NO138805B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazolforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazolforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO138805B NO138805B NO1858/72A NO185872A NO138805B NO 138805 B NO138805 B NO 138805B NO 1858/72 A NO1858/72 A NO 1858/72A NO 185872 A NO185872 A NO 185872A NO 138805 B NO138805 B NO 138805B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- triazole
- ribofuranosyl
- formula
- compound
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- -1 TRIAZOLE COMPOUNDS Chemical class 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 7
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QMPFMODFBNEYJH-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-1,2,4-triazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=NN1 QMPFMODFBNEYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- SJCDBQHCQSIZHN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrotriazole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1NNC=C1 SJCDBQHCQSIZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZMGZEJEAAVXRG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrotriazole-3-carboxylic acid Chemical compound N1NN(C=C1)C(=O)O RZMGZEJEAAVXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXHRCPNRJAMMIM-ULQXZJNLSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-tritiopyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C([3H])=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 MXHRCPNRJAMMIM-ULQXZJNLSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFLUMYXAPXARJP-JBBNEOJLSA-N 3-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC(=O)NC1=O FFLUMYXAPXARJP-JBBNEOJLSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UZAZHIXEGDBPKD-SOOFDHNKSA-N 5-[(3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-3-carboxamide Chemical class N1C(C(=O)N)=NC(C2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=N1 UZAZHIXEGDBPKD-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- PZKFSRWSQOQYNR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=NC=NN1 PZKFSRWSQOQYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010006542 Bulbar palsy Diseases 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- FFLUMYXAPXARJP-UHFFFAOYSA-N D-showdomycin Natural products OC1C(O)C(CO)OC1C1=CC(=O)NC1=O FFLUMYXAPXARJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011765 DBA/2 mouse Methods 0.000 description 1
- 208000010454 Experimental Liver Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N Pyrazofurin Natural products OC1=C(C(=O)N)NN=C1C1C(O)C(O)C(CO)O1 XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000287433 Turdus Species 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- JRRCGOOKGUSEFK-YRNFEDNZSA-N [(2r,3r,4r)-3,4-dibenzoyloxy-5-bromooxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@H]1OC([C@@H]([C@@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)Br)OC(=O)C1=CC=CC=C1 JRRCGOOKGUSEFK-YRNFEDNZSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003622 anti-hsv Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000003865 brosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Natural products NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 238000007360 debenzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010884 herpes simplex virus keratitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- VQBGAUXDGQKKNT-UHFFFAOYSA-N methyl 1-trimethylsilyl-1,2,4-triazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1N=CN([Si](C)(C)C)N=1 VQBGAUXDGQKKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N pirazofurin Chemical compound OC1=C(C(=O)N)NN=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 201000002241 progressive bulbar palsy Diseases 0.000 description 1
- 208000009305 pseudorabies Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005801 respiratory difficulty Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Det er tidligere bare kjent to nukleoside antibiotiske midler med
5-leddede heterocykliske ringer. Disse er showdomycin og pyrazomycin,
som henholdsvis har strukturene 1 og 2:
Blant de hittil kjente syntetiske nukleoside antivirale midler er
de tre viktigste 5-iodo-2'-deoxyuridin (5-IDU), 9-/>-D-arabinof uran-osyladenin (Ara-A) og l-^-D-ai?=ebino-furanosyl cytosin (Ara-C). Av disse midler er bare 5-IDU (i o,l vektprosent løsning) tilgjengelig som handelsvare som et spesifikt antiviralt middel, og denne for-
bindelse har den ulempe at den har lav løselighet og høy toksisitet,
som fører til den uønskede store fortynning som den nå benyttes i„
Alonso et al i Jc Heterocyclic Chem. 7 1259-72 197o beskriver frem-stillingen av l-(£-D-ribofuranosyl)-4-karboksamido-l,2,3-triazol,
men nevner ikke den biologiske aktivitet. Witkowski og Robins i "The Chemical Synthesis of .the 1,2,4-Triazole Wucleosides related to Uridine, 2'-Deoxy-uridine, Tnymidine and Cytidine", J. Org. Chem.
33, 2635-41 (197o) foreslår forskjellige 1,2,4-triazol-nukleosid-
analoge forbindelser som mulige substanser for biologisk undersøkelse,
men ingen spesiell virkning er anmerket og senere under søkelser-har vist at av derivatene som her er beskrevet utøver bare 5-brom-3-nitro-l-(2,3,5-tr i—0—acetyl-Ø-O-r ibof ur anosyl )-l,2,4-triazol en svak antiviral virkning og denne virkning er utelukkende antatt å skrive seg fra cytotoksisiteten av forbindelsen»
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive ribofuranosyl—1,2,4-triazol—3-karboksamid—forbindelser med den aenerelle formel
hvori Rp er H eller acetyl og har samme betydning som R£ eller står for fosfats og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at man behandler en l-(-Q-acyl-blokkert-/^D-ribofuranosyl)-! , 2, 4-triazol-3-karboksylsyreester med den generelle formel hvori R' er lavere alkyl og Ac står for acetyl eller benzoyl ved at enten a) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori og R2 er H, forsepes forbindelser med formel II for å fjerne acylgruppene etterfulgt av behandling med ammoniakk, eller b) for fremstilling av forbindelsen med formel I hvori er fosfat og R2 er H, forsepes forbindelser med formel II for å fjerne acylgruppene etterfulgt av fosforylering og behandling med ammoniakk, eller c) for å danne en forbindelse med formel I hvori R^ og er acetyl omsettes en forbindelse med formel II ved sekvensen for reaksjonen under a) etterfulgt av re-acylering. Foretrukkede forbindelser omfatter slike med strukturen
såvel som 5'-fosfatet derav. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en antiviral aktivitet og i ikke-acylert eller "avblokkert" tilstand har de en vesentlig større vannoppløselighet enn tidligere kjente nukleoside antivirale midler, og 1-(/3-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-karboksamid nukleosid har vist et bredt spektrum av antiviral aktivitet såvel som antitumoraktivi-tet.
Metyl-1,2,4-triazol-3-karboksylat er et utgangsstoff for fremstilling av 1,2,4-triazol-nukleosider ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Denne forbindelse kan fremstilles konvensjonelt ved oksydasjon av 3-metyl-l,2,4-triazol etterfulgt av forestring av den dannede syre ifølge metoden til Cipens og Grinsteins Latvijas PSR Zinatnu Akad. Vestis., Kin. Ser.
(1965) (2) 2o4-o8 (Se CA. 63, 13243, 1965). Ved en reaksjons-måte dannes trimetyl-silyl-derivater av metyl-1,2,4-triazol-3-karboksylatet i kvantitativt utbytte ved omsetning med heksametyldisilazan under tilbakeløp og videre omsetning med et passende O-acylert halo-sukker GX for dannelse av for eksempel en blanding av O-benzoylert 1-((S-D-ribofuranosyl)-1, 2, 4-triazol-3-karboksylsyre-metylester og 5-karboksylsyre-metylester,
d. v. s. :
hvori B er benzoyl. 3-karboksylsyre-metylesteren separeres ved fraksjonert krystallisasjon eller, fortrinnsvis ved kolonne kromatografering over silika-gel. Debenzoylering og aminolyse gir 1- (/3-D-ribof uranosyl) -1,2, 4-triazol-3-karboksamidet.
Den foretrukkede syntesemetode er ved syrekatalysert sammen-slutning av et passende substituert triazol med det O-acyl blokkerte sukker (i dette tilfelle l-0-acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-/5-D-ribofuranose) etterfulgt av avblokkering og aminolyse, d.v.s. :
3—karboksamido-nukleosidene kan omdannes til det tilsvarende 5'-fosfat eller.ammonium eller alkalimetallsaltet av- fosfatet og benyttes som sådant. En fagmann vil være kjent med metoden og måten for fosforylering av nukleosider. I en foretrukket utførelsesform av. oppfinnelsen dannes 5'-fosfatet av l-O^-D-ribofuranosyl)-l,2,4-triazol-3-karboks-amidet ved omsetning av l-(/5-D-ribof uranosyl )-l, 2,4-tri'azol-3-karboksyl-syremetylester med POClg i trirnetylfosfats etterfulgt av hydrolyse i isvann for å gi det fri 5<*->fosfato Dannelse av ammoniumsaltet og aminolyse av metylesteren foregår samtidig.ved behandling.med vandig ammoniakk. Alkalimetallsalter av det fri 5'-fosfat av 1-C.Æ-D—ribof uranosyl )-l, 2, 4-triazol-3-karboksamid-nukleo3id kan således oppnås fra ammoniumsaltet av fosfatet ved ioneveksling.
Oppfinnelsen er beskrevet med henvisning til acetyl-' eller benzoyl-blokkering av 2', 3' og 51 og hydroksyl i glykosyldelen. Sutherland et al i Biochim. et Biophys Acta'l48, lo6 (1967) har beskrevet at acylering av cykliske nukleotider fremmer den cellulære txransporto ?å lignende måte kan de fri glykosylhydroksyler av forbindelsene fremstilt ifølge
I
oppfinnelsen bli acylert for forøket lipid-oppløselighet eller for eksempel forsynt med alkyl- eller alkarylsulfonylgrupper, som for eksempel tosyl, mesyl, brosyl, nisyl, etc. for det samme formål.
Mens den 1'-gruppe som blir erstattet i sukkerkomponentene diskutert ovenfor er angitt som acetyl, eller i silyleringsmetoden som halo,
vil det være klart at enhver erstattbar gruppe kan benyttes under forut-setning av at biprodukter lar seg skille ut.
Oppfinnelsen beskrives nedenfor ved hjelp av eksempler, hvor alle
deler og prosentangivelser er på vektbasis. Alle fordampningsprosedyr-ene er utført i en roterende fordamper under forminsket trykk ved 35° C.
Fremstilling av utgangsforbindelser
l-(2, 3,5-tri-O-benzoyl-^i-D-ribof uranosyl-1,2, 4-triazol-3~karboksylsyre-metylester og l-(2,3,5-tri-0-benzoyl-/5-D-ribof uranosyl )-l,2,4-triazol-5-karboksylsyre-metylester
A. Silyleringsmetoden
En suspensjon av metyl 1,2,4-triazol-3-karboksylat Cl4.o g,
llo mmol) og heksametyldisilazan (loo ml) kokes under tilbakeløp under omrøring inntil utvikling av ammoniakk opphører (ca. 2 timer)o Overskudd av heksametyl-disilazan fjernes under redusert trykk
og gir 2o,6 g { loo%) av N-trimetylsilylderivatet av metyl— 1,2,4-triazol-3-karboksylat.
En løsning som inneholder metyl-N-(trimetylsilyl)-l,2,4-triazol-3-karboksylat (2b.6 g, llo mmol) og 2,3,5-tri-O-benzoyl-D-ribofuranosylbromid (52.5 g, loo mmol) i vannfritt acetonitril (3oo ml) holdes ved 25°C i tre dager. Løsningsmidlet fjernes og resten krystalliseres fra etanol. Omkrystallisasjon av materialet fra etylacetat-etanol og kolonne-kromatografering av filtratet over silika-gel med kloroform gir ren l-(2,3,5- tri-o-benzoyl-/J-D-ribof uranosyl )-l ,2,4-triazol-3-karboksylsyre-metylester (25.1 g, 44„o%) med smeltepunkt 137 - 139° C. I
Analyse: Teoretisk for C3oH25<N>3<0><1> c " 63.o4,
H « 4.41, N b 7.35. Funnet:.' C 62.91, H 4.17,
N » 7olo.
Den hurtigst vandrende komponent fra silika-gel-kolonnen krystalliseres fra etanol og gir l-(2,3,5-tri-O-benzoyl-zS-D-ribofuranosyl )-l,2,4-triazol-5-karboksylsyre-metylester (13.2 g, 23.1%) med smeltepunkt 122 - 124° C.
Analyse: Funnet: C 63,26, - H <=> "4,35, N 7,12
B. Smeltemetoden
En blanding av metyl-1,2,4~triazol-3—karboksylat (12„7 g, loo
mmol) og l-0-acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-$-|Jr-ribofuranbse
(55.4 g, llo mmol) oppvarmes i et bljebad som holdes ved 16o - 165° C. Etter at sukkeret er smeltet tilsettes bis(p.-nitrofenyl)fosfat (4oo mg) under omrtøring og blandingen oppvarmes under redusert trykk ved 16o - 165° C i 15 - 2o minutter. Krystallisasjonen av resten fra etylacetat-etanol ga 42,5 g (74,5%) av det samme produkt med smeltepunkt 137 139° G.
2. 1-C2, 3,5-tri-0-acetyl-/8-D-ribof ur anosyl )-1,2,4-triazol-3-karboksylsyre-metylester
En blanding av metyl-1,2,4-triazol-3-karboksylat (12.7 g,
o.lo mol) og 1,2,3,5-tetra-O-acetyl-P-D-ribofuranose (31, 8 g, o,lo mol) oppvarmes i et oljebad som holdes ved 166 165° C inntil sukkeret er smeltet. Bis(]D-nitrofenyl)fosfat (25o mg) tilsettes og oppvarmes ved 16o - 165° C under omrøring og redusert trykk i ,.15 — 2o. minutter..
Resten løses i varm benzen, løsningen filtreres og cykloheksan tilsettes til filteret for å gi et krystallinsk produkt (3o,o g, 77,8%) med smeltepunkt lo7 - lo9° C.
Analyse: Teoretisk for C^^g^Gg: C = 46,75, H = 4,97,
N = lo,91
Funnet: C = 46,88 H = 5,o3, N = lo,64.
Eksempel I
1- Qfl- Q- ribofuranosyl)- l, 2, 4- triazol- 3- karboksamid Metode 1
En løsning av 1-(2,3,5-tri-Q-benzoyl-^-D-ribofuranosyl)-1,2, 4-triazol-3-karboksylsyre-metylester (16,o g, 28,o ,,ol) i metanol (3oo, ml, på forhånd mettet med vannfri ammoniakk ved 0° C) holdes i en lukket trykkflaske ved 25° C i 3 dager. Løsningsmidlet fjernes og produktet krystalliseres fra etanol og gir 6,7 g (98%) produkt med smeltepunkt 174 -176° C. Omkrystallisasjon av produktet fra vandig etanol gir en annen krystallinsk form av nukleosidet med smeltepunkt 166 - 168° C.
Analyse: Teoretisk for <c>8Hi2N4°5 : C = 39'34' H = 4'95'
N = 22,94
Funnet: C = 39.08, H = 5,lo, N = 22,67.
Metode 2
En løsning av 1-(2,3,5-tri-0-acetyl-/6-D-ribof uranosyl)-1,2, 4-triazol-3-karboksylsyre-metylester (lo,o g, 26,o mmol) i metanol (7o ml) mettet ved 0° C med vannfri ammoniakk holdes i en lukket trykkolbe ved 25° C i 18 timer. Produktet krystalliseres fra etanol og gir 1- (/5-D-ribofuranosyl) -1, 2, 4, -triazol-3-karboksamid (5,7o g, 9o. o%).
Metode 3
En løsning av 1- (2, 3, 5-tri-0-benzoyl-£-jD-ribofuranosyl)-1, 2, 4-triazol-3-karboksylsyre-metylester (25,o g, 43,8 mmol) og natrium-metoksyd (4oo mg) i metanol (2oo ml) holdes under tilbakeløp i 45 minutter. Løsningen nøytraliseres med "Bio-Rad AG5o-X2(H)", filtreres og filtratet konsentreres til en sirup. Sirupen krystalliseres fra metanol-etylacetat og gir 8,og (7o,5%)
produkt med smeltepunkt 117-119° C.
Analyse: Teoretisk for <C>9Hi3N3°6 : c = 41,7o, H = 5,o6,
N = 16,21
Funnet: C = 41,57, H = 5,13, N = 16,16.
1-(/5-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-karboksylsyre-metylesteren i metanol (på forhånd mettet med vannfri ammoniakk ved 0° C) ble holdt i en lukket trykk-kolbe ved 25° C i 3 døgn. Løsningsmidlet ble.fjernet og produktet krystallisert fra etanol til å gi det ønskede 1- (/&-D-ribofuranosyl) -1,2, 4-triazol-3-karboksamid.
Eksempel II
1- (/ 3- D- ribof uranosyl) - 1, 2, 4- triazol- 3- karboksamid 5' - fosf at-ammoniumsalt
En løsning av 1- (Æ-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-karboksylsyre-metylester (259 mg, l,oo mmol), trimetylfosfat (3.o ml) og fosforyl-klorid (o.2o ml) omrøres ved 0° C i 1,5 time. Det tilsettes isvann og løsningen nøytraliseres med vandig natriumhydrogenkarbonat. Løsningen ekstraheres med kloroform og den vandige fase avkjøles til 0° C og mettes med ammoniakk. Løsningen holdes ved 25° C i 16 timer og da filtreres den og filtratet konsentreres til et lite volum.
Tilsetning av etanol ga en utfelling som løses i vann og sendes gjennom en Bio-Rad AG5oW-X2 (NH4) kolonne (2o ml). Konsentrasjonen av fraksjonene som inneholdt nukleosidet ga ammoniumsaltet av 1- (/3-D-ribofuranosyl) -1, 2, 4-triazol-3-karboksamid 5' -fosfat
(19o mg, 53, o%).
Analyse: Teoretisk for CgH^NgOgP.f^O : C = 26,74, H = 5, o5,
N = 19,5o.
Funnet: C = 26,78, H = 5,23, N = 19,68.
Eksempel III
1- ( 2, 3, 5- tri- D=racetvl- - D- ribofuranosyl) - 1, 2, 4- triazol- 3-karboksamid
En løsning av 1-(tø-JD-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-karboksamid (488 mg, 2,oo mmol) i pyridin (lo-,o ml) som inneholder eddiksyre-anhydrid (l,o ml) holdes ved o - 5° C i 22 timer. Etanol (l,o ml) tilsettes og løsningen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet fjernes og vann tilsettes til resten. Blandingen ekstraheres med metylenklorid (3 porsjoner hver på 2o ml) og det organiske lag ekstraheres méd vannholdig natriumhydrogenkarbonat og vann. Den organiske fase tørkes så over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til en sirup, som tilføres til en kolonne av silika-gel. Det elueres med kloroform-metanol i forhold 19:1 som gir et rent produkt som et amorft fast stoff (56o mg, 75.6%).
Analyse: Teoretisk for ci4Hi8N4°8 : c = 45,4o, H = 4,9o,
N = 15,13.
Funnet: C = 45,36, H = 4,66, N = 14,9o.
Farmakologisk prøving
1- (2, 3, 5-tri-0-acetyl-/3-D-ribof uranosyl) -1, 2, 4-triazol-3-karboksamid gir en vesentlig økning av antall overlevende dyr såvel som midlereoverlevelsestid for de behandlende dyr relativt til kontrolldyr når forbindelsen tilføres oralt to ganger over et tidsrom av 9 dager i doser av 125 og 25o mg/kg pr. dag til mus som er smittet med influensa virus (Jap 3o5).
Således ble antivirale midler, fremstilt ifølge oppfinnelsen testet overfor både små og store virus av både DNA og RNA typer ved en virusvurderings (VR)-metode ifølge Sidwell :et al> Appl. Microbiol. 22, 797 (1971). V.R.> l.o indikerer en entydig antiviral aktivitet. V.R. i området o,5 - o,9 indikerer en moderat antiviral aktivitet, V.R. <o.5 antyder en liten eller ingen synlig antiviral aktivitet. Resultatene er angitt i tabellen som for sammenlignings skyld omfatter data fra forskjellige kjente antivirale midler, og resultatene er oppnådd ved forsøk på Microtest II (Falcon Plastics) plastplater med et enkelt lag av
KB eller RK13 celler.
Av de virustypene som benyttes i undersøkelsen er herpes type 1 anvendt i labialis (forkjølelses-sår), herpes keratitis og herpes encephalitis. Herpes type 2 forårsaker herpes genitalis, en vanlig og smittsom form for venerisk sykdom. Myxoma forårsaker død hos tamme og ville kaniner med forutgående åndedrettsvansker og kraftig oppsvelling. Pseudorabies forårsaker smittsom bulbarlammelse kjent som "mad itch" sykdom hos kveg, sauer, griser, hunder og mink. Parainfluensavirus forårsaker en mild øvre luftveisykdom hos mennesker, spesielt hos små barn, og opptrer ved kvegkonjunktivitis. Vaccinia er en avirulent form av koppevirus benyttet for koppe-vaksinasjon og bruk av denne resulterer av og til i uønskede virkninger. Rhino type 13 er en av de mange virusene som opptrer ved en vanlig forkjølelse. Den første forbindelse i tabellen ble testet med kaniner og hamstere med ikke-giftige doser og den viser vesentlig anti-HSV-keratitis aktivitet. Forbindelsen hindrer vesentlig ut-viklingen av HSV-induserte lesjoner i musehaler når det tilføres lokalt til infeksjon. Den har også blitt testet i mus mot influensa A2, influensa B og parainfluensa 1 og disse resultatene har vist en meget betydelig antiviral aktivitet. Denne forbindelse slik som det fremgår av tabellen, viser et spektrum av antiviral aktivitet som vesentlig er bredere enn det som vises av IDU, Ara-A eller Ara-C. I tillegg til den antivirale aktivitet angitt ovenfor er det også funnet at 1- (/?,^D-ribofuranosyl)-1, 2, 4-triazol-3-karboksamid hindrer vekst av bakterien Pseudomonas aeruqinosa og soppen Candida albicans og Cryptococcus diffluents.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen viser lav cyto-toksisitet og de er løselige i vann.
1- (/3-D-ribof uranosyl)-1, 2 , 4-triazol-3-karboksamid viser også en interessant antitumor-aktivitet. Tre grupper av C 57 Blk/6 mus
(6 dyr i hver gruppe) ble gitt subkutan tilførsel av adeno-karcinoma-755. To grupper mottok forbindelsen (loo mg/kg x 7 dager og 2oo mg/kg x 7 dager) intraperitonealt, mens den tredje kontroll-gruppe bare mottok en saltløsning. Etter 16. døgn viste de behandlede dyr henholdsvis 18% og 63% hemning av tumor sammenlignet med kontrolldyrene. I et lignende eksperiment ble DBA/2 mus inokulert med L-121o leukemia (1 x lo celler pr. dyr), og det viste 31% økning i midlere overlevelsestid sammenlignet med kontrolldyrene når dyrene ble behandlet med forbindelsen (25o mg(kg x 7 dager).
Ved tilførsel av en dose lik 25o mg/kg i 14 dager ga forbindelsen 8o% overlevende mus (Swiss) som har intraperitonal tilførsel av Ehrlich ascites carcinoma. Marginal in vivo aktivitet overfor Novikoff hepatoma var også observert.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-karboksamid—forbindelser med den generelle formel hvori Rp er H eller acetyl og R, har samme betydning som R2 eller står for fosfat,karakterisert ved 'at man behandler en l-C-O-acyl-blokkert-A-D-ribofuranosyl)-l,2,4-triazol-3-karboksyl- svreester'med den generelle formel hvori R' er lavere alkyl og Ac står for acetyl eller benzoyl ved at enten a) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R, og R er H, forsepes forbindelser med formel II for å fjerne acylgruppene etterfulgt av behandling med ammoniakk, eller b) for fremstilling av forbindelsen med formel I hvori R, er fosfat og R2 er H, forsepes forbindelser med formel II for å fjerne acylgruppene etterfulgt av fosforylering og behandling med ammoniakk, eller c) for å danne en forbindelse med formel I hvori R^ og R2 er acetyl omsettes en for* indelse med formel II ved sekvensen for reaksjonen under a) etterfulgt av re-acylering.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14901771A | 1971-06-01 | 1971-06-01 | |
| US24025272A | 1972-03-31 | 1972-03-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO138805B true NO138805B (no) | 1978-08-07 |
| NO138805C NO138805C (no) | 1978-11-15 |
Family
ID=26846393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO1858/72A NO138805C (no) | 1971-06-01 | 1972-05-26 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazolforbindelser |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3798209A (no) |
| JP (5) | JPS5527076B1 (no) |
| AR (1) | AR199463A1 (no) |
| AU (1) | AU461900B2 (no) |
| BE (1) | BE784195A (no) |
| BG (1) | BG22827A3 (no) |
| CA (1) | CA997756A (no) |
| CH (1) | CH614452A5 (no) |
| DD (1) | DD99791A5 (no) |
| DE (1) | DE2220246A1 (no) |
| DK (2) | DK143069C (no) |
| EG (1) | EG11406A (no) |
| ES (1) | ES403142A1 (no) |
| FR (1) | FR2140126B1 (no) |
| GB (1) | GB1353565A (no) |
| HK (1) | HK23876A (no) |
| HU (1) | HU167614B (no) |
| IE (1) | IE36478B1 (no) |
| IL (1) | IL39416A (no) |
| IN (1) | IN142290B (no) |
| IS (1) | IS913B6 (no) |
| LU (1) | LU65446A1 (no) |
| MC (1) | MC921A1 (no) |
| MY (1) | MY7600203A (no) |
| NL (1) | NL7207156A (no) |
| NO (1) | NO138805C (no) |
| RO (1) | RO62435A (no) |
| SE (3) | SE405604B (no) |
Families Citing this family (97)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3984396A (en) * | 1971-06-01 | 1976-10-05 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 1-(β,-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazole acid esters |
| DE2401449A1 (de) * | 1973-01-16 | 1974-07-25 | Voorhees | Pharmazeutische zusammensetzung zur linderung von hautproliferationserkrankungen |
| US3888843A (en) * | 1973-06-12 | 1975-06-10 | Toyo Jozo Kk | 4-carbamoyl-1-' -d-ribofuranosylimidazolium-5-olate |
| AR207138A1 (es) * | 1974-03-18 | 1976-09-15 | Icn Pharmaceuticals | Metodo para la obtencion de 1,2,4-triazoles n-substituidos y sus sales de adicion |
| GB1482736A (en) * | 1974-03-18 | 1977-08-10 | Icn Pharmaceuticals | 1-(beta-d-ribofuranosyl)-1,2,4-triazole acid derivatives |
| US3960836A (en) * | 1974-07-22 | 1976-06-01 | Eli Lilly And Company | Acylated derivatives of pyrazofurin and process for their preparation |
| US4007198A (en) * | 1975-05-01 | 1977-02-08 | American Cyanamid Company | Substituted 1,2,4-triazole carboxamide |
| US4138547A (en) * | 1977-12-22 | 1979-02-06 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing 1,2,4-triazole nucleosides |
| JPS57146593A (en) * | 1981-03-09 | 1982-09-10 | Ajinomoto Co Inc | Preparation of ribofuranosyltriazole derivative |
| US4451648A (en) * | 1981-08-19 | 1984-05-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Process for the production of 2-β-D-ribofuranosylthiazole-4-carboxamide |
| US4531001A (en) * | 1982-03-23 | 1985-07-23 | Brigham Young University | 2-β-D-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide compounds |
| US4446315A (en) * | 1982-09-24 | 1984-05-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adenosine 5'-triphosphate-4-carboxamide-ribofuranosylthiazole |
| JPS5964648U (ja) * | 1982-10-22 | 1984-04-28 | 阿波野 政晴 | 日覆用骨格 |
| BE902199A (fr) * | 1984-10-29 | 1985-07-31 | Vira Tek Inc | Procede de traitement medical de maladies virales utilisant le 1-beta-d-ribofurannosyl-1, 2,4-triazole-3-carboxamide. |
| NZ213370A (en) * | 1985-01-16 | 1989-03-29 | Vira Tek Inc | Method of treating viral infections of selected trees and field crops using ribavirin (1-b-d-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide) or the 2,3,5-triacetyl or 5'-butyryl derivative thereof |
| DE3606634A1 (de) * | 1986-02-28 | 1987-09-03 | Mack Chem Pharm | Isohexid-nucleoside, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| BR8607124A (pt) * | 1986-03-27 | 1988-04-05 | Harry Edward Gruber | Um metodo de aumentar a excrecao de adenosina |
| US4925930A (en) * | 1988-11-02 | 1990-05-15 | Nucleic Acid Research Institute | Synthesis and anti-leukemic activity of alkyl-1-(β-D-ribofuranosyl)[1,2,4]triazole-3-carboximidates |
| US5438131A (en) * | 1992-09-16 | 1995-08-01 | Bergstrom; Donald E. | 3-nitropyrrole nucleoside |
| KR20030032908A (ko) * | 1999-12-23 | 2003-04-26 | 아이씨엔 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | Ｌ-누클레오시드, ｌ-누클레오티드 및 이들의 유사체에대한 조성물 및 방법 |
| US7638496B2 (en) * | 2000-02-15 | 2009-12-29 | Valeant Pharmaceuticals North America | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base |
| US6495677B1 (en) * | 2000-02-15 | 2002-12-17 | Kanda S. Ramasamy | Nucleoside compounds |
| US6455508B1 (en) * | 2000-02-15 | 2002-09-24 | Kanda S. Ramasamy | Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides |
| MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| CN101099745A (zh) * | 2000-05-26 | 2008-01-09 | 艾登尼科斯（开曼）有限公司 | 处理黄病毒和瘟病毒的方法和组合物 |
| US6815542B2 (en) * | 2000-06-16 | 2004-11-09 | Ribapharm, Inc. | Nucleoside compounds and uses thereof |
| BR0017318A (pt) * | 2000-08-22 | 2004-06-15 | Ribapharm Inc | Especificidade beneficiada no tratamento de doenças |
| US6878364B2 (en) * | 2000-12-01 | 2005-04-12 | Cornell Research Foundation, Inc. | Animal model for flaviviridae infection |
| US20040014696A1 (en) * | 2000-12-07 | 2004-01-22 | Johnson Lau | Specificity in treatment of diseases |
| US6720000B2 (en) * | 2001-03-19 | 2004-04-13 | Three Rivers Pharmaceutical, Llc | Process for producing wet ribavirin pellets |
| EP1281715B1 (en) * | 2001-07-30 | 2003-10-22 | Clariant Life Science Molecules (Italia) SpA | Process for the preparation of ribavirin |
| JP2005504087A (ja) * | 2001-09-28 | 2005-02-10 | イデニクス（ケイマン）リミテツド | ４’が修飾されたヌクレオシドを使用するｃ型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物 |
| EP1443911A1 (en) * | 2001-11-02 | 2004-08-11 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing quick dissolving, high loading ribavirin compositions |
| KR100411398B1 (ko) | 2001-12-06 | 2003-12-18 | 주식회사유한양행 | 베타-디-리보푸라노즈 유도체의 제조방법 |
| US7608600B2 (en) * | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| US7456155B2 (en) * | 2002-06-28 | 2008-11-25 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2′-C-methyl-3′-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| TW200500375A (en) | 2002-06-28 | 2005-01-01 | Idenix Cayman Ltd | Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae |
| NZ537662A (en) * | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| US20040067877A1 (en) * | 2002-08-01 | 2004-04-08 | Schinazi Raymond F. | 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections |
| US7538094B2 (en) * | 2002-09-19 | 2009-05-26 | Three Rivers Pharmacueticals, Llc | Composition containing ribavirin and use thereof |
| RU2005118421A (ru) | 2002-11-15 | 2006-01-20 | Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) | 2'-разветвленные нуклеозиды и мутация flaviviridae |
| US7598373B2 (en) * | 2002-12-12 | 2009-10-06 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for the production of 2-C-methyl-D-ribonolactone |
| BR0316868A (pt) * | 2002-12-23 | 2005-10-25 | Idenix Cayman Ltd | Processo para a produção de pró-medicamentos de nucleosìdeo-3' |
| JP2006524227A (ja) * | 2003-03-28 | 2006-10-26 | ファーマセット，インク． | フラビウイルス科ウイルス感染の治療のための化合物 |
| CA2734066A1 (en) | 2003-05-30 | 2005-01-13 | Pharmasset, Inc. | Modified fluorinated nucleoside analogues |
| EP1658302B1 (en) | 2003-07-25 | 2010-08-25 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c |
| WO2005018330A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-03-03 | Pharmasset, Inc. | Dosing regimen for flaviviridae therapy |
| US20050187192A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-08-25 | Kucera Pharmaceutical Company | Phospholipids for the treatment of infection by togaviruses, herpes viruses and coronaviruses |
| WO2006000922A2 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Idenix (Cayman) Limited | 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae |
| CN101023094B (zh) * | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
| AU2005285045B2 (en) * | 2004-09-14 | 2011-10-13 | Gilead Pharmasset Llc | Preparation of 2'fluoro-2'- alkyl- substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives |
| JP5249028B2 (ja) * | 2005-07-25 | 2013-07-31 | インターミューン・インコーポレーテッド | Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規大環状阻害剤 |
| EP1999129B1 (en) * | 2005-10-11 | 2010-12-29 | Intermune, Inc. | Compounds and methods for inhibiting hepatitis c viral replication |
| WO2007075876A2 (en) * | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
| KR101059593B1 (ko) | 2006-04-11 | 2011-08-25 | 노파르티스 아게 | Ｈｃｖ/ｈｉｖ 억제제 및 이들의 용도 |
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| EP2198870A4 (en) | 2007-08-27 | 2011-08-03 | Univ Nagoya Nat Univ Corp | ACTIVATOR FOR BLOOD COAGULATION FACTOR VII PROMOTER AND USE THEREOF |
| WO2009028573A1 (ja) | 2007-08-27 | 2009-03-05 | National University Corporation Nagoya University | 血液凝固障害におけるリバビリンの利用 |
| US20090082414A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched viramidine |
| WO2009105258A1 (en) | 2008-02-22 | 2009-08-27 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Oligomer conjugates of heteropentacyclic nucleosides |
| TW200946541A (en) * | 2008-03-27 | 2009-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound |
| CA2720729A1 (en) * | 2008-04-15 | 2009-11-26 | Intermune, Inc. | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication |
| US8173621B2 (en) * | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| KR20110075019A (ko) * | 2008-10-15 | 2011-07-05 | 인터뮨, 인크. | 치료용 항바이러스성 펩티드 |
| RS53347B (en) | 2008-12-09 | 2014-10-31 | Gilead Sciences, Inc. | TOLL-SIMILAR RECEPTOR MODULATORS |
| KR20110104074A (ko) | 2008-12-23 | 2011-09-21 | 파마셋 인코포레이티드 | 퓨린 뉴클레오시드의 합성 |
| BRPI0922508A8 (pt) * | 2008-12-23 | 2016-01-19 | Pharmasset Inc | Análogos de nucleosídeo |
| SG172359A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-07-28 | Pharmasset Inc | Nucleoside phosphoramidates |
| US8512690B2 (en) | 2009-04-10 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors |
| US20110182850A1 (en) | 2009-04-10 | 2011-07-28 | Trixi Brandl | Organic compounds and their uses |
| TWI598358B (zh) * | 2009-05-20 | 2017-09-11 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| AU2010298028A1 (en) * | 2009-09-28 | 2012-04-19 | Intermune, Inc. | Cyclic peptide inhibitors of hepatitis C virus replication |
| US20110082182A1 (en) * | 2009-10-01 | 2011-04-07 | Intermune, Inc. | Therapeutic antiviral peptides |
| WO2011076923A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale | Inhibitor for inosine monophosphate (imp) dehydrogenase and/or viral rna polymerase for treatment of hepatitis e |
| SG188957A1 (en) * | 2010-01-25 | 2013-05-31 | Enanta Pharm Inc | Hepatitis c virus inhibitors |
| US8933110B2 (en) | 2010-01-25 | 2015-01-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
| PT2752422T (pt) | 2010-03-31 | 2017-11-07 | Gilead Pharmasset Llc | Síntese estereosseletiva de princípios ativos contendo fósforo |
| PL3290428T3 (pl) | 2010-03-31 | 2022-02-07 | Gilead Pharmasset Llc | Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu |
| EA201390532A1 (ru) | 2010-10-08 | 2013-09-30 | Новартис Аг | Композиции сульфамидых ингибиторов ns3, содержащие витамин е |
| PT3042910T (pt) | 2010-11-30 | 2019-04-16 | Gilead Pharmasset Llc | 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c |
| EP2654900A1 (en) | 2010-12-20 | 2013-10-30 | Gilead Sciences, Inc. | Combinations for treating hcv |
| CA2752008A1 (en) | 2011-09-13 | 2013-03-13 | Universite De Montreal | Combination therapy using ribavirin as elf4e inhibitor |
| AP2014007575A0 (en) | 2011-09-16 | 2012-04-30 | Gilead Pharmasset Llc | Methods for treating HCV |
| US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
| US9227990B2 (en) | 2012-10-29 | 2016-01-05 | Cipla Limited | Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof |
| US20140205566A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-07-24 | Novartis Ag | Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof |
| NZ625087A (en) | 2013-01-31 | 2017-05-26 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
| PL3038601T3 (pl) | 2013-08-27 | 2020-08-24 | Gilead Pharmasset Llc | Formulacja złożona dwóch związków przeciwwirusowych |
| WO2015197535A1 (en) | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Modified release pharmaceutical compositions of sofosbuvir and ribavirin |
| EP2959901A1 (en) | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of sofosbuvir and ribavirin |
| US20170151272A1 (en) | 2014-06-23 | 2017-06-01 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | A novel pharmaceutical composition of sofosbuvir and ribavirin |
| PL3166607T3 (pl) | 2014-07-11 | 2023-02-20 | Gilead Sciences, Inc. | Modulatory receptorów toll-podobnych do leczenia hiv |
| JP2017526730A (ja) | 2014-09-16 | 2017-09-14 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーターの固体形態 |
| TW201817714A (zh) | 2016-08-30 | 2018-05-16 | 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產權有限公司 | 抑制3c及3cl蛋白酶之化合物及其使用方法 |
| CN110713464B (zh) * | 2019-10-31 | 2023-03-31 | 重庆大学 | 一种芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物及其制备方法和应用 |
| WO2021209563A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
-
1972
- 1972-03-31 US US00240252A patent/US3798209A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-04-25 DE DE19722220246 patent/DE2220246A1/de not_active Withdrawn
- 1972-05-11 AU AU42157/72A patent/AU461900B2/en not_active Expired
- 1972-05-11 IL IL39416A patent/IL39416A/xx unknown
- 1972-05-12 DK DK237072A patent/DK143069C/da not_active IP Right Cessation
- 1972-05-12 IE IE638/72A patent/IE36478B1/en unknown
- 1972-05-13 JP JP4760172A patent/JPS5527076B1/ja active Pending
- 1972-05-13 GB GB2241972A patent/GB1353565A/en not_active Expired
- 1972-05-15 IS IS2075A patent/IS913B6/is unknown
- 1972-05-20 EG EG203/72A patent/EG11406A/xx active
- 1972-05-24 ES ES403142A patent/ES403142A1/es not_active Expired
- 1972-05-25 CH CH776572A patent/CH614452A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-05-26 NL NL7207156A patent/NL7207156A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-05-26 NO NO1858/72A patent/NO138805C/no unknown
- 1972-05-29 DD DD163262A patent/DD99791A5/xx unknown
- 1972-05-30 AR AR242262A patent/AR199463A1/es active
- 1972-05-31 MC MC995A patent/MC921A1/xx unknown
- 1972-05-31 BG BG20615A patent/BG22827A3/xx unknown
- 1972-05-31 BE BE784195A patent/BE784195A/xx unknown
- 1972-05-31 HU HUIE507A patent/HU167614B/hu unknown
- 1972-05-31 CA CA143,816A patent/CA997756A/en not_active Expired
- 1972-05-31 FR FR7219501A patent/FR2140126B1/fr not_active Expired
- 1972-05-31 SE SE7207131A patent/SE405604B/xx unknown
- 1972-06-01 LU LU65446D patent/LU65446A1/xx unknown
- 1972-06-01 RO RO7200071105A patent/RO62435A/ro unknown
-
1974
- 1974-05-09 IN IN1026/CAL/1974A patent/IN142290B/en unknown
-
1976
- 1976-04-22 HK HK238/76*UA patent/HK23876A/xx unknown
- 1976-11-12 DK DK509876A patent/DK509876A/da unknown
- 1976-12-30 MY MY203/76A patent/MY7600203A/xx unknown
-
1978
- 1978-01-13 JP JP325978A patent/JPS5387356A/ja active Granted
- 1978-01-13 JP JP325878A patent/JPS5395974A/ja active Granted
- 1978-01-13 JP JP326178A patent/JPS53108973A/ja active Pending
- 1978-01-13 JP JP326078A patent/JPS53124271A/ja active Pending
- 1978-02-20 SE SE7801925A patent/SE7801925L/xx unknown
- 1978-02-20 SE SE7801926A patent/SE7801926L/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO138805B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazolforbindelser | |
| USRE29835E (en) | 1,2,4-Triazole nucleosides | |
| US6211158B1 (en) | Desazapurine-nucleotide derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and the use thereof for nucleic acid sequencing and as antiviral agents | |
| JP2675749B2 (ja) | デスアザプリン−ヌクレオシド−誘導体 | |
| Nishimura et al. | Studies on Synthetic Nucleosides. IV. A New Synthetic Method of Pyrimidine and Purine Ribosides | |
| JP2003176296A (ja) | 単環式ヌクレオシド、その類似体および使用 | |
| AU2003213628A1 (en) | Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs | |
| CA2419399A1 (en) | Nucleoside derivatives for the treatment of hepatitis c | |
| KR20060123707A (ko) | 치료제로서의 신규 트리시클릭 뉴클레오시드 또는뉴클레오티드 | |
| FI63946C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5'deoxi-5-fluorcytidin och 5'-deoxi-5-fluoruridin | |
| KR890000762B1 (ko) | 1-β-D-아라비노프라노실-(E)-5-(2-할로게노비닐)우라실-5'-인산의 제조방법 | |
| US6114520A (en) | 5'-deoxy-cytidine derivatives | |
| NO171507B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nukleotidderivater | |
| JPH09504541A (ja) | ５‐フルオロウラシル誘導体 | |
| EP0043722B1 (en) | Beta-d-arabinofuranosylimidazo (4,5-c)pyridine compounds and processes for their production | |
| HIROTA et al. | Synthesis and Anti-human Immunodeficiency Virus (HIV-1) Activity of 3'-Deoxy-3'-(triazol-1-yl) thymidines and 2', 3'-Dideoxy-3'-(triazol-1-yl) uridines, and Inhibition of Reverse Transcriptase by Their 5'-Triphosphates | |
| US4056674A (en) | Derivatives of 3-deazaguanine | |
| Chu et al. | Nucleosides. 107. Synthesis of 5-(. beta.-D-arabinofuranosyl) isocytosine and related C-nucleosides | |
| US4908441A (en) | Deoxyadenosine compounds and methods of making and using the same | |
| Barr et al. | Synthesis of some 5-halogenovinyl derivatives of uracil and their conversion into 2′-deoxyribonucleosides | |
| Alexandrova | 4′-C-nucleoside derivatives: Synthesis and antiviral properties | |
| EP0445258B1 (en) | 5'-alkylphosphonylnucleosides as antivirals | |
| Schmidt et al. | Bicyclic nucleosides related to pyrimidine nucleosides. IV. Synthesis of 4-and 6-ribofuranosylthiazolo [5, 4-d] pyrimidines and 4-arabinofuranosylthiazolo [5, 4-d] pyrimidines | |
| EP0882734B1 (en) | 5'-Deoxy-cytidine derivatives | |
| JPH07103149B2 (ja) | シトシン誘導体の製造法 |