NO141410B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av beta-adrenergisk blokkerende aminopropanoler - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av beta-adrenergisk blokkerende aminopropanoler Download PDFInfo
- Publication number
- NO141410B NO141410B NO741844A NO741844A NO141410B NO 141410 B NO141410 B NO 141410B NO 741844 A NO741844 A NO 741844A NO 741844 A NO741844 A NO 741844A NO 141410 B NO141410 B NO 141410B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydroxy
- compound
- formula
- tert
- propoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- -1 compound 8-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-1-isochromanone hydrochloride Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical class CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- PTWPWUVEQZXOFJ-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2 PTWPWUVEQZXOFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- ZSCIMKFWMUXNBS-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxyphthalide Chemical compound OC1=CC=CC2=C1COC2=O ZSCIMKFWMUXNBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BXXZHPYUINLWKI-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3,4-dihydroisochromen-1-one Chemical compound C1COC(=O)C2=CC(O)=CC=C21 BXXZHPYUINLWKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQWBQWPFTJSWEO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-7-methoxy-3,3-dimethyl-4H-isochromen-1-one Chemical compound C1C(C)(C)OC(=O)C2=CC(OC)=CC(O)=C21 VQWBQWPFTJSWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWEUXKCWJONTMD-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-7-methoxy-3-methyl-3,4-dihydroisochromen-1-one Chemical compound C1C(C)OC(=O)C2=CC(OC)=CC(O)=C21 HWEUXKCWJONTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOAGXJFXHVSZIE-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-3,4-dihydroisochromen-1-one Chemical compound C1COC(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 IOAGXJFXHVSZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOJKBHBBJMHDNJ-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-3,4-dihydroisochromen-1-one Chemical compound C1COC(=O)C2=C1C=CC=C2O WOJKBHBBJMHDNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNYSXXLKEDTQJY-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-yl-2-(propan-2-ylamino)ethanol Chemical compound C1=CC=C2C(C(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 LNYSXXLKEDTQJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVTAQSGZOGYIEY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroisocoumarin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCCC2=C1 XVTAQSGZOGYIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Chloro-2-methylpropene Chemical compound CC(=C)CCl OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAONMOKBCAHIFF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3,4-dihydroisochromen-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)OC(O)CC2=C1 CAONMOKBCAHIFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRVWWSNSVSNAT-UHFFFAOYSA-N 4-(oxiran-2-ylmethoxy)-3H-2-benzofuran-1-one Chemical compound O=C1OCC2=C1C=CC=C2OCC1CO1 IVRVWWSNSVSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZYAJPCUDAMWHO-UHFFFAOYSA-N 7-(oxiran-2-ylmethoxy)-3,4-dihydroisochromen-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCCC2=CC=C1OCC1CO1 WZYAJPCUDAMWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYYGXJAUFXACGI-UHFFFAOYSA-N 7-(oxiran-2-ylmethoxy)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C=12C(=O)OCC2=CC=CC=1OCC1CO1 WYYGXJAUFXACGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDOOVVLWQYLVBP-UHFFFAOYSA-N 7-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-3H-2-benzofuran-1-one hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2 SDOOVVLWQYLVBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005821 Claisen rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical group C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- HRSANNODOVBCST-UHFFFAOYSA-N Pronethalol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(O)CNC(C)C)=CC=C21 HRSANNODOVBCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MNWFENBPJIWZOZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=CC(OC)=C1 MNWFENBPJIWZOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHURLNKHEWXKHQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-5-prop-2-enoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC(OCC=C)=C1 BHURLNKHEWXKHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- JKNKNWJNCOJPLI-UHFFFAOYSA-N o-phthalaldehydic acid Chemical class C1=CC=C2C(O)OC(=O)C2=C1 JKNKNWJNCOJPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000036584 pressor response Effects 0.000 description 1
- 229950000992 pronetalol Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/76—Benzo[c]pyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye fS-adrenergisk blokkerende aminopropanoler med formelen:
hvor er isopropyl eller tert.butyl og n er 1 eller 2, idet (i) når n er 1, er R2, R, og R^ hydrogen og propoksykjeden i 1- eller 4-stillingen, og (ii) når n er 2, er R^ og R^ i 4-stillingen alltid hydrogen, mens R2 og R^ i 3-stillingen uavhengig er valgt fra hydrogen og metyl,
R^ er hydrogen eller metoksy, og propoksykjeden kan befinne seg
i en hvilken som helst stilling som er tilgjengelig for substitusjon i fenylringen, samt farmasøytisk akseptable salter derav.
Syrene som kan danne farmasøytiske akseptable salter er f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, eddiksyre, oksalsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, maleinsyre, ravsyre og sitronsyre.
De nye forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse viser en høy aktivitet på B-reseptorer. Mer spesielt har forbindelsene en langvarig 6-adrenergisk blokkerende virkning og er derfor nyttige ved behandling av hjertekretsløp-sykdommer, slik som angina pectoris, hjertearrhytmier og hypertensjon. I tillegg til at forbindelsene'har en fordelaktig aktivitet, har de også lav toksisitet.
Forbindelser som er nær beslektet med forbindelser av formel I og som har g-adrenergisk blokkerende egenskaper er tidligere kjent. Således er f.eks. hydroksy-alkylaminokumariner beskrevet i US-patent nr. 3.633.570, mens svensk patent nr. 316.781 beskriver en rekke kromanoner. Forbindelsene med formel I har imidlertid en mer fordelaktig virkning idet de utviser bedre B-adrenergisk blokkerende aktivitet og lavere toksisitet enn
de kjente forbindelsene.
Forbindelsene med formel I fremstilles ved omsetning av
et hydroksyderivat med formel II med et overskudd av 1-halogen-2,3-epoksypropan, fortrinnsvis i nærvær av en katalytisk mengde av en organisk base for oppnåelse av epoksyderivatet med formel III som deretter bringes i kontakt med et amin med formel IV. Dette illustreres i nedenstående reaksjonsskjerna hvor R^, R^ t Rg, R4
og n har den ovenfor angitte betydning:
Forbindelsen I isoleres vanligvis som et syreaddisjonssalt, slik som hydroklorid, hydrobromid og.oksalat. Hydroksyforbindelsene med formel II er kjente forbindelser og kan fremstilles som angitt i nedenstående eksempler.
Det første reaksjonstrinnet mellom hydroksyforbindelsen
og halogenepoksypropanforbindelsen utføres i praksis ved at en blanding av de to reaktanter, fortrinnsvis i nærvær av noen dråper av en organisk base, slik som piperidin, oppvarmes i 3-8 timer ved omkring 100°C. Blandingen inneholder vanligvis et stort overskudd av halogenepoksypropanforbindelsen som på denne
måte virker som et oppløsningsmiddel. Når reaksjonen er ferdig, fjernes den uomsatte forbindelse ved destillasjon i vakuum. Ringåpningen av epoksydforbindelsen med formel III foretas ved oppløsning av forbindelsen i et organisk oppløsningsmiddel slik som f.eks. en lavere alkanol og ved suksessiv tilsetning av et overskudd av aminet R^NH2. Reaksjonsblandingen holdes i flere timer ved en temperatur fra omkring 0 til kokepunktstemperaturen inntil tynnsjiktskromatografi av oppløsningen viser at reaksjonen er fullstendig.
Inndampning av oppløsningsmidlene gir en rest som opp-løses i en lavere alkanol og deretter omdannes til det tilsvarende salt ved metning av oppløsningen med tørt hydrogenhalo-genid eller ved tilsetning av en egnet syreholdig oppløsning.
Som nevnt ovenfor viser de fremstilte forbindelser med formel I en betydelig g-adrenergisk blokkerende aktivitet. Noen representative forsøk på bedøveCde rotter viste EDj.Q-verdier, dvs. den mengde av forbindelsen som skal til for å gi en 50% effekt ved motvirkning av isopropylnoradrenalin-indusert tachycardia og pressor-respons, varierende fra ca. 0,003 til ca. 0,3 mg/kg i.v.
Nedenstående tabell angir ED^-g-verdier for noen forbindelser med formel I og for kjente forbindelser med hensyn til motvirkning av isopropylnoradrenalin-indusert tachycardia hos hunder i bevisst tilstand. Den benyttede standardforbindelse var "Pronetalol", dvs. 2-isopropylamino-l-(1-naftyl)-etanol som er et kjent g<->blokkerende middel.
Referanseforbindelsen 8-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-kroman-4-on er beskrevet i eksempel 15 i ovennevnte svenske patent 316.781. Tallene i parentes er verdier oppnådd ved en annen forsøksserie. Fra ovenstående tabell fremgår det at forbindelsene med formel I har overlegen biologisk aktivitet i forhold til referanseforbindelsene. Det fremgår også at forbindelsene ifølge eksemplene 3 og 7 er mest aktive og er derfor særlig foretrukne.
Forbindelsene med formel I viste seg også å være aktive ved oral administrasjon til hunder i bevisst tilstand. Forbindelsene kan med fordel administreres oralt eller ved intravenøs og subkutan administrasjon. For dette formål prepareres de til egnede farmasøytiske former, slik som f.eks. tabletter, kapsler, suspensjoner og oppløsninger. Doseringsenheten kan inneholde vanlige hjelpemidler, slik som stivelse, gummi, fett, syrer, sukkere, preserveringsmidler, oppløsningsmidler og andre farmasøytiske bærere. Doseringsområdet er fra 0,001 til ca.
3 mg/kg legemsvekt pr. dag, fortrinnsvis administrert i opp-
delte doser.
Foreliggende oppfinnelse illustreres ved følgende eksempler.
Eksempel 1
Zli2lhYdroksY-3-isop_ro2Yi§mino-p_ro2^
En blanding av 18 g (0,12 mol) 7-hydroksyftalid, 180 g l-klor-2,3-epoksypropan (2 mol) og 0,5 ml piperidin, oppvarmes ved 100°C i omkring 5 timer, hvoretter uomsatt l-klor-2,3-epoksypropan avdestilleres i vakuum. Resten krystalliseres suksessivt fra metanol og etylacetat. Utbytte 12 g (48%) ,
smp. 88-90°C.
1 g av det således oppnådde 7-(2,3-epoksy-propoksy)-ftalid (0,00485 mol) oppløses i 150 ml metanol og 3,5 g isopropylamin (0,06 mol) tilsettes til oppløsningen ved omkring 20°C. Oppløsningen hensettes over natten og, etter at tynnsjiktskromatografi har vist at utgangsepoksydet er fullstendig oppbrukt, inndampes blandingen i vakuum og resten oppløses i metanol. Metning av den oppnådde organiske oppløsning med tørr hydrogenklorid gir et bunnfall som er 7-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-ftalidhydroklorid, utbytte 0,87 g (60%), smp. 195-196°C.
Eksempel 2
4-X23hydroksy-3-isogrop_ylamino-p_r
Forbindelsen fremstilles som angitt i eksempel 1 under anvendelse av 4-hydroksyftalid isteden for 7-hydroksyftalid,
smp. 198-200°C. Mellomproduktet 4-(2,3-epoksy-propoksy)-ftalid smelter ved 142-144°C.
Eksempel 3
7-j(2-hydroksY-3-tert-butylam
Forbindelsen fremstilles slik som angitt i eksempel 1 under anvendelse av tert-butylamin isteden for isopropylamin,
smp. 156-157°C.
Eksempel 4
Zli2lhYdroksy-<3-is>ogro£Y^<amino->gr
Forbindelsen oppnås som angitt i eksempel. 1 under anvendelse av 7-hydroksy-l-isokromanon isteden for 7-hydroksyftalid, smp. 183-185°C. Mellomproduktet 7-(2,3-epoksy-propoksy)-1-isokromanon smelter ved 94-96°C.
Eksempel 5
ZzI2zIiydroksy-3-tert-buty_laming-p^
Forbindelsen oppnås som angitt i eksempel 1 under anvendelse av 7-hydroksy-l-isokromanon isteden for 7-hydroksyftalid og tert-butylamin isteden for isopropylamin, smp. 199-201°C.
Eksempel 6
Forbindelsen oppnås som angitt i eksempel 1 under anvendelse av 4-hydroksyftalid isteden for 7-hydroksyftalid og tert-butylamin isteden for isopropylamin, smp. 251-252°C. Eksempel 7
8-X2zhydroksy-3-tert-butYlamino
Forbindelsen oppnås som angitt i eksempel 1 under anvendelse av 8-hydroksy-l-isokromanon isteden for 7-hydroksyftalid og tert-butylamin isteden for isopropylamin, smp. 144-145°C. Eksempel 8
5;X2-hyd^ok^y-3-ter^-bu^ylami^
Forbindelsen oppnås som angitt i eksempel 1 under anvendelse av 5-hydroksy-3-metyl-7-metoksy-l-isokromanon isteden for 7-hydroksyftalid og tert-butylamin isteden for isopropylamin, smp. 232-233°C.
Eksempel 9
<S>zi^z<hydroks>Y-<tert-but>Ylamino-pr i§2]SE25!5S2S2]S5Sl5t
Forbindelsen oppnås som angitt i eksempel 1 under anvendelse av 5-hydroksy-7-metoksy-3,3-dimetyl-l-isokromanon isteden for 7-hydroksyftalid, tert-butylamin isteden for isopropylamin og oksalsyre isteden for hydrogenklorid, smp. 191-193°C.
Eksempel 10
Ved hjelp av metoden som angitt i de foregående eksempler, kan følgende forbindelse fremstilles: 8-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-1-isokromanon-oksalat, smp. 147-149°C.
Fremstilling av mellomprodukter
Hydroksyftalidene som benyttes som utgangsforbindelser fremstilles som angitt i litteraturen. Hydroksyisokromanonene fremstilles ved hjelp av de nedenfor angitte metoder:
7- hydroksy- l- isokromanon
Denne forbindelse oppnås ved reduksjon av nitrogruppen
i 7-nitro-l-isokromanon til en aminogruppe fulgt av omsetning med natriumnitritt i surt medium og dekomponering av det oppnådde
diazoniumsalt. Alle prosesser utføres ved hjelp av velkjente metoder som benyttes for analoge forbindelser. Reduksjonen ut-
føres under anvendelse av jernpulver i nærvær av saltsyre, mens anvendelsen av aminogruppen til diazoniumsaltet bevirkes ved innføring av natriumnitritt i en oppløsning av aminoforbindelsen i fortynnet svovelsyre. Diazoniumsaltet dekomponeres ved å helle oppløsningen i kokende 50% svovelsyre. 7-hydroksy-l-isokromanon kan krystalliseres fra vann, smp. 181-182°C.
7-nitro-l-isokromanon-utgangsforbindelsen (smp. 124-
125°C) fremstilles fra 1-isokromanon ved hjelp av den metode som er beskrevet av J. Tirouflet for nitrering av ftalid (Bull. Soc.
Sei. Bretagne, No. 26, 7, 1951; Chemical Abstract, 47, 8692,
1953) .
8- hydroksy- l- isokromanon
Denne forbindelse oppnås ved demetylering av det til-
svarende 8-metoksyderivat (N.S. Narasimhan et al., Chem. Comm.
1970, 1552) .
Dernetyleringen utføres ved oppvarming i 4 timer ved
175°C med et overskudd av pyridinhydroklorid ifølge en kjent metode for spalting av etere; smp. 58-60°C (fra lett petroleum). 5- hydroksy- 7- metoksy- 3- metyl- l- isokromanon
3-hydroksy-5-metoksybenzosyremetylester omsettes med allylbromid i nærvær av kaliumkarbonat for oppnåelse av 3-allyl-oksy-5-metoksybenzosyremetylester; kp. 128-130°C/0,4 mmHg. Esteren hydrolyseres til den tilsvarende syre med 20% kalium-hydroksyd i vandig etanol. Ved oppvarming i 2 timer ved 230°C gjennomgår syren (smp. 85-87°C) en Claisen-omleiring og ring-
slutning hvorved den ønskede forbindelse oppnås; smp. 195-
197°C.
5- hydroksy- 7- metoksy- 3, 3- dimetyl- l- isokromanon
Forbindelsen oppnås ved hjelp av den ovenfor angitte
metode under anvendelse av 3-klor-2-metyl-l-propen isteden for allylbromid; smp. 231-233°C
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av B-adrenergisk blokkerende aminopropanoler med formelen:
hvor er isopropyl eller tert.butyl og n er 1 eller 2, idet (i) når n er 1, er Rj, R^ og R^ hydrogen og propoksykjeden i 7- eller 4-stillingen, og (ii) når n er 2, er R2 og R^ i 4-stillingen alltid hydrogen, mens R2 og R^ i 3-stillingen uavhengig er valgt fra hydrogen og metyl, R^ er hydrogen eller metoksy, og propoksykjeden kan befinne seg i en hvilken som helst stilling som er tilgjengelig for substitusjon i fenylringen, samt farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at et hydroksyderivat med formelen:
hvor R2, R^ og R^ og n har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et overskudd av l-halogen-2,3-epoksypropan, fortrinnsvis i nærvær av en katalytisk mengde av en organisk base, det således oppnådde produkt bringes i kontakt med et amin med formelen R^NH2, hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, og, om ønsket, omdannelse av det således erholdte produkt til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelsen 7-(2-hydroksy-3-tert,-butylamino-propoksy)ftalidhydroklorid.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelsen 8-(2-hydroksy-3-tert.-butylamino-propoksy)-1-isokromanonhydroklorid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2567873A GB1408984A (en) | 1973-05-30 | 1973-05-30 | Beta-adrenergic blocking aminopropanols |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO741844L NO741844L (no) | 1974-12-03 |
| NO141410B true NO141410B (no) | 1979-11-26 |
| NO141410C NO141410C (no) | 1980-03-05 |
Family
ID=10231556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO741844A NO141410C (no) | 1973-05-30 | 1974-05-21 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av beta-adrenergisk blokkerende aminopropanoler |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3935236A (no) |
| JP (1) | JPS5218701B2 (no) |
| AR (1) | AR208186A1 (no) |
| AT (1) | AT333276B (no) |
| AU (1) | AU475909B2 (no) |
| BE (1) | BE815745A (no) |
| CA (1) | CA1016184A (no) |
| CH (1) | CH592078A5 (no) |
| CS (1) | CS179917B2 (no) |
| DD (1) | DD114069A5 (no) |
| DK (1) | DK136216B (no) |
| ES (1) | ES426771A1 (no) |
| FI (1) | FI55508C (no) |
| FR (1) | FR2231387B1 (no) |
| GB (1) | GB1408984A (no) |
| HU (1) | HU167478B (no) |
| IE (1) | IE39401B1 (no) |
| IL (1) | IL44842A (no) |
| LU (1) | LU70170A1 (no) |
| NL (2) | NL161754C (no) |
| NO (1) | NO141410C (no) |
| RO (1) | RO64863A (no) |
| SE (1) | SE413507B (no) |
| SU (1) | SU496723A3 (no) |
| YU (1) | YU35886B (no) |
| ZA (1) | ZA742670B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55173936U (no) * | 1979-05-31 | 1980-12-13 | ||
| CN102875516B (zh) * | 2012-10-30 | 2015-06-03 | 中国药科大学 | 具有β-受体阻断活性的异色满酮类衍生物、其制备方法及用途 |
| CN110272407B (zh) * | 2019-07-22 | 2021-02-05 | 河北省农林科学院经济作物研究所 | 一种用于降血压的天然异色满酮类化合物 |
| CN115286605B (zh) * | 2022-08-19 | 2024-04-09 | 武汉大学 | 一种基于一氧化碳气体或一氧化碳替代源合成异色满酮类化合物的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3663570A (en) * | 1969-04-28 | 1972-05-16 | Sankyo Co | Coumarin derivatives |
-
1973
- 1973-05-30 GB GB2567873A patent/GB1408984A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-01-01 AR AR256703A patent/AR208186A1/es active
- 1974-04-26 ZA ZA00742670A patent/ZA742670B/xx unknown
- 1974-04-26 AU AU68294/74A patent/AU475909B2/en not_active Expired
- 1974-05-16 IL IL44842A patent/IL44842A/xx unknown
- 1974-05-21 NO NO741844A patent/NO141410C/no unknown
- 1974-05-22 AT AT425774A patent/AT333276B/de active
- 1974-05-23 CS CS7400003697A patent/CS179917B2/cs unknown
- 1974-05-24 FI FI1592/74A patent/FI55508C/fi active
- 1974-05-24 US US05/473,099 patent/US3935236A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-05-24 DK DK283074AA patent/DK136216B/da not_active IP Right Cessation
- 1974-05-24 YU YU1441/74A patent/YU35886B/xx unknown
- 1974-05-27 DD DD178779A patent/DD114069A5/xx unknown
- 1974-05-28 RO RO7478978A patent/RO64863A/ro unknown
- 1974-05-28 LU LU70170A patent/LU70170A1/xx unknown
- 1974-05-29 JP JP49060691A patent/JPS5218701B2/ja not_active Expired
- 1974-05-29 SE SE7407129A patent/SE413507B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-29 CA CA201,107A patent/CA1016184A/en not_active Expired
- 1974-05-29 NL NL7407174.A patent/NL161754C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-29 SU SU2026595A patent/SU496723A3/ru active
- 1974-05-29 HU HULE749A patent/HU167478B/hu unknown
- 1974-05-29 CH CH733974A patent/CH592078A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-30 BE BE144923A patent/BE815745A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-30 FR FR7418861A patent/FR2231387B1/fr not_active Expired
- 1974-05-30 IE IE1143/74A patent/IE39401B1/xx unknown
- 1974-05-30 ES ES426771A patent/ES426771A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-04-26 NL NL7903294A patent/NL7903294A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4258062A (en) | Phenoxy-amino-propanols | |
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| HU184359B (en) | Process for preparing substituted acyl-carbamides | |
| NO128869B (no) | ||
| EP0015156A1 (en) | Basically-substituted tricyclic pyrazoles, their preparation and their use as antiinflammatory agents | |
| NO122074B (no) | ||
| FI91638B (fi) | Menetelmä tetrasyklisten masennuslääkkeiden valmistamiseksi | |
| NO141410B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av beta-adrenergisk blokkerende aminopropanoler | |
| US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
| US4073909A (en) | Isoquinoline compounds | |
| CA1146953A (en) | (3-alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2- carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof, processes for their preparation, and medicaments containing them | |
| EP0011747B1 (de) | Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| US4067873A (en) | Certain 1-amino-3-(1-isoquinolinyl)oxy-2-propanol derivatives | |
| FI86174C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av substituerade 2 -hydroxipropiofenoner. | |
| US3394171A (en) | 3-amino-1-anthryl-, dihydroanthryl-or fluorenyl-oxy-2-propanols and the salts thereof | |
| NO125534B (no) | ||
| JPS648632B2 (no) | ||
| PL84226B1 (no) | ||
| FI85465C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenylpropyl-indolderivat. | |
| JPS5943454B2 (ja) | テトラヒドロナフタリントリオ−ル誘導体ならびにその製法 | |
| SU816402A3 (ru) | Способ получени аминопроизводных2-МЕТил-5-(2-ОКСиСТиРил)-1,3,4-ТиА-диАзОлА или иХ СОлЕй | |
| JPH0558636B2 (no) | ||
| US3799973A (en) | 1-(phenoxy)-3-alkylamino-2-propanols and the salts thereof | |
| US3996284A (en) | Naphthyl and tetrahydronaphthyl di-ethers | |
| DE2422193C3 (de) | Basisch substituierte Phthalide und Isochromanone sowie Verfahren zu deren Herstellung |