NO152634B - Fremgangsmaate for fremstilling av et farmasoeytisk preparat omfattende et hjerteglykosid i kombinasjon med en polymer - Google Patents

Abstract

FREMGANGSMÅTE FOR FREMSTILLING AV ET. FARMASØYTISK PREPARAT OMFATTENDE ET. HJERTEGLYKOSID I KOMBINASJON MED EN POLYMER.

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for frem-

stilling av et farmasøytisk preparat omfattende et hjerte-

glykosid i kombinasjon med en polymer.

En hensikt med oppfinnelsen er å tilveiebringe et farmasøytisk preparat, hvori et hjerteglykosid inneholdt deri er beskyttet mot vesentlig nedbrytning i sure omgivelser i maven hos pattedyr - omfattende mennesker - uten tap av bioaktivitet ved frigjøring og fordøyelsesabsorbsjon.

En ytterligere hensikt er å tilveiebringe et

farmasøytisk preparat som gir en forsinket eller kontrollert frigjøring av et hjerteglykosid omfattet deri uten tap av bioaktivitet .

Digitalis glykosider eller hjerteglykosider ut-

gjør en klasse med farmasøytika, hvorblandt det er. noen få

av de eldste farmasøytika i tidligere bruk. Hovedanvendeligheten er i behandling av hjertesykdommer som hjerteinsuffisiens og hjertearrytmi. Uttrykket "hjerteglykosider" slik det benyttes her innbefatter terapeutisk effektive naturlige opptredende digitalis glukosider og tilsvarende forbindelser av forskjellig opprinnelse innbefattende forbindelser fremstillbare som halv-syntetiske derivater av naturlig opptredende forbindelser uansett måten de er oppnådd på. Nedenfor er hjerteglykosidene under tiden referert til som "det aktive stoff".

Hjerteglykosider nedbrytes i sur omgivelse.

Denne virkning sees spesielt med digoxin, lanatosid C, digitoxin

og proscillaridin.

Således hydrolyseres digoxin meget hurtig i en pufferoppløsning med pH 1 og etterlater bare 10 % derav etter å

ha vært utsatt for dette en time. Slik nedbrytning finner altså

sted in vivo, således er det foreskrevet at 40 % av en gitt

dose må nedbrytes. Da noen av hydrolyseoroduktene har en vesentlig lavere biologisk aktivitet enn moderstoffet, betyr dette at det terapeutiske svar på en gitt dose av hjerteglykosider kan variere mellom administrasjonsøyeblikket, avhengig av hvor preparatet befinner seg i maven og hvilken pH som hersker ved passerings-

tiden .

Det er imidlertid fra litteraturen kjent at

vanlig mavesaft-motstandsdyktige preparater av digitalis glukosider som tabletter utstyrt med et vanlig enterisk belegg gir en forbedret biologisk aktivitet av glykosidet.

Det faktum at digitalis glukosider er vanskelig oppløselige

i vandige medium gjør dem ytterligere vanskelig å innbefatte i farmasøytiske preparater og å oppnå en tilfredsstillende bioaktivitet.

Digitalis glykosider generelt har en snever teraoeutisk indeks, dvs. dosen herav som danner toksisk eller andre uønskede bivirkninger er ikke meget større enn den terapeutiske effektive dose. Mange bivirkninger f. eks. nausea og arrythmia som opptrer i behandling med hjerteglykosider for-bundet med en topp i plasmakonsentrasjonen som ofte opptrer få timer etter administrering av en dose. Av denne grunn er det meget ønskelig å fremstille sammensetninger som gir en forsinket frigjøring av hjerteglykosidene. Biofarmasøytiske studier har imidlertid vist at hittil kjente forsinket frigjørende preparater har den ulempe å gi en svekket bioaktivitet av digitalis glykosidet.

Oppfinnelsen vedrører altså en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat, omfattende et hjerteglykosid i kombinasjon med en polymer idet fremgangsmåten er karakterisert ved at det farmasøytiske preparat gis form av flere smålegemer, hvert legeme omfattende en del av den terapeutiske effektive dose av hjerteglykosidet, ved tilveiebringelse av et stort antall kjerner i en sik.tfraksjon mellom 0,1 og 3,0 mm, dannet av farmasøytiske inndifferent materiale, med et lag som består av en blanding omfattende hjerteglykosider og en anionisk karboksylpolymer som er vanskelig oppløselig eller uoppløselig under en gitt pH-verdi i området på pH 4-7,5, men oppløselig ved pH over den angitte verdi, idet det nevnte lags vekt utgjør mellom 0,01 og 0,5-ganger vekten av kjernen. Det ytre lag kan påføres ved tilsetning av en oppløsning av komponentene herav.

Normalt inneholder hver dosisenhet ca. 10 til

10 legemer. Fortrinnsvis er antall legemer 200-1000.

Således skal hvert legeme av preparatet: inneholdende en frak-sjon av en terapeutisk effektiv dose av hjerteglykosidet. Fraksjonen er normalt 1.10~<6> til 1,10~ ganger slik dose, og fortrinnsvis 1,10 -3 til 5,10 -3ganger slik dose. Blant egnede doseenheter nevnes spesielt tabletter og kapsler. Farma-søytiske godtagbare tilsetninger kan innbefattes i dose-

enhetene sammen med preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen. Preparatene hvori de faste legemer er i blanding med flytende medium, ligger også innenfor oppfinnelsens ramme.

Kjernen av legemene i preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen kan dannes av farmasøytisk indifferente materialer i granulær eller pulverform av den type som normalt benyttes i fa-rmasøytiske preparater som sukker, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse og voks. "Farmasøytisk indifferent" betyr at materi-alene er indifferente med hensyn til både den organisme som behandles og det anvendte aktive stoff. Størrelsen av kjernene kan være sjiktefraksjoner mellom 0,1 og 3,0 mm, fortrinnsvis mellom 0,5 og 1,5 mm.

Blant aktive stoffer som kan anvendes i preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen er terapeutisk effektive mengder inneholdende ringsystemer av digitoxigenin. eller scillaridin A

eller derivater herav. Av slike aktive stoffer kan det spesielt nevnes digoxin, digitoxin, lanatoside C, acetyl-digoxin, metyldigoxin, procillaridin, metylprocillaridin, pentaacetylgttoxin, 16-epigitoxin og actodigin.

Polymerstoffet kan velges fra gruppene av

anioniske karboksylpolymere som er nyttige for farmasøy-

tiske formål og er vanskelig oppløselige ved en lav pH, men er oppløselige ved høyere pH, idet pH-grensen for oppløselig-het er intervallet på pH J til 7,5, idet gruppen omfatter celluloseacetat-ftalat (CAP) (5,0-5,5) hydroksypropylmetyl-cellulose-ftalat, f. eks. en kvalitet solgt under navnet HP 55 (5,0-5,5), polyvinylacetat-ftalat (PVAP) (4,5-5,0) og akrylsyrepolymere f. eks.delvis metylforestret metacyklisk syrepolymere som "Eudragit L" (6,0) og "Eudragit S" (7,0),

og metakrylat - metakrylsyrekopolymere som MPM-05 (5,0).

Tallene i parentes er tilnærmet pH-grenser, Disse polymere

kan benyttes alene eller i kombinasjon med hverandre. De polymere kan blandes med mykningsmidler som dietyl eller di-butyl-ftalater, sitronsyreestere, f. eks. acetyltributyl-sitrater (Citrofelx A-4), stearinsyre og fettalkoholer som cetanol. Fortrinnsvis velges en polymer som er uoppløselig eller vanskelig oppløselig i mavesaft, med oppløselig i tarm-saft. En foretrukket polymer er hydroksypropylmetylcellulose-ftalat. Ytterligere foretrukne polymere er "Eudragit A" i kombinasjon med hydroksypropylmetylcell.uloseftalat eller MPM-05.

De relative mengder av kjernemateriale og materiale som utgjør laget påført derpå kan variere avhengig av bl.a. av egenskapene av de anvendte komponenter. Fortrinnsvis er vekten av kjernen i forhold til vekten av belegget 1 til mellom 0,01 og 0,5, fortrinnsvis mellom 0,01 og 0,30.

Legemene som fremstilles har fortrinnsvis stør-relsen på 0,1 til 3 mm. Deres form, delvis avhengig av formen av kjernene er fortrinnsvis sfærisk eller tilnærmet sfærisk.

Ifølge oppfinnelsen er det overraskende funnet mulig å oppnå beskyttelse av det aktive stoff ved å inn-

befatte det aktive stoff i tilblanding med den syreresistente polymer. Blant fordelene av preparatene fremstilt ifølge opp-

finnelsen skal videre nevnes at de har en forbedret biologisk utnyttelsesgrad sammenlignet med vanlige tabletter som har et enterisk belegg. Frigjøringen av den aktive komponent in vitro, ved en pH over den valgte pH-grense, f. eks. pH av i fordøyelsesvæske, er hurtig med preparatene ifølge oppfinnelsen. i Dette er fordelaktig og bevirker delvis den forbedrede biologiske j aktivitet, imidlertid in vivo vil det opptre en forsinket frigjøring da de mange legemer i preparatet tømmes fra j maven i tynntarmen over en lengre tidsperiode. Preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen gir derfor mindre variasjon i plasmakonsentrasjonen hos pasienter under kontinuerlig behandling enn det som kan oppnås ved vanlige tabletter. En ytterligere j fordel er den forbedrede produksjonsøkonomi som er oppnåelig da en porsjon av preparatet kan fremstilles i løpet av kort tid, f. eks. 15-20 minutter, og møte de spesielle krav ved preparater av hjerteglykosider.

Alle komponenter av preparatet anvendt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er som nedenfor angitt. Op<p>løsningsmidlene som anvendes ifølge fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er oppløsningsmidler som har en tilstrekkelig dyktighet til å fordampe under applikasjonsbetingelsene og etter-

late et lag av faste stoff på overflaten av kjernen eller legemet som ble fremstilt. Fortrinnsvis bennyttes organiske oppløsnings-midler som alkoholer, hydrokarboner og estere, såvel som i derivater som klorerte hydrokarboner. Fremgangsmåten for påføring

av lagene kan utføres i et apparat normalt benyttet i den farmasøytiske industri for å belegge faste farmasøytiske preparater som en drageringspanne eller et hvirvelsjiktapparat. Fremgangsmåten utføres normalt ved omgivelsesbetingelser, imidler-

tid kan temperatur-og trykk-betingelsene varieres innen vide grenser. I en hvirvelsjikt-dusje-fremgangsmåte er tempera-turen av innløpsluften hensiktsmessig 15 til 60°C.

Hjertesykdommer kan behandles ved anvendelse av

det farmasøytiske preparat angitt ovenfor. Den terapeutiske effektive dose av hjerteglykosidene i preparatene er ikke større enn de som normalt foreskrives, dvs. 0,05 til 1,5 mg/dag av de angitte forbindelser, anhengig av variasjoner mellom i

forskjellige pasienter. Imidlertid er det mange ganger mulig a anvende doser som er lavere enn de som normalt foreskrives.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler, hvor eksempel 6 antas å representere den beste metode hittil kjent.

Eksempler 1- 9

På 500 g kjernemateriale, 0 0,6-0,7 mm, be-stående av 30 % stivelse og 70 % sukker ble det påført et lag ved å dusje en oppløsning med en sammensetning vist i tabell 1 i et hvirvelsjikt.

De belagte granuler ble analysert ifølge den såkalte beger-metoden (Levy et al. New England J. of Med. vol. 262, side 1053-1058) (1960). Frigjøringen av det aktive stoff ble undersøkt i kunstig mavesaft pH 1,0 og fosfatpuffer pH 6,5 ved 37 - 0,1°C.

Resultatene fremgår av tabell 2.

Mengder av belagte granuler fremstilt ifølge eks. 6 og 7 tilsvarer en dose på Oi 38 mg digoxin ble fylt i hårde gelatinkapsler av størrelse nr. 4.

Eksempel 10

460 g av kjernemateriale, 0 0,2-0,55 mm, be-stående av vannfri laktose, ble påført et lag ved dusjing i et hvirvelsjikt med en oppløsning med følgende sammensetning:

Frigjøring av digoxinj in vitro i prosent ifølge fremgangsmåten referert til i eksempel 1-7:

i

i

Eksempel 11

Eksempel 8 ble gjentatt under anvendelse av 460 g av polyvinylacetat (Vinac ASB 576) 0 <0,5 mm, som kjernemateriale.

Frigjøring av digoxin:

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfattende et hjerteglykosid i kombinasjon med en polymer, karakterisert ved at det farmasøytiske preparat gis form av flere smålegemer, hvert legeme omfattende en del av den terapeutiske effektive dose av hjerteglykosidet ved tilveiebringelse av et stort antall kjerner i en sikt-fraksjon mellom 0,1 og 3,0 mm dannet av farmasøytisk indifferent materiale med et lag som består av en blanding omfattende hjerteglykosidet og en anionisk karboksylpolymer som er vanskelig oppløselig eller uoppløselig under en gitt pH-verdi i området på pH 4-7,5, men oppløselig ved pH over den anSitte verdi, idet det nevnte lags vekt utgjør mellom 0,01 og 0,5-ganger vekten av kjernen.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert v e—d at det ytre lag påføres ved tilsetning av en oppløsning av komponentene herav.