NO155007B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1-((2-merkaptocykloalkyl)karbonyl)-l-prolinderivater med anti-hypertensiv virkning. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1-((2-merkaptocykloalkyl)karbonyl)-l-prolinderivater med anti-hypertensiv virkning. Download PDFInfo
- Publication number
- NO155007B NO155007B NO810748A NO810748A NO155007B NO 155007 B NO155007 B NO 155007B NO 810748 A NO810748 A NO 810748A NO 810748 A NO810748 A NO 810748A NO 155007 B NO155007 B NO 155007B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- proline
- carbonyl
- acid
- formula
- trans
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 title claims description 7
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical class [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 49
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- CUTQWXGMRNLXQC-WCCKRBBISA-M sodium;(2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H]1CCCN1 CUTQWXGMRNLXQC-WCCKRBBISA-M 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- -1 (C 1 -C 4 )alkyl radical Chemical group 0.000 description 52
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 31
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 29
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 29
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 29
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 13
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 12
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- SOGKSVJBPXZDIL-MGURRDGZSA-N (2s)-1-(2-sulfanylcyclopentanecarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C1C(S)CCC1 SOGKSVJBPXZDIL-MGURRDGZSA-N 0.000 description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PYRZPBDTPRQYKG-UHFFFAOYSA-N cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCCC1 PYRZPBDTPRQYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- MPJOJAKECQHSSG-WTIBDHCWSA-N (2s)-1-(2-sulfanylcyclobutanecarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C1C(S)CC1 MPJOJAKECQHSSG-WTIBDHCWSA-N 0.000 description 5
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- GLELOGDIMBKEKV-NEPJUHHUSA-N (1s,2s)-2-benzoylsulfanyl-3,3-dimethylcyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CC[C@@H](C(O)=O)[C@@H]1SC(=O)C1=CC=CC=C1 GLELOGDIMBKEKV-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 3
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 3
- ASOBVAGFNGOUKM-UHFFFAOYSA-N 2-acetylcyclohexane-1-carbothioic S-acid Chemical compound C(C)(=O)C1C(CCCC1)C(=S)O ASOBVAGFNGOUKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXKKSTZUGAZKND-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylcyclopentane-1-carbothioic S-acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1C(CCC1)C(=S)O SXKKSTZUGAZKND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKEMSMRPSXQGRM-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylcyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CCC(C(O)=O)=C1 GKEMSMRPSXQGRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWCZKXJHDYYBR-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)C1C(CCC1)C(=S)O Chemical compound C(C)(=O)C1C(CCC1)C(=S)O UFWCZKXJHDYYBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N anhydrous trimethylamine Natural products CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N iodoform Chemical compound IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- GQALPOWUSYCKFO-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3-dimethyl-2-oxocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCC(C)(C)C1=O GQALPOWUSYCKFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTGZMZBYOHMEPS-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylcyclopentan-1-one Chemical compound CC1(C)CCCC1=O FTGZMZBYOHMEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGKZBAMIYUHSMU-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(NC(=O)N(CCCl)N=O)CC1 VGKZBAMIYUHSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100037328 Chitotriosidase-1 Human genes 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000879661 Homo sapiens Chitotriosidase-1 Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 238000006932 Simmons-Smith cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- 229910007565 Zn—Cu Inorganic materials 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002416 angiotensin derivative Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- YTXNDJXECACZEL-QMMMGPOBSA-N butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)[C@@H]1CCCN1 YTXNDJXECACZEL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- CXUKMALSQXRODE-UHFFFAOYSA-N cyclobutene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCC1 CXUKMALSQXRODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBVZRFXCDCYXAX-UHFFFAOYSA-N cyclopentene-1-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CCCC1 XBVZRFXCDCYXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- IIFIGGNBUOZGAB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxycyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC1O IIFIGGNBUOZGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHZPNBKZPAWCJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC1=O JHZPNBKZPAWCJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHXHZIALCFFYRT-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclopentene-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CCCC1 PHXHZIALCFFYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- MJFCLBPCZMJNSY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3,3-dimethylcyclopentane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCC(C)(C)C1O MJFCLBPCZMJNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/16—Unsaturated compounds
- C07C61/20—Unsaturated compounds having a carboxyl group bound to a five-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av 1-[(2-merkaptocykloalkyl)karbonyl]-L-prolinderivater med antihypertensiv virkning.
Det er kontinuerlig behov for ytterligere ut-
vikling av hypertensive midler, for selv om man har oppnådd betydelige fremskritt i den anti-hypertensive terapi, så er fremdeles det ideelle anti-hypertensive middel ikke tilgjengelig. Nylig er det beskrevet L-prolin og tia(oksa)zolidinkarboksyl-syrederivater som kan brukes som inhibitorer for angiotensin-omdannende enzym (se f.eks. M.A. Ondetti et al., Science 196, 441-444 (1977), tysk offenlegungsschrift 2.932.021, belgisk patent 879.158 og japansk 9060/80). Disse forbindelser har en merkapto- eller en substituert merkaptoalkanoylgruppe knyttet til nitrogenatomet i den heterocykliske delen av molekylet.
Hensikten ved foreliggende oppfinnelse er å til-veiebringe 1-[(2-merkaptocykloalkyl)karbonyl]-L-prolin-
derivater med følgende generelle formel I
hvor Z er hydrogen eller gruppen R"CO- hvor R" er metyl eller
1 2
fenyl, og R, R og R hver uavhengig er hydrogen eller et (C^-C4)alkylradikal, n er 1, 2, 3, 4 eller 5, og i hver av n(CR<1>2)-gruppene representerer R<1> hydrogen eller en (C^_C^)-alkylgruppe, samt cis- og trans-stereoisomerene derav.
Forbindelser med formel I har tre asymmetriske sentra, noe som er angitt i den ovennevnte formel ved hjelp av små stjerner, men sett på bakgrunn av at prolingruppen har en fast, absolutt konfigurasjon (dvs. L-konfigurasjonen ifølge den kjente standard Fischer-konvensjonen), så vil forbindelser med formel I eksistere i fire diastereoisomere former: to cis-diastereoisomerer og to trans-diastereoisomerer hvor "cis" og "trans" refererer seg til den gjen-sidige posisjon man har på merkapto og karbonylgruppene med hensyn til cykloalkylgruppens plan.
Mer spesielt kan angis at "trans-isomerene" er
de isomerer hvor
og -SZ-gruppene ligger trans i forhold
til hverandre med hensyn til nevnte plan, mens cis-isomerene er de hvor de to ovennevnte grupper ligger cis i forhold til hverandre med hensyn til nevnte plan. Det er således under-forstått at når man refererer til et [1-(2-merkaptocykloalkyl)-karbonyl]-L-prolinderivat med formel I, så innbefatter dette enten en enkelt ren diastereomer form eller blandinger av disse.
De nye forbindelser med formel I kan brukes ved behandling av hypertensjon eller for høyt blodtrykk.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel I ved at man kondenserer en 2-acyl--.iocykloalkylkarboksylsyre med formelen:
hvor R, R<1>, n, R<1> og R" har den ovenfor angitte betydning, med et L-prolin-substrat enten ved direkte omsetning av syren med formelen II med L-prolin-butylester i nærvær av et koblingsmiddel og deretter avspalting av t-butyl-gruppen, eller omdannelse av syren med formel II til det tilsvarende syreklorid og kondensasjon av syrekloridet med L-prolin-natriumsalt, hvorved det oppnås en forbindelse med formelen:
hvor R, r\ n, R' og R" har den ovenfor angitte betydning, om ønsket, omdanner syren med formel V til den tilsvarende (C-^-C^) alkylester med formelen:
hvor R, R 1 , R 2, N, R<1> og R" har den ovenfor angitte betydning,
og fjerner den beskyttende gruppen
ved hjelp av i og
for seg kjente metoder når forbindelser med formel I hvor Z er hydrogen, ønskes.
Denne fremgangsmåte kan illustreres som vist i nedenstående reaksjonsskjerna:
Ifølge trinn A ble en forbindelse med formel II hvor R, R', R"<*>" og n er som definert ovenfor, og R" er metyl eller en fenylgruppe, reagert med tionylklorid under de betingelser som vanligvis brukes i organisk kjemi for dannelse av acylklorider fra syrer. Således bruker man et svakt overskudd av tionylklorid og dette tilsettes ved lave temperaturer, vanligvis mellom 0 og 5°C, til en forbindelse med formel II, og så snart reaksjonen er ferdig blir overskuddet av tionylklorid fjernet. Acylkloridet III blir så isolert ved destillasjon under redusert trykk og brukt i det etterfølgende trinn - trinn B - som innbefatter en reaksjon med L-prolin-natriumsalt.
Denne reaksjonen utføres i vann ved lave 'temperaturer og krever et nærvær av en syreakseptor. Som sistnevnte kan man bruke uorganiske baser eller tertiære organiske nitrogenbaser såsom natrium- eller kaliumkarbonat eller -hydroksyd, trimetyl- eller trietylamin, pyridin, piko-lin eller lignende. Man oppnår imidlertid bedre resultater ved å bruke en ytterligere mengde av L-prolin-natriumsalt som saltsyreakseptoren. Ifølge en foretrukken utførelse blir således acylkloridet III gradvis tilsatt en oppløsning som inneholder minst den dobble molare mengde av L-prolin oppløst i en støkiometrisk av IN NaOH. Reaksjonsblandingen holdes på 0-5°C under hele tilsetningen hvoretter man lar temperaturen langsomt stige til romtemperatur. Så snart reaksjonen, som følges ved hjelp av tynnsjiktskromatografi, er ferdig, isoleres forbindelsen V fra reaksjonsblandingen ved hjelp av vanlige kjente fremgangsmåter såsom surgjøring med en sterk mineralsyre, f.eks. svovelsyre eller saltsyre, og ekstraksjon med et inert organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dietyleter. Det fremstilte produkt kan så renses ved hjelp av vanlige kjente fremgangsmåter som f.eks. utkrystallisering fra et egnet oppløsningsmiddel, kolonnekromatografi eller en kombinasjon av disse teknikker. Alternativt kan man ifølge trinn C reagere utgangssyren med formel II direkte med L-prolin-t-butylester i nærvær av kop-lingsmiddel hvorved man får amidet IV. Man kan bruke flere
kjente koplingsmidler såsom f.eks. dicykloheksylkarbodi-
imid, N,N'-karbonyldiimidazol, N-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin og lignende, men det er imidlertid foretrukket å bruke dicykloheksylkarbodiimid. Reaksjonen ut-
føres i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel såsom benzen, klorbenzen, toluen, klorerte lavere hydrokarboner og lignende, fortrinnsvis metylenklorid, ved temperaturer mellom 0°C og romtemperatur, fortrinnsvis omkring 0°C. Så snart reaksjonen er ferdig, opparbeides reaksjonsblandingen på vanlig måte, hvorved esteren IV omdannes til mellompro-duktet V ved avspaltning av nevnte tertiære butylester-
gruppe med CF3COOH.
Til slutt fjerner man de beskyttende grupper fra tiolesteren V, og dette gir den tilsvarende forbindelsen med formel I hvor R 2 er hydrogen. Avhengig av gruppen R", kan fjerning av de beskyttende grupper utføres ved forskjellige kjente fremgangsmåter. Når f.eks. R" er metyl, så oppnår man imidlertid de beste resultater ved hjelp av en base-katalysert alkoholyse av tiolesteren V ved å bruke en lavere alkanol, f.eks. metanol eller etanol, og natrium eller kaliumhydroksyd eller karbonat som den basiske katalysator, mens når R" er fenyl, så er det foretrukket å utføre en behandling med vandig ammoniakk.
Når det er ønskelig med forbindelser med formel I hvor R 2 er en laverealkylgruppe, så kan disse fremstilles ved å gå ut fra tiolesteren V ved hjelp av vanlige forest-ringsmetoder, hvoretter man fjerner de beskyttende grupper fra det oppnådde produkt med formel VI via en transforestring med K2C03/R<2>OH.
Dersom det er ønskelig med trans- eller cis-produkter av forbindelser av formel I (eller V eller VI), eller man ønsker de enkle isomere forbindelser, så er det foretrukket å gjennomføre syntesen slik den er beskrevet i skjema I, men gå ut fra cis- eller trans-former av forbindelser med formel II. Hvis man går ut fra cis- eller trans-former av forbindelser med formel II, så vil man på grunn av reaksjonen med den optisk aktive basen L-prolin, oppnå forbindelsen med formel I som en blanding av cis- og trans-diastereoisomere former, og disse kan hvis det er ønskelig, skilles i de enkelte komponenter.
Sett på bakgrunn av at nevnte diastereoisomere former har forskjellig kjemisk-fysikalske egenskaper, så kan denne separasjonen lett oppnås ved hjelp av vanlige kjente fremgangsmåter, f.eks. fraksjonert utkrystallisering fra et egnet oppløsningsmiddel eller ved hjelp av kromatografi. Hvis det alternativt er ønskelig med en enkelt diastereo-isomerisk form av forbindelsen med formel I, så kan det være hensiktsmessig så snart utgangssyren med formel II er skilt i de to former, å omsette hver enkelt form med optisk aktiv base, hvoretter man separerer de to diastereoisomere former som dannes, og deretter separat gjenskaper den frie syren og fortsetter bearbeidingen eller syntesen som beskrevet i skjema I.
Utgangsforbindelsene med formel II kan fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter avhengig av betydningen av r\ R og n. Mer spesielt kan angis at når n er 2, 3, 4 eller r, og R er hydrogen, så kan syren med formel II fremstilles ved å reagere den tilsvarende 1-cykloalken-l-karboksylsyren eller 2-(C^-C-^) alkyl-l-cykloalken-l-karboksylsyren med et overskudd av tioeddiksyre eller tiobenzensyre (R" = metyl eller fenyl, resp.), som adderer seg til dobbeltbindingen og gir en forbindelse med formel II hvor R"<*>" er hydrogen, n er 2, 3, 4 eller 5, R er hydrogen eller en (C^-C4)alkylgruppe, og R" er metyl eller fenyl.
Reaksjonen kan utføres i fravær eller nærvær av et oppløsningsmiddel. I sistnevnte tilfelle er det fordelaktig at man anvender et aprotisk, polart eller ikke-polart, organisk oppløsningsmiddel som ikke inngår i selve addi-sjonsreaksjonen. Representative eksempler i så henseende er dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, klorbenzen, klorerte lavere hydrokarboner, benzen og lignende.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur mellom romtemperatur og kokepunktet for reaksjonsblandingen. Reaksjonshastigheten øker med temperaturen,
og vanligvis vil man bruke mellom 1 og 10 timer for å få en fullstendig reaksjon.
I spesielle tilfeller kan imidlertid en lavere temperatur være fordelaktig, selv om dette gir en lengre reaksjonstid. Så snart reaksjonen er avsluttet, kan oppløs-ningsmidlet hvis dette er anvendt, kokes av og resten renses ved kromatografi.
Vanligvis vil addisjonen av tiosyren til dobbeltbindingen føre til to diastereoisomere former, og disse er angitt som trans-isomerer ettersom -COOH, og -SCOR"
ligger trans i forhold til hverandre og som cis-isomerer vil de to ovennevnte grupper ligge cis i forhold til hverandre. Forholdet mellom cis-og trans-isomerer som oppstår ved addisjonen kan ikke forutsies og er avhengig av struk-turen på den nevnte 1-cykloalken-l-karboksylsyre, på tiosyren og de reaksjonsbetingelser man bruker. Vanligvis har man funnet at tilsetningen ikke er stereospesifikk, ettersom man oppnår begge isomerer, men fortrinnsvis mest av trans-isomeren. Imidlertid så kan en modifikasjon av reaksjonsbetingelsene slik det er beskrevet ovenfor, f.eks.
en lavere temperatur, lang reaksjonstid, bruk av et spesielt oppløsningsmiddel etc, dramatisk påvirke nevnte forhold.
Hvis det er ønskelig med et enkelt enantiomerpar (cis eller trans) av forbindelse med formel II, så kan den oppnådde blanding av de diastereoisomere enantiomerpar skilles i trans- eller cis-isomerer ved hjelp av vanlig kjente fremgangsmåter.
Når man bruker en fraksjonert utkrystalliserings-teknikk, så oppnår man bedre resultater ved å omdanne blan-
dingen av cis- og trans-syren med formel II til en cis-
og trans-blanding av de tilsvarende salter med voluminøse baser, såsom dicykloheksylamin, hvoretter man skilles cis-og trans-saltene og så gjenskaper de frie karboksygruppene. Ved å la cis- og trans-isomerene gjennomgå reaksjons-trinnene A, B eller C og D henholdsvis, så oppnår man cis- og trans-isomerene respektivt, så oppnår man henholdsvis formel V hvoretter man ved spaltning av R"CO-gruppen får cis- og trans-produktene av forbindelsen med formel I henholdsvis. Disse kan igjen idet man går ut fra 1-cykloalken-l-karboksylsyrer fremstilles fra de tilsvarende cykloalkanoner ved en flertrinnsprosess som innbefatter en reaksjon med et alkalimetallcyanid, dehydratisering av det fremstilte cyanohydrin med POCl^ i pyridin, fulgt av syre-hydrolyse av cyanogruppen til karboksy. En alternativ fremgangsmåte innbefatter reduksjon av en 2-okso-cykloalkyl-karboksylsyrealkylester til den tilsvarende 2-hydroksycyklo-alkylkarboksylsyrealkylester ved hjelp av et egnet reduk-sjonsmiddel, såsom natriumborhydrid, dehydratisering av POCL^ i pyridin, og alkalisk hydrolyse av karbaloksygruppen til karboksy.
Når R står for en (C^-C^)alkylgruppe, så kan
en modifikasjon av sistnevnte fremgangsmåte egnet brukes for fremstilling av 2-(C^-C^)alkyl-l-cykloalken-l-kar-boksylsyrer. Mer spesielt kan det angis at når utgangs-2-okso-cykloalkylkarboksylsyrealkylesteren reageres med PCI,, til en 2-klor-l-cykloalken-l-karboksylsyrealkylester, så kan denne omdannes til den tilsvarende 2-(C^-C^)alkyl-1- cykloalken-l-karboksylsyre-alkylester ved påvirkning av et litium-l-di-(C-j^-C^) alkylkuprat og ved alkalisk hydrolyse av karbalkoksygruppen så får man den forønskede 2- (C-^-C^) alkyl-l-cykloalken-l-karboksylsyre.
Disse fremgangsmåter er alle kjente eller analoger til kjente fremgangsmåter (se f.eks. J. Organic Chem. 4_3, 3974 (1978) og de der angitte referanser) . Forbindelser med formel II hvor n er 2, 3, 4 eller 5 og R"<*>" er en (C^-C^)alkylgruppe, kan fremstilles fra 1-(C^-C^)alkyl-2-hydroksy-cykloalkankarboksylsyrer ved en reaksjon med tionylklorid som gir de tilsvarende 1-(C^-C^)alkyl-2-klor-cykloalkankarboksylsyreklorider, fulgt av en alkoholyse av det fremstilte acylklorid med en t-butylalkohol og reagerer den fremstilte 1-(C1~C4)alkyl-2-klor-cykloalkan-karboksylsyre-t-butylester med tioeddiksyre eller tiobenzosyre fulgt av en avspaltning av den nevnte t-butylester-gruppe. På sin side så kan 1-(C^-C^)alkyl-2-hydroksy-cykloalkankarboksylsyrer fremstilles fra 2-okso-cykloalkan-karboksylsyre-laverealkylestere gjennom alkylering med R"^ I/NaH, fulgt av en selektiv reduksjon av ketogruppen til hydroksy, og en svak alkalisk hydrolyse av estergruppen til syren.
Til slutt kan det nevnes at forbindelsen med formel II hvor n er 1, kan fremstilles ved å gå ut fra propiolinsyre gjennom addisjon av fenylmetantiol fulgt av en forestring av syregruppen med t-butylalkohol, cyklopropanering med Cl^^/Zn-Cu ved hjelp av Simmons-Smith-reaksjonen, avspaltning av benzylgruppen ved hjelp av flyt-ende ammonikk og natrium ifølge Birch-reduksjonen, reaksjon med benzoyl- eller acetylklorid i pyridin og avspaltning av t-butylestergruppen med CF^COOH.
Alternativt kan forbindelser med formel II, hvor n er 1, fremstilles ved at man går ut fra en akryl-osg yre R 1te-br utsoym ledsteefr inmered t ofvoermnfeol rC, Rg' je^nnRo^m COO en t-fboutotykl jemhvioskr R' cyklopropanering med CHI3, fulgt av en reaksjon mellom den fremstilte 2-jod-cyklopropankarboksylsyre-t-butylester med tioeddiksyre eller tiobenzosyre, hvoretter man avspalter t-butylestergruppen.
Når det ikke er nødvendig med en separasjon av diastereoisomerene av sluttforbindelsen, så kan forbindelsen med formel IV hvor n er 2, 3, 4 eller 5, fremstilles ved at man går ut fra 2-okso-l-(C^-C^)alkyl-cykloalkan-karboksylsyrelaverealkylestere, går gjennom en selektiv reduksjon av ketogruppen til hydroksy, forsåper estergruppen til karboksy, acetylerer hydroksygruppen med eddiksyreanhydrid i pyridin, fulgt av en kondensasjon med L-prolin-t-butylester og utfører en reaksjon med den ut-valgte tiosyren i et alkalisk medium.
I det minste delvis så vil den mekanisme gjennom hvilken de nye forbindelser med formel I utvirker sin anti-hypertensive aktivitet, være at de hemmer angiotensin-omdannende enzym. Det er således blitt vist at de hemmer det enzym som omdanner angiotensin I til den biologisk aktive formen antiotensin II, som er hovedansvarlig for sammentrekning av de større blodårene.
Det er velkjent fra litteraturen at angiotensin II virker direkte på meget små blodkar, og dette frembringer en sammentrekning av stripemusklene i aorta. I tillegg til denne direkte sammentrekningsvirkning som kan skyldes en direkte effekt på de glatte muskler, eller til en indirekte effekt som styres gjennom en frigjøring av norepine-frin fra de sympatetiske nerveender, så er det også kjent at angiotensin II gjennom en stimulering av binyrekjertlene, øker konsentrasjonen i blodet av det sterke og virksomme mineralokortikoid, aldosteron. Uavhengig av den mekanisme gjennom hvilken angiotensin II frembringer en forhøyning av blodtrykket, så er det imidlertid en hindring av angiotensin II-utviklingen av meget stor anvendbarhet ved tera-pien av visse typer hypertensjon. Aktiviteten for forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen som inhibitorer for det omdannende enzym, er fastslått både in vitro og in vivo. In vitro-aktiviteten ble bestemt ved hjelp av en radioimmunologisk prøve som ble utført ved hjelp av den metode som er illustrert av K. Poulsen i J. Lab. Clin. Med. 78, (2)
sidene 309-315 (1971) . Mer spesielt ble in vitro-aktiviteten kvantitativt bedømt ved hjelp av følgende fremgangsmåte: 50 yl av rotteplasma som inneholdt angiotensi-nogen, renin og omdannende enzym i fysiologiske mengder, men uten endogent angiotensin I og antiotensin II, og 10 yl angiotensin II-antistoff i fortynning (1:120), ble inkubert i et rør ved 37°C i 30 minutter.
I et fravær av inhibitorer for omdannende
enzym så vil det angiotensin I som danner seg under denne enzymatiske inkubering, bli omdannet til angiotensin II
ved hjelp av det omdannende enzym. Det angiotensin II-antistoff som er tilstede i inkubatet vil så fange inn og bevare angiotensin II fra den nedbrytende virkningen av de plasmatiske angiotensinasene. Inkuberingen ble avsluttet ved å plassere røret ved 0°C og den mendge angiotensin II som var dannet og innfanget av antistoffet ble målt ved hjelp radioimmunologisk prøve (Se K. Poulsen og J. Jørgensen J. Clin. Endocrinol. Metab. 39, 816-825 (1974).
Man brukte samme fremgangsmåte som ovenfor,
men inkuberte rotteplasmaet bare i nærvær av antistoffet, men også i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av prøve-forbindelsene, dette for å bedømme forbindelsenes hemmende aktivitet på det omdannende enzym.
Prøvene som også innbefatter kontrollprøvene, dvs. den som var gjennomført i fravær av prøveproduktene, ble utført samtidig for å sikre identiske eksperiment-betingelser, noe som gjør at man kan få en korrekt sammen-ligning mellom de oppnådde resultater. Som nevnt ovenfor, så ble mengden av det innfangende angiotensin II bedømt ved hjelp av en radioimmunologisk prøve. Denne bestemmel-sen ble utført ved å tilsette 1 ml av en oppløsning med merket angiotensin II (ca. 100 pg/1 ml) ved 4°C til alle rør, og utføre inkuberingen ved nevnte temperatur i minst 18 timer som er det minimumsintervall man må ha for å få
en likevekt mellom merket og umerket angiotensin II og anti-.stoffet. Fritt og antistoff-bundet angiotensin II ble så
separert ved hjelp av 200 yl dekstranbelagt trekull. Dette trekull som på forhånd var plassert i plastkopper i hvert rør, ble blandet samtidig i alle prøvene ved at man meget hurtig snudde hele stativet oppned i løpet av 30 sekunder. Etter sentrifugering ved 3000 x g i 30 minutter ble den over-liggende væske som inneholdt det antistoff-bundne angiotensin II helt av i tellerør og hver prøve ble så tellet.
For å beregne hvor mye angiotensin II som var utviklet fra det antistoff-bundede, merkede angiotensin II, så konstruerte man en angiotensin II-standardkurve ved å bruk 50 yg standard angiotensin II (inneholdende fra 0 til 7,5 pg angiotensin II) og 10 yl angiotensin II-antistoff i fortynning 1:120. Man brukte den samme fremgangsmåte som nevnt ovenfor fra en inkubering ved 37°C i 30 minutter til telling av antistoff-bundet, merket angiotensin II, fortrinnsvis samtidig med de andre prøvene. Ved å avsette mengdene av antistoff-bundet, merket angiotensin II i forhold til kjente mengder av angiotensin II som opprinnelig var tilstede, fikk man en standardkurve som gir en direkte korrelering mellom den bestemte mengde av antistoff-bundet, merket angiotensin II og mengden av utviklet angiotensin II. Ved enkle forsøk kan man så beregne prosent hemming på utviklingen av angiotensin II ved forskjellige konsentrasjoner av prøveforbindelsene med hensyn til kontrollen, og man kan beregne en IC,-q (dvs. den konsentrasjon ved hvilken man har 50% hemming av dannelsen av angiotensin II med hensyn til kontrollen). I representative eksperimenter som ble utført som beskrevet ovenfor med forbindelsene fra eksemplene 2,
5B, 6A og 8A fikk man IC5Q på 0, 57, 0,23, 0,21 og O^O^ul/ml, respektivt.
For å bekrefte at virkningsmekanismen for forbindelsene med formel I virkelig angår omdannelsen av angiotensin I til angiotensin II må ikke påvirke utviklingen av angiotensin I, så utførte man de samme eksperimenter ved å bruke 10 yl angiotensin I antistoff i fortynning 1:60 i stedet for angiotensin II-antistoff. Eksperimentet ble ut-ført samtidig med det ovennevnte og under samme betingelser. Den endelige tellingen av det antistoff-bundede, merkede angiotensin I som ikke ble påvirket av tilstedeværelsen av prøveforbindelsene, demonstrerte virkningsspesifiteten for forbindelsene med formel I. In vitro aktiviteten for de nye forbindelser som blokkerende midler for angiotensin-omdannende enzym, ble bekreftet også in vivo
ved hjelp av et eksperiment som ble utført på normotensive rotter under de følgende betingelser: dyrene som var i grupper på tre rotter ble bedøvet med nembutal og utstyrt med to kanyler hvorav den ene var innsatt i halspulsåren og forbundet med et trykkmålingsapparat for måling av arterieblodtrykket, mens den annen ble innsatt i halsvenen for intravenøs injeksjon av det utløsende middel og for de forbindelser som skulle prøves.
Basaltrykket for hver rotte ble målt, hvoretter
man injiserte doser på 0,1 g/kg kroppsvekt av angiotensin I inn gjennom nevnte venekateter. Disse doser ga en umiddel-
bar og markert økning i blodtrykket, og de maksimale verdier ble målt. Fra disse verdier og de basale verdier kunne man beregne den trykkøkning som var fremkalt av angiotensin I
i hver rotte.
Prøveforbindelsene ble så tilført i forskjellige doser til forskjellige grupper av rotter og man lot det gå
et tilstrekkelig langt tidsrom til at man kunne få en virk-
ning, vanligvis ca. 15 minutter, hvoretter angiotensin I-injeksjonen ble gjentatt og trykket målt. Prosent hemming av trykkøkningen som var indusert av angiotensin I ved hjelp av forskjellige doser av prøveforbindelsene kunne lett la seg beregne for hver enkelt dose som en enkelt verdi, hvoretter man beregnet middelverdien for de tre dyrene i samme gruppe. Ved å avsette konsentrasjonene av prøve-forbindelsene på en logaritmisk skala i forhold til prosent hemmende effekt, fikk man en lineær korrelasjon som gjorde at man kunne beregne EE^q/ dvs. den dose av prøveforbindel-
sen som hemmer 50% trykkøkning indusert ved angiotensin I.
For forbindelsene fra eksemplene 2, 6B og 8A fant
man at ED^-verdiene var henholdsvis 2,3, 1,8 og 3,2 mg/kg kroppsvekt henholdsvis. Andre in vitro eksperimenter ble utført for at
man bedre skulle kunne bedømme den anti-hypertensive aktiviteten for forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen se. Mer spesielt ble disse eksperimenter utført på nyre-hypertensive hunder.
Den fremgangsmåte som ble brukt for frembringelse av denne type hypertensjon hos hunder er beskrevet av Goldblatt H. et al, i J. Exp. Med. 5_9, 347, (1934), ved en begrensning av nyre-arterien.
De forbindelser som skulle prøves ble tilført oralt til bevisste hypertensive dyr i effektive doser i syv påfølgende døgn. Det systoliske arterie-blodtrykket ble målt ved en indirekte metode på halen før og 1, 3, 5 og 7 timer etter behandling. Resultatene av eksperimentene viste at forbindelsene var meget effektive for å senke blodtrykket. Man fikk et fall av det systoliske blodtrykket fra 10 til 25% i forhold til basisverdien, avhengig av den spesifikke forbindelse som ble undersøkt oq det tidsrom ved hvilket blodtrykket ble observert. Ved hjelp av forbindelser med formel I så kunne det maksimale blodtrykket reduseres gradvis avhengig av dosen og den spesifikke forbindelse som ble brukt, og senkingen kunne skje 2, 3 eller endog 6 døgn. På grunn av den gradvise senkingen av blodtrykket til et normotensivt nivå, fikk man ingen dramatisk effekt på de andre sirkulatoriske parametere på grunn av den anti-hypertensive virkning av forbindelser med formel I,
og man unngikk uønskede bivirkninger slik de vanligvis kjennes i forbindelse med andre kjente anti-hypertensive forbindelser .
De resultater som ble oppnådd i disse eksperimenter, viste at 1-[(2-merkaptocykloalkyl)karbonyl]-L-prolin-derivater og l-[(2-acetyl og 1-[(2-benzoyl-tiocykloalkyl)-karbonyl]-L-prolin-derivater ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes i pattedyr for behandling av visse typer hypertensjon.
For oral tilførsel kan de anti-hypertensive forbindelser med formel I opparbeides i farmasøytiske doseringsformer såsom tabletter, kapsler, eliksirer, oppløsninger og lignende, mens parenteralt tilførbare doseringsformer kan fremstilles i form av injiserbare ampuller. Disse farmasøytiske doseringsformer opparbeides på kjent måte (se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences 13. utg., Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania), og fremstilles på vanlig måte. De kan inneholde fra 100 til 1000 mg aktiv ingrediens. I tillegg til det terapeutiske prinsipp kan kapsler og tabletter inneholde de vanlige farmasøytiske akseptable fortynningsmidler, såsom inerte fortynningsmidler, smøremidler og nedbrytningsmidler. Eliksirer og oppløsninger kan fremstilles ved å oppløse den aktive ingrediens i et vandig eller ikke-vandig farmasøytisk akseptabelt oppløsningsmiddel og kan dessuten inneholde suspenderingsmidler, søtningsmidler, smaksstoffer og konserveringsmidler.
Den dosering man skal anvende av de aktuelle forbindelsene, vil være avhengig av forskjellige faktorer, såsom alder, tilstand og vekt på pattedyret. Man oppnår imidlertid gode resultater ved å tilføre forbindelsene i daglige doser fra ca. 20 til 200 mg pr. kg kroppsvekt, fortrinnsvis i oppdelte doser. Det er imidlertid klart at man også kan bruke daglige doser utover det variasjonsområde som er nevnt ovenfor, avhengig av individuelle tilstander hos den eller de pasienter som skal behandles.
Følgende eksempler illustrerer forbindelsen.
Eksepel 1: 1-[(2-acetyltiocyklopentyl)karbonyl]-L-prolin
19,5 g (2-acyltio)-cyklopentankarboksylsyre
ble oppløst i 8 ml tionylklorid (12 g) holdt på 0°C. Etter
tilsetningen ble oppløsningen hensatt ved romtemperatur i 20 timer. Destillasjon under redusert trykk ga 18,5 g (91%) [(2-acetyltio)cyklopentyl]karbonylklorid.
Kokepunkt 130-135°C/4-2,8 mm Hg.
Man fikk 16 g (0,0774 mol) acylklorid som beskrevet ovenfor, og dette ble dråpevis tilsatt en oppløs-
ning av 18 g (0,156 mol) L-prolin i 156,5 ml (0,156 mol)
IN NaOH. Under tilsetningen og i to timer til ble temperaturen holdt på 5°C.. Etter en natt ved romtemperatur ble blandingen avkjølt og surgjort med konsentrert saltsyre til pH 1.
Ved ekstraksjon med etyleter og avdampning av oppløsningsmidlet, fikk man 21 g 1-[(2-acetyltio-cyklopentyl)-karbonyl]-L-prolin.
Fremstilling av ( 2- acetyltio) - cyklopentankarboksylsyre-^ [ utgangsforbindelsen] 1. fremgangsmåte: 10 g natriumborhydrid ble tilsatt en oppløsning av 62,4 g (0,4 mol) 2-okso-cyklopentylkarboksylsyreetylester i 200 ml metanol avkjølt til 0°C. Da reaksjonen som ble fulgt ved hjelp av tynnsjiktskromatografi,
var ferdig, ble blandingen helt med forsiktighet over i en vandig oppløsning mettet med Na^PC^. Ved ekstraksjon med etyleter og avdampning av oppløsningsmidlet fikk man et residuum som ble renset under vakuumdestillasjon, og man fikk 44 g 2-hydroksy-cyklopentylkarboksylsyreetylester (kokepunkt 87°C/0,3 mm Hg).
3,2 g (0,02 mol) av dette produkt ble oppløst
i 21 ml pyridin og oppløsningen ble avkjølt til 5°C og gradvis tilsatt 3 ml POCl^. Etter 45 minutter ble bland-
ingen helt over i isvann og surgjort med saltsyre. Ved ekstraksjon med etylacetat og avdampning av oppløsnings-midlet fikk man 2,3 g (82% 1-cyklopenten-l-karboksylsyre-etylester.
En oppløsning av 2,3 g (0,0164 mol) 1-cyk.lopen-ten-l-karboksylsyreetylester, 1,3 g (0,032 mol) NaOH, 50 ml vann og 80 ml metanol ble kokt under tilbakeløp i 20 minutter, hvoretter metanolen ble fjernet under vakuum og den vandige oppløsning surgjort med .konsentrert saltsyre. Ved avkjøling fikk man utfelt 1,03 g 1-cyklopenten-l-karboksylsyre. Smeltepunkt 120-121°C. 6 ml tioeddiksyre ble tilsatt til 2,24 g (0,02 mol) 1-cyklopenten-l-karboksylsyre.
Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til koking
med tilbakeløp i 1 time og så hensatt ved romtemperatur en natt. Overskuddet av tioeddiksyre ble avkokt under vakuum, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på en silisiumdioksydgelkolonne som på forhånd var vasket med saltsyre og deretter elusert med en blanding av petroleter og økende volumer etyleter. Man innvant 2,5 g (66%) (2-acetyltio ) cyklopentankarboksylsyre . Ved gjennomføring av reaksjonen under de samme betingelser, men ved å holde opp-varmingen i 8 timer, fikk man et utbytte av sluttforbindelsen på 81%. 2. fremgangsmåte: En oppløsning av 69 g (0,363 mol) natriumpyrosulfit i 180 ml vann ble dråpevis tilsatt en blanding av 30 g (0,357 mol) cyklopentanon, 48 g (0,738 mol) kaliumcyanid og 150 ml vann avkjølt til -10 til -15°C ved hjelp av en blanding av is og natriumklorid, og det hele ble kraftig rørt. Man lot så temperaturen gradvis stige til romtemperatur og blandingen ble rørt i 4 timer. Ved ekstraksjon med etylacetat og avdampning av oppløsnings-midlet fikk man 39 g (0,35 mol) cyanohydrin.
En blanding av 90 ml P0C13 i 90 ml pyridin ble dråpevis tilsatt en oppløsning av ovennevnte cyanohydrin i 75 ml benzen og 75 ml pyridin. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløp i 3 0 minutter,
så avkjølt og helt over i is og vann. Blandingen ble ekstrahert med etyleter og de organiske ekstrakter ble vasket med 10% saltsyre og så med vann. Det organiske oppløsnings-middel ble fjernet, og man fikk 31,7 g råprodukt og dette ble avdestillert under redusert trykk til 25 g 1-cyano-l-cyklopenten.
18 g av dette produkt ble kokt under tilbakeløp
i 6 timer med 60 ml 85% H3P04. Reaksjonsblandingen ble av-kjølt, fortynnet med 6 0 ml vann og mettet med natriumklorid.
Den vandige blandingen ble ekstrahert med etyleter, de organiske ekstrakter ble slått sammen og vasket med en vandig oppløsning mettet med natriumklorid. Ved avdampning av oppløsningsmidlet og utkrystallisering av residuet fra pentan, fikk man 4,7 g 1-cyklopenten-l-karboksylsyre (smeltepunkt 120-121°C).
Tilsetningen av tioeddiksyre til 1-cyklopenten-l-karboksylsyre ble utført som beskrevet ovenfor under den første fremgangsmetode.
Eksempel 2: l-[(2-merkaptocyklopentyl)karbonyl]-L-prolin
En blanding av 100 ml vannfri metanol og 100 ml ammoniakk-mettet vannfri metanol ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 24,5 g (0,086 mol) 1-[(2-acetyltiocyklo-pentyl)karbonyl]-L-prolin i 50 ml metanol avkjølt til 0°C
og rørt under en nitrogenatmosfære. Så snart tilsetningen var ferdig, ble blandingen rørt ved romtemperatur under nitrogen i 4 timer, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet renset ved kolonnekromatografi på
(r)
Dowex 50 ^ (en polystyrensulfonert harpiks) og eluert med destillert vann. Utbytte: 18,5 g (88%) av 1-[(2-merkapto-cyklopentyl) karbonyl] -L-prolin med følgende karakteristika:
[a]p<5> = -139.03 (C=l% i CHC13).
Eksempel 3: 1-[(2acetyltiocykloheksyl)karbonyl]-L-prolin
Ved å bruke samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 1, men ved å gå ut fra (2-acetyltio)cykloheksan-karboksylsyre, fikk man fremstilt 1-[(2-acetyltiocykloheksyl)-karbonyl]-L-prolin som en blanding av fire diastereoisome-riske forbindelser. Startforbindelsen (2-acetyltio)cyklo-heksankarboksylsyre ble fremstilt fra cykloheksanon ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet under 2. fremgangsmåte i eksempel 1.
Eksempel 4: 1-[(2-merkaptocykloheksyl)karbonyl]-L-prolin
Ved å bruke samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 2, men ved å bruke forbindelsen fra det foregå-
ende eksempel, fikk man fremstilt 1-[(2-merkaptocykloheksyl)-karbonyl]-L-prolin, som en blanding av fire diastereoisome-
riskeQforbindelser, og disse hadde følgende karakteristika: [a]2<0> C = 114° ; (C = 1% i CHC13).
Eksempel 5: l-[(2-benzoyltiocyklopentyl)karbonyl]-L-prolin
(trans-diastereoisomerer)
A) 6,85 g L-prolin t-butylester og 8,25 g dicykloheksylkarbodiimid ble under røring oppløst i 55 ml vannfri metylenklorid. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C og tilsatt 10 g trans (2-benzoyltio)cyklopentankarboksylsyre.
Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og så filtrert gjennom et glassfilter. Opp-løsningsmidlet ble fordampet, og residuet oppløst i en mindre mengde metylenklorid og tørket med litt magnesiumsulfat.
Råproduktet (18,28 g) som man fikk ved å for-dampe oppløsningsmidlet, består av en blanding av to trans-diastereoisomerer av 1-[(2-benzoyltiocyklopentyl)karbonyl]-L-prolin-t-butylester og disse ble skilt i de enkle komponenter ved såkalt preparativ væskekromatografi (vann) og eluert med en blanding av etylacetat:heksan 1:3. Den trans-diastereoisomer som ble eluert først (8,0 g) er her betegnet 1-[(2-benzoyltiocyklopentyl)karbonyl]-L-prolin-t-butylester TUS (trans øvre punkt), og smelter ved 73,5°C (fra heksan) og er karakterisert ved [ct]D^ = -107,5°
(C = 1,03% i CHCl-j) , mens den annen trans-diastereoisomer som her er betegnet 1-[(2-benzoyltiocyklopentyl)karbonyl]-L-prolin-t-butylester TLS (trans nedre punkt) smelter ved 67°C (fra heksan) og er karakterisert ved [a]D° = +4,8°
(C = 0,98% i CHC13). Man fikk en annen krystallinsk form ved å male ovennevnte forbindelse i en morter, og denne smeltet ved 79°C.
B) En oppløsning av 53 ml metoksybenzen og 77 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt 1-[(2-benzoyltiocyklopentyl)-karbonyl]-L-prolin-t-butylester TUS og blandingen ble hensatt ved romtemperatur i 2 timer, og så bragt til tørrhet ved hjelp av pumpeoppvarming ved ca. 35°C. Residuet ble oppløst i etylacetat og ekstrahert med en mettet natrium-bikarbonatoppløsning. Den vandige fase ble surgjort med 10% HC1, saltet med NaCl og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble avdampet, og residuet ble oppløst i benzen/ metylenklorid og igjen tørket. Denne fremgangsmåte ble gjentatt et par ganger for å fjerne spor av tilstedeværende trifluoreddiksyre, hvoretter residuet ble utkrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk en av de to trans-diastereoisomerer av 1-[(2-benzoyltiocyklopentyl)karbonyl]-L-prolin (7 g) som et rent produkt med følgende egenskaper: Smeltepunkt 105-106°C
[a]<20> = -119,9° (C = 0,99% i CHC13).
NMR-spektrum avlest ved 270 MHz i CDC13 (6-enheter):
1,7 - 2,6 (m, 10 H, CH2CH2); 3,08 (m, 1H, CHCO); 3,54 (m, 2H, CH2N); 4,26 (d.t., 1H, JCH_CH = 7,5, JCH_CH<=><6,5, >CHS); 4,73 (m, 1H, COCH-N); 7,4-8,0 (m, 5H, CO-0);2 10,0-5,6 (b, 1H, COOH) [m = multiplett, d.t. = dublett av tripletter, b = bred] C) Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor under B), men ved å gå ut fra 1-[(2-benzoyltio-cyklopentyl ) karbonyl] -L-prolin-t-butylester TLS, fikk man fremstilt den andre trans-diastereoisomeren av l-[(2-ben-zoyltiocyklopentyl) karbonyl] -L-prolin, som et rent produkt med følgende egenskaper:
Smeltepunkt 88°C
[a]20 -81,8°
NMR-spektrum avlest ved 27 0 MHz i CDC13 (6-enheter):
1,7-2,6 (m, 10H, C<H>2-C<H>2)<;> 3,12 (cut., 1H, JCH_CH = 7,5, JCH-CH = 5'5, CHC°)* 3,4-3,8 (m, 2H, CH2N); 4,23 (d.t.,
1H, JCh_ch = 7,5, CH-S); 4,64 (m, 1H, CO-CH-N); 7,4-
8,0 (m, 5H<2> COØ) ; 11,0-6,5 (b, 1H, COOH).
Fremstilling av utgangsforbindelsen trans-(2-benzoyltio)cyklopentankarboksylsyre.
En blanding av 21 g 1-cyklopenten-l-karboksylsyre ble fremstilt som beskrevet i annen del av eksempel 1, og 105 ml tiobenzosyre ble oppvarmet til 120°C på et oljebad under nitrogen i 7 timer.
Etter henstand ved romtemperatur i en natt,
ble residuet renset ved kolonnekromatografi idet man brukte en silisiumdioksydgelkolonne som på forhånd var vasket med saltsyre og så ble eluert med en blanding av petroleter og økende volumer av etyleter. Man fikk i alt 26,5 g cis/trans 3:7-blanding av (2-benzoyltio)cyklopentankarboksylsyre, og etter fraksjonert utkrystallisering fra etyleter fikk man 13,45 g ren trans-(2-benzoyltio)cyklo-pentan-karboksylsyre, smeltepunkt 100°C.
Eksempel 6: l-[(2-merkaptocyklopentyl)karbonyl]-L-prolin
(trans-diastereoisomerer)
A) En oppløsning av 24,7 ml vann og 16,2 ml 32% NH^OH ble rørt i en 250 ml kolbe som ble tilsatt 9 g av trans-diastereoisomeren av 1-[(2-benzoyltiocyklopentyl)-karbonyl]-L-prolin med smeltepunkt på 105-106°C og
[a]2^1 = -119,9° og det hele ble holdt under en Argon-atmos-f ære.
Etter tilsetningen ble røring fortsatt ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter man tilsatte 100 ml av en
vandig oppløsning mettet med NaCl og det benzamid som dannet seg under reaksjonen ble frafiltrert. Filtratet ble vasket med etylacetat, surgjort med 10% HC1 og ekstrahert med etylacetat. Det organiske oppløsningsmidlet ble fordampet til tørrhet, og residuet ble utkrystallisert fra etyleter. Utbytte 4,35 g av en av de to trans-diastereoisomerer av l-[(2-merkaptocyklopentyl)karbonyl]-L-prolin karakterisert ved smeltepunkt 117-118°C
[a]<20> = -237,4° (C = 1% i CHC13)
NMR-spektrum avlest ved 270 MHz i CDC13 ( 6-enheter): 1,5-2,4 (m, 10H, CH2-CH2); 1,79 (d, 1H, JCH_SH<=8,>SH); 2,80 (d.t., 1H, JCH_CH<=>8, JCH_CH <=8>, CHCO); 3,4-3,8 (m,
3H, CH2N + CHS); 4,62 (m, 1H, CO-CH-N); 8,38 (b.s., 1H,
COOH).
B) Ved å anvende i alt vesentlig samme fremgangsmåte som beskrevet under del A ovenfor, men ved å gå ut fra trans-diastereoisomeren av 1-[(2-benzoyltiocyklopentyl)-karbonyl]-L-prolin som var karakterisert ved et smeltepunkt på 88°C og [a]20= -81,8°, fikk man fremstilt den annen av de to trans-diastereoisomerene av 1-[(2-merkaptocyklo-pentyl)karbonyl]-L-prolin.
Denne forbindelsen er helt ren, noe som kunne påvises ved såkalt differensiell scanning kalorimetri,
og den har et smeltepunkt på 107-109°C og er karakterisert ved
[a]20= -62,2° (C = 1,02% i CHC13) og
NMR-spektrum avlest ved 270 MHz i CDC13 (6-enheter): 1,5-2,5 (m, 10H, CH2"CH2); 1,94 (d, 1H, JCH_SH<=8,> SH);
2,85 (d.t., 1H, JCH_CH<=8>,<J>CH-CH <=8>, CHC0) ; 3'52 (<*•<!.t.f 1H, JCH_CH =8, CHS); 3,5-4,0 (m2 2H, CH2N); 4,60 (m, 1H, CO-CH-N); 28,6-6,8 (b, 1H, COOH).
Eksempel 7: l-[(2-benzoyltiocyklopentyl)karbonyl]-L-prolin
(cis-diastereoisomerer)
A) Ved å bruke i alt vesentlig samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 5A), men ved å gå ut fra cis-(2-benzoyltio)cyklopentan-karboksylsyre, fikk man fremstilt to cis-diastereoisomerer av 1-[(2-benzoyltiocyklopentyl)-karbonyl]-L-prolin-t-butylester. Det først eluerte produkt er her betegnet 1-[(2-benzoyltiocyklopentyl)karbonyl]-L-prolin-t-butylester CUS (cis-øvre punkt), og det smelter ved 80°C (fra heksan) og er karakterisert ved [a]<2>^= -153,5°
(C = 1% i CHC13), mens den andre cis-diastereoisomeren
som er betegnet 1-[(2-benzoyltiocyklopentyl)karbonyl]-L-prolin-t-butylester CLS (cis-nedre punkt) smelter ved 68-70°C (fra heksan) og er karakterisert ved [a]<2>^= -2,7°
(C = 1% i CHC13).
B) Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 5 del B), men ved å gå ut fra 1-[(2-benzoyltio-cyklopentyl) karbonyl] -L-prolin-t-butylester CUS, (smeltepunkt 80°C, [a]^° = -153,5°) fikk man fremstilt en av de to cis-diastereoisomerene av 1-[(2-benzoyltiocyklopentyl)-karbonyl]-L-prolin som et rent produkt med følgende egenskaper :
skaper:
Smeltepunkt 152°C
[a]<20>= -183,4° (C = 1,05% i CHC13)
NMR-spektrum avlest ved 270 MHz i CDC13 (6-enheter): 1,6-2,5 (m, 10H, CH2"CH2); 3,44 (d.t., 1H, JCH_CH<=8, >JCH-CH =7'5' CHC°)J 3'59 (m' 2H' CH2N); 4,27 (d.t., 1H, JCH_CH2=8, CHS); 4,49 (m, 1H, CO-CH-N); 7,4-8,0 (m, 5H, CO-0);2 9,5-5,5 (b, 1H, COOH). C) Ved å anvende i alt vesentlig samme fremgangsmåte som i eksempel 5 del B), men ved å gå ut fra l-[(2-benzoyltiocyklopentyl)karbonyl]-L-prolin-t-butylester CLS (smeltepunkt 68-70°C, [a]p°= -2,7°), så fikk man fremstilt den andre av de to cis-diastereoisomerene av 1-[(2-benzoyl-tiocyklopentyl) karbonyl] -L-prolin som et oljeaktig produkt med følgende egenskaper:
[a]20= -59,7° (C = 1,03% i CHC13)
NMR-spektrum avlest ved 270 MHz i CDC13 (6-enheter) : 1,6-2,6 (m, 10H, CH2"CH2); 3,4-3,7 (m, 3H, CH2N + CHCO); 4,25 (d.t., 1H, JCH_CH<=8>,<J>CH_CH <=8>, CHS); 4,60 (m, 1H, CO-CH-N); 7,4-8,0 (m, 5H, CO-0); 8,6-5,1 (b, 1H, COOH).
Fremstilling av startforbindelsen cis-(2-benzoyl-tio) cyklopentan-karboksylsyre.
Reaksjonen mellom 1-cyklopenten-l-karboksylsyre og tiobenzosyre ble gjennomført som beskrevet i den del som i eksempel 5 har overskriften "fremstilling av utgangsforbindelsen trans-(2-benzoyltio)cyklopentan-karboksylsyre".
Så snart trans-produktet var utskilt ved fraksjonert utkrystallisering, ble moderluten fordampet til tørrhet og man tilsatte et svakt overskudd av dicykloheksylamin i etylacetat. Utsaltningen som ble gjennomført ved røring og ved lavere temperaturer gir et nesten kvantitativt utbytte. Det oppnådde salt ble innvunnet og utkrystallisert fra etylacetat (100 ml etylacetat pr. gram salt),
og man fikk 8,8 g rent cis-(2-benzoyltio)cyklopentankarboksylsyre-dicykloheksylaminsalt (smeltepunkt 175,5°C).
Ved å suspendere ovennevnte salt i 150 ml etylacetat og tilsette suspensjonen 70 ml 6% NaHSO^, fikk man fremstilt 3,7 g av den tilsvarende frie syre (smeltepunkt 93,5°C).
Eksempel 8: 1-[(2-merkaptocyklopentyl)karbonyl]-L-prolin
(cis-diastereoisomerer)
A) Ved å anvende i alt vesentlig samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 6, del A, men ved å gå ut fra cis-diastereoisomeren av 1-[(2-benzoyltiocyklopentyl)karbonyl] -L-prolin med et smeltepunkt på 152°C og [a]^ = -183,4° fikk man fremstilt en av de to cis-diastereoisomerene av 1-[(2-merkaptocyklopentyl)karbonyl]-L-prolin som et rent produkt som var karakterisert ved følgende:
Smeltepunkt 89°C
[a]20 = -149,6° (C = 1,04% i CHC13)
NMR-spektrum avlest ved 270 MHz i CDC13 (6-enheter): 1,5-2,6 (m, 10H, CH2-CH2); 1,65 (d, 1H, JCH_SH=10, SH); 3,1-3,4 (m, 2H, CHCO + CHS); 3,62 (t, 2H, J _„ <=7, >CH2N); 4,67 (m, 1H, CO-CH-N); 8,8-5,7 (1H, COOH).
B) Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet
i eksempel 6 del A), men ved å gå ut fra cis-diastereoisomeren av 1-[(2-benzoyltiocyklopentyl)karbonyl]-L-prolin med [ct]p = -59,7 , fikk man fremstilt den andre av de to cis-diastereoisomerene av 1-[(2-merkaptocyklopentyl)karbonyl] -L-prolin som et rent produkt med følgende egenskaper: Smeltepunkt 97°C
r i 2 0 , „, -O
[a]D = -181,7
NMR-spektrum avlest ved 270 MHz i CDC13 (6-enheter): 1,5-2,5 (m, 10H, CH2~CH2); 1,82 (d, 1H, JCH_SH<=9,> SH); 3,18 (d.t., 1H, JCH_CH<=7>,<J>ch-CH =7, CHC0) f 3,36 ^^-t" 1H, JCH_CH =8, CHS); 3,4-3,9 (m<2> 2H, CH2N); 4,61 (m, 1H, CO-CHN); <2> 9,00 (b.s., 1H, COOH).
Eksempel 9: l-[(2-benzoyltio-3,3-dimetyl-cyklopentyl)karbonyl] -L-prolin (trans-diastereoisomerer)
A) Trans-2-benzoyltio-3,3-dimetylcyklopentyl-karboksylsyre (3,55 g) ble tilsatt en oppløsning av L-prolin-t-butylester (2,20 g) og dicykloheksylkarbodiimid (2,63 g) i 18 ml vannfri metylenklorid avkjølt til 0°C. Etter røring ved 0°C i 6 timer og ved romtemperatur i 15 timer,
ble blandingen filtrert for å eliminere det dicykloheksyl-urea som var dannet under reaksjonen, hvoretter filtratet ble konsentrert til tørrhet.
Det oppnådde residuum ble skilt i enkle trans-komponenter ved preparativ væskekromatografi og eluering med heksan:etylacetat 7:3. Utbytte: 1,62 g av 1-[ (2-benzoyl-tio-3,3-dimetyl-cyklopentyl]-L-prolin-tert-butylester TUS karakterisert ved et sme ltepunkt på 170°C og [a]<20>= -82,5°
(C = 1,035% i CHC13), og 0,90 g av 1-[(2-benzoyltio-3,3-dimetyl-cyklopentyl)karbonyl]-L-prolin-t-butylester TLS karakterisert ved et smeltepunkt på 126°C (fra etyleter)
og [a]<20>= -34,6° (C <=> 1,01% i CHC13).
B) 40 ml anisol og 65 ml trifluoreddiksyre ble
ved romtemperatur tilsatt 9,5 g 1-[(2-benzoyltio-3,3-dimetyl-cyklopentyl) karbonyl] -L-prolin-t-butylester TUS. Etter henstand ved romtemperatur i 2 timer ble blandingen konsentrert til tørrhet under vakuum ved 35°C. Residuet ble opp-løst i etyleter og fordampet til tørrhet, hvorved man fikk 8,3 g av et hvitt fast stoff som ble utkrystallisert fra etylacetat til en av de to trans-diastereoisomerer av 1-[(2-benzoyltio-3,3-dimetyl-cyklopentyl)karbonyl]-L-prolin som et rent komponent, smeltepunkt 187°C, [alD = -90,5°
(C = 1,16% i CHC13).
C) 40 ml anisol og 65 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt 12,1 g 1-[(2-benzoyltio-3,3-dimetyl-cyklopentyl)karbonyl] -L-prolin-t-butylester TLS. Etter henstand ved romtemperatur i 2h time ble reaksjonsblandingen bragt til tørrhet ved hjelp av en pumpe ved 35°C. Det fremstilte residuum ble oppløst i etylacetat og ekstrahert med vandig NaHC03.
Den vandige alkaliske oppløsningen ble surgjort med 10% HC1, utsaltet med.NaCl og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet, hvoretter residuet ble utkrystallisert fra etyleter, noe som ga 7,75 g av den andre av de to trans-diastereoisomerer av 1-[(2-benzoyltio-3,3-dimetyl-cyklopentyl)karbonyl]-L-prolin karakterisert ved et smeltepunkt på 153°C og'[a]<20>= -141,2° (C = 1,08% i CHC13).
Fremstilling av utgangsforbindelsen trans-2-benzoyltio-3,3-dimetylcyklopentyl-karboksylsyre. A) En kolbe ble tilsatt 33,6 g 2,2-dimetylcyklo-pentanon og et par milliliter dimetylkarbonat og ble holdt under nitrogen. Man tilsatte så 15,73 g 65% natriumhydrid og 390 ml dimetylkarbonat, og blandingen ble holdt på 80-82°C i 5 timer.
Blandingen ble så avkjølt til 0°C og man tilsatte 15 ml metanol og 28 g eddiksyre. Etter henstand en natt ved romtemperatur tilsatte man 200 ml vann, hvoretter reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 3 x 120 ml kloroform. Kloroformfasen ble tørket over magnesiumsulfat, hvoretter den ble avdampet og ga et oljeaktig residuum på 2-okso-3,3-dimetyl-cyklopentyl-karboksylsyre-metylester som ble renset ved destillasjon. Kokepunkt 15 mm Hg 105-108°.
En oppløsning av 47,6 g 2-okso-3,3-dimetylcyklo-pentylkarboksylsyre-metylester i 150 ml metanol ble tilsatt en oppløsning av 27,0 g sitronsyre og 5,5 g NaOH i 300 ml vann. Den fremstilte blandingen ble tilsatt 19,6 g NaBH4 og 24 g sitronsyre, og temperaturen under reaksjonen ble holdt på mellom 18 og 23°C, mens pH var mellom 5 og 6,5.
Etter at reaksjonen var ferdig, ble metanolen avdampet i vakuum og reaksjonsblandingen ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridfasen ble tørket over natrium-sulfat, filtrert og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk et oljeaktig residuum av 2-hydroksy-3,3-dimetylcyklo-pentyl-karboksylsyre-metylester som ble renset- ved destillasjon (kokepunkt 8,65°C), og 33 g av den fremstilte ester ble helt over i en 1 liters kolbe inneholdende 330 g KOH. Etter 2 timer ble blandingen oppvarmet på et oljebad til 180°C og holdt her i 2\ time og så langsomt avkjølt til 0°C. 700 ml vann ble tilsatt, og oppløsningen avkjølt til 0-10°C og surgjort med konsentrert saltsyre.
Ved filtrering mellom 0-10°C og vasking av det faste stoff på filteret med 200 ml vann fikk man fremstilt 2,5 g av 3,3-dimetyl-l-cyklopenten-karboksylsyre, smeltepunkt 67-69°C (fra vann).
En blanding av 2 g 3,3-dimetyl-l-cyklopenten-l-karboksylsyre og 2,37 g tiobenzosyre ble holdt på 120°C i 14 timer under argon. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, oppløst i en liten mengde cykloheksan og filtrert, hvorved man fikk 2,05 g trans-2-benzoyltio-3,3-dimetylcyklopentyl-karboksylsyre. Smeltepunkt 131°C (fra heksan).
Moderluten ble konsentrert til tørrhet, og man innvant en blanding av cis/trans-2-benzoyltio-3,3-dimetyl-cyklopentylkarboksylsyre, og denne ble skilt i sine cis-
og trans-enantiomerer ved hjelp av kolonnekromatografi.
Eksempel 10: l-[(2-merkapto-3,3-dimetyl-cyklopentyl)karbonyl]-L-prolin (trans-diastereoisomerer) A) 81 ml vann og 54 ml 32% NH^OH ble under røring tilsatt 5,25 g av trans-diastereoisomeren av 1-[(2-benzoyl-tio-3,3-dimetyl-cyklopentyl)karbonyl]-L-prolin karakterisert ved et kokepunkt på 187°C, og blandingen ble holdt under argon og hensatt ved romtemperatur i 2 timer.
Da reaksjonen, som ble fulgt ved hjelp av tynn-sjiktkromatografi, var fullstendig, ble reaksjonsblandingen ekstrahert med metylenklorid, surgjort med saltsyre, utsaltet med NaCl og ekstrahert med etylacetat. Det organiske oppløsningsmidlet ble kokt av og residuet igjen oppløst i etylacetat og ekstrahert med vandig NaHCO^. Den vandige alkaliske fasen ble utsaltet og ekstrahert med etylacetat inntil det benzamid som dannet seg under reaksjonen, var fullstendig fjernet. Den vandige fasen ble så surgjort med saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ved avdampning av oppløsningsmidlet fikk man et residuum som ble utkrystallisert fra etyleter til 2,5 av en av de to trans-diastereoisomerene av 1-[(2-merkapto-3,3-dimetyl-cyklopentyl)karbonyl] -L-prolin som en ren forbindelse karakterisert ved et smeltepunkt på 139°C og [a]^<0> er -132,8° (C = 1,01% i CHC13).
B) 27 ml vann og 18 ml 32% NH^OH ble tilsatt 5,25 g av den trans-diastereoisomeren av 1-[(2-benzoyltio-3,3-
dimetyl-cyklopentyl)karbonyl]-L-prolin som er karakteri-
sert ved et smeltepunkt på 153°C og det hele ble holdt under en argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2k time og så ble den vandige oppløs-ningen mettet med (NH^^SO^ (45 ml) og blandingen ble rørt mellom 0-5°C.
Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen filtrert ved hjelp av en pumpe, og filtratet ble vasket med etylacetat. Den vandige oppløsning ble surgjort med 10%
HC1 og ekstrahert med etylacetat. Det organiske oppløs-ningsmidlet ble avdampet, og residuet utkrystallisert fra etyleter, noe som ga 3,05 g av den andre av de to trans-diastereoisomerer av 1-[(2-merkapto-3,3-dimetylcyklopentyl)-karbonyl]-L-prolin som hadde følgende karakteristika: Smeltepunkt 147°C
[et]<20> = -63,7° (C = 1,055% i CHCl-j) .
Eksempel 11: 1-[(2-benzoyltio-3,3-dimetylcyklopentyl)-karbonyl]-L-prolin
(cis-diastereoisomerer)
Ved å bruke i alt vesentlig samme fremgangsmåte som i eksempel 9, men ved å gå ut fra cis-2-benzoyltio-3,3-dimetylcyklopentyl-karboksylsyre fikk man fremstilt de to cis-diastereoisomerer av 1-[(2-benzoyltio-3,3-dimetylcyklo-pentyl ) karbonyl] -L-prolin.
Eksempel 12: 1-[(2-merkapto-3,3-dimetylcyklopentyl)karbonyl]-L-prolin
(cis-diastereoisomerer)
Ved å bruke de fremgangsmåter som er beskrevet
i eksempel 10, men ved å gå ut fra en enkelt cis-diastereoisomer av 1-[{2-benzoyltio-3,3-dimetylcyklopentyl)karbonyl]-L-prolin, så fikk man fremstilt de enkelte rene cis-diastereoisomerene av 1-[(2-merkapto-3,3-dimetylcyklopentyl)karbonyl]-L-prolin.
Eksempel 13: 1-[(2-benzoyltiocyklobutyl)karbonyl]-L-prolin
(trans-diastereoisomerer)
A) Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 5A, men ved å gå ut fra trans-(2-benzoyltio)-cyklobutan-karboksylsyre, så fikk man fremstilt de rene trans-diastereoisomerer av 1-[(2-benzoyltiocyklobutyl)-karbonyl]-L-prolin-t-butylester, og den trans-diastereoisomer som først ble eluert er her betegnet 1-[(2-benzoyl-tiocyklobutyl) karbonyl] -L-prolin-t-butylester TUS, og denne smelter ved 102-103°C og er karakterisert ved [ct]<20>= -138,8°
(C = 1% i CHCl^)/ mens den andre trans-diastereoisomeren som her er betegnet 1-[(2-benzoyltiocyklobutyl)karbonyl]-L-prolin-t-butylester TLS smelter ved 112-113°C og er karakterisert ved [ci]q<0>= +12,7° (C = 1,01% i CHC13) .
B) Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet
i eksempel 5 B), men ved å gå ut fra 1-[(2-benzoyltio-cyklobutyl) karbonyl] -L-prolin-t-butylester TUS fikk man fremstilt en av de to trans-diastereoisomerer av l-[(2-benzoyltiocyklobutyl)karbonyl]-L-prolin og denne er karakterisert ved et smeltepunkt på 106-107°C og [a]<20>= -119,6°
(C = 1,005% i CHC13).
C) Ved å gå ut fra 1-[(2-benzoyltiocyklobutyl)-karbonyl]-L-prolin-t-butylester TLS (se A) ovenfor) og anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 5 C), får man fremstilt den andre av de to trans-diastereoisomerene av 1-[(2-benzoyltiocyklobutyl)karbonyl]-L-prolin og denne har følgende egenskaper: Smeltepunkt 123-124°C [a]<20>= -86,33°
(C = 0,995% i CHC13).
Fremstilling av utgangsforbindelsen trans-(2-benzoyltio)cyklobutan-karboksylsyre.
En blanding av 2,8 g 1-cyklobuten-l-karboksylsyre og 5,6 ml tiobenzosyre ble oppvarmet til 120°C under en argonstrøm.
Etter 6 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt, oppløst i en mindre mengde cykloheksan og filtrert. Filtratet ble konsentrert til tørrhet og residuet renset ved silisiumdioksydgelkolonnekromatografi, idet man eluerte med petroleter inneholdende 15% etyleter. Man fikk et utbytte 1,05 g av den rene trans-(2-benzoyltio)cyklobutan-karboksylsyren. Smeltepunkt 106-107°C (fra etyleter).
Ved å bruke et elueringssystem som inneholder
en mindre prosent av etyleter, kan man innvinne cis-(2-benzoyltio)cyklobutan-karboksylsyre.
Eksempel 14: l-[(2-merkaptocyklobutyl)karbonyl]-L-prolin
(trans-diastereoisomerer)
A) Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet
i eksempel 6 A), men ved å gå ut fra forbindelsen fra eksempel 13 B), kan man fremstille en av de to trans-diastereoisomerer av 1-[(2-merkaptocyklobutyl)karbonyl]-L-prolin som har følgende egenskaper: Smeltepunkt 145-146°C og ta]^°= -192,3° (C = 1,065% i CHC13)
B) Ved å anvende samme fremgangsmåte som beskrevet
i eksempel 6 A), men ved å gå ut fra forbindelsen fra eksempel 13 C), kan man fremstille den andre av de to trans-diastereoisomerer av 1-[(2-merkaptocyklobutyl)karbonyl]-L-prolin og denne er karakterisert ved følgende: Smeltepunkt 137-138°C og [a]2<0>= -44,16° (C = 0,985% i CHC13).
Eksempel 15: 1-[(2-benzoyltiocyklobutyl]-L-prolin
(cis-diastereoisomerer)
Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 5, men ved å gå ut fra cis-(2-benzoyltio)cyklobutan-karboksylsyre, kan man fremstille de to enkelte cis-diastereoisomerer av 1-[(2-benzoyltiocyklobutyl)karbonyl]-L-prolin.
Eksempel 16: l-[(2-merkaptocyklobutyl)karbonyl]-L-prolin
(cis-diastereoisomerer)
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet
i eksempel 6, men ved å gå ut fra de to enkle rene cis-diastereoisomerer av 1-[(2-benzoyltiocyklobutyl)karbonyl]-L-prolin, kan man fremstille de to cis-diastereoisomerer
av l-[(2-merkaptocyklobutyl)karbonyl]-L-prolin.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av antihypertensive 1-[(2-merkaptocykloalkyl)karbonyl]-L-prolinderivater med formelen:
hvor Z er hydrogen eller gruppen R"CO- hvor R" er metyl 1 2
eller fenyl, og R, R og R hver uavhengig er hydrogen eller et ( C^- C^)alkylradikal, n er 1, 2, 3, 4 eller 5,
og i hver av n (CR<1>^)-gruppene representerer R' hydrogen eller en (C^-C^)alkylgruppe, samt cis- og trans-stereoisomerene derav, karakterisert ved at man kondenserer en 2-acyltiocykloalkylkarboksylsyre med formelen:
hvor R, R"*", n, R<1> og R" har den ovenfor angitte betydning,
med et L-prolin-substrat enten ved direkte omsetning av syren med formel II med L-prolin-t-butylester i nærvær av et koblingsmiddel og deretter avspalting av t-butyl-gruppen, eller omdannelse av syren med formel II til det tilsvarende syreklorid og kondensasjon av syrekloridet med L-prolin-natriumsalt, hvorved det oppnås en forbindelse med formelen:
hvor R, R^", n, R' og R" har den ovenfor angitte betydning, om ønsket, omdanner syren med formel V til den tilsvarende (C^-C^)alkylester med formelen: 1 2
hvor R, R , R , N, R<1> og R" har den ovenfor angitte betydning, og fjerner den beskyttende gruppen R"-C-ii 0 ved hjelp av i og for seg kjente metoder når forbindelser med formel I hvor Z er hydrogen^ønskes.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse hvor karbonyl- og merkaptogruppene ligger trans i forhold til hverandre i forhold til cykloalkylgruppens plan.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller trans-1-[(2-merkaptocyklopentyl)karbonyl]-L-prolin.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8007756 | 1980-03-07 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO810748L NO810748L (no) | 1981-09-08 |
NO155007B true NO155007B (no) | 1986-10-20 |
NO155007C NO155007C (no) | 1987-01-28 |
Family
ID=10511933
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO810748A NO155007C (no) | 1980-03-07 | 1981-03-04 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1-((2-merkaptocykloalkyl)karbonyl)-l-prolinderivater med anti-hypertensiv virkning. |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4496743A (no) |
JP (1) | JPS56139456A (no) |
AR (1) | AR231126A1 (no) |
AT (1) | AT375641B (no) |
AU (1) | AU542211B2 (no) |
BE (1) | BE887825A (no) |
CA (1) | CA1144172A (no) |
CH (1) | CH649531A5 (no) |
DE (1) | DE3108543A1 (no) |
DK (1) | DK102381A (no) |
ES (2) | ES8201969A1 (no) |
FI (1) | FI810615L (no) |
FR (1) | FR2477539A1 (no) |
GR (1) | GR74121B (no) |
IE (1) | IE50989B1 (no) |
IL (1) | IL62194A (no) |
IT (1) | IT1169217B (no) |
LU (1) | LU83186A1 (no) |
MA (1) | MA19086A1 (no) |
NL (1) | NL8101086A (no) |
NO (1) | NO155007C (no) |
PH (1) | PH15896A (no) |
PT (1) | PT72633B (no) |
SE (1) | SE447104B (no) |
YU (1) | YU58781A (no) |
ZA (1) | ZA811069B (no) |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
FR2394529A2 (fr) * | 1977-06-13 | 1979-01-12 | Synthelabo | Methoxy-2 benzamides et leur application en therapeutique |
US4052511A (en) * | 1976-02-13 | 1977-10-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyacylproline derivatives |
US4091024A (en) * | 1976-12-03 | 1978-05-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives |
US4123544A (en) * | 1977-03-02 | 1978-10-31 | Merrell Toraude S. A. | Acetylsalicylic acid derivatives |
US4108886A (en) * | 1977-03-11 | 1978-08-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Thiopropanoylamino acid derivatives |
PH15381A (en) * | 1978-02-21 | 1982-12-17 | Squibb & Sons Inc | Halogen substituted mercaptoacylamino acids |
JPS54138551A (en) * | 1978-04-14 | 1979-10-27 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel asymmetric synthesis of optically active 2-alkanoyl- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthol compound |
CA1144930A (en) * | 1978-08-11 | 1983-04-19 | Miguel A. Ondetti | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
US4297282A (en) * | 1979-03-02 | 1981-10-27 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Resolution of mercaptopropionic acids |
US4385062A (en) * | 1980-01-09 | 1983-05-24 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 1-[(-2-Mercaptocycloalkyl)carbonyl]-L-proline derivatives, the process for their manufacture, the intermediates for their synthesis and their use as anti-hypertensive agents |
GB2072165B (en) * | 1980-03-07 | 1983-11-23 | Lepetit Spa | 1-(2-mercaptocycloalkyl)carbonyl-l-proline derivatives the process for their manufacture the intermediates for their synthesis and their use as antihypertensive agents |
-
1981
- 1981-02-17 AU AU67366/81A patent/AU542211B2/en not_active Ceased
- 1981-02-18 ZA ZA00811069A patent/ZA811069B/xx unknown
- 1981-02-20 GR GR64199A patent/GR74121B/el unknown
- 1981-02-23 IL IL62194A patent/IL62194A/xx unknown
- 1981-02-25 IT IT19960/81A patent/IT1169217B/it active
- 1981-02-27 FI FI810615A patent/FI810615L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-03-02 PH PH25288A patent/PH15896A/en unknown
- 1981-03-03 CH CH1418/81A patent/CH649531A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-03-04 MA MA19290A patent/MA19086A1/fr unknown
- 1981-03-04 JP JP2999181A patent/JPS56139456A/ja active Granted
- 1981-03-04 NO NO810748A patent/NO155007C/no unknown
- 1981-03-05 IE IE483/81A patent/IE50989B1/en unknown
- 1981-03-05 LU LU83186A patent/LU83186A1/fr unknown
- 1981-03-06 BE BE0/204033A patent/BE887825A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-03-06 NL NL8101086A patent/NL8101086A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-03-06 YU YU00587/81A patent/YU58781A/xx unknown
- 1981-03-06 DK DK102381A patent/DK102381A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-03-06 PT PT72633A patent/PT72633B/pt unknown
- 1981-03-06 AR AR284543A patent/AR231126A1/es active
- 1981-03-06 DE DE19813108543 patent/DE3108543A1/de not_active Ceased
- 1981-03-06 FR FR8104558A patent/FR2477539A1/fr active Granted
- 1981-03-06 CA CA000372483A patent/CA1144172A/en not_active Expired
- 1981-03-06 SE SE8101447A patent/SE447104B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-03-06 ES ES500158A patent/ES8201969A1/es not_active Expired
- 1981-03-06 AT AT0104981A patent/AT375641B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-20 ES ES502338A patent/ES8204718A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-01-26 US US06/460,972 patent/US4496743A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO146985B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive prolin-azetidin- og piperidinderivater | |
NO153054B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske iminosyrer | |
DE2753824A1 (de) | Mercaptoacylaminosaeurederivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von durch angiotensin bedingtem hochdruck | |
NO885812L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye sulfhydrylholdige tricykliske lactamer. | |
NO166184B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n9-cyklopentyl-substituerte adeninderivater. | |
DK160711B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af chirale 2-(2-benzyl-3-mercaptopropionyl)amino-1-alkanolderivater eller chirale 2-(2-benzyl-3-mercaptopropionyl)amino-4-methylthiosmoersyrer eller farmaceutisk acceptable kationsalte af syrerne | |
NO148416B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolidin-, morfolin- og tiazan-derivater | |
JPS6339587B2 (no) | ||
KR850000626B1 (ko) | 시클로헥센 유도체의 제조방법 | |
US4576949A (en) | Use of 5,6,7,8-tetrahydroquinolines and 5,6-dihydropyrindines as leukotriene and lipoxygenase inhibitors and the novel 3-substituted compounds therein | |
EP0164633A2 (de) | Indolderivate | |
EP0250264A1 (en) | Irreversible dopamine-Beta-hydroxylase inhibitors | |
NO155007B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1-((2-merkaptocykloalkyl)karbonyl)-l-prolinderivater med anti-hypertensiv virkning. | |
US4902719A (en) | 5-substituted ornithine derivatives | |
CS230562B2 (en) | Production method of halogen n-/mepkaptoacyl/proline derivatives | |
US4385062A (en) | 1-[(-2-Mercaptocycloalkyl)carbonyl]-L-proline derivatives, the process for their manufacture, the intermediates for their synthesis and their use as anti-hypertensive agents | |
US4906757A (en) | Process for the preparation of dextrorotatory 3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c]-7-thiazolecarboxylic acid | |
US4310544A (en) | Hydroxyacetic acid derivatives with anti-arthritic properties | |
AU704210B2 (en) | Synthesis of (S)-3-(2-thienylthio) butyric acid and analogs | |
NO178763B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av racemisk og optisk aktiv 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyre samt mellomprodukter derav | |
GB2072165A (en) | New 1-(2-Mercaptocycloalkyl)- Carbonyl-L-Proline Derivatives, The Process for Their Manufacture, the Intermediates for Their Synthesis and Their Use as Antihypertensive Agents | |
US4757079A (en) | Anti-hypertensive piperidine compounds | |
KR840001983B1 (ko) | 1-[(2-메르캅토사이클로알킬)카보닐)-l-프롤린 유도체의 제조방법 | |
NO164533B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyclohexansyrer. | |
US5502253A (en) | Cyclohex-2-enyl acetamides |