NO145689B

NO145689B - Anvendelse av en brannmasse i brannprosjektiler.

Info

Publication number: NO145689B
Application number: NO783351A
Authority: NO
Inventors: Klaus Peter Wacula; Karl Emmerling
Original assignee: Diehl Gmbh & Co
Priority date: 1977-11-26
Filing date: 1978-10-03
Publication date: 1982-02-01
Also published as: NO145689C; DE2752946B2; IT7830038A0; US4237787A; IT1101427B; BE871636A; DE2752946A1; NL7810132A; NO783351L

Abstract

Anvendelse av en brannmasse i brannprosjek-tile,r.. :

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av N-methyl-2,2-difenyl-3-hydroxypropylcarbamat.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av N-methyl-2-difenyl-3-hydroxypropyl-

carbamat som har følgende kjemiske for-

mel:

Forbindelsen er i besittelse av muskelavslappende aktivitet. Den er et hvitt, krystallinsk fast stoff som smelter ved 87—

89° C, og har en begrenset oppløselighet i vann. Den er oppløselig i vanlige organiske oppløsningsmidler og stabil like overfor milde alkaliske og sure forhold. Under kraf-

tig hydrolytiske forhold, under anvendelse av sterkt alkali eller sterk syre, omdannes denne forbindelse til. 2,2-difenyl-l,3-pro-pandiol, methylamin og carbondioxyd.

I overensstemmelse med oppfinnelsen

er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av N-methyl-2,2-difenyl-3-hydroksypropylcarbamat av formelen:

som er karakterisert ved at et 2,2-difenyl-1,3-propandiol eller et derivat herav av formelen:

bringes til å reagere som følger:

a) når K og L er bundet sammen og er gruppen således at forbindelse II er 5,5-difenyl-l,3-dioxan-2-on eller når K er gruppen eller gruppen og L er OH, så bringes forbindelsen av formelen II til å reagere med methylamin, og b) når K og L begge er OH og forbindelsen av formelen II er 2,2-difenyl-l,3-propan-diol, bringes den til å reagere med methylisocyanat. Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen omfatter (a) omdannelsen av 2,2-difenyl-l,3-propandiol til den tilsvarende cycliske car bonatester (m-dioxanon) under anvendelse av fosgen og en passende syreakseptor eller diethylcarbonat, og som ovenfor nevnt (b) behandling av den cycliske carbonatester med vannfrie eller vandige oppløsninger av methylamin. De ovenfor beskrevne reak-sjoner kan vises ved følgende' to-trinns-reaksj onsskj ema:

Eksempler på fremstillingen av mel-lomproduktet dioxanon er anført i de føl-gende eksempler A og B, mens eksemplene 1 og 2 er eksempler på omdannelse av di-oxanonet til forbindelser i henhold til oppfinnelsen under anvendelse av vannfritt methylamin (eksempel 2) eller vandige oppløsninger av methylamin (eksempel 1).

Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen om- . fatter også omdannelsen av 2,2-difenyl-l,3-propandiol til klorcarbonat i derivatet etterfulgt av reaksjon med methylamin som ovenfor nevnt i henhold til følgende rekke-følge :

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter også dannelsen av carbamatet fra det blandete carbonat av 2,2-difenyl-l,3-propandiol og et fenol, slik som vist ved føl-gende reaksj onsskj ema:

Eksempel A.

Fremstilling av 5, 5- difenyl- l, 3- dioxan- 2- on under anvendelse av diethylcarbonat.

68,4 g 2,2-difenyl-l,3-propandiol og 35,4 g diethylcarbonat tilsettes til 750 ml xylen i et passende kar forsynt med en effektiv destillasjonskolonne. En liten volummengde xylen destilleres fra blandingen for å fjerne spor av vann fra reaksjons-blandingen. Blandingen kjøles og det tilsettes 1 g metallisk natrium, på forhånd oppløst i 5 ml vannfri ethanol. Blandingen opphetes til destillasjonstemperatur og azeotropet av ethanol og xylen fjernes. Når i alt vesentlig den teoretiske mengde av azeotrop er blitt gjenvunnet, fjernes det gjenværende xylen ved destillasjon under redusert trykk. Det faste residuum som blir tilbake, renses ved omkrystallisering fra triklorethylen så at man får 44 g (58 pst. av det teoretiske) av 5,5-difenyl-l,3-dioxan-2-on, smeltepunkt 156—158° C.

Eksempel B.

Fremstilling av 5, 5- difenyl- l, 3- dioxan- 2- on under anvendelse av fosgen.

En blanding bestående av 95 g 2,2-difenyl-l,3-propandiol, 79 g pyridin og 1,75 liter ethylester anbringes i et passende kar forsynt med en effektiv rører, kondensator og gassinnløpsrør. 39 g gassformet fosgen tilsettes med en hastighet som er tilstrekkelig til å opprettholde tilbakeløpsbehandlin-gen. Omrøringen fortsettes i ytterligere en time etterat tilsetningen er fullstendig. Det faste stoff som dannes ved reaksjonen, fjernes ved filtrering, vaskes med ether og fortynnet saltsyre. Det tørkes og renses ved krystallisering fra triklorethylen. 56 g (55 pst.) 5,5-difenyl-l,3-dioxan-2-on fåes,

smeltepunkt 156—158° C.

Eksempel 1.

Fremstilling av N- methyl- 2, 2- difenyl- 3-hydroxypropylcarbamat under anvendelse av vandig methylamin.

152 g 5,5-difenyl-l,3-dioxan-2-on og 750 ml 40 pst.s vandig methylamin tilsettes til 750 ml ethanol og blandingen tilbake-løpsbehandles i 5 timer. Oppløsningsmid-lene og overskudd av amin fjernes ved destillering under redusert trykk. Residuet oppløses i en tilstrekkelig volummengde

ethylether, oppløsningen vaskes med fortynnet saltsyre, mettet natriumklorid og vann. Etheroppløsningen tørkes over et passende tørkemiddel og etheren fjernes ved destillering. Rensning av residuet utføres ved å oppløse i triklorethylen og tilsette hexan, etterfulgt av avkjøling. Ytterligere rensning utføres ved hjelp av krystallisering fra toluen. 115 g (67 pst. av det teoretiske) krystallinsk fast stoff med smeltepunkt 87—89° C fåes.

Analyse:

Beregnet for C]7H13NO.,: 6,71 % N. Funnet: 6,75 % N.

Eksempel 2.

Fremstilling av N- methyl- 2, 2- difenyl- 3-hydroxypropylcarbamat under anvendelse av vannfri methylamin.

En blanding av 58 g 5,5-difenyl-l,3-dioxan-2-on og 800 ml toluen anbringes i et passende kar forsynt med en effektiv kondensator, rører og gasstilføringsrør. Blandingen opphetes inntil det fåes en klar oppløsning. Oppvarmningskilden fjernes og et overskudd av gassformet vannfri methylamin føres inn i oppløsningen. Blandingen omrøres under tilbakeløpsbehandling under tilsetningen og i ytterligere en time. Omtrent en tredjedel av toluen oppløs-ningsmidlet fjernes ved destillering, og den gjenværende oppløsning lar man henstå under omrøring. Man får 56 g (85 pst. av det teoretiske) av produktet, med de samme egenskaper som beskrevet i eksempel 1.

Som angitt ovenfor, er den nye forbindelse ifølge oppfinnelsen i besittelse av uventet muskelavslappende aktivitet. For å vise den muskelavslappende aktivitet av forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er det i tabell I angitt den middels paralyserende dose (PD50) og den middels dødelige dose (LD50) for forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, og PD-n og LDM dosene for (1) «Meprobamat» (2-methyl-2-n-propyl-1,3-propandiol-dicarbamat), et kjent muskelavslappende middel, og (2) «Carisoprodol» (N-isopropyl-2-methyl-2-n-propyl-l,3-propandioldicarbamat), et i stor utstrekning anvendt muskelavslappende middel, når de administreres intraperitone-alt til mus. PD-n og LDri(l dosene eller verdi-ene er uttrykt i mg av forbindelsen som un-dersøkes, pr. kg av dyrets vekt og standard-feilene ved dosen er også angitt.

Av resultatene som er angitt i tabell I vil det sees at forbindelsen i henhold til oppfinnelsen er mer effektiv en «Meprobamat» eller «Carisoprodol» ved frembrin-gelse av muskelavslapping (paralyse) i mus ved intraperitoneal administrering. Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen er meget mindre toksisk enn «Meprobamat», og er av samme størrelsesorden med hensyn til toksisitet som «Carisoprodol». Den noe større aktivitet resulterer imidlertid i sikkerhetsforholdet i mus som er større enn 6,0, og kan således på en gunstig måte sammenlig-nes med sikkerhetsforholdet for «Meprobamat» eller «Carisoprodol».

I betraktning av de resultater som er angitt i tabell I, kan det således sies at forbindelsen som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er i besittelse av bemerkelses-verdige muskelavslappende egenskaper, hvilket fremgår av de foran beskrevne eks-perimenter med mus.

Eksempel 3.

En oppløsning av 10 g 2,2-difenyl-l,3-propandiol i 100 ml tetrahydrofuran av-kjøles til —10° C, mens det tilsettes 3,4 g fosgen i løpet av 3/4 time. Blandingen om-røres og den får anledning til å oppvarme seg til romtemperatur over en periode av ca. 1 time. Tetrahydrofuranet fjernes under redusert trykk ved romtemperatur. Residuet opptas i 150 ml tørr ether og omrøres i 1 time med et overskudd av tørr methylamin. Etheroppløsningen vaskes med fortynnet saltsyre og med vann og tørkes derpå over vannfritt natriumsulfat. Etheren fjernes og residuet omkrystalliseres etter oppløsning i varm toluen ved kjøling. Produktet er N-methyl-2,2-difenyl-3-hydroxy-propylcarbamat som i eksempel 1.

Eksempel 4.

Fremstilling av N- methyl~ 2, 2- difenyl- 3-hydroxypropylcarbamat fra 2, 2- difenyl-1, 3- propandiol og fenylklorkarbonat.

En oppløsning som inneholder 22,8 g 2,2-difenyl-l,3-propandiol, 7,9 g pyridin og 150 ml diklormethan behandles dråpevis med 7,8 g fenylklorcarbonat. Reaksjonen lar man forløpe i 2 timer ved romtemperatur under omrøring og derpå fjernes opp-løsningsmidlet under redusert trykk. Det flytende residuum opphetes under tilbake-løp i 6 timer med 50 ml 40 pst.s methylamin, til hvilket var tilsatt 50 ml ethanol. Den re-sulterende blanding konsentreres under redusert trykk og residuet opptas i ether og vaskes med fortynnet saltsyre og med fortynnet natriumcarbamatoppløsning. Ether-oppløsningen tørkes over vannfritt natriumsulfat. Etheren fjernes ved destillasjon og det blir tilbake et residuum som når det omkrystalliseres fra toluen, gir et krystallinsk produkt som smelter ved 86—89° C.

Eksempel 5.

Fremstilling av N- methyl- 2, 2- difenyl- 3-hydroxypropylcarbamat ved isocyanat-metoden.

En oppløsning av 45,6 g 2,2-difenyl-l,3-propandiol i 400 ml tørr toluen avkjøles i et isbad og det tilsettes langsomt 5,7 g methylisocyanat over en periode av ca. 1 time. Blandingen kjøles og omrøres ytterligere i 3 timer. Den resultlerende oppløsning destilleres til et lite volum under redusert trykk, og produktet får anledning til å krystalli-sere i kulden. Omkrystallisering fra toluen gir et produkt som er identisk med det som fåes etter fremgangsmåten i eksempel 1. Det foran angitte preparat «Meprobamat» er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 2 937 119 hvor de angitte PD3(I og LD-(1-verdier gjenfinnes i kollonne 3, linjene 63—67.

Dette patentskriftet viser videre at N-methyl-2-methyl-2-n-propyl-l,3-propan-diol-dikarbamat, den 7. forbindelse i tabell II, har en PD-,, av 290 og en LD-„ av 730. Selv om forskjellene med hensyn til aktivitet og toksisitet mellom «Meprobamat» og N-methylderivatet herav ikke er akkurat særlig slående, så kan det imidlertid ikke sluttes at innføringen av en N-methylsub-stituent har den virkning å øke aktiviteten og nedsettelsen av toksisiteten av utgangs-karbamatet, mens det faktiske forhold er at virkningen er nøyaktig motsatt, selv om dette er i en mindre grad.

På den annen side har oppfinnerne

uventet funnet at innføringen av en N-methylsubstituent og bare en N-methyl-subetituent, i 2,2-difenyl-l,3-propandiol-monokarbamat gir en forbindelse med en muskelavslappende aktivitet som er langt bedre enn aktiviteten av moderforbindel-sen. Dette resultat kunne ikke på noen må-te forutsies i betraktning av det som er kjent fra US-patent nr. 2 739 119, da den tekniske lære som dette patentskrift angir, ville føre fagmannen på området til å anta at innføringen av et alkylradikal høyere enn methyl ville øke den muskelavslappende aktivitet av karbamat, mens innføringen av et methylradikal ville nedsette den. En del av de verdier som er anført i den følg-ende tabell er uttatt fra US-patent nr.

2 937 119, men andre stammer fra patent-haverens laboratorier.

Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende fremgangsmåte, er ikke bare mer aktive enn både «Meprobamat» og «Carisoprodol», men de har også et betyde-lig høyere sikkerhetsforhold (safety ratio)

(7,5). Et slikt sikkerhetsforhold som fåes ved å dividere den middels dødelige dose med den middels paralyserende dose, viser at forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende fremgangsmåte er tryggere å bruke enn både «Meprobamat» og «Carisoprodol» som har sikkerhetsforhold av 3,4 resp. 5,9.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av N-methyl-2,2-difenyl-3-hydroxypropyl-carbamat av formelen: karakterisert ved at et 2,2-difenyl-1,3-propandiol eller et derivat herav av formelen: bringes til å reagere som følger: a) når K og L er bundet sammen og er I gruppen således at forbindelsle II er 5,5-difenyl-l,3-dioxan-2-on eller I når K er gruppen eller gruppen og L er OH, så bringes forbindelsen av formelen II til å reagere med methylamin, og b) når K og L begge er OH og forbindelsen av formelen II er 2,2-difenyl-l,3-pro- pandiol, bringes den til å reagere med methylisocyanat.

2. Fremgangsmåte som angitt i påstand 1, karakterisert ved at det som forbindelsen av formelen II anvendes 5,5-difenyl-l,3-dioksan-2-on som er fremstilt på kjent måte ved kondensering av 2,2-difenyl-l,3-propandiol og fosgen eller ved kondensering av 2,2-difenyl-l,3-propandiol og et lavere alkylkarbonat.