenylbenzofuran | |
| Akram | Synthesis and Biological Activities of Some New Heterocycles Containing Nitrogen and Sulphu | |
| CN114716451B (zh) | 一种Frutinone类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN114736164B (zh) | 1，2，4-三氮唑苯甲酮类化合物或其可药用的盐及其应用 | |
| DE3101895A1 (de) | Imidazolhydrazonderivate | |
| GB2067993A (en) | Imidazole hydrazone derivatives | |
| CN116947826A (zh) | 嘧啶取代1,2,4-三唑衍生物、制备方法及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| B1 | Patent granted (law 1993) |