NO750394L - - Google Patents

Info

Publication number
NO750394L
NO750394L NO750394A NO750394A NO750394L NO 750394 L NO750394 L NO 750394L NO 750394 A NO750394 A NO 750394A NO 750394 A NO750394 A NO 750394A NO 750394 L NO750394 L NO 750394L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
phenyl ring
group
substituted phenyl
acid
Prior art date
Application number
NO750394A
Other languages
English (en)
Inventor
A A Carr
C R Kinsolving
Original Assignee
Richardson Merrell Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richardson Merrell Inc filed Critical Richardson Merrell Inc
Publication of NO750394L publication Critical patent/NO750394L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av a-aryl-^-substituerte piperidinoalkanolderivater som er anvendbare som antihistaminmidler, antiallergimidler og bronchodilatorer.
Belgisk patentskrift 79^,597 som tilsvarer U.S. patent-
søknad 378,561 som er en CIP av U.S. patentsoknad 221,821 beskriver forbindelser som er anvendbare som antihistaminmidler, antiallergimidler og broncbodilatorer,.og som har generell formel
hvor R 6 betegner hydrogen eller hydroxyl, R7' betegner hydrogen, eller R 6 og R7' sammen danner en annen binding mellom carbonatomene som
bærer R 6 og R7', p er et positivt helt tall fra 1 til 3, Z' betegner thienyl, fenyl eller substituert fenyl hvor substituentene på det substituerte fenyl kan være bundet i ortho, meta eller para-stilling på fenylringen og er valgt fra gruppen bestående av halogen, rett-
kjedet eller forgrenet lavere alkylkjede med fra 1 til k carbonatomer,
en lavere alkoxygruppe med fra 1 til h carbonatomer, di(lavere)alkyl-amino, eller en mettet monocyclisk heterocyclisk gruppe slik som pyrrolidino, piperidino, morfolino eller N-(lavere)alkylpiperazinc. Farmasoytisk. akseptable syreaddisjonssalter og de individulle optiske
isomerer av forbindelser av den ovenfor angitte formel er også omtalt.
De nye substituerte piperidinderivater som fremstillss ifolge foreliggende oppfinnelse og som er anvendbare som antihistaminmidler, antiallergimidler og bronchodilatorer er representert ved formelen
hvor R"^ betegner cyclohexyl, fenyl eller en substituert fenylring
hvor substituentene på den substituerte fenylring er bundet i ortho, meta eller para-stilling på fenylringen og er valgt fra halogen,
en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til '-i-carbonatomer, eller: cn lavere alkoxygruppe med fra 1 til h- carbonatomer, R 2 betegner h■ ydrogen eller hydroxyl, RJ ^ betegner hydrogen,
2 V
eller R og RJ kan sammen danne en annen binding mellom carbonatomene som bærer R 2 og R<J>^,n er et helt tall fra 1 til 3, Z betegner thienyl, nafthyl, fenyl eller en substituert fenylring hvor substituenten på den substituerte fenylring er bundet ved ortho, meta eller para-stilling i fenylringen og er valgt fra halogen, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, en alkoxygruppe
med fra 1 til 6 carbonatomer, en cycloalkyigruppe med fra 3 til 6 carbonatomer, di(lavere)alkylamino eller en mettet monocyclisk heterocyclisk gruppe slik som pyrrolidino, piperidino, morfolino eller N-(lavere)alkylpiperazino forutsatt at når R"<*>"er fenyl, er Z nafthyl eller en substituert fenylring 'hvor substituenten på den substituerte fenylring er bundet i ortho, meta eller para-stilling i fenylringen og er valgt fra en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 5 eller 6 carbonatomer, en alkoxygruppe med 5 eller 6 carbonatomer eller en
cycloalkyigruppe med fra 3 til 6 carbonatomer. Farmasoytisk akseptable syreaddisjonssalter og de individuelle optiske og geometriske
isomerer av forbindelsene av formel I innbefattes innen oppfinnel-sens ramme.
Foreligg eiiueOppfinnelse er t'- (u 1 subs Li buer te-me thyl) pip er id inder i vater, ^-(disubstituer.te-methanol )-piperid inder i vater eller Li--(disubstituerte-methylen)-piperidinderivater som representert ved de etterfølgende formler 11 til IV
I de ovenfor angitte formler II, III og IV, har r\ n og Z de ovenfor angitte betydninger.
uttrykket halogen som anvende ner omfatter brom, Klor,
fluor eller jod. Foretrukne halogener er klor og fluor.
Illustrative eksempler på rettkjedede eller forgrenede lavere alkylgrupper med fra 1 til k carbonatomer som kan foreligge som substituent på det substituerte fenyl som representert ved R"^ i formlene I til IV er methyl,ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og tertiær-butyl.
Illustrative eksempler på lavere alkoxygrupper med fra
1 til<*>f carbonatomer som kan foreligge som substituenten på det substituerte fenyl som representert ved R"^"i formlene I ti]. IV er methoxy, ethoxy, propoxy og butoxy. Illustrative eksempler på alkoxygrupper med fra 1 til 6 carbonatomer som kan foreligge som substituenten på det substituerte fenyl som representert ved Z i formlene I til IV er methoxy, ethoxy, propoxy,. butoxy, pehtoxy og hexyloxy. Illustrative eksempler på rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer som kan foreligge som substituenten på det substituerte fenyl som representert ved Z i formlene .1 til IV er methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl, tertiær-butyl, n-butyl, n-pentyl,■neopentyl, og n-hexyl. Uttrykket cycloalkyl som anvendt her representerer cyclopropyl, cyclobutyl, cyclcpentyl0g cyclohexyl. Uttrykket (lavere)alkyl som anvendt ved beskrivelse av gruppene di(lavere)alkylamino og N-(lavere)alkylpiperazino av hvilke hver kan være substituenten på det substituerte fenyl som representert ved Z.i formlene I til IV angir en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til h- carbonatomer og illustrative eksempler er methyl, ethyl, n-propyl, .isopropyl, n-butyl og tertiær-butyl. Når R"<*>"i formlene I til IV betegner en feriylgruppe, betegner Z nafthyl eller substituert fenyl hvor substituenten på det substituerte fenyl kan være bundet i ortho, meta eller para-stilling i fenylringen og er valgt fra en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 5 eller 6 carbonatomer, en alkoxygruppe med 5 eller 6 carbonatomer eller en cycloalkyigruppe med 3 til 6 carbonatomer og kan representeres ved generell formel V
hvor R 2 , Fi ^ og n har de tidligere angitte betydninger, og hvor Z" betegner nafthyl eller^en substituert fenylring hvor substituenten på den substituerte fenylring er valgt fra en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 5 eller 6 carbonatomer,.en alkoxygruppe med 5 eller"6 carbonatomer eller en cycloalkyigruppe med fra 3 til 6 carbonatomer og hvor substituenten kan^være bundet i ortho, meta eller para-stilling i fenylringen.
Forbindelsen ifolge foreliggende oppfinnelse som representert ved formlene I til IV hvor R^. betegner cyclohexyl eller substituert fenyl kan ytterligere illustreres ved de folgende formler VI og
VII.
)
2 3
I de ovenfor angitte formler VI og VII.har R , R , n og Z
de tidligere angitte betydninger, og R 1_L betegner halogen, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til h carbonatomer eller en lavere-alkoxygruppe med fra 1 til h carbonatomer.
Foretrukne forbindelser Ifolge foreliggende oppfinnelse er de hvori Z er forskjellig fra nafthyl eller thienyl. Særlig foretrukne forbindelser ifolge oppfinnelsen er de hvori Z er forskjellig fra thienyl eller nafthyl, og hvor n er lik 3'.
Foreliggende oppfinnelse'angår også de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene av de ovenfor angitte formler, optisk og geometriske isomerer og salter derav. Farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene ifolge oppfinnelsen er de med en hvilken som helst egnet uorganisk eller organisk syre. Egnede uorganiske syrer er f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre-og fosforsyre. Egnede organiske syrer innbefatter carboxyl-syrer slik som f.eks. eddiksyre, propionsyre, glycolsyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre og dihydroxymalinsyre, benzoesyre, fenyleddiksyre, ^--aminobenzosyre,
>+~hydroxybenzosyre, anthranilsyre, cinnaminsyre, salicylsyre, h-aminosalicylsyre, 2-fenoxybenzosyre, 2-acetoxybenzosyre og mandel-syre og lignende, sulfonsyre slik som f.eks. methansulfonsyre, ethansulfonsyre og (3-hydroxyethansulf onsyre.
Illustrative, eksempler på forbindelser ifolge oppfinnelsen er a-(p-fluorfenyl)-^-[a-hydroxy-a-(p-klorfenyl)-benzyl]-1-piperidinbutanol, Lt—[a-hydroxy-a - (m-propoxy-f enyl) benzyl] -a-fenyl-1-piper id in -
c'i>
butanol, h-[a-hydroxy-a-(o-anisyl)benzylj-a-(p-pentylfenyl)-1-piperidinbutanol, a - (p- tertiær-butylf enyl) - h-[a - (p-tolyl)benzyl] - 1-pip er id inpr op an ol, a- (p-ter tiær-butylfenyl) bensylid en ] -a~ (p-r dimethylaarinofenyl)-1-piperidinbutanol, lh-[ a-(p-fluorfenyl)benzyl-a-(p-morf ol ln of enyl) -1-piperidine thanol, a- (m-etho.xyf enyl) -!+- [a-(p-ethylfenyl)benzyl]-1-piperidinpropanol, ^-[a-Cp-methoxyfenyl) benzyl]-a-(2-thienyl)-1-piperidinbutanol, ^-(ct-hydroxy-a-cyclo-hexylbenzyl)-a-[p-(N-methylpiperazino)fenyl]-1-piperidinbutanol, (a-cyclohexylbenzyliden) -a - (p-methoxy f enyl) -1-piperidinbutanol, h-(a-hydroxy-a-fenylbenzyl)-a-(p-neopentyl-fenyl)-1-piperidinbutanol, a - (p-cyclopropylf enyl) -*f- (a-hydroxy-a-f enylbenzyl) -1-piper id inpr o-panol-, a -(p-cyclopentylfenyl)- h-(a,a-difenylmethyl-l-piperidin-ethanol, h-[a-Cp-n-butoxyfenyl)benzyl]-a-(p-cyclohexylfenyl)-1-■ piperidinbutanol,<>>+-(a,a-difenylmethylen)-a-(p-hexyloxyfenyl)-1-piperidinbutanol, If-(a,a-difenyl-methylen)-a-(2-naf thyl)-1-piper id in-' propanol og k-[a-(m-n-pentoxyfenyl)benzyliden]-a-(o-hexylfenyl)-l-piperidinbutanol.
De nye forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse,
er anvendbare som antihistaminer, antiallergimidler og bronchodilatorer og kan administreres alene eller med egnede farmasoytiske bærere til varmblodige dyr, pattedyr slik som kattedyr, hunder- , kveg, svin, hest og mennesker, og kan foreligge i fast.eller flytende form slik som f.eks. tabletter, kapsler, pulver, losninger, suspen-sjoner- eller emulsjoner. Forbindelsen ifolge foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, parenteralt, subcutant, intravenost, intramuskulært, intraperetonalt, ved intranasal drypp eller ved på-foring til slimhinner slik som i nesen, svelget og bronchiene f.eks.
i en aerosolspray inneholdende små partikler av en forbindelse ifolge oppfinnelsen i forstovet eller torr pulverform.
Den administrerte mengde av de nye forbindelser vil variere. Avhengig av pasienten og administreringsmetode, kan den administrerte mengde av den nye forbindelse variere over et vidt område i en enhet dose fra 0,01 til 20 mg pr. kg kroppsvekt av pasienten pr. dose for å oppnå den onskede effekt. Eksempelvis kan den onskede antihistamin-, anti-allergi og bronchodilatoreffekt erholdes ved forbruk av en enhetsdose slik som f.eks. en tablett inneholdende 1 til 100 mg av en forbindelse'ifolge oppfinnelsen tatt 1 til h ganger daglig.
De faste enhetsdoseformer kan være av konvensjonell type.
Således kan den faste form være en kapsel som kan være av vanlig
.gelatintype inneholdende en forbindelse ifolge oppfinnelsen og en .'bærer, f. eks. smoremiddel og in er te fyllstoffer slik sorn lar.tose, sucrose, maisstivelse og lignende. I en annen utforelsesform kan "de nye forbindelser tabletteres med konvensjonell tablettbase slik som lactose, sucrose, maisstivelse og lignende i kombinasjon med bindemidler slik som acacia, maisstivelse eller gelatin, opplesende midler slik som maisstivelse, potetstivelse eller algininsyre, og et smøremiddel slik som stearinsyre eller magnesiumstearat. De nye forbindelser kan også administreres som injekser-bare doser ved ■ oppløsning eller suspendering av forbindelsene i et fysiologisk akseptabelt fortynningsmiddel med en farmasoytisk bærer som kan være ert steril væske slik som vann og/eller olje, med eller uten tilsetning av et overflateaktivt middel og andre farmasoytisk akseptable hj elpsstof f er..Som eksempler på oljer kan nevnes slike fra petroleum, dyrisk- vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, f.eks. peanottolje, soyabonneolje, mineralolje og lignende. Vann, fysiologisk saltvann, vandig dextrose og beslektede sukkerlosninger, ethanoler og glycoler slik som propylenglycol eller polyethylen-glycol er illustrative eksempler på væskebærere for injiserbare losninger. For anvendelse som aerosoler kan de nye forbindelser i losning eller suspensjon.pakkes i en trykkaerosolbeholder sammen med et gassformet eller flytende drivmiddel, f.eks. diklordifluormethan, diklordifluormethan med diklordifluorethan, carbondioxyd, nitrogen, propan etc. med de vanlige hjelpestoffer slik som co-losningsmidler, og fuktemidler som kan være nodvendig eller onskelig. Forbindelsene kan også administreres i ikke-komprimert form slik som i en forstover. For å illustrere anvendelsen av forbindelsen ifolge oppfinnelsen viser den etterfølgende tabell mengden av visse representative forbindelser ifolge oppfinnelsen som er nodvendig for å redusere 50 % av blemmer som fremkalles ved intradermale injeksjoner av et mikro-gram histamin i marsvin. Hver forbindelse ble administrert oralt en time for histamininjeksjonen.
Forbindelsen ifolge oppfinnelsen vil fremstilles ved re-dusering av det tilsvarende aryl ^-substituerte piperidinoalkylketon som vist i"det etterfølgende:
12 3
I den ovenfor angitte reaksjon er R , R , R , n og Z som tidligere angitt.
Foretrukne reduksjonsmidler slik som natriumborhydrid kan anvendes i den ovenfor angitte reaksjon under anvendelse av et lavere alkohollosningsmiddel slik som methanol, isopropylalkohol, tertiær-butanol og lignende. Reaksjonen utfores ved temperaturer varierende fra 0°C til løsningsmldlets tilbakelopstemperatur, og reaksjonstiden varierer fra en 1/2 til 8 timer. Andre hydrider kan også anvendes som reduksjonsmidler slik som lithiumaluminiumhydrid og diboran i et egnet løsningsmiddel slik som diethylether.
Reaksjonen kan også utfores ved katalytisk reduksjon ved anvendelse av Raneynikkel, palladium, platina eller rhodiumkatalysator
i lavere .alkohollosningsmidler, eddiksyre eller deres vandige bland-inger, eller med alurniniurnisopropoxyd i isopropanol.
Dw ctrylsubs Li Luerte piperidinoaikylketoner som representert ved forbindelse 1 kan fremstilles ved en alkyleringsreaksjon av et passende substituert piperidinderivat med etw-haloalkylarylketon-derivat i et alkoholisk løsningsmiddel slik som me thanol, e'thanol, isopropylalkohol, n-butanol, i ketonlosningsmidler slik som n-butanon og methylisobutylketon, i hydrocarbonlosningsmidler slik som benzen og toluen eller i halogenerte hydrocarboner slik som klor-benzen og lignende i nærvær av en uorganisk base slik som natriumbi-carbonat eller kaliumcarbonat eller i nærvær av en organisk base slik som triethylamin eller et overskudd av forbindelse 1. I enkelte til-feller kan det være onskelig å tilsette katalytiske mengder av kalium-"jodid til reaksjonsblandingen. Reaksjonstiden er vanligvis ca.
^8 timer, men kan variere fra k til 120 timer ved en temperatur på fra 70°C til losningsmidlets tilbakelopstemperatur.
Forbindelsene ifolge oppfinnelsen kan også fremstilles ved alkylering av !+-dif enylmethylenpiperidin, ^-difenylmethylpiperidin, eller a,a-difenyl-1-!— piperidinmethanol med en a-aryl-vj-haloalkanol-.derivat i et. alkoholisk eller hydrocarbonlosningsmiddel i nærvær av en base i fra 2h til 72 timer ved en temperatur varierende fra 70°C til losningsmidlets tilbakelopstemperatur.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
h - 1q-( p- tertiær- butylfenyl)- q- hydroxybenzyl]- q- fenyl- 1- piperidinbutanol
Til en blanding av ^,2 g (0.0083 mol) - k- [Li--(a-(p-tertiær-butylfenyl)-a-hydroxybenzyl]piperidino]butyrofenonhydroklorid og 0,5*+ g (0,01 mol) natriummethoxyd i 25 ml methanol ble tilsatt 2,16 g (0,0^ mol) kaliumborhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrort over natten fortynnet med vann og methanolen ble fjernet under redusert trykk. Det gjenværende materiale bie ekstrahert med kloroform, vasket med vann, torket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og residuet ble omkrystallisert fra aceton-vann under dannelse av h-[q-(p-tertiær-butylfenyl)-a-hydroxybenzyl]-a-fenyl-l-piperidinbutanol, smeltepunkt 161 - 163°C.
Eksempel 2 g- ('+- ter tiær- butylf enyl) ( g- cyclohéxyl- g- hydroxybenzyl)- l-piperidi nbu tanol •••:•!.'..
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 1 men anvendte en passende mengde av ^-[^--(a-cyclohexyl-a-hydroxybenzyl)piperldino]-^-tertiær-butylbutyrofenon-hydroklorid istedet for h-[ h-[a-(p-tertiær-butylf enyl)-a-hydroxybenzyl]piperidino]butyrofenon-hydroklorid og
reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakelopskjoling i 3 timer, under dannelse av a-(^-tertiær-butylfenyl)-^-(a-cyclohexyI-a-hydroxy-benzyl)-l-piperidinbutanol med smeltepunkt 75 - 8l°C. Denne forbindelse ble omdannet til hydrokiorid saltet med smeltepunkt 2LfO-21+2, 5°C (spaltning) etter kjente metoder.
Eksempel
h - fh -[ a -( o- ani syl) benzyliden]- q-( p- tertiær- butylfenyl)- 1-piperidinbutanol
Til en blanding av 3 g (0,0075 mol) av ^-[^-[a-( o-ani syl)-a-hydroxybenzyliden]piperidino]-L(-' -tertiær-butylbutyrofenon i metha-noi ble tilsatt'overskudd kaliumborhydrid. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakelopskjoling i 7 timer og ble deretter fordampet.
Vann ble helt over i det gjenværende faste materiale som deretter ble ekstrahert med ether, torket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet, ble konsentrert til en olje som fikk. stå i pentan over natten. Det resulterende faste materiale ble omkrystallisert fra aceton-hexan under dannelse av<1>+-[<[>f-[a-anisyl)benzyliden]-a-(p-terti'ær-butylfenyl)-l-piperidinbutanol, smeltepunkt 97 - 100°C.
Eksempel k -
Lf- la - ( p - ter tiær- butylf enyl) - q- hydroxybenzyl ]- q-( p- ter tiær- butylfenyl)- 1- piperidinbutanol
Til 8,0 g (0,01^3 mol) 1+-[^-[a-(p-tertiær-butylfenyl)-a-hydroxybenzyl]piperidino]- U-'-tertiær-butylbutyrofenon-hydroklorid lost i 50 ml methanol ble tilsatt under omroring en losning av 0,9 g (10 % molart overskudd) av kaliumhydroxyd i methanol hvoretter 1,5^ g kaliumborhydrid ble tilsatt under omroring. Reaksjonsblandingen fikk omsettes i 3 timer ved romtemperatur hvoretter methanolen ble fjernet. Vann ble tilsatt til det gjenværende residum som deretter ble ekstrahert med ether, torket over magnesiumsulfat og filtrert gjennom celitt. Filtratet ble fordampet under vakuum og det gjenværende faste materiale ble omkrystallisert flere ganger fra
ti
•ethanol-vann og ble filtrert varmt under dannelse av U— [a-(p-tertiær-butylfenyl)-a-hydroxybenzyl]-a-(p-tertiær-butylfenyl)-1-piperidinbutanol, smeltepunkt 179 - ibl,5<c>e.
Eksempel 5
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel lf, men anvende til- ■ svarende mengde av de butyrofenonderivater som er oppfort i det etter-følgende istedet for<[>^--(a-(<p->ter tiær-but<y>lfen<y>l)-a-hydroxybenzyl]-piperidino]-1-!-1 -tertiær-butylbutyrofenon-hydroklorid ble folgende pro-dukter fremstilt:
Folgende eksempler illustrerer farmasøytiske komposisjoner inneholdende som aktiv bestanddel forbindelser ifolge oppfinnelsen.
Eksempel 6
En illustrativ sammensetning for harde gelatinkapsler er som folger:
Formuleringen fremstilles ved å fore de torre pulvere i (a) til (c) gjennom en fin sikt og blande disse godt. Pulveret fylles deretter i harde gelatinkapsler til en netto oppfylling på 115 mg pr. kapsel.
Eksempel 7
En illustrativ sammensetning for tabletter er som folger: • Granuleringen erholdt ved blanding av laktosen med forbindelsen (a) og en del av stivelsen og granulert med stivelsespasta ble torket, siktet og blandet med magne si ums te ar ai. Blandingen ble presset til tabletter som veide 110.mg hver.
Eksempel 8
En illustrativ sammensetning for en aerosollosning er
folgende: ■
Materialene (a), (b) og (c) fylles i 15 ml's rustfritt stålbeholdere utstyrt med en måleventil beregnet på å avgi 0,2 g
pr. dose, tilsvarende 10 mg av forbindelsen (a).
Eksempel 9
En illustrativ sammensetning for en aerosolsuspensjon er
folgende:
Materialene (a) - (d) fylles i 15 ml<1>s rustfrie stålbeholdere utstyrt med en måleventil beregnet på å avgi 50 mg pr. dose, tilsvarende med 10 mg av forbindelsen Ca).
Eksempel 10
En illustrativ sammensetning for en injiserbar suspensjon er folgende 1 ml ampulle for intramuskulær injeksjon.
Materialen (a) til (d) blandes, homogeniseres og fylles i 1 ml<1>s ampuller som forsegles og autoklaveres i 20 minutter ved 121°C. Hver ampulle inneholder 10 mg pr. ml av forbindelsen (a).
De optiske isomerer av forbindelsene ifolge oppfinnelsen kan ad skilles ved anvendelse av + eller - binafthylfosforsyrederivat eller et salt av dette derivat som en asymmetrisk base ved den metode som er beskrevet av R. Viterbo et al. i Tetrahedron Letters No." ^8, pp. '+617-^620 (197D.
i

Claims (6)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse valgt fra en base av formelen
hvor R <**>" er valgt fra gruppen bestående av cyclohexyl, fenyl eller en substituert fenylring hvor substituenten på den substituerte fenylring er bundet i ortho, meta eller para-stilling i fenylringen og er valgt fr.a gruppen bestående av halogen, rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til k carbonatomer, eller en lavere alkoxygruppe med fra 1 til h carbonatomer, R o er' valgt fra hydrogen eller hydroxyl, RJ er hydrogen, eller R og RJ kan sammen danne en annen binding mellom carbonatomene som bærer R 2 og R 3, n er et helt tall fra 1 til 3, Z er valgt fra gruppen bestående av thienyl, nafthyl, fenyl eller en substituert fenylring hvor substituenten på den substituerte fenylring er bundet i ortho, meta eller para-stilling i fenylringen og er valgt fra gruppen bestående av halogen, en rettkjedet eller forgrenet alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, en alkoxygruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, cycloalkyigruppe med fra 3 til 6 carbonatomer, di(lavere)alkylamino, eller e^ mettet monocyclisk hydrocyclisk gruppe slik som pyrrolidino, piperidino, morfolino eller N-(lavere)alkylpiperazino forutsatt at når er fenyl er Z nafthyl eller en substituert fenylring hvor substituenten på den substituerte fenylring er bundet i ortho, meta eller para-stilling i fenylringen og er valgt fra gruppen bestående av rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 5 eller 6 carbonatomer, en alkoxygruppe med 5 eller 6 carbonatom.er eller cycoalkyl med 3 til 6 carbonatomer, karakterisert ved at et aryl ^-substituert piperidino alkylketon av formelen
12 3 hvor R , R , R , n og Z har de ovenfor angitte betydninger, omsettes i et egnet løsningsmiddel med et ketonreuksjonsmiddel i fra 1/2 til 8 timer ved en temperatur fra 0°C til losningsmidlet tilbakelopstemperatur.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, ved fremstilling av en forbindelse hvor R"<*>" er cyclohexyl.
3' Fremgangsmåte ifolge krav 2, ved fremstilling av a-( <;> +-tertiær-butylfenyl)- h-(a-cyclohexyl-a-hydroxybenzyl)-1-piperidinbutanol eller et farmasoytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. )+.
Fremgangsmåte ifolge krav 1, ved fremstilling av forbindelser hvori R"<*> " er en substituert fenylring.
5. Fremgangsmåte ifolge krav ved fremstilling' av Lt--[a-(o-anisyl)-benzyliden]-a-(p-tertiær-butylfenyl)-1-piperidinbutanol eller et farmasoytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav..
6. Fremgangsmåte ifolge krav 1, ved fremstilling av forbindelser hvor R"<*>" er fenyl.
NO750394A 1974-02-08 1975-02-07 NO750394L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/440,855 US3941795A (en) 1974-02-08 1974-02-08 α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO750394L true NO750394L (no) 1975-09-01

Family

ID=23750454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO750394A NO750394L (no) 1974-02-08 1975-02-07

Country Status (16)

Country Link
US (1) US3941795A (no)
JP (1) JPS50108266A (no)
BE (1) BE825302R (no)
CA (1) CA1082703A (no)
CH (1) CH609972A5 (no)
DE (1) DE2503362A1 (no)
DK (1) DK41775A (no)
FR (1) FR2260348A2 (no)
GB (1) GB1437939A (no)
IE (1) IE40752B1 (no)
IL (1) IL46341A (no)
NL (1) NL7501463A (no)
NO (1) NO750394L (no)
PH (1) PH11250A (no)
SE (1) SE7501196L (no)
ZA (1) ZA7548B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4013647A (en) * 1976-03-23 1977-03-22 American Home Products Corporation Morpholine containing tetrazole-5-carboxamide derivatives
US4254130A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4285957A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof
US4285958A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US4254129A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4810713A (en) * 1985-12-20 1989-03-07 A. H. Robins Company, Incorporated Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl groups used in a method for allergy treatment
DE3917241A1 (de) * 1989-05-26 1990-11-29 Schaper & Bruemmer Gmbh 4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidyl-phenylalkan-derivate
FI97540C (fi) * 1989-11-06 1997-01-10 Sanofi Sa Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
US5063235A (en) * 1990-04-30 1991-11-05 A. H. Robins Company, Inc. 4-[(diaryl)hydromethyl]-1-piperidinealkanols and esters and carbamates thereof useful in the treatment of allergic disorders
US5428037A (en) * 1993-04-09 1995-06-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Heterocyclic derivatives in the treatment of Ischaemia and related diseases
US20020007068A1 (en) * 1999-07-16 2002-01-17 D'ambra Thomas E. Piperidine derivatives and process for their production
ATE254594T1 (de) * 1993-06-24 2003-12-15 Albany Molecular Res Inc Verbindungen verwendbar als zwischenprodukte zur herstellung von piperidinderivate
KR100333790B1 (ko) 1993-06-25 2002-11-04 메렐 파마슈티칼스 인크. 항히스타민성4-디페닐메틸/디페닐메톡시피페리딘유도체제조용신규중간체
US6147216A (en) * 1993-06-25 2000-11-14 Merrell Pharmaceuticals Inc. Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives
CN1090935C (zh) * 1995-02-28 2002-09-18 阿温蒂斯药物公司 哌啶子基烷醇化合物的药物组合物
US6153754A (en) * 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6201124B1 (en) * 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6613907B2 (en) 2000-11-08 2003-09-02 Amr Technology, Inc. Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3839431A (en) * 1970-07-13 1974-10-01 Squibb & Sons Inc Cyclopropylmethylphenylacetic acids and derivatives
BE794596A (fr) * 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Piperidinoalcanone-oximes substituees et leur procede de preparation
ZA728544B (en) 1972-01-28 1974-02-27 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
US3806526A (en) * 1972-01-28 1974-04-23 Richardson Merrell Inc 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
AU7668874A (en) 1976-06-24
US3941795A (en) 1976-03-02
JPS50108266A (no) 1975-08-26
DK41775A (no) 1975-10-06
GB1437939A (en) 1976-06-03
CA1082703A (en) 1980-07-29
CH609972A5 (no) 1979-03-30
IL46341A (en) 1978-09-29
IE40752L (en) 1975-08-08
NL7501463A (nl) 1975-08-12
ZA7548B (en) 1976-01-28
IE40752B1 (en) 1979-08-15
FR2260348A2 (no) 1975-09-05
DE2503362A1 (de) 1975-08-21
IL46341A0 (en) 1975-03-13
SE7501196L (no) 1975-08-11
BE825302R (fr) 1975-05-29
PH11250A (en) 1977-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3878217A (en) Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
NO750394L (no)
CA1123438A (en) Piperidine derivatives
US3806526A (en) 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines
US3862173A (en) Olefinic 4-substituted piperidino derivatives
US3946022A (en) Piperidine derivatives
US3931197A (en) Substituted piperidine derivatives
NZ241961A (en) Various (aza) bicycloalkyl esters of polycyclic (hetero)aryl and cycloalkyl carboxylic acids; preparatory processes and pharmaceutical compositions
SK279453B6 (sk) Estery tienylkarboxylových kyselín a aminoalkoholo
JP2002316978A (ja) 形態ｉｖの抗ヒスタミン性ピペリジン誘導体およびその製造方法
US3712898A (en) Benzoheterocyclicalkyl derivatives of 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)-piperidine
NO140058B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte piperidinoalkanol-oxim-derivater
IE48485B1 (en) 4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives
NZ197678A (en) 1-phenyl-2-(3-(2-oxo-1,2-dihydro-4h-3,1-benzoxazin-1-yl)propyl)aminoethanols
HU178532B (en) Process for producing 1,2,4,5-tetraalkyl-4-aryl-piperidine derivatives
US3851059A (en) Method for the stimulation of appetite in patients
US3974285A (en) 10,11-Furo-derivatives of cyproheptadine
US4180583A (en) Olefinic 4-substituted piperidino derivatives as therapeutics
US3894032A (en) 10,11-Furo derivatives of cyproheptadine
EP0018077A2 (en) Phenylmorphans, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU597187B2 (en) 2-{ (4-piperidyl)methyl}benzofuro{2,3-c}pyridine derivatives, their preparation and their application in therapy
AU2003277827A1 (en) Novel piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US3637675A (en) Piperidyl and pyridyl compounds
US4278797A (en) Intermediates to phenylmorphans and method of preparation thereof
US3700663A (en) Dibenzothiazepine ethers