NO146911B - Fremgangsmaate ved fremstilling av n-(2`-furanidyl)-5-fluor-uracil - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av n-(2`-furanidyl)-5-fluor-uracil Download PDFInfo
- Publication number
- NO146911B NO146911B NO773463A NO773463A NO146911B NO 146911 B NO146911 B NO 146911B NO 773463 A NO773463 A NO 773463A NO 773463 A NO773463 A NO 773463A NO 146911 B NO146911 B NO 146911B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- uracil
- fluoro
- furanidyl
- added
- dihydrofuran
- Prior art date
Links
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 title claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 12
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZUEYOPWNPPBVET-UHFFFAOYSA-N 3-(2H-furan-2-id-3-yloxy)-2H-furan-2-ide Chemical group C1=CO[C-]=C1OC=1C=CO[C-]=1 ZUEYOPWNPPBVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 5
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229910015890 BF2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 101100010166 Mus musculus Dok3 gene Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910010068 TiCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical class ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKZIUSOJQLYFSE-UHFFFAOYSA-N difluoroboron Chemical compound F[B]F OKZIUSOJQLYFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940032007 methylethyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L titanium(ii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ti+2] ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte ved fremstilling av N<1->(2'-furanidyl)-5-fluor-uracil (herefter kalt "Ftorafur").
Ftorafur er en meget viktig anti-cancerforbindelse og har hittil vært fremstilt spesielt ved alkylering av 5-fluor-uracil eller et av dets derivater, f.eks. kvikksølvkomplekset, silyl-eller stannylderivatene. Hittil har imidlertid intet helt tilfredsstillende alkyleringsmiddel for utførelse av nevnte fremgangsmåte vært funnet.
Det hyppigst beskrevne alkyleringsmiddel anvendt til dette formål er 2-klor-furanidin (f.eks. Dokl. Akademia Nauk SSR, 17°, 332 (1967); U.S. patent 3 635 946; og japansk patentansøkning 51-008282). Anvendelsen av det nevnte klorid har imidlertid visse ulemper: 1. Ingen helt tilfredsstillende fremgangsmåte for dets fremstilling er kjent. Alle kjente fremgangsmåter, f.eks. de som er beskrevet i H. Gross, Chem. Ber. 95, 83 (1962), H. Paulsen et al. Chem. Ber. 1Q8, 2279 (1975) og H. Normant Compt. rend. Ac. Sc. 228 (1949) 102, har visse ulemper, f.eks. gir lave utbytter, er teknisk kompliserte, etc. 2. Noen klorethere er sterkt cancerogene og derfor kan anvendelsen av denne flyktige forbindelse være farlig for folk som behandler den. 3. Både ved fremstilling av forbindelsen såvél som i slutt-trinnet for fremstillingen av Ftorafur, er HC1 tilstede, hvilket er meget uønsket på grunn av denne syres sterke korro-derende virkning.
Der er også kjent fremgangsmåter i hvilke 2-klor-furanidinet er erstattet med 2-acyloxy-, 2-aryloxy- eller visse 2-lavere-alkoxy-furanidiner, f.eks. belgisk patent 807 556 og japansk patent 50-50 384.
Det har imidlertid vist seg at anvendelsen av disse forbind-elser heller ikke er helt tilfredsstillende av følgende grunner: 1. a. Metoden for deres fremstilling involverer enten anvendelsen av meget uønskede utgangsmaterialer, f.eks. peroxyder som beskrevet av S. 0. Lawesson. Arkiv fbr Kemi VJ_, 1+ 75 (196l),
b. eller temmelig kompliserte opparbeidelsesmetoder for å
separere forbindelsen.
2. Dessuten fåes i reaksjonen med 5-fluor-uracil eller med 2,4-bis-(trialkylsilyl)-5-fluor-uracil (herefter kalt "silylert 5-fluor-uracil") meget ofte uønskede biprodukter, f.eks. N 1 ,NJ3-bis-(2 *-furanidyl-5-fluor-uracil) - se japansk patent 50-50 384-3. Til slutt, da de nevnte utgangsforbindelser må isoleres før de kan omsettes videre, kan man ikke anvende dem dannet in situ, dvs. i en "ett-kars"-prosess. ;Det har nu vist seg at ovenstående ulemper kan overvinnes i stor utstrekning ved å utføre en ett-kars-prosess idet man går ut fra 2,3-dihydrofuran. ;Foreliggende oppfinnelse angår således en fremgangsmåte ved fremstilling av N^-(2'-furanidyl)-5-fluor-uracil, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at 2,3-dihydrofuran omsettes med vann i nærvær av en katalytisk mengde av en sur katalysator ved en pH under 2,5, at overskudd av uomsatte utgangsmaterialer fjernes, og den erholdte blanding på i og for seg kjent måte omsettes med silylert 5-fluor-uracil i nærvær av en Friedel-Crafts-type katalysator i et inert organisk oppløsningsmiddel. ;Som sur katalysator kan anvendes f.eks. fosforsyre, svovelsyre, sulfonsyrer, sure ionebyttere, etc. Det foretrukne pH-område ér 0 - 2. Reaksjonen utføres fortrinnsvis med et overskudd av 2,3-dihydrofuran. Reaksjonen-finner sted nesten øye-blikkelig og kan utføres ved værelsetemperatur, men utføres fortrinnsvis ved 50 - 75°C. ;Alkyleringsreaksjonen kan utføres ved temperaturer mellom -20° til 120°C. Reaksjonen utføres imidlertid fortrinnsvis ved værelsetemperatur. ;Et inert organisk oppløsningsmiddel i forbindelse med foreliggende oppfinnelse betyr et oppløsningsmiddel som ikke reagerer med noen av reaktantene og som kan oppløse i det minste ett av utgangsmaterialene. Som passende oppløsningsmidler kan nevnes f.eks. dioxan, tetrahydrofuran, dihydrofuran og andre ethere, aceton, methyl-ethyl-keton og andre ketoner, acetonitriler, dimethylformamid, klorerte hydrocarboner, hydrocarboner, etc. ;Passende Friedel-Crafts-type katalysatorer er bl.a. visse Lewis-syrer, f.eks. SnCl^, BF^ eller TiCl^; Nal; etc. Fortrinnsvis anvendes inntil molare mengder av katalysatoren. ;Foreliggende fremgangsmåte har mange fordeler. Den forløper med meget høyt utbytte. Den kan utføres som en ett-kars-prosess, og en av reaktantene er vann, hvilket er en lett tilgjengelig forbindelse og gjør prosessen meget økonomisk. Dessuten som det har vist seg og som bekreftes av de høye utbytter som fåes, inntrer ingen uønskede bireaksjoner. ;Det har vist seg at et av mellomproduktene som erholdes i løpet av det første reaksjonstrinn, er en ny forbindelse idet den er bis-2-furanidylether. Denne forbindelse kan, om ønskes, erholdes fra reaksjonsblandingen ved destillasjon. ;Foreliggende oppfinnelse illustreres nærmere i de etter-følgende eksempler. ;Eksempel 1 ;16,80 g (0,240 mol) 2,3-dihydrofuran ble langsomt tilsatt under omrøring til 1,8 ml (0,100 mol) av en pH 2,0 pufret opp-løsning mens temperaturen ble holdt ved 60 - 65°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble reaksjonsblandingen omrørt ytterligere ved 65°C i en halv time, avkjølt til værelsetemperatur, ;og de flyktige materialer ble fjernet ved oppvarmning til 50°C under nedsatt trykk. 16,50 g farveløst residuum ble således erholdt. 1,900 g av det rå addisjonsprodukt ble tilsatt under omrøring til en blanding av 0,65 ml (5,5 mmol) stanniklorid og 20 ml vannfri dioxan fulgt av 2,74-0 g (10,0 mmol) silylert 5-fluor-uracil. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 3 timer og derpå inndampet under nedsatt trykk. Derefter ble 20 ml isopropanol tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 10 minutter. Efter fjernelse av isopropanolen ved destillasjon ble det dannede råprodukt tatt ;opp i aceton/petrolether og filtrert gjennom et silicagel-lag. Man fikk således 1,840 g Ftorafur med smp. 158-160°C, og ;0,100 g uomsatt 5-fluor-uracil. Omkrystallisasjon fra 55 ml klorbenzen ga 1,780 g (96%) ren Ftorafur med smp. l69-170°C. ;Eksempel 2 ;1,600 g urent addisjonsprodukt av vann til 2,3-dihydrofuran (fremstilt som beskrevet i eksempel 1) ble tilsatt under omrøring til en blanding av 0,65 ml (5,5 mmol) stanniklorid og 20 ml vannfri toluen. Straks efter ble 2,700 g (10,0 mmol) silylert 5-fluor-uracil tilsatt, og reaksjonsblandingen ble om-rørt ved værelsetemperatur i 3 timer. 5 ml isopropanol ble tilsatt , og efter 10 minutters omrøring ved værelsetemperatur ble 25 ml kloroform tilsatt. Den dannede blanding ble ekstrahert med små porsjoner av en 5%-ig vandig kaliumcarbonatoppløsning (inntil man fikk en pH på 7 - 7,5). Vannfasen ble ekstrahert med 4 x 5 ml kloroform. De forenede organiske skikt ble tørret over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlene ble fjernet ved destillasjon under nedsatt trykk. Det erholdte residuum ble be-handlet med 20 ml kokende klorbenzen, filtrert varmt, og fil-tratet ble inndampet til ca. halvt volum, avkjølt og fortynnet med 10 ml petrolether. 1,720 g (86%) Ftorafur med smp. l68-l69°c ble isolert ved avsugning. ;Ek sempel 3 ;1,600 g rått addisjonsprodukt av vann til 2,3-dihydrofuran (fremstilt som beskrevet i eksempel 1) ble tilsatt under omrøring til en blanding av 0,710 g (5,0 mmol) bortrifluorid-etherat og 20 ml vannfri dioxan fulgt av tilsetning av 2,740 g (10,0 mmol) silylert 5-fluor-uracil. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved værelsetemperatur, hvorefter den ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1. 0,200 g uomsatt 5-fluor-uracil og 1,580 g (93%) Ftorafur ble isolert. ;Eksempel Zf ;2,400 g rått addisjonsprodukt av vann til 2,3-dihydrofuran (fremstilt som beskrevet i eksempel 1) ble tilsatt under omrøring til en blanding av 0,30 ml (2,6 mmol) stanniklorid, 25 ml vannfri dioxan og 2,740 g (10,0 mmol) silylert 5-fluor-uracil. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 2 timer, ;hvorefter 3 ml isopropanol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter. De flyktige bestanddeler av blandingen ble fjernet under nedsatt trykk. ;Den gjenværende olje ble oppløst i 20 ml kloroform og ble omrørt i 15 minutter med 15 ml av en 15%-ig vandig natrium-carbonatoppløsning. Skiktene ble adskilt, og den organiske fase ble ekstrahert nok en gang med 3 ml av den 15%-ige vandige kaliumcarbonatoppløsning. De forenede alkaliske oppløsninger ble gjort sure til pH 3 og ekstrahert med 10 x 5 ml kloroform, de forenede organiske skikt ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Man fikk 1,840 g (92%) av Ftorafur med smp. l6o-l6l°C. ;Eksempel 5 ;l,6oO g rått addisjonsprodukt av vann til 2,3-dihydrofuran (fremstilt som beskrevet i eksempel 1) ble tilsatt til en oppløs-ning av 1,880 g (12,5 mmol) natriumjodid i 20 ml vannfri aceto-nitril, og straks efterpå ble 2,740 g (IO ,0 mmol) silylert 5-fluor-uracil tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kokt under til-bakeløp og omrøring i 4 timer. ;De flyktige materialer ble fjernet under nedsatt trykk (45-50°C/30 mm Hg). 20 ml isopropanol ble tilsatt til den gjenværende olje, og den erholdte blanding ble omrørt i 10 minutter ved værelsetemperatur hvorefter den ble inndampet i vakuum. Det dannede råprodukt ble filtrert gjennom et silicagel-lag. Man fikk 0,169 g uomsatt 5-fluor-uracil og 1,700 g Ftorafur. Omkrystallisasjon fra klorbenzen ga 1,560 g (90%) ren Ftorafur med smp. 168-170°C ;Eksempel 6 ;52,5 g (0,750 mmol) 2,3-dihydrofuran ble tilsatt under om-røring til 5,4 ml (0,300 mol, pH = 1) fortynnet fosforsyre mens temperaturen ble holdt ved 60-65°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet videre ved 65°C i en halv time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og de flyktige materialer ble fjernet ved oppvarmning til 50°c under nedsatt trykk. Det farveløse oljeaktige residuum (49,0 g) ble vasket med 3 ml 25%-ig vandig kaliumcarbonatoppløs-ning fulgt av vasking med 2 x 2 ml vandig mettet nat riumklorid-oppløsning, tørret over magnesiumsulfat og frafiltrert. Den ;erholdte olje (46,0 g) ble destillert under nedsatt trykk gjennom. ;en 2,5 cm x 17,8 cm adiabatisk kolonne fylt med Podbielniak<*>s "Heli-Pak 3013 curles" (1,27 mm x 2,54 mm). 19,5 g av en forbindelse som var bis-2-furanidyl-ether, ble således oppsamlet, kokepunkt 93 - 95°C/32 mm Hg; NMR (i CDCl^; & = 1,90 ppm (kompleks-senter); 6 3,53 ppm (komplekssent er) og S= 5,40 ppm (kompleks-senter) i forholdene 4;2:1. I.r4 ren ((im): 3,40-3,50 (skarp dublet) ; 6,85-6,95 (skarp dublet); 7,30; 7,50; 8,45; 9,00; 9,30; 9,70; 10,00 (bred);
10,80 (bred); 11,70 (bred).
De viktigste ioner i massespektret av forbindelsen var ved de følgende masseenheter; 41, 57, 71, 87 og 114-
Eksempel 7
33,6 g (0,480 mol) 2,3-dihydrofuran ble tilsatt under om-røring til en suspensjon av 0,5 g syrevasket "Amberlite IR-120"(H) i 3,6 ml (0,200 mol) vann mens temperaturen ble holdt ved 60°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, fikk reaksjonsblandingen lov til å avkjøles (30°C) og ble omrørt i ytterligere 12 timer. 11,4 g av den rene bis-2-furanidylether ble isolert som beskrevet i eksempel 6.
Eksempel 8
33,6 g (0,480 mol) 2,3-dihydrofuran ble langsomt tilsatt under omrøring til 3,6 ml (0,200 mol) av en pH 2,0 pufret oppløs-ning, mens temperaturen ble holdt ved 60-63°C. Efter at tilsetningen var avsluttet , ble reaksjonsblandingen oppvarmet videre til 65°C i 0,5 timer. 12,5 g ren bis-2-furanidylether ble isolert som beskrevet i eksempel 6.
Eksempel 9
0,65 ml (5,5 mmol) stanniklorid ble tilsatt under omrøring til 20 ml friskt destillert dioxan. Til den ovenfor omrørte blanding ble tilsatt 0,948 9 (6,0 mmol) bis-2-furanidylether (fremstilt som beskrevet i eksempel 6) og derefter ble 2,740 g (10,O mmol) silylert 5-fluor-uraci1 tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 3 timer og ble derpå inndampet under nedsatt trykk (50-55°C/30 mm Hg). 20 ml isopropanol ble så tilsatt til residuet, og efter omrøring i noen få minutter ved værelsetemperatur, ble isopropanolen fjernet ved destillasjon i vakuum. Det rå reaksjonsprodukt ble påført på en silicagel-
kolonne. Ftorafur (1,490 g, smp. l59-l6o°C) ble først eluert med en 4:6 blanding av aceton:petrolether (kokepunkt 40-60°C) og ble fulgt av 0,320 g 5-fluor-uracil. Omkrystallisasjon fra 35 ml isopropanol ga 1,420 g (95%) ren Ftorafur med smp. l69-170°C.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av N^"- (2 '-furanidyl)-5-fluor-uracil, karakterisert ved at 2,3-dihydrofuran omsettes med vann i nærvær av en katalytisk mengde av en sur katalysator ved en pH under 2,5, at overskudd av uomsatte utgangsmaterialer fjernes, og den erholdte blanding på i og for seg kjent måte omsettes med silylert 5-fluor-uracil i nærvær av en Friedel-Crafts-type katalysator i et inert organisk oppløsningsmiddel.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at der som sur katalysator anvendes fosforsyre, svovelsyre, en sulfonsyre og/eller en sur ionebytteharpiks.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved- at det første trinn ut-føres ved en pH på 0 - 2, ved romtemperatur.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL50671A IL50671A (en) | 1976-10-12 | 1976-10-12 | Process for the preparation of n1-(2'furanidyl)-5-fluoro-uracil and bis-2'-furanidylether as intermediate therefor |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO773463L NO773463L (no) | 1978-04-13 |
| NO146911B true NO146911B (no) | 1982-09-20 |
| NO146911C NO146911C (no) | 1982-12-29 |
Family
ID=11049169
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO773463A NO146911C (no) | 1976-10-12 | 1977-10-11 | Fremgangsmaate ved fremstilling av n-(2`-furanidyl)-5-fluor-uracil |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4174446A (no) |
| JP (2) | JPS5346987A (no) |
| AT (1) | AT363101B (no) |
| AU (1) | AU508758B2 (no) |
| BE (1) | BE859529A (no) |
| CH (1) | CH637127A5 (no) |
| DE (1) | DE2744956A1 (no) |
| DK (1) | DK143230C (no) |
| ES (1) | ES463072A1 (no) |
| FI (1) | FI63570C (no) |
| FR (1) | FR2367762A1 (no) |
| GB (1) | GB1554393A (no) |
| IL (1) | IL50671A (no) |
| NL (1) | NL7711171A (no) |
| NO (1) | NO146911C (no) |
| NZ (1) | NZ185348A (no) |
| RO (1) | RO72832A (no) |
| SE (1) | SE7711381L (no) |
| YU (1) | YU243177A (no) |
| ZA (1) | ZA776011B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6135521Y2 (no) * | 1981-01-16 | 1986-10-16 | ||
| JPS57199883A (en) * | 1981-06-03 | 1982-12-07 | Teijin Ltd | Deep color process of fabric |
| JP2009102076A (ja) * | 2009-01-05 | 2009-05-14 | Masayuki Makita | ボトルキャップ |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3912734A (en) * | 1972-11-20 | 1975-10-14 | Solomon Aronovich Giller | Method for preparing N{HD 1{B -(2{40 -furanidyl)-and N{HD 1{B -2(2{40 -pyranidyl) uracils |
-
1976
- 1976-10-12 IL IL50671A patent/IL50671A/xx unknown
-
1977
- 1977-10-05 NZ NZ185348A patent/NZ185348A/xx unknown
- 1977-10-05 JP JP12044677A patent/JPS5346987A/ja active Pending
- 1977-10-05 JP JP12044777A patent/JPS5346960A/ja active Pending
- 1977-10-05 ES ES463072A patent/ES463072A1/es not_active Expired
- 1977-10-05 FI FI772933A patent/FI63570C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-10-06 GB GB41580/77A patent/GB1554393A/en not_active Expired
- 1977-10-06 DE DE19772744956 patent/DE2744956A1/de not_active Withdrawn
- 1977-10-07 ZA ZA00776011A patent/ZA776011B/xx unknown
- 1977-10-10 YU YU02431/77A patent/YU243177A/xx unknown
- 1977-10-10 SE SE7711381A patent/SE7711381L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-10-10 DK DK449477A patent/DK143230C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-10-10 BE BE181577A patent/BE859529A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-11 RO RO7791810A patent/RO72832A/ro unknown
- 1977-10-11 AT AT0725277A patent/AT363101B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-11 CH CH1239577A patent/CH637127A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-11 NL NL7711171A patent/NL7711171A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-10-11 US US05/841,023 patent/US4174446A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-10-11 NO NO773463A patent/NO146911C/no unknown
- 1977-10-12 AU AU29618/77A patent/AU508758B2/en not_active Expired
- 1977-10-12 FR FR7730685A patent/FR2367762A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-04-30 US US06/034,422 patent/US4212814A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5346960A (en) | 1978-04-27 |
| US4174446A (en) | 1979-11-13 |
| DK449477A (da) | 1978-04-13 |
| NL7711171A (nl) | 1978-04-14 |
| NO773463L (no) | 1978-04-13 |
| SE7711381L (sv) | 1978-04-13 |
| DK143230C (da) | 1981-11-30 |
| FI772933A (fi) | 1978-04-13 |
| US4212814A (en) | 1980-07-15 |
| AT363101B (de) | 1981-07-10 |
| FR2367762B1 (no) | 1982-03-05 |
| GB1554393A (en) | 1979-10-17 |
| AU2961877A (en) | 1979-04-26 |
| ES463072A1 (es) | 1978-11-16 |
| NO146911C (no) | 1982-12-29 |
| ATA725277A (de) | 1980-12-15 |
| FI63570B (fi) | 1983-03-31 |
| FI63570C (fi) | 1983-07-11 |
| DE2744956A1 (de) | 1978-04-13 |
| CH637127A5 (de) | 1983-07-15 |
| AU508758B2 (en) | 1980-04-03 |
| IL50671A (en) | 1980-03-31 |
| IL50671A0 (en) | 1976-12-31 |
| YU243177A (en) | 1983-01-21 |
| ZA776011B (en) | 1978-11-29 |
| JPS5346987A (en) | 1978-04-27 |
| FR2367762A1 (fr) | 1978-05-12 |
| BE859529A (fr) | 1978-04-10 |
| DK143230B (da) | 1981-07-27 |
| RO72832A (ro) | 1982-09-09 |
| NZ185348A (en) | 1980-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE436424B (sv) | Forfarande for framstellning av furokumariner | |
| Brown et al. | Synthesis of porphyrinogen-like compounds (mixed quaterenes) | |
| NO146911B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av n-(2`-furanidyl)-5-fluor-uracil | |
| Prugh et al. | The Synthesis and Proton Magnetic Resonance Spectra of Some Brominated Furans1 | |
| US4093654A (en) | Production of pyridoxine intermediates from diketene | |
| US2745877A (en) | Quaternary phosphonium compounds | |
| EP3497075B1 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten styrol-derivaten | |
| DE2441498C2 (de) | Pyrazoliumverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende herbizide Mittel | |
| US4186144A (en) | Process for the production of cyanopinacolone | |
| Tanaka et al. | New methods for stereoselective synthesis of. ALPHA.-alkylidene-. GAMMA.-butyrolactones using monoanion of O-ethyl S-(tetrahydro-2-oxo-3-furanyl) thiocarbonate and dianion of. ALPHA.-mercapto-. GAMMA.-butyrolactone. | |
| Mizuno et al. | The synthesis and cation-complexing ability of alkyl crown ethers. | |
| US3014045A (en) | 4-halo-3-halomethyltetrahydropyran | |
| DK145058B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af ftorafur | |
| Schweizer et al. | Reactions of phosphorus compounds. 28. Mechanism of the formation of 2-methyl-2H-1-benzopyran by the reaction of 3-(o-formylphenoxy) propylphosphonium salts in alcoholic alkoxide | |
| Balina et al. | Nitronium acetate adducts of furan derivatives | |
| SU942596A3 (ru) | Способ получени @ -пиронов | |
| US4436943A (en) | Process for the preparation of 2,2-dicyclohexenylpropane | |
| Roland et al. | Bis (2-bromoalkyl) malononitriles by Addition of Dibromomalononitrile to Alkenes | |
| DE2604248C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Thienopyridinderivaten | |
| JPS6049170B2 (ja) | β−アルコキシエトキシメチルハライドの製造方法 | |
| CH527833A (de) | Verfahren zur Herstellung von symmetrischen 1,3,5-Trithianverbindungen | |
| EP0346881B1 (en) | A process for producing furylpropargylcarbinol and a derivate thereof | |
| EP0088383B1 (en) | Process for preparing the compound 1-methoxy-6-chloro-hexyne-2 | |
| US4847391A (en) | Process for preparing 2-(3-bromopropyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxane and 2-(4-bromobutyl-5,5-dimethyl-1,3-dioxane | |
| EP0038053B1 (en) | Method for the preparation of cis-nonen-6-yl chloride |