NO153597B - Fremgangsmaate for fremstilling av hul gjenstand fra preformet termoplastemne. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av hul gjenstand fra preformet termoplastemne. Download PDFInfo
- Publication number
- NO153597B NO153597B NO783881A NO783881A NO153597B NO 153597 B NO153597 B NO 153597B NO 783881 A NO783881 A NO 783881A NO 783881 A NO783881 A NO 783881A NO 153597 B NO153597 B NO 153597B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dihydro
- dibenzo
- hydroxy
- epoxy
- cycloheptene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 title abstract 2
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- -1 1-piperidyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 3
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 3
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 3
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole Chemical compound C1OC=CO1 ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYDFQGAINLZXRW-LEAGNCFPSA-N CN(CCCC12C3=C([C@H]([C@@H](C4=C1C=CC=C4)O)O2)C=CC=C3)C Chemical compound CN(CCCC12C3=C([C@H]([C@@H](C4=C1C=CC=C4)O)O2)C=CC=C3)C QYDFQGAINLZXRW-LEAGNCFPSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOKCFJSKJHPUDQ-UHFFFAOYSA-N 5154-92-7 Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CCCNC)C3=CC=CC=C3C(O)C1O2 UOKCFJSKJHPUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- QPJORFLSOJAUNL-UHFFFAOYSA-N dibenzo[a,d][7]annulene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C21 QPJORFLSOJAUNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007654 dibenzocycloheptanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C49/00—Blow-moulding, i.e. blowing a preform or parison to a desired shape within a mould; Apparatus therefor
- B29C49/42—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
- B29C49/58—Blowing means
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C49/00—Blow-moulding, i.e. blowing a preform or parison to a desired shape within a mould; Apparatus therefor
- B29C49/42—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
- B29C49/64—Heating or cooling preforms, parisons or blown articles
- B29C49/66—Cooling by refrigerant introduced into the blown article
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C49/00—Blow-moulding, i.e. blowing a preform or parison to a desired shape within a mould; Apparatus therefor
- B29C49/42—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
- B29C49/76—Neck calibration
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
- B29C35/16—Cooling
- B29C2035/1616—Cooling using liquids
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
- B29C35/16—Cooling
- B29C2035/1658—Cooling using gas
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C49/00—Blow-moulding, i.e. blowing a preform or parison to a desired shape within a mould; Apparatus therefor
- B29C49/02—Combined blow-moulding and manufacture of the preform or the parison
- B29C49/04—Extrusion blow-moulding
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Thermal Sciences (AREA)
- Blow-Moulding Or Thermoforming Of Plastics Or The Like (AREA)
- Processing And Handling Of Plastics And Other Materials For Molding In General (AREA)
Abstract
FREMGANGSMÅTE FOR FREMSTILLING AV HUL GJENSTAND FRA PREFORMET TERMOPLASTEMNE.
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 10,11-dihydro-5- (3-substituert-aminopropyl)- 5,'10-epoxy-ll-hydroxy-5H-dibenzo-^.'a,d;-cycloheptener.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilLing av nye, terapeutisk aktive 10,ll-dihydro-5-(3-substituert-aminopropyl)-5,10-epoxy-ll-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptener og syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene som fåes ved fremgangsmåten ifblge oppfinnelse^ har den generelle formel:
hvor ix 1 er lavere alkyl, og k 2er Hydrogen eller lavere alkyl eller k og k danner sammen med nitrogenatomet en 1-piperidyl- eller 1-pyrrolidyl-ring, samt syreaddisjonssalter derav.
Blant de representative sluttprodukter som kan fremstilles
ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er folgende: LO,ll-dihydro-5,10-epoxy-ll-hydroxy-5-[3-(1-piperidyl)-propyl]-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
10,ll-dihydro-5,10-epoxy-ll-hydroxy-5-(3-dimethylaminopropyl)- 5H-dibenzo-[a,dJ-cyclohepten
10,ll-dihydro-5,10-epoxy-ll-hydroxy-5-(3-methylaminopropyl)-5H-dibenzo-£a,d]-cyclohepten.
Sveitsiske patenter nr, 356.759 og 356.760 angår fremstilling av dibenzo-cycloheptaener som i 5-stillingen er substitu-ert med en gruppe som inneholder en én- eller toverdig, ikke aroma-tisk, tertiær aminogruppe, og som angies å ha mange virkninger på nervesystemet som narkosepotenserende, adrenolytisk, sedativ, anti-histaminaktig, antiemetisk, antipyretisk og hypotherm virkning.
Ifolge J.Med.Pharm.Cbem. 5, 373-83 (1962) bevirker di-alkylaminoalkyl- og dialkylaminopropylidenderivater av 10,11-dihydro-5H-dibenzo£a, a]-cyclohepten depresjon av locomotoraktivitet og omgjengelighet og en reduksjon av skjelettmuskeltonus. Mest virksomme angies de forbindelser å være som i 5-stilling har en exocyclisk umetning. Det anfores at erstatningen av et eller flere atomer i en farmakologisk aktiv forbindelse med en isosterisk gruppe eller atom kan gi forbindelser med lignende eller antago-nistiske biologiske egenskaper.
Forbindelsen som fremstilles ifolge foreliggende oppfinnelse skiller seg prinsipielt fra disse kjente forbindelser ved at de inneholder en intramolekylær etherbro mellom 5- og 10-carbon-atomene, og de har anti-depresjonsvirkning.
De forbindelsene som tilsvarer den foran angitte gene-fcelle formel, har vist seg å ha anti-depresjonsvirkning og kan der-for med fordel anvendes i farmasien. Som anti-depresjonsmidler kan de anvendes oralt i form av tabletter, pulvere, pellets med opprettholdt frigjcrelse av de aktive forbindelser eller lignende, eller de kan anvendes oralt eller parenteralt i form av vandige oppløs-ninger eller suspensjoner. Ved oral eller parenteral anvendelse oppnåes tilfredsstillende resultater ved daglige doser på 1 mg til ca. 300 mg, fortrinnsvis oppdelt i mindre enkeltdoser i dagnets for-lop eller i form av doser med opprettholdt frigjering av den aktive bestanddel. Forbindelsene anvendes fortrinnsvis i form av deres ikke-giftige addisjonssalter med syrer, og fremstillingen av så-danne salter omfattes av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene av formel I fremstilles ifolge oppfinnelsen ved at en forbindelse med den generelle formel:
hvor R 1 og R 2er lavere alkyl eller danner sammen med nitrogenatomet en 1-piperidyl- eller 1-pyrrolidyl-ring, og R^ og R er hydrogen, aralkyl, alkyl eller aryl, hydrolyseres i et inert opplosningsmiddel i nærvær av en sur katalysator,
og at de, erholdte f orbindelser,når R 2 er lavere alkyl, om onskes dealkyleres, og/eller om onskes. overfores til sine syreaddisjonssalter på i og for seg kjent vis.
Utgangsmaterialene ved foreliggende fremgangsmåte hvor R 2er forskjellig fra hydrogen, kan fremstilles ved å behandle et 3a,12p-dihydro-8H-dibenzo-[3,4:6,7]-cyclohepta-[l,2-dj-l,3-dioxol-8-on med et Grignard-reagens, nemlig et tertiært-aminopropyl-mag-nesiumhalogenid med påfolgende hydrolyse av det erholdte Grignard-addukt hvorved der dannes den tilsvarende 3a,12p-dihydro-8-hydroxy-8-(3-tertiært-amonopropyl)-8H-dibenzo-[3,4:6,7J-cyclohepta-~l, 2- 6^-1,3-dioxol. Fremstillingen av disse utgangsmaterialer er sakt beskyttet ved søknad nr. 168 798.
Disse utgangsmaterialer hydrolyseres derpå ved foreliggende fremgangsmåte under passende betingelser,,hvorved der dannes det tilsvarende 10,ll-dihydro-5,10-epoxy-ll-hydroxy-5-(3-tertiært-aminopropyl)-5H-dibenzo-£a,d]-cyclohepten. Denne, fremgangsmåte kan illustreres ved f olgende reaks jons.skjema:
I detce reaksjonsskjerna betegner Hal halogen, fortrinnsvis 12 4 5 klor eller brom, R og R er som foran angitt, mens R og R er hydrogen, en alkyl-, aryl- eller aralkyl-gruppe.
De utgangsmaterialer i hvilke R** og R"* begge ér en methylgruppe, nemlig 3a,12p-dihydro-2,2-dimethyl-8H-dibenzo-[3,4: 6, 7}-cyclohepta-"!,2-cT-L,3-dioxol-8-onet kan fremstilles på den måte som er beskrevet av G.L. iiuchanan og D. å. Jhaveri i Org. Chem. 26, 4295-4299 (1961).
4 5
De utgangsmaterialer i hvilke i\. og R er annet enn en methylgruppe, kan fremstilles fra den tilsvarende diol ved behand-ling med et passende aldehyd eller keton under anvendelse av den fremgangsmåte som er beskrevet av G.L. Buchanan o g D.t>. Jhaveri for fremstillingen av acetonidet av trans-diolen, i den artikkel som der er referert til ovenfor.
Det er å merke at da ii<*> og k^-substituentene fjernes under fremgangsmåten ifclge oppfinnelsen, er valget av utgangsmateri-ale med hensyn til disse substituenter bare avhengig av den letthet med hvilken dette kan fremstilles og den letthet med hvilken nevnte substituenter lar seg fjerne under den påfol^ende hydrolyse.
Det Grignard-reagens som anvendes i trinn A i den ovenfor angitte fremgangsmåte, kan fremstilles på i og for seg kjente måter, men det har vist seg at de kan fremstilles med hoyt utbytte etter folgende reaksjonsskjema:
Det er funnet at anvendelsen av tetrahydrofuran som opplosningsmiddel i denne reaksjon gir en rask dannelse av Grignard-reågenser med hoyt utbytte.
Reaksjonen med Grignard-reagenset (trinn A) utfores fortrinnsvis til å begynne med ved lav temperatur, f.eks. under anvendelse av et isbadj hvorpå reaksjonens siste del kan foregå ved romtem-peratur. Det er som nevnt funnet at tetrahydrofuran er et egnet opplosningsmiddel ved denne reaksjons utforelse, og folgelig kan keto-net tilsettes direkte til reaksjonsblandingen i hvilken Grignard-reagenset ble fremstillet. Imidlertid kan der også anvendes et hvil-ket som helst annet inert opplbsningsmiddel for reaksjonskomponent-ene.
Etter at addisjonsreaksjonén er fullfort, fjernes hoved-mengden av opplosningsmidlet ved destillasjon i vakuum, Grignard-adduktet opploses i et passende opplosningsmiddel som benzen og hydrolyseres ved tilsetning av vann eller ammoniumkloridopplosning under kjoling. Produktet utvinnes ved fordampning av opplosningsmidlet etter fjernelse av eventuelt til bakeværende materiale ved de-kantasjon eller filtrering.
'Carbinolen overfores ved foreliggende fremgangsmåte til det tilsvarende 5,10-epoxy-ll-hydroxy-derivat (trinn B) ved å hydrolysere førstnevnte forbindelse i et passende opplosningsmiddel i nærvær av en sur katalysator som f.eks. p-taluensulfonsyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre eller saltsyre, fortrinnsvis ved forboyet temperatur. Der kan anvendes mange forskjellige opplosningsmidler, men det foretrekkes å bruke en lavere alkanol som methanol, ethanol, isopropanol eller lignende. Når produktet er uopplbselig i det anvendte opplosningsmiddel, kan det utvinnes (i form av et salt) ved filtrering og renses ytterligere ved konvensjonelle metoder. Når produktet er opplbselig i det anvendte opplosningsmiddel, kan det utvinnes (i form av basen) ved fordampning av opplosningsmidlet, fortynning med vann, nbytralisasjon av eventuelt tilbakeværende syre med alkali i en mengde som er tilstrekkelig til å gjore mediet basisk og oppsamling av det herved dannede bunnfall ved filtrering.
Fremstilling av de forbindelser av formel I hvor R 2 er hydrogen, kan lett utfores ved dealkylering av en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I, i.hvilken både R 1 og R 2 er en lavere alkylgruppe, fortrinnsvis samme alkylgrupper.
Om onskes kan hydroxylgruppen beskyttes under dannelsen
av urethan-mellomproduktet (trinn G). Dette lar seg lett utfore ved å acylere utgangsmaterialet, 5-(3-dialkylaminopropyl)-10,ll-dihydro-5,10-epoxy-ll-hydroxy-5H-dibenzo-[a,d]-cycloheptenet, under anvendelse av hvilken som helst av da vanlige acyleringsmidler. Det fore-trukne acyleringsmiddel er imidlertid et syreanhydrid som eddiksyre-anhydrid, da disse kan tjene både som opplosningsmiddel og reaksjons-komponent. i<iår man har erholdt det acylerte derivat, kari dealkyl-eringen finne sted således som angitt i trinn G og H. Denne prosess kan illustreres ved folgende reaksjonsskjema:
I dette reaksjonsskjerna betegner Ac en acylgruppe, tJ3 er alkyl, araLkyl eller aryl, og X, X' og er som ovenfor angitt.
Det vil imidlertid være klart for fagfolk på området at da R -substituenten fjernes under dealkyleringstrinnet, er valget av det halogenformiat som skal anvendes, begrenset bare ved til-gjengeligheten av denne forbindelse og den letthet med hvilken det erholdte urethan-mellomprodukt lar seg hydrolysere.
Trinn G i den ovenfor angitte fremgangsmåte omfatter kondensasjon av den tertiære aminoforbindelse med et halogenformiat hvorved der dannes det tilsvarende urethan-mellomprodukt. Denne reaksjon kan utfores i fravær av opplosningsmidlet, men det er å foretrekke å anvende et sådant. Blant egnede opplosningsmidler er aromatiske hydrocarboner som benzen og toluen, alifatiske hydrocarboner som heptan og hexan, samt halogenerte hydrocarboner som klo-roform og carbonte-traklorid. Reaksjonen kan utfores ved værelse-temperatur, men det foretrekkes å anvende en forhbyet temperatur. Ved reaksjonens avslutning utvinnes urethanet etter fjernelse av basisk materiale, ved fordampning av opplosningsmidlet.
Det herved erholdte urethan-mellomprodukt underkastes derpå hydrolyse (trinn H). Denne hydrolyse utfores fortrinnsvis under alkaliske betingelser. Etter at hydrolysen er fullfort, utvinnes det onskede produkt på konvensjonell måte, f.eks. ved ekstraksjon i et passende opplosningsmiddel og fordampning av dette opplosningsmiddel .
Dot vil være klart for fagfolk på området at forbindelser tilsvarende formel I eksisterer som geometriske isomere. Disse geometriske bsomere. foreligger som racemiske blandinger, og oppdeling av disse blandinger i de enantiomorfe komponenter er mulig ved hjelp av vanlig teknikk, således som fraksjonert krystallisasjon av salter med optisk aktive syrer. De adskilte geometriske isomere kan fåes ved å gå ut fra den onskede isomer av det keton som anvendes i trinn A. Slike isomere kan erholdes ved å anvende den fremgangsmåte som er beskrevet i artikkelen av G.L. Buchanan et al., referert tii ovenfor.
i-iegge isomere har farmakologisk aktivitet, men aktivite-ten av en isomer kan være vesentlig stbrre enn av den annen.
Totrabenazin-antagonismen bie bestemt som folger:
Mus ble forbehandlet oralt eller subcutant med forsoks-forbindelsen 1 time for den ble iakttatt for tegn på sedativ påvirkning. Tetrabenazin (32 mg/kg) ble alltid injisert intraperitonealt 30 minutter for iakttagelse av musene. Dette sikret en markert sedativ påvirkning, som best sees i vann-forbehandlede mus, og som forer til tap av undersokende aktivitet og tilstedeværelse av ptosis. Den undersøkende aktivitet ble målt hos mus ved å anbringe dem midt på en 20 cm x 30 cm metallnetting burtak av 8,5 mm maskestbr-relse hevet 25 mm over bordflaten. Normale mus vil straks lbpe til kanten og kikke ned. Undersøkende aktivitet ble regnet som tapt hvis en mus innen 10 sek ikke enten lbp til kanten av nettin-gen eller beveget sitt hode minst én gang 45° til en side og derpå 90° i den motsatte retning. Alle iakttagelser ble utfort under blindbetingelser med individuelle mus fordelt til hver drogebehand-ling og undersbkt i tilfeldig rekkefolge. Den biologiske styrke av forsoksforbindelsene her uttrykt som den mengde av forsoksforbind-elsen i mg/kg legemsvekt av forsøksdyret bestemt grafisk, som er tilstrekkelig til å forhindre tap av undersøkende oppfbrsel som beskrevet ovenfor i 50 7> av dyrene. 10 til 20 dyr ved hver av de 3-4 doser ble anvendt for å bestemme denne biologiske styrke.
De nedenfor angitte forbindelser ble sammenlignet med den kjente, klinisk nyttige antidepresjonsforbindelse "Imipramine". Hver enkelt av de nedenfor angitte forbindelser viste seg å ha en biologisk styrke som var betraktelig stbrre enn for den kjente forbindelse "Imipramine" i dette tetrabenazin-sedasjonsforsbk, holdt ved oral administrasjon.
Eksempel 1
Fremstilling av cis-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylamino-propyl)-5,10-epoxy- ll- hydroxy-5H-di benzo-"a, d^-cyclohept en
En opplbsning av cis-3a,12p-dihydro-2,2-dimethyl-8-(3-dimethylaminopropyl)-8-hydroxy-8H-dibenzo-^3,4:6,72-cyclohepta-[]1, 2-d]-l,3-dioxol (2,95 g, 0,008 mol) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (3,0 g, 0,0158 mol) i 300 ml absolutt methanol oppvarmes under tilbakelbpskjoling i 4 timer. Derpå noytraliseres oppløsnin-gen med 16 ml 1 M opplbsning av kaliumhydroxyd i methanol. Deretter avdestilleres opplosningsmidlet under forminsket trykk. Residuet fordeles mellom benzen og vann, og den vandige opplbsning ekstraheres to gariger med benzen. Benzenekstraktene vaskes med vann, befries for vann ved å filtreres gjennom filterpapir, hvorpå de inndampes til torrhet under forminsket trykk. Som residuum får man et fast stoff. Dette gir ved omkrystallisasjon fra 50 %'s ethanol produktet' med smeltepunkt 145 - 152° C, med et utbytte på 1,9 g, tilsvarende 81 " k av det teoretiske. En analytisk prove erholdt ved gjentagne gangers omkrystallisasjon fra cyclohexan smelter ved 151 - 153° C.
Analyse: Beregnet for C^H^<h>^: C 77,64 %, H 7,49 %, In 4,53 7..
Funnet: C 7 7,67 7., H 7,70 7„, N 4,52 7..
Eksempel 2
Fremstilling av cis-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5,10-epoxy-ll-hydroxy-5H-di benzo-Pa ,dj-cyclohepten
En opplosning av cis-3a,12p-dihydro-8-(3-dimethylamino-propyl)-8-hydroxy-2-fenyl-8H-dibenzo-[a,d^-cyclohepta-Tl,2-d^-l,3-dioxol (415 mg, 0,001 mol) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (380 mg, 0,002 mol) i 40 ml absolutt methanol oppvarmes under tilbakelopskjoling i 8 timer. Opplbsningen avkjbles derpå og gjbres alkalisk med 5 ml av en 1 M opplbsning av kaliumhydroxyd i methanol. Opplosningsmidlet avdestilleres derpå under forminsket trykk. Residuet fordeles mellom benzen og vann. Den vandige fase ekstraheres med benzen, benzenekstraktene blandes, vaskes med vann og befries for vann ved filtrering gjennom vannfritt natriumsulfat. Ved fordampning av benzen under forminsket trykk får man et oljeaktig residuum som går over i fast form ved triturering med etheri Utbyttet er 200 mg, tilsvarende 65 % av det teoretiske. Produktets smeltepunkt er 137 - 144° C. En renset prove av produktet er identisk med hensyn til smeltepunkt (149 - 152° C), blandet smeltepunkt og spektrum i det infrarbde område med cis-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopro-pyl)-5,10-epoxy-ll-hydroxy-5H-di benzo-"_a ,d]-cyclohepten, fremstilt som angitt i eksempel 1.
Eksempel 3
Når man i fremgangsmåten ifolge eksempel 1 anvender cis-8-(3-diethylaminopropyL.)-3a, 12 p-dihydro-2, 2-dimethyl-8-hydroxy-8a-dibenzo-[3,4:6,7]-cyclohepta-[l,2-d]-l,3-dioxol cis-3a,12 p-dihydro-2,2-dimethyl-8-hydroxy-8-^3-(l-pyrrolidyl)-pro-pyl]-8H-dibenzo-[3,4:6,7]-cyclohepta-[l,2-d]-l,3-dioxol cis-3a,12 p-dihydro-2,2-dimethyl-8-hydroxy-8-[3-(1-piperidyl)-pro-pyl]-8H-dibenzo-[3,4:6,7]-cyclohepta-[l,2-d]-l,3-dioxol cis-3a, 12 p-dihydro-2,2-dimethyl-8-jj 3- (N-ethyl-N-methylamino)-pro-pyl]-8-hydroxy-8H-dibenzo-[3,4:6,7j-cyclohepta-£l,2-dJ-l,3-dioxoi cis-3a-12 p-dihydro-8-(3-dimethylaminopropyl)-8-hydroxy-8H-dibenzo-[3,4:6,7]-cyclohepta-[l,2-d]-l,3-dioxol
cis-3a,12 p-dihydro-8-(3-dimethylaminopropyl)-8-hydroxy-2-methyl-8H-dibenzo-[3,4:6,7]-cyclohepta-[i;2-d]-l,3-dioxol cis-2-benzyl-3a,12 p-dihydro-8-(3-dimethylaminopropyl)-8-hydroxy-8H-dibenzo-[3,4:6,7]-cyclohepta-[l,2-d]-l,3-dioxol cis-3a,12 p-dihydro-8-(3-dimethylaminopropyl)-2-ethyl-8-hydroxy-2-methyl-8H-dibenzo-[3,4:6,7]-cyclohepta-[l,2-dJ-l,3-dioxol i stedet for det i eksempel 1 anvendte dioxol, får man folgende produkter: cis-5-(3-diethylaminopropyl)-10,ll-dihydro-5,10-epoxy-ll-hydroxy-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten cis-10,11-dihydro-5,10-epoxy-ll-hydroxy-5-[3-(1-pyrrolidyl)-propyl]-5H-dibenzo-[a,d]-c<y>clohepten
cis-10,11-dihydro-5,10-epoxy-ll-hydroxy-5-^3-(1-piperidyl)-propyl3~ 5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
cis-10,ll-dihydro-5,10-epoxy-5-[3-(N-ethyl-N-methylamino)-propylj-lL-hydroxy-5H-dibenzo-[a,d3-cyclohepten
cis-l0,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5,10-epoxy-ll-hydroxy-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
Eksempel 4
Fremstilling av trans-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5,10-epoxy-ll -hydroxy-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
En opplbsning av trans-3a,12p-dihydro-2,2-dimethyl-8-(3-dimethylaminopropyl)r8-hydroxy-8H-dibenzo-[3,4:6,7^-cyclohepta-[l,2.-.d]-l ,3-dioxol (29,4 g, 0,08 mol) og p-toluensulfonsyre-mono-hydfcafit (30>5 g,0,16 mol)- i 2,3 1 absolutt methanol oppvarmes til kokning under tilbakelbpskjoling i 4 timer. Opplbsningen avkjbles derpå, nøytraliseres med 150 ml av en 1 M opplbsning av kaliumhydroxyd i methanol, og opplosningsmidlet avdestilleres under forminsket trykk, kesiduet fordeles mellom benzen og en ::■ /„'s opplbsning av natriumhydroxyd i vann. Den vandige fase ekstraheres med tre porsjoner benzen. Benzenekstraktene blandes, vaskes med vann, befries for vann ved filtrering gjennom vannfritt natriumsulfat og inndampes til torrhet under forminsket trykk. Ved omkrystallisasjon av det som residuum erholdte, faste stoff fra en blanding av benzen og cyclohexan, får man produktet i form av hvite krystaller, smeltepunkt 156 - 160° C, med et utbytte på 18 g tilsvarende 73 % av det teoretiske. Det rene produkt smelter ved 157 - 158° C etter omkrystallisasjon fra benzen og sublimering ved 140° C ved et trykk på 0,01 mm Hg.
Analyse: Beregnet for C2CH23N02: C 77,64 H 7,49 %, Li 4,53 7..
Funnet: C 77 , 73 %, H 7,71 7„, N 4,73 %.
Eksempel 5
Når man gar frem som angitt i eksempel 4, under anvendelse av
trans-8-(3-diethylaminopropyl)-3a,12 p-dihydro-2,2-dimethyl-8-hydroxy-6H-dibenzo-r_3,4:6, 7j-cyclohepta-[l ,2-d~-l ,3-dioxol trans-3a, 12 p-dihydro-2,2-dimethyl-8-hyd roxy-b-[ 3-(1-py rrolidyl) - propyl[-8H-dibenzo-[3,4:6,7]-cyclohepta-[l,2-d~-l,3-dioxol trans-3 a, 12p-dihydro-2-2-dimethyl-8-hydroxy-8-[ 3-r( 1-piperidyl )-propyl]-8H-dibenzo-[3,4:6,7j-cyclohepta-[l,2-d jl,8-dioxol trans-3a, 12 p-dihydro-2,2-dimethyl-8-[3~ (N-ethyl-N-methylamimO-propyll-S-hydroxy-SH-dibenzo-^^: 6, 7]-rcyclohepta-[l, 2-d]-l, 3-dioxol trans-3a,12p-dihydro-8-(3-dimethylaminopropyl)-8-hydroxy-8H-dibenzo-[3,4: 6,7l-cyclohepta-[l,2-d]-l,3-dioxol
trans-3a,12p-dihydro-8-(3-dimethylaminopropyl)-8-hydroxy-3-fenyl-8H-di benzo-[3,4:6,73-cyclohepta-ri,2-d]-l,3-dioxol trans-3a,12p-dihydro-8-(3-dimethylaminopropyl)-8-hydroxy-2-methyl-8H-di benzo-[3,4:6, 7]-cyclohepta-|[l, 2-dl-l, 3-dioxol trans-2-b enzyl- 3a,12p-dihyd ro-8-(3-dimethylaminopropyl)-8-hydroxy-8H-dibenzo-[3,4:6, 7]-cyclohepta-[;i,2-d]-l ,3-dioxol trans-3a,12p-dihydro-8-(3-dimethylaminopropyl)-2-ethyl-8-hydroxy-2-methyl-8H-dibenzo-[3,4:6,7j-cyclohepta-[l,2-dj-L,3-dioxol
i stedet for det i eksempel 4 anvendte dioxol, fåes trans-5-( 3-diethylaminopropyl )-lC,ll-dihydro-5, lC-epoxy-ll-hydroxy-5H-diben::o-£a, dj- cyclohepten ,
trans-lC,11-dihydro-5,10-epoxy-ll-hydroxy-5-~3-(1-pyrroi idyl)-propyl ~-5H-dibenzo-[a , d]-cyclohepten
trans-lC,ll-dihydro-5,10-epoxy-ll-hydroxy-5-[3-(1-piperidyl)-propyl j-5H-dibenj:'.o-~_a, d]-cyclohepten
trans-10 , 11-dihydro-5,10-epoxy-5-[3-(N-ethyl-i<-methylamino)-pro-pyl]-11-hydroxy- 5H-dibenzo-i~a, dj-cyclohepten
trans-10,11-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5,10-epoxy-11-hydroxy-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
Eksempel 6
Fremstilling av cis-10,ll-dihydro-5,lC-epoxy-ll-hydroxy-5-(3-methylaminopropyl)-5H-dibenzo-[a,dl-cyclohepten
En opplbsning av urent cis-ll-acetoxy-5-[3-(is-carbethoxy-N-methylamino)-propyl]-10,ll-dihydro-5,10-epoxy-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten (650 mg,'0,00159 mol) og kaliumhydroxyd. (500 mg, 0,0089 mol) i 10 ml n-butylalkohol oppvarmes under omrbring og tilbake-lbpsk joling i nitrogenatmosfære i 7 timer. Opplosningsmidlet fordampes deretter under forminsket trykk, og residuet fordeles mellom benzen og vann. Den vandige fase ekstraheres to ganger med benzen, benzenekstraktene blandes, vaskes med vann, og blandingen ekstraheres med 15 ml og 10 ml porsjoner 0,5 M sitronsyreopplbsning. Ben-zenskiktet vaskes derpå med vann. Ved fordampning av opplosningsmidlet under forminsket trykk får man et nbytralt materiale som be-står av cis-5~r3-(N-carbethoxy-N-methylamino)-propyl]-10, ll-dihydro-SjlO-epoxy-ll-hydroxy-SH-dibexizo-rajd^-cyclohepten i form av et oljeaktig residuum med vekt 30C mg. Sitronsyreekstraktet gjbres alkalisk med natriumhydroxyd, og den oljeaktige base ekstraheres i benzen. Benzenekstraktet vaskes og inndampes til torrhet under forminsket trykk. Ved krystallisasjon av residuet fra absolutt ether får man produktet som et hvitt, krystallinsk, fast stoff med smeltepunkt 128 - 130° C, med et utbytte på 110 mg.
En opplesning av det nbytrale materiale og kaliumhydroxyd (250 mg, 0,0045 mol) i 45 ml n-butylalkohol oppvarmes under omrbring og tilbakelbpskjoling i 10 timer i nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen opparbeides derpå således som beskrevet ovenfor, og det basiske materiale omkrystalliseres fra absolutt ether, hvorved man får 70 mg ytterligere produkt med smeltepunkt 126 - 128 C.
Produktene blandes hvorved man altså får 180 mg tilsvarende et utbytte på 35 %. Blandingen renses ved omkrystallisasjon fra absolutt ether og sublimering under forminsket trykk. Man får da en analytisk ren prove som smelter ved 138 - 139° C.
Analyse: Beregnet for CL9H2]N02: C 77,25 %, H 7,17 %, li 4,74
Funnet: C 77,07 .%, H 6,95 /0, 4,91 %.
Eksempel 7
Når man går frem således som angitt i eksempel 6, under anvendelse av
cis-5-[3-(N-carbethoxy-N-methylamino)-propyl]-10,11-dihydro-5,10-epoxy-ll -propionyloxy-5H-dibenzo- [a, d]- cyclohepten cis-11-butyryloxy-5-[3-(N-carbethoxy-N-methylamino)-propyl3-10,11-dihydro- 5 ,10-epoxy- 5H-dibenzo- [a, d]-cyclohept en
cis-ll-benzoyloxy-5-[3-(N-carbethoxy-N-methylamino)-propyl]-10,11-dihydro- 5 ,10-epoxy- 5H-dibenzo- [a, d]- cyclohepten
cis-ll-acetoxy-5-[3-(N-carbethoxy-N-ethylamino)-propyl]-10,11-dihydro- 5,10-epoxy-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
i stedet for det i eksempel 6 anvendte urethan, fåes: cis-10,11-dihydro-5,I0-epoxy-ll-hydroxy-5-(3-methylaminopropyl)-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten cis-10,11-dihydro-5,10-epoxy-5-(3-ethylaminopropyl)-ll-hydroxy-5H-di-c. benzo-[a, dj-cyclohepten
Eksempel 8
Fremstill ing av trans-10,11-dihydro-5,10-epoxy-ll-hydroxy-5-(3-methylaminopropyl )-5H-dibenzo~r_a, d] r cyclohepten
En opplosning av trans-ll-acetoxy-5-[3-(N-carbethoxy-N-methylamino)-propyl]-10,11-dihydro-5,10-epoxy-5H-dibenzo-Ta,dl-cyclohepten (4,1 g, 0,01 mol) og kaliumhydroxyd (20, g, 0,358 mol) i- 100 ml n-butylalkohol oppvarmes under tilbakelopskjoling og om-røring i nitrogenatmosfære i 11 timer. Deretter fordampes opplosningsmidlet under forminsket trykk, og residuet fordeles mellom benzen og vann. Den vandige fase ekstraheres to ganger med benzen,
benzenekstraktene bandes og .vaskes med vann, hvorpå de ekstraheres med tre 100 ml porsjoner av 0,5 M sitronsyreopplosning. Sitronsyreekstraktet gjores alkalisk med natriumhydroxyd, og den herved erholdte oljeaktige båse ekstraheres i benzen. Benzenekstraktene ..vaskes og befries for vann ved filtrering gjennom vannfritt natrium-
sulfat hvorpå de inndampes til torrhet under forminsket trykk. Man får et oljeaktig residuum som ved omkrystallisasjon fra en blanding av absolutt ether og petrolether gir produktet som et hvitt, krystallinsk, fast stoff med smeltepunkt 128 - 129° C. Utbyttet er 1,5 g tilsvarende 51 7, av det teoretiske. En analytisk ren prove smelter ved 129 - 13C° C etter sublimering ved 115° C og et trykk på 0,1 mm Llg.
Analyse: Beregnet for CL9H21N02: C 77,25 7., H 7,17 7„, N 4,74 7„,
Funnet: C 77 , 33 70, H 7,20 ;4, 4,94 %.
Eksempel 9
Når man går frem således som angitt i eksempel 8, under anvendelse av
trans-5-[3-(N-carbethoxy-N-methylamino)-propyl]-10,11-dihydro-5,10-epoxy-ll-propionyloxy-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten trans-ll-butyryloxy-5-[3-(N-carbethoxy-N-methylamino)-propyl]-10,ll-dihydro-5,10-epoxy-5H-dibenzo-[a, d]?cyclohepten trans-ll-benzoyloxy-5-[3-(M-carbethoxy-N-methylamino)-propylj-10,11-dihydro-5,10-epoxy-5H-dibenzo-[a,dj-cyclohepten trans-ll-acetoxy-5-[3-(N-carb, e thoxy-N-ethylamino)-propylj-10,ll-dihydro-5 ,10-epoxy-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
i stedet for det urethan som er brukt i eksempel 8, fåes: trans-10,11-dihydro-5,10-epoxy-ll-hydroxy-5-(3-methylaminopropyl)-5H-dibenzo-[a,dl-cyclohepten
trans-10,11-dihydro-5,10-epoxy-5-(3-ethylaminopropyl)-11-hydroxy-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten.
Claims (1)
- Fremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel :hvorR<1> er lavere alkyl, og R^ er hydrogen eller lavere alkyl eller R<1 >og R* danner sammen med nitrogenatomet en 1-piperidyl- eller 1-pyrrolidyl-ring, samt syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at en forbindelse av den generelle formel :hvor R og R er lavere alkyl eller danner sammen med nitrogenatomet en 1-piperidyl- eller 1-pyrrolidyl-ring, og R og R er hydrogen, aralkyl, alkyl eller aryl, hydrolyseres i et inert opplosningsmiddel i nærvær av en sur katalysator, og at de erholdte forbindelser,når R er lavere alkyl, om bnsxe3 dealkyleres, og/ellei om onskes overfores til sine syreaddisjonssalter på i og for seg kjent vis.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7736798A FR2410548A1 (fr) | 1977-12-05 | 1977-12-05 | Procede pour la production de corps creux a partir de preformes en matiere thermoplastique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO783881L NO783881L (no) | 1979-06-06 |
| NO153597B true NO153597B (no) | 1986-01-13 |
| NO153597C NO153597C (no) | 1986-05-21 |
Family
ID=9198542
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO783881A NO153597C (no) | 1977-12-05 | 1978-11-17 | Fremgangsmaate for fremstilling av hul gjenstand fra preformet termoplastemne. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4221759A (no) |
| EP (1) | EP0002302B1 (no) |
| JP (1) | JPS5486561A (no) |
| AT (1) | AT379547B (no) |
| AU (1) | AU519907B2 (no) |
| BR (1) | BR7807969A (no) |
| CA (1) | CA1116361A (no) |
| DE (1) | DE2862348D1 (no) |
| DK (1) | DK155038C (no) |
| ES (1) | ES475673A1 (no) |
| FI (1) | FI68557C (no) |
| FR (1) | FR2410548A1 (no) |
| IE (1) | IE47895B1 (no) |
| IT (1) | IT1101380B (no) |
| MX (1) | MX150078A (no) |
| NO (1) | NO153597C (no) |
| PT (1) | PT68818A (no) |
| SU (1) | SU967266A3 (no) |
| ZA (1) | ZA786377B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2656823B1 (fr) * | 1990-01-09 | 1992-06-12 | Kerplas Snc | Poincon pour injection-soufflage d'un corps creux et machine utilisant un tel poincon. |
| EP0662037B1 (en) * | 1992-09-22 | 2000-05-03 | PepsiCo, Inc. | Blow molding preform, process and apparatus |
| US6221305B1 (en) * | 1998-11-23 | 2001-04-24 | Milacron Inc. | Compression molded neck body with smooth inner wall |
| US7550105B2 (en) * | 2005-02-23 | 2009-06-23 | Access Business Group International Llc | Apparatus and method for strengthening blow molded articles |
| JP6730164B2 (ja) * | 2016-10-31 | 2020-07-29 | 株式会社吉野工業所 | 液体ブロー成形装置及び液体ブロー成形方法 |
| CN109702993A (zh) * | 2019-02-15 | 2019-05-03 | 马革 | 一种吹塑机的吹气系统及其吹气工艺 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1461849A1 (de) * | 1951-01-28 | 1969-05-22 | Bonatex Ets | Verfahren zur Herstellung und Fuellung von Kunststoffbehaeltern und Vorrichtung zu seiner Durchfuehrung |
| DE1259090B (de) * | 1958-12-19 | 1968-01-18 | Fischer Maschf Johann | Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen von Hohlkoerpern aus thermoplastischem Kunststoff |
| US3048889A (en) * | 1959-03-10 | 1962-08-14 | Fischer Stefan | Process and apparatus for forming hollow objects |
| US3114596A (en) * | 1961-10-19 | 1963-12-17 | Union Carbide Corp | Direct neck cooling during blow molding |
| DE1479200A1 (de) * | 1964-07-22 | 1969-05-29 | Rainer Fischer | Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen von Flaschen aus warmformbarem Kunststoff und zum Abtrennen abgequetschten Materials |
| US3502758A (en) * | 1965-11-09 | 1970-03-24 | Tenneco Chem | Production of blow moulded articles |
| CA960818A (en) * | 1970-02-19 | 1975-01-14 | Bryant Edwards | Non-nestable container |
| FR2119922B1 (no) * | 1970-12-30 | 1975-07-18 | Illinois Tool Works | |
| US3767747A (en) * | 1971-01-04 | 1973-10-23 | Owens Illinois Inc | Method for blow molding |
| US3717429A (en) * | 1971-01-04 | 1973-02-20 | Phillips Petroleum Co | Apparatus for cooling the blow pin and plastic molding material during blow molding operation |
| GB1400763A (en) * | 1971-08-20 | 1975-07-23 | Heidenreich & Harbeck Gmbh | Method of and apparatus for deforming a tubular slug of thermo plastic material |
| US3969060A (en) * | 1971-08-20 | 1976-07-13 | Heidenreich & Harbeck Zweingniederlassung Der Gildemeister Ag | Apparatus for deforming a tubular slug of thermoplastic material |
| SE407179B (sv) * | 1977-01-25 | 1979-03-19 | Aga Ab | Anordning for framstellning av plastbehallare genom uppblasning medelst gaser, av vilka atminstone en er djupkyld |
-
1977
- 1977-12-05 FR FR7736798A patent/FR2410548A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-11-13 ZA ZA00786377A patent/ZA786377B/xx unknown
- 1978-11-17 NO NO783881A patent/NO153597C/no unknown
- 1978-11-20 AU AU41713/78A patent/AU519907B2/en not_active Expired
- 1978-11-22 PT PT68818A patent/PT68818A/pt unknown
- 1978-11-24 FI FI783601A patent/FI68557C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-11-29 DK DK533578A patent/DK155038C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-11-29 MX MX175808A patent/MX150078A/es unknown
- 1978-11-30 DE DE7878200324T patent/DE2862348D1/de not_active Expired
- 1978-11-30 EP EP78200324A patent/EP0002302B1/fr not_active Expired
- 1978-12-04 IE IE2401/78A patent/IE47895B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-12-04 BR BR7807969A patent/BR7807969A/pt unknown
- 1978-12-04 ES ES475673A patent/ES475673A1/es not_active Expired
- 1978-12-04 US US05/965,887 patent/US4221759A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-04 CA CA000317311A patent/CA1116361A/fr not_active Expired
- 1978-12-05 JP JP15047678A patent/JPS5486561A/ja active Pending
- 1978-12-05 IT IT30551/78A patent/IT1101380B/it active
- 1978-12-05 AT AT0869078A patent/AT379547B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-05 SU SU782696352A patent/SU967266A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2862348D1 (en) | 1983-12-29 |
| CA1116361A (fr) | 1982-01-19 |
| IE47895B1 (en) | 1984-07-11 |
| AU519907B2 (en) | 1982-01-07 |
| EP0002302B1 (fr) | 1983-11-23 |
| JPS5486561A (en) | 1979-07-10 |
| ATA869078A (de) | 1985-06-15 |
| FR2410548A1 (fr) | 1979-06-29 |
| EP0002302A1 (fr) | 1979-06-13 |
| ES475673A1 (es) | 1979-04-01 |
| DK155038B (da) | 1989-01-30 |
| FI68557C (fi) | 1985-10-10 |
| NO153597C (no) | 1986-05-21 |
| AU4171378A (en) | 1979-06-14 |
| FI783601A (fi) | 1979-06-06 |
| FR2410548B1 (no) | 1980-08-22 |
| FI68557B (fi) | 1985-06-28 |
| US4221759A (en) | 1980-09-09 |
| BR7807969A (pt) | 1979-07-31 |
| IT1101380B (it) | 1985-09-28 |
| IT7830551A0 (it) | 1978-12-05 |
| PT68818A (fr) | 1978-12-01 |
| DK155038C (da) | 1989-06-26 |
| NO783881L (no) | 1979-06-06 |
| IE782401L (en) | 1979-06-05 |
| SU967266A3 (ru) | 1982-10-15 |
| DK533578A (da) | 1979-06-06 |
| MX150078A (es) | 1984-03-13 |
| ZA786377B (en) | 1979-10-31 |
| AT379547B (de) | 1986-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1123439A (en) | Piperidine derivatives | |
| US3420851A (en) | Novel dibenzoxepines | |
| NO177590B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske aminforbindelser | |
| EP0047226B1 (en) | Piperidylidene derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO168767B (no) | Cyklopenta(d)pyrimidinderivater og fremgangsmaate til fremstilling derav | |
| NO176713B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-aminopyridinderivater | |
| NO750394L (no) | ||
| NO153597B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av hul gjenstand fra preformet termoplastemne. | |
| GB1581500A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| DE2846043A1 (de) | Isochromane, isothiochromane, 2-benzoxepine und 2-benzothiepine | |
| US3636045A (en) | Thiepino and oxepino(4 5-c)pyrrol derivatives | |
| US3491103A (en) | Certain 4h-benzo(4,5)cyclohepta-(1,2-b) thiophenes | |
| WO1988007858A1 (en) | Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines | |
| NO300211B1 (no) | Heterosykliske karboksylsyrer, farmasöytiske preparater og anvendelse av karboksylsyrene til fremstilling av preparatene | |
| NO163597B (no) | Styreinnretning for et ett-eller tosporet kjoeretoey. | |
| CS241050B2 (en) | Method of phenylquinolizidines production | |
| IL95323A (en) | History of Pipridine 4,4- Transformed, preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| US3725409A (en) | 8-SUBSTITUTED 10-PIPERAZINE-10,11-DIHYDRODIBENZO(b,f) THIEPINES | |
| NO128773B (no) | ||
| US3390179A (en) | Novel 10, 11-dihydro-10, 11-dihydroxy-(3-substituted aminopropylidene)-5h-dibenzo [a, d] cycloheptenes | |
| DE68910950T2 (de) | Substituierte Thieno(3,2-B)thiophen-2-sulfonamide als topisch aktive Kohlensäureanhydraseinhibitoren. | |
| DK153843B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede 10,11-dihydro-5h-dibenzooea,daacyclohepten-5,10-iminer eller salte deraf | |
| US4018930A (en) | Substituted indolobenzazepines | |
| JP2002517392A (ja) | ５ｈｔレセプターに対して親和性を有するｎ−ベンゾジオキサニルメチル−１−ピペリジル−メチルアミン化合物 | |
| AU615657B2 (en) | N-{(5R,8S,10R)-2,6-dimethyl-ergoline-8-yl}-2-ethyl-2-methyl- butan-amide, its preparation and pharmaceutical compositions containing it |