DK145058B - Fremgangsmaade til fremstilling af ftorafur - Google Patents

Description

/ ftfel

<19) DANMARK

(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT mi 145058 B

DIREKTORATET FOR PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 3687/79 (B1) IntCI.* C 07 0 £05/04 (22) Indleveringsdag 3· sep. 1979 (24) Løbedag 16 · okt. 1 977 (41) Aim. tilgængelig 3· sep. 1979 (44) Fremlagt 1 6. aug. 1982 (86) International ansøgning nr.

(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. ^9^/77

(30) Prioritet 12. okt. 1976, 50071, IL

(71) Ansøger ABIC LTD., Ramat-Gan, IL.

(72) Opfinder Uri Michael, IL: Zabar _SaBBon, IL: Eva ^choenberger, IL.

(74) Fuldmægtig Plougmann & Vingtoft Patent bureau.

(54) FremgangEtnåde til fremstilling af ftorafur.

Den-foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til frem-1 stilling af N -(2'-furanidyl)-5-fluor-uracil (i det følgende kaldet "ftorafur").

Ftorafur er en meget vigtig anticancerforbindelse og er hidtil blevet fremstillet især ved alkylering af 5-fluoruracil eller et af dets derivater, f.eks. mercuricomplexet eller silyl- eller stannyl-Ό derivaterne. Hidtil er der imidlertid ikke blevet fundet noget helt ^ tilfredsstillende alkyleringsmiddel til udførelse af denne frem-' O gangsmåde.

Det hyppigst beskrevne alkyleringsmiddel, der anvendes til dette ^ formål, er 2-chlor-furanidin (jfr. f.eks. Dokl. Akademia Nauk SSR, 2 145058 176, 332 (1967); USA patentskrift, nr. 3.635.946; og japansk patentansøgning nr. 51-008282). Anvendelsen af dette chlorid har imidlertid visse ulemper: 1. Der kendes ingen helt tilfredsstillende fremgangsmåde til dets fremstilling. Alle kendte fremgangsmåder, f.eks. de, der er beskrevet i H. Gross, Chem. Ber. 9_5, side 83 (1962), H. Paulsen et al., Chem.Ber. 108, 2279 (1975) og H. Normant Compt. rend. Ac. Sc. 228 (1949), side 102, har visse ulemper, f.eks. at de giver lave udbytter, er teknisk komplicerede, osv.

2. Visse chlorethereer yderst cancerogene, og anvendelsen af denne flygtige forbindelse kan derfor være farlig for de folk, der skal håndtere dem.

3. Både ved fremstillingen af forbindelsen og ved det afsluttende trin til fremstilling af ftorafur er der HC1 til stede, som er meget uønskelig på grund af denne syres kraftigt korroderende egenskaber.

Der kendes også nogle fremgangsmåder, ved hvilke 2-chlor-furanidin ’ erstattes med 2-acyloxy-, 2-aryloxy- eller visse 2-lavere alkoxy--furanidiner, jfr. f.eks. belgisk patent nr. 807.556 og japansk patent nr. 50-50 384.

Heller ikke anvendelsen af disse forbindelser er helt tilfredsstillende, hvilket skyldes følgende: 1. a. Deres fremstillingsmåde omfatter enten anvendelsen af meget uønskelige udgangsmaterialer, f.eks. peroxider som beskrevet af S.O. Lawesson. Arkiv for Kemi 17, 475 (1961).

b. Eller deres fremstillingsmåde omfatter ret komplicerede oparbejdningsprocedurer til isolering af forbindelsen.

2. Endvidere opstår der ved omsætningen med 5-fluor-uracil eller med 2,4-bis-Ctrialkylsilyl)-5-fluoruracil (i det følgende kaldet "silyleret 5-fluor-uracil") meget ofte uønskelige biprodukter, f.eks.

1 3 N ,N -bis-(2*-furanidyl-5-fluor-uracil), jfr. japansk patentskrift nr. 50-50384.

3 U5058 3. Da udgangsforbindelserne skal isoleres, før de kan omsættes videre, kan man ikke anvende dem dannet in situ, dvs. i en "one-pot"--fremgangsmåde.

Det har nu vist sig, at de ovennævnte ulemper i vid udstrækning kan overvindes ved, at man omsætter bis-2-furanidylether med silyleret 5-fluor-uracil i nærværelse af en katalysator af Friedel-Crafts-ty-pen i et inert organisk opløsningsmiddel.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

Alkyleringsreaktionen kan udføres ved temperaturer mellem -20 og +120°C. Reaktionen udføres imidlertid fortrinsvis ved stuetemperatur.

Et -"inert organisk opløsningsmiddel" skal her betegne et opløsningsmiddel, som ikke reagerer med nogen af reaktanterne, og som kan opløse i det mindste ét af udgangsmaterialerne. Som egnede opløsningsmidler kan f.eks. nævnes dioxan, tetrahydrofuran, dihydro-furan og andre ethere, acetone, methylethylketon og andre ketoner, acetonitriler, dimethylformamid, chlorerede carbonhydrider og carbonhydrider.

Egnede katalysatorer af Friedel-Crafts-typen er bl.a. visse Lewis-, -syrer, f.eks. SnCl^, BF^ eller TiCl^ eller NaX. Der anvendes fortrinsvis op til molære mængder af katalysatoren.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen har mange fordele. Den giver et meget højt udbytte. Den kan udføres som "one-pot"-fremgangsraåde, idet bis-2-furanidylether kan fremstilles in situ ved omsætning af 2,3-dihydrofuran med vand i nærværelse af en katalytisk mængde af en sur katalysator ved en pH-værdi under 2,5, og den resulterende 4 145058 blanding indeholdende bis-2-furanidylether direkte kan omsættes videre med silyleret 5-fluor-uracil ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Endvidere sker der, som det har vist sig, og som det er blevet bekræftet ved de høje udbytter, ingen uønskede sidereaktioner .

Bis-2-furanidylether kan om ønsket fås ud fra den ovennævnte reaktionsblanding ved destillation.

Eksempel 1 - 5 og 9 belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen, medens ekempel 6-8 belyser fremstillingen af bis-2-furanidylether.

Eksempel 1.

16,80 g (0,240 mol) 2,3-dihydrofuran sættes langsomt under omrøring til en til pH-værdi 2,0 pufret vandig· opløsning (1,8 ml, 0,100 mol), medens, temperaturen holdes ved 60 - 65°C. Når tilsætningen er tilendebragt, omrøres reaktionsblandingen yderligere ved 65°C i 1/2 time, hvorefter den afkøles til stuetemperatur, og de flygtige materialer fjernes ved opvarmning til 50°C under reduceret tryk. På denne måde fås 16,50 g farveløs remanens. 1,900 g af det rå additionsprodukt sættes under omrøring til en blanding af stannichlorid (0,65 ml; 5,5 millimol) og vandfrit dioxan (20 ml) efterfulgt af silyleret 5-fluoruracil (2,740 g; 10,0 millimol). Reaktionsblan-dingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer, hvorpå den inddampes under reduceret tryk. Derefter tilsættes 20 ml isopropanol, og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 10 minutter. Efter fjernelse af isopropanolet ved destillation optages det resulterende rå produkt i acetone/petroleumsether og filtreres gennem et lag af silicagel. Der fås.på denne måde ftorafur (1,840 g, smeltepunkt 158 - 160°C) og ikke-omsat 5-fluoruracil (0,100 g). Ve’d omkrystal-lisation af chlorbenzen (55 ml) fås rent ftorafur (1,780 g; 96% af det teoretiske), smeltepunkt 169 - 170°C.

5 1Λ5058

Eksempel 2.

1.600 g råt additionsprodukt af vand til 2,3-dihydrofuran (fremstillet som beskrevet i eksempel 1) sættes under omrøring til en blanding af 0,65 ml (5,5 millimol) stannichlorid og 20 ml vandfrit toluen. Straks efter tilsættes 2,700 g (10,0 millimol) silyleret 5-fluoruracil, og reaktionsblandingen omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Der tilsættes 5 ml isopropanol, og efter 10 minutters omrøring ved stuetemperatur tilsættes 25 ml chloroform. Den resulterende blanding ekstraheres med små portioner af en 5%'s vandig I^CQs-opløsning (indtil der er opnået en pH-værdi på 7 - 7,5). Den vandige fase ekstraheres med 4 x 5 ml CHCl^. De kombinerede organiske faser tørres over MgS04, og opløsningsmidlerne fjernes ved destillation under reduceret tryk. Den. resulterende remanens behandles med 20 ml kogende chlorbenzen og filtreres varm, og filtratet inddampes til ca. det halve rumfang, afkøles og fortyndes med 10 ml petroleumsether. Ved sugefiltrering fås 1,720 g (86% af det teoretiske) ftorafur med smeltepunkt 168 - 169°C.

Eksempel 3.

1.600 g råt additionsprodukt af vand til 2,3-dihydrofuran (fremstillet som beskrevet i eksempel 1) sættes under omrøring til en blanding af 0,710 g (5,0 millimol) bortrifluoridetherat og 20 ml vandfrit dioxan, hvorefter der tilsættes silyleret 5-fluoruracil (2,740 g, 10,0 millimol). Reaktionsblandingen omrøres i 3 timer ved stuetemperatur, hvorefter den oparbejdes som beskrevet i eksempel 1. Der isoleres 0,200 g ikke-omsat 5-fluoruracil og 1,580 g (93% af det teoretiske) ftorafur.

Eksempel 4.

2,400 g råt additionsprodukt af vand til 2,3-dihydrofuran (fremstillet som beskrevet i eksempel 1) sættes under omrøring til en blanding af 0,30 ml (2,6 millimol) stannichlorid, 25 ml vandfrit dioxan og 2,740 g (10,0 millimol) silyleret 5-fluoruracil. Reaktions 6 145058 blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer, hvorefter der tilsættes 3 ml isopropanol, og blandingen omrøres i yderligere 5 minutter. De flygtige komponenter i blandingen fjernes under reduceret tryk.

Den som remanens vundne olie opløses i 20 ml chloroform og omrøres i 15 minutter med 15 ml af en 15%1 s vandig ^CO^-opløsning. Faserne adskilles, og den organiske fase ekstraheres endnu engang med 3 ml af den 15%'s vandige I^CO^-opløsning. De kombinerede alkaliske opløsninger syrnes til pH-værdi 3 og ekstraheres med 10 x 5 ml chloroform. De kombinerede organiske faser tørres over MgSO^ og inddampes til tørhed. Der fås 1,840 g (92% af det teoretiske) ftorafur, smeltepunkt 160 - 161°C.

Eksempel 5.

1,600 g råt additionsprodukt af vand til 2,3-dihydrofuran (fremstillet som beskrevet, i eksempel 1) sættes, til en opløsning af 1,880 g (12,5 millimol) natriumiodid i vandfrit acetonitril (20 ml),' og straks derefter tilsættes 2,740 g (10,0 millimol) silyleret 5-fluoruracil. Reaktionsblandingen bringes til tilbagesvaling og omrøres i 4 timer.

De flygtige materialer fjernes under reduceret tryk (45 - 50°C/30 mm Hg). 20 ml isopropanol sættes til den som remanens vundne olie, og den resulterende blanding omrøres i 10 minutter ved stuetemperatur, hvorefter den koncentreres i vakuum. Det resulterende rå produkt filtreres gennem et lag af silicagel. Der fås 0,169 g ikke--omsat 5-fluoruracil og 1,700 g ftorafur. Ved omkrystallisation af chlorbenzen fås 1,560 g (90% af det teoretiske) rent ftorafur, smeltepunkt 168 - 170°C.

Eksempel 6.

52,5 g (0,750 millimol) 2,3-dihydrofpran sættes under omrøring til 5,4 ml (0,300 mol) fortyndet phosphorsyre (pH-værdi 1), medens 7 145058 temperaturen holdes ved 60 - 65°C. Reaktionsblandingen opvarmes yderligere til 65°C i 1/2 time. Reaktionsblandingen afkøles, og de flygtige materialer fjernes ved opvarmning til 50°C under reduceret tryk. Den farveløse olieagtige remanens (49,0 g) vaskes med 3 ml 25%'s vandig I^CO^-opløsning, hvorefter der vaskes med 2x2 ml af en vandig mættet natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og filtreres. Den resulterende olie (46,0 g) destilleres under reduceret tryk gennem en 2,5 cm x 12,5 cm adiabatisk søjle fyldt med Podbielniak's Heli-pak 3013 spiraler (0,125 cm x 0,250 cm). På denne måde fås 19,5 g af en forbindelse, som er bis-2-furanidylether, kogepunkt 93 - 95°C/32 mm Hg; NMR-spektrum (i CDC12); <5 = 1,90 ppm (complext center), <5 = 3,53 ppm (complext center) og δ = 5,40 ppm (complext center) i forholdene henholdsvis · 4:2:1.

IR-Spektrum (δ-ren (^,u) : 3,40 - 3,50 (skarp dublet); 6,85 - 6,95 (skarp dublet); 7,30; 7,50; 8,45; 9,00; 9,30; 9,70; 10,00 (bredt); 10,80 (bredt); 11,70 (bredt).

De vigtigste ioner i forbindelsens massespektrum er ved følgende masseenheder: 41, 57, 71, 87 og 114.

Eksempel 7.

33.6 g (0,480 mol) 2,3-dihydrofuran sættes under omrøring til en suspension af syre-vasket Amberlite IR-120(H) (0,5 g) i 3,6 ml (0,200 mol) vand, medens temperaturen holdes ved 60QC. Når tilsætningen er tilendebragt, lades blandingen afkøle (30°C), og den omrøres yderligere i 12 timer. Den rene bis-2-furanidylether (11,4 g) isoleres som beskrevet i eksempel 6.

Eksempel 8.

33.6 g (0,48Q mol) 2,3-dihydrofuran sættes langsomt under omrøring til en til pH-værdi 2,0 pufret opløsning (3,6 ml, 0,200 mol), medens temperaturen holdes ved 60 - 63°C. Når tilsætningen er tilendebragt,

Claims (3)

8 1Λ5058 opvarmes reaktionsblandingen yderligere til 65°C i 0,5 time. Den rene bis-2-furanidylether (12,5 g) isoleres som beskrevet i eksempel 6. Eksempel 9. 0. 65.ml. (5,5 millimol) stannichlorid sættes under omrøring til 20 ml frisk destilleret dioxan. Til den resulterende omrørte blanding sættes 0,948 g (6,0 millimol) bis-2-furanidylether, fremstillet som beskrevet i eksempel 6, hvorefter der tilsættes 2,740 g (10,0 millimol) silyleret 5-fluoruracil. Reaktionsblandingen omrøres i 3 timer ved stuetemperatur, hvorefter den inddampes under reduceret tryk (50 - 55°C/30 mm Hg). Til remanensen sættes derefter 20 ml isopro-panol, og efter omrøring i nogle få minutter ved stuetemperatur fjernes isopropanolet ved destillation i vakuum. Den rå reaktionsblanding sættes på en silicagelsøjle. Ftorafur (1,490 g, smeltepunkt 159 - 160°C) elueres først med en 4:6-blanding af acetone: petroleumsether (kogepunkt 40 - 60°C), og derefter elueres 5-fluoruracil - (0 , 320 g). Ved-omkrystallisation af isopropanol (35 ml) fås rent ftorafur (1,420 g, 94% af det teoretiske), smeltepunkt 169 - 170°C. Patentkrav.

1. Fremgangsmåde til fremstilling af ftorafur, kendetegnet ved, at man omsætter bis-2-furanidyl-ether med silyleret 5-fluoruracil i nærværelse af en katalysator af Friedel-Crafts-typen i et inert organisk opløsningsmiddel.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at katalysatoren af Friedel-Crafts--typen er en Lewis-syre.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at katalysatoren er SnCl^, BF^ eller TiCl^.