FI63570C - Foerfarande foer framstaellning av n'-(2'-furanidyl)-5-fluor-uracil d v s ftorafur - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av n'-(2'-furanidyl)-5-fluor-uracil d v s ftorafur Download PDFInfo
- Publication number
- FI63570C FI63570C FI772933A FI772933A FI63570C FI 63570 C FI63570 C FI 63570C FI 772933 A FI772933 A FI 772933A FI 772933 A FI772933 A FI 772933A FI 63570 C FI63570 C FI 63570C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- process according
- fluorouracil
- dihydrofuran
- ftorafur
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 title claims description 19
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title claims description 13
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 title claims description 13
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical group 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- -1 for example Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUEYOPWNPPBVET-UHFFFAOYSA-N 3-(2H-furan-2-id-3-yloxy)-2H-furan-2-ide Chemical compound C1=CO[C-]=C1OC=1C=CO[C-]=1 ZUEYOPWNPPBVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGUWRMHFQQAUMB-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(2H-furan-2-id-3-yl)-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(F)=CNC(=O)N1C1=[C-]OC=C1 YGUWRMHFQQAUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100010166 Mus musculus Dok3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical class ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700021180 rat Mnt Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
·*£*»·! rBl KUULUTUSJULKAISU . - _ _ Λ ma lj (*) utlAggn i ngsskrift 6 3 5 70 C Patentti myönnetty 11 07 1983 ' * Patent oeddelat (51) Ky.ik.3/i«.a.3 C 07 D 405/04 SUOMI—FINLAND pi) p^ttW^-pwrtMWeihi 772933 (22) HakamitpUvI —AMeknlm^ac 05.10.77 ' ' (23) Alkupilvi — GIMihetad·! 05.10.77 (41) Tulkit fulklMkal — Mlvlt offantllg 13. oi*. 78
Patentti- ia rakiitarihallitin ....________ .__. . .....
_ . (44) Nikavlkslpanan |» kuuLlulkalMn pvm. — ratmnt· odt r*fiiter«tyr*lMn Ainekin utitgd oeh utljkrifMn puUicm^d 31.03.83 (32)(33)(31) Pyydvtty *tuelk*u*-*«|W priortt* 12.10.76 Israel(IL) 50671 (71) Abic Ltd., 5 Hayozma St., Rämät Gan, Israel(lL) (72) Uri Michael, Netanya, Zabar Sasson, Rehovot, Eva Schoenberger, Givataim, Israel(IL) - (74) Leitzinger Oy (5U) Menetelmä N'-(2'-furanidyyli)-5-fluori-urasiilin eli ftorafurin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av N'- (2 -furanidyl)-5~fluor-uracil d.v.s. ftorafur f
Oheisen keksinnön kohteena on uusi menetelmä N'-(2 -furanidyyli) -5-fluori-urasiilin eli ftorafurin valmistamiseksi.
Ftorafur on erittäin tärkeä syävänvastainen aine, ja sitä on tähän mennessä valmistettu erityisesti alkyloimalla 5-fluoriurasiilia tai joitakin sen johdoksia, esimerkiksi elohopeakompleksia, silyyli-tai stannyylijohdoksia. Mainitun menetelmän suorityskyvyn kannalta ei ole kuitenkaan toistaiseksi löydetty täysin tyydyttävää alkylointi-ainetta.
Tähän tarkoitukseen useimmiten kuvattu alkylointiaine on 2-kloori-furanidiini (esimerkiksi Dokl. Akademia Nauk SSR, 176, 332 (1967); amerikkalainen patenttijulkaisu 3,635,946; ja japanilainen patenttihakemus 51-008282). Tämän kloridin käytöllä on kuitenkin eräitä haittoja: 1. Sen valmistamiseksi ei tunneta yhtään täysin tyydyttävää menetelmää. Kaikilla tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi seuraavissa artikkeleissa kuvatuilla menetelmillä: H. Gross, Chem. Ber. £5, s. 83 (1962), H. Paulsen et ai. Chem. Ber. 108/ 2279 (1975) ja H. Normant Compt.
rend. Ac. Sc. 228 (1949) s. 102, on tiettyjä haittoja, esimerkiksi alhaiset saannot, tekninen monimutkaisuus, jne.
2
6 3 S 7 O
2. Eräät kloorieetterit ovat erittäin karsinogeenisia. Tämän haihtuvan yhdisteen käyttö voi sen vuoksi olla vaarallista sitä käsitteleville henkilöille.
3. Sekä yhdisteen valmistuksessa että Ftorafurin valmistuksen viimeisessä vaiheessa on mukana HC1, mikä on erittäin epäsuotavaa tämän hapon suuresta korrodoivuudesta johtuen.
Tunnetaan myös eräitä menetelmiä, joissa 2-kloori-furanidiini on korvattu 2-asyylioksi, 2-eryylioksi tai eräillä 2-alempi alkoksi-furanidiineilla, esimerkiksi belgialainen patentti 807,556 ja japanilainen patentti 50-50 384.
Mainittujen yhdisteiden käyttöä ei ole kuitenkaan havaittu täysin tyydyttäväksi seuraavista syistä: 1. a. Niiden valmistustavassa on joko käytettävä erittäin epäsuota- via lähtöaineita, esimerkiksi peroksideja, kuten S.O. Lawesson on kuvannut lehdessä Arkiv för Kemi ]^7, 475 (1961) .
b. tai hyvin monimutkaisia menettelyjä yhdisteen erottamiseksi.
2. Lisäksi reaktiossa 5-fluori-urasiilin tai 2,4-bis(trialkyyli-silyyli)-5-fluoriurasiilin (josta jäljempänä käytetään nimitystä "silyloitu 5-fluori-urasiili”) muodostuu usein epäsuotavia sivutuotteita, esimerkiksi N1,N3-bis-(2'-furanidyyli-5-fluori-ura-siilia) - kts. japanilainen patenttijulkaisu 50 50 384.
3. Koska mainitut lähtöyhdisteet on eristettävä ennenkuin ne voidaan saattaa edelleen reagoimaan, niitä ei voi käyttää niiden muodostuessa in situ, so. "yhden pytyn" menetelmässä.
Nyttemmin on havaittu, että edellä mainitut haitat voidaan suuressa määrin välttää käyttämällä yksivaiheisessa menetelmässä lähtöaineena 2,3-dihydrofuraania.
3 63570
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että 2,3-dihydrofuraani saatetaan reagoimaan veden kanssa, kun mukana on katalyyttinen määrä hapanta katalyyttiä, pH-arvossa alle 2,5, poistetaan ylimäärä reagoimattomia lähtöaineita ja saatu seos saatetaan reagoimaan silyloidun 5-fluoriurasiilin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa Freidel Crafts-tyyppisen katalyytin läsnäollessa.
Happamena katalyyttinä voidaan käyttää esimerkiksi fosforihappoa, rikkihappoa, sulfonihappoja, happamia ioninvaihtohartseja jne. Suositeltu pH-alue on 0 - 2. Reaktio suoritetaan parhaiten käyttämällä ylimäärä 2,3-dihydrofuraania. Reaktio tapahtuu lähes välittömästi ja se voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa, mutta parhaiten 50 - 75°C:ssa.
Alkylointireaktio voidaan suorittaa lämpötiloissa välillä -20 -+ 120°C. Reaktio suoritetaan kuitenkin parhaiten huoneen lämpötilassa ja eräässä keksinnön sovellutusmuodossa molemmat reaktio-vaiheet suoritetaan huoneen lämpötilassa.
Oheisessa keksinnössä tarkoitetaan inertillä orgaanisella liuottimena liuotinta, joka ei reagoi minkään reaktiokomponentin kanssa ja joka voi liuottaa ainakin yhden lähtöaineen. Sopivina liuottimina mainittakoon esimerkiksi dioksaani, tetrahydrofuraani, dihydrofuraani ja muut eetterit, asetoni, metyyli-etyyliketoni ja muut ketonit, aseto-nitriilit, dimetyyliformamidi, klooratut hiilivedyt, hiilivedyt jne.
Sopivia Friedel Crafts-tyyppisiä katalyyttejä ovat mm. tietyt Lewis-hapot, esimerkiksi SnCl^, BF^ tai TiCl^; Nai; jne. Katalyyttejä käytetään parhaiten moolimääriin asti.
Oheisen keksinnön mukaisella menetelmällä on lukuisia etuja. Sen saanto on erittäin korkea. Se voidaan suorittaa yksivaiheisena menetelmänä, ja yksi reaktiokomponenteista on vesi, joka tekee menetelmän erittäin taloudelliseksi. Kuten korkeat saannot osoittavat, ei haitallisia sivureaktioita esiinny.
Eräs välituote, joka saadaan ensimmäisessä reaktiovaiheessa on uusi yhdiste eli bis-2-furanidyylieetteri^ Tämä yhdiste voidaan haluttaessa saada reaktioseoksesta tislaamalla.
63570 4
Seuraavassa havainnollistetaan oheista keksintöä viitaten mukaan liitettyihin piirustuksiin niihin kuitenkaan rajoittumatta. Kaikki lämpötilat on annettu Celsius-asteinä.
Esimerkki 1 2,3-dihydrofuraania (16,80 g, 0,240 moolia) lisättiin hitaasti ja samalla sekoittaen vesiliuokseen (1,8 ml, 0,100 moolia), joka oli puskuroitu pH-arvoon 2,0, samalla pitäen lämpötila 60 - 6S°C:ssa.
Kun lisäys oli suoritettu, reaktioseosta sekoitettiin edelleen puoli tuntia 65°C:ssa, seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja haihtuvat ainekset poistettiin kuumentamalla 50°C:een alipaineessa. Näin saatiin 16,50 g väritöntä jäännöstä. 1,900 g puhdistamatonta additiotuotetta lisättiin samalla sekoittaen stannikloridin (0,65 ml, 5,5 millimoolia) >.ja vedettömän dioksaanin (20 ml) seokseen, minkä jälkeen lisättiin silyloitu 5-fluoriurasiili (2,740 g; 10,0 millimoolia) . Reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen väkevöitiin alipaineessa. Tämän jälkeen lisättiin isopropanolia (20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuuttia. Sen jälkeen, kun isopropanoli oli poistettu tislaamalla, saatu puhdistamaton tuote otettiin asetoni/petroli-eetteriin ja suodatettiin silikageelikerroksen läpi. Näin saatiin Ftorafuria (1,840 g; sp. 158 - 160°C) ja reagoimatonta 5-fluori-urasiilia (0,100 g). Kiteyttämällä uudelleen klooribentseenistä (55 ml) saatiin puhdasta Ftorafuria (1,780 g* 96 %), sp. 169 - 170°C.
Esimerkki 2 1,600 g veden ja 2,3-dihydrofuraanin puhdistamatonta additiotuotetta (valmistettu kuten esimerkissä 1) lisättiin sekoittaen stannikloridin (0,65 ml* 5,5 millimoolia) ja vedettömän tolueenin (20 ml) seokseen. Välittömästi tämän jälkeen lisättiin silyloitua 5-fluoriurasiilia (2,700 g; 10,0 millimoolia) ja reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin isopropanolia (5 ml) ja sen jälkeen, kun oli sekoitettu 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, kloroformia (25 ml). Saatu seos uutettiin pienillä määrillä 5-prosenttista K2C03-ves;i'liuosta kunnes PH oli 7 - 7,5) . Vesifaasi uutettiin kloroformilla (4x5 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuottimet poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saatu jäännös käsiteltiin kiehuvalla klooribentseenillä 63570 5 (20 ml), suodatettiin kuumana ja suodos väkevöitiin noin puoleen tilavuuteen, jäähdytettiin ja laimennettiin petrolieetterillä (10 ml). Ftorafur (1,720 g; 86 %), sp. 168 - 169°C, eristettiin imua käyttäen.
Esimerkki 3 1.600 g veden ja 2,3-dihydrofuraanin puhdistamatonta additiotuotetta (valmistettu kuten esimerkissä 1) lisättiin sekoittaen booritrifluori-di-eteraatin (0,710 g; 5,0 millimoolia) ja vedettömän dioksaanin (20 ml) seokseen, minkä jälkeen lisättiin silyloitu 5-fluoriurasiili (2,70 g; 10,0 millimoolia). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia, minkä jälkeen se jatkokäsiteltiin kuten esimerkissä 1. Eristettiin 0,200 g reagoimatonta 5-fluoriurasiilia ja 1,580 g (93 %) Ftorafuria.
Esimerkki 4 2,400 g veden ja 2,3-dihydrofuraanin puhdistamatonta additiotuotetta (valmistettu kuten esimerkissä 1) lisättiin sekoittaen seokseen, joka sisälsi stannikloridia (0,30 ml} 2,6 millimoolia), vedetöntä dioksaania (25 ml) ja 2,740 g (10,0 millimoolia) silyloitua 5-fluoriurasiilia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, minkä jälkeen lisättiin isopropanolia (3 ml) ja seosta sekoitettiin vielä 5 minuuttia. Seoksen haihtuvat komponentit poistettiin alipaineessa.
Jäännösöljy liuotettiin kloroformiin (20 ml) ja liuosta sekoitettiin 15 minuuttia yhdessä 15 ml: n kanssa 15-prosenttista ^CO^-vesi liuos ta. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen faasi uutettiin kerran 3 ml:11a 15-prosenttista KjCO^-vesiliuosta. Yhdistetyt alkaliliuokset tehtiin happameksi pH-arvoon 3 ja uutettiin kloroformilla (10 x 5 ml), yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 1,840 g (92 %) Ftorafuria; sp.
160 - 161°C.
Esimerkki 5 1.600 g veden ja 2,3-dihydrofuraanin puhdistamatonta additiotuotetta (valmistettu kuten esimerkissä 1) lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,880 g (12,5 millimoolia) natriumjodidia vedettömässä asetonitrii-lissä (20 ml), ja välittömästi lisättiin 2,740 g (10,0 millimoolia) 6 63570 silyloitua 5-fluoriurasiilia. Reaktioseosta kuumennettiin refluksoi-tuvaksi ja sekoitettiin 4 tuntia.
Haihtuvat ainekset poistettiin alipaineessa (45 - 50^/30 mm Hg). Jäännösöljyyn lisättiin isopropanolia (20 ml) ja saatua seosta sekoitettiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se väkevöitiin tyhjiössä. Saatu raakatuote suodatettiin silikageeli-kerroksen läpi. Saatiin 0,169 g reagoimatonta 5-fluoriurasiilia ja 1,700 g Ftorafuria. Kiteyttämällä uudelleen klooribentseenistä saatiin 1,560 g (90 %) puhdasta Ftorafuria; sp. 168 - 170°C.
Claims (9)
1. Menetelmä N'-(2,-furanidyyli)-5-fluoriurasiilin eli ftorafurin valmistamiseksi/ tunnettu siitä, että 2,3-dihydrofuraani saatetaan reagoimaan veden kanssa, kun mukana on katalyyttinen määrä hapanta katalyyttiä, pH-arvossa alle 2,5, poistetaan ylimäärä reagoimattomia lähtöaineita ja saatu seos saatetaan reagoimaan silyloidun 5-fluoriurasiilin kanssa inertissä orgaanisessa liuotti-messa Friedel Crafts-tyyppisen katalyytin läsnäollessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapan katalyytti on fosforihappo, rikkihappo, sulfonihappo tai hapan ioninvaihdin.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ensimmäinen vaihe suoritetaan pH-arvossa 0-2.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan käyttämällä 2,3-dihydrofuraanin ylimäärää.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Friedel Crafts-tyyppinen katalyytti on Lewis-happo.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että katalyytti on SnCl^, BF^ tai TiCl^.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Friedel Crafts-tyyppinen katalyytti on Nai.
7 Patenttivaatimukset 63570
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että inertti liuotin on dioksaani, tetrahydrofuraani, dihydrofuraani tai muut eetterit, asetoni, metyyli-etyyliketöni tai muut ketonit, asetonitriili, dimetyyliformamidi, kloorattu hiilivety tai hiilivety.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että molemmat reaktiovaiheet suoritetaan huoneen lämpötilassa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL50671A IL50671A (en) | 1976-10-12 | 1976-10-12 | Process for the preparation of n1-(2'furanidyl)-5-fluoro-uracil and bis-2'-furanidylether as intermediate therefor |
| IL5067176 | 1976-10-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI772933A FI772933A (fi) | 1978-04-13 |
| FI63570B FI63570B (fi) | 1983-03-31 |
| FI63570C true FI63570C (fi) | 1983-07-11 |
Family
ID=11049169
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI772933A FI63570C (fi) | 1976-10-12 | 1977-10-05 | Foerfarande foer framstaellning av n'-(2'-furanidyl)-5-fluor-uracil d v s ftorafur |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4174446A (fi) |
| JP (2) | JPS5346987A (fi) |
| AT (1) | AT363101B (fi) |
| AU (1) | AU508758B2 (fi) |
| BE (1) | BE859529A (fi) |
| CH (1) | CH637127A5 (fi) |
| DE (1) | DE2744956A1 (fi) |
| DK (1) | DK143230C (fi) |
| ES (1) | ES463072A1 (fi) |
| FI (1) | FI63570C (fi) |
| FR (1) | FR2367762A1 (fi) |
| GB (1) | GB1554393A (fi) |
| IL (1) | IL50671A (fi) |
| NL (1) | NL7711171A (fi) |
| NO (1) | NO146911C (fi) |
| NZ (1) | NZ185348A (fi) |
| RO (1) | RO72832A (fi) |
| SE (1) | SE7711381L (fi) |
| YU (1) | YU243177A (fi) |
| ZA (1) | ZA776011B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6135521Y2 (fi) * | 1981-01-16 | 1986-10-16 | ||
| JPS57199883A (en) * | 1981-06-03 | 1982-12-07 | Teijin Ltd | Deep color process of fabric |
| JP2009102076A (ja) * | 2009-01-05 | 2009-05-14 | Masayuki Makita | ボトルキャップ |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3912734A (en) * | 1972-11-20 | 1975-10-14 | Solomon Aronovich Giller | Method for preparing N{HD 1{B -(2{40 -furanidyl)-and N{HD 1{B -2(2{40 -pyranidyl) uracils |
-
1976
- 1976-10-12 IL IL50671A patent/IL50671A/xx unknown
-
1977
- 1977-10-05 JP JP12044677A patent/JPS5346987A/ja active Pending
- 1977-10-05 FI FI772933A patent/FI63570C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-10-05 ES ES463072A patent/ES463072A1/es not_active Expired
- 1977-10-05 NZ NZ185348A patent/NZ185348A/xx unknown
- 1977-10-05 JP JP12044777A patent/JPS5346960A/ja active Pending
- 1977-10-06 DE DE19772744956 patent/DE2744956A1/de not_active Withdrawn
- 1977-10-06 GB GB41580/77A patent/GB1554393A/en not_active Expired
- 1977-10-07 ZA ZA00776011A patent/ZA776011B/xx unknown
- 1977-10-10 YU YU02431/77A patent/YU243177A/xx unknown
- 1977-10-10 BE BE181577A patent/BE859529A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-10 SE SE7711381A patent/SE7711381L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-10-10 DK DK449477A patent/DK143230C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-10-11 US US05/841,023 patent/US4174446A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-10-11 NO NO773463A patent/NO146911C/no unknown
- 1977-10-11 RO RO7791810A patent/RO72832A/ro unknown
- 1977-10-11 NL NL7711171A patent/NL7711171A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-10-11 CH CH1239577A patent/CH637127A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-11 AT AT0725277A patent/AT363101B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-12 AU AU29618/77A patent/AU508758B2/en not_active Expired
- 1977-10-12 FR FR7730685A patent/FR2367762A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-04-30 US US06/034,422 patent/US4212814A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ185348A (en) | 1980-04-28 |
| NO146911C (no) | 1982-12-29 |
| DK449477A (da) | 1978-04-13 |
| US4174446A (en) | 1979-11-13 |
| FI772933A (fi) | 1978-04-13 |
| JPS5346987A (en) | 1978-04-27 |
| IL50671A (en) | 1980-03-31 |
| YU243177A (en) | 1983-01-21 |
| SE7711381L (sv) | 1978-04-13 |
| ATA725277A (de) | 1980-12-15 |
| FI63570B (fi) | 1983-03-31 |
| RO72832A (ro) | 1982-09-09 |
| CH637127A5 (de) | 1983-07-15 |
| IL50671A0 (en) | 1976-12-31 |
| US4212814A (en) | 1980-07-15 |
| JPS5346960A (en) | 1978-04-27 |
| FR2367762A1 (fr) | 1978-05-12 |
| DK143230B (da) | 1981-07-27 |
| NL7711171A (nl) | 1978-04-14 |
| NO773463L (no) | 1978-04-13 |
| FR2367762B1 (fi) | 1982-03-05 |
| AT363101B (de) | 1981-07-10 |
| ZA776011B (en) | 1978-11-29 |
| ES463072A1 (es) | 1978-11-16 |
| DK143230C (da) | 1981-11-30 |
| AU508758B2 (en) | 1980-04-03 |
| DE2744956A1 (de) | 1978-04-13 |
| BE859529A (fr) | 1978-04-10 |
| AU2961877A (en) | 1979-04-26 |
| GB1554393A (en) | 1979-10-17 |
| NO146911B (no) | 1982-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0140875B1 (ko) | 피라졸 밀 이들의 유도체를 제조하는 방법 | |
| DK142989B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af furokumariner | |
| RU2174978C2 (ru) | Способ получения производных пиримидина, промежуточные продукты и способ их получения | |
| FI63570C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n'-(2'-furanidyl)-5-fluor-uracil d v s ftorafur | |
| NO861988L (no) | Mellomprodukter for fremstilling av nye substituerte heterocykliske fenoksyaminer og fremgangsmaate for fremstilling derav. | |
| US5382671A (en) | Process for the preparation of 2-chloro-5-alkylaminomethyl-pyridines | |
| US4078008A (en) | Process for the preparation of dienes | |
| US5512685A (en) | Process for the preparation of 3-substituted thiophenes | |
| CN113272286B (zh) | 制备4-(2,2,3,3-四氟丙基)吗啉的方法 | |
| US3952010A (en) | Catalytic dehydrogenation process for the preparation of 3,5-disubstituted pyrazoles | |
| US4014896A (en) | Catalytic dehydrogenation process for the preparation of 3,4,5-trisubstituted pyrazoles | |
| US4191711A (en) | Process for the preparation of certain nuclear chlorinated benzotrichlorides | |
| Toyota et al. | Unexpected formation of 4, 7-dihalobenzo [b] thiophenes using Ohira-Bestmann reagent and reactivity of the halogen-substituted benzo [b] thiophenes in Suzuki-Miyaura coupling with phenylboronic acid | |
| HU195202B (en) | Process for producing 4-alkyl-phthalic anhydride | |
| US10807962B2 (en) | Process for the synthesis of firocoxib | |
| SU650501A3 (ru) | Способ получени -диметил3-(4-бромфенил)-3-(3-пиридил) аллиламина или его соли | |
| IL116136A (en) | Derivatives of 2 aminobenzenesulfonic acid and 2 aminobenzenesulfonyl chloride, their preparation and use in the preparation of biologically active compounds | |
| Huff et al. | 5-Tetrazolyl ylides | |
| HU193454B (en) | Process for producing 3-phenyl-butyraldehyde derivatives | |
| US3506664A (en) | Preparation of polybrominated 2-pyrimidineacetonitriles | |
| JP6068194B2 (ja) | シロ−イノシトールまたは１，３，５−シス−シクロヘキサントリオールと有機ボロン酸の安定アート型錯体及びそれを用いた有機合成反応試薬 | |
| EP0066442B1 (en) | Chemical process | |
| HU206076B (en) | Process for producing n,n-dimethylamino methylaryl derivatives | |
| KR830000634B1 (ko) | N-트리틸 이미다졸 화합물을 제조하는 방법 | |
| CS260442B1 (cs) | Způsob přípravy l-(4-bromfenyl)-l-(N,N-dimethylaminoethoxy)etlianu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ABIC LTD. |