DK143069B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af et 3-substitueret 1,2,4-triazol-nucleosid - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af et 3-substitueret 1,2,4-triazol-nucleosid Download PDF

Info

Publication number
DK143069B
DK143069B DK237072AA DK237072A DK143069B DK 143069 B DK143069 B DK 143069B DK 237072A A DK237072A A DK 237072AA DK 237072 A DK237072 A DK 237072A DK 143069 B DK143069 B DK 143069B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
triazole
ribofuranosyl
nucleoside
substituted
compound
Prior art date
Application number
DK237072AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK143069C (da
Inventor
J T Witkowski
R K Robins
Original Assignee
Icn Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Icn Pharmaceuticals filed Critical Icn Pharmaceuticals
Priority to DK509776A priority Critical patent/DK145101C/da
Publication of DK143069B publication Critical patent/DK143069B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK143069C publication Critical patent/DK143069C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i (11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1^3069 > DANMARK c 07 h iom §(21) Ansøgning nr. 2570/72 (22) Indleveret den 12. maj 1972 (24) Løbedag 12. maj 1972 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlaeggelsesekrrftet offentliggjort den 25 · mar. 1 981
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den
1. jun. 1971, 14901 7, us 51 . mar. 1972, 240252, US
(71) ICN PHARMACEUTICALS INC., 2727, Campus Drive, Irvine, California, US.
(72) Opfinder: Joseph T. Witkowski, 24906 LaPlata, Laguna Niguel, California, US: Roland K. Robins, 10050 Highcliff Drive, Santa Ana, California 92705, us.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Ingeniørfirmaet Giersing & Stellinger.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af et 5-substitueret 1,2,4-tria*= zol-nucleosid.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af et 3-substitueret 1,2,4-triazolnucleoaid med formlen 0
II
H2N-^r—N
U
H0-. ^
A
V-r
OH OH
2 143069
Fox* øjeblikket ex* de to eneste kendte nucleosidiske antibiotiske midler med 5-leddede heterocycliske ringe showdomycin og pyrazomycin, som angives at have strukturerne 1, henholdsvis 2:
_ O
HN-f II H
.v -¾ Η0Ί o HO-i
OH OH II
OH OH
(1) (2)
Blandt de for øjeblikket kendte syntetiske nucleosidiske an-tivirale midler er de mest vigtige 5-iodo-2*-deoxyuridin (5-IDU), 9-6-D-arabinofuranosyladenin (Ara-A) og Ι-β-D-arabinofuranosylcyto-sin (Ara-C). Af disse midler er kun 5-IDU (i 0,1 vægt# opløsning) kommercielt tilgængelig specifikt som et antiviralt middel, og denne forbindelse lider af en ulempe i form af lav opløselighed og høj toxicitet, hvilket har givet anledning til den uønskede store fortynding, i hvilken stoffet nu anvendes.
Alonso, et al rapporterer i J. Heterocyclic Chem. 7» 1269-72 (197Ο) om præparationen af 1-(β-D-ribofur anosyl)-4-carboxamido- I, 2,3-triazol, men omtaler ingen biologisk aktivitet. Witkowski og Robins foreslår i "The Chemical Synthesis of the 1,2,4-Triazol-Nucleosider related to Uridin, 2*-Deoxyuridin, Thymidin and Cytidine" J. Org.Chem. 35m 2635-41 (1970) forskellige 1,2,4-triazol-nucleosidanaloge som muligheder for biologisk prøvning, men ingen særlig virk-ningsfuldhed bemærkes, og senere prøvninger har vist, at kun 5-bromo- 3-nitro-l-(2,3,5-tri-0-acetyl^-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazol af de på dette sted omhandlede analoge udviser endog svag antiviral aktivitet, og endog antages det at denne aktivitet kan tilskrives forbindelsens cytotoxicitet.
Den indledningsvis angivne forbindelse med formel (i) fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved, at en 3-substitueret l-(0-acylblokeret-0-D-ribofuranosyl)-l,2,4-triazol med den almene formel 3 143069 γχ Ti—Ν Ν \\
Ac O-ι V? OAc OAc hvor Ac betegner en acylgruppe og Y betegner en alkoxycarbonyl-gruppe, bringes til at reagere med ammoniak, hvorefter acylblokeren-de grupper fjernes ved forsæbning. Den således fremstillede forbindelse, l-(P-D-ribofuranosyl)-l,2,4-triazol-3-carboxamid, udviser et bredt spektrum af antiviral aktivitet samt antitumoraktivitet, og den har væsentlig større vandig opløselighed end tidligere kendte nucleosidiske antivirale midler.
Antivirale midler indeholdende forbindelsen fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er blever prøvet for aktivitet mod både små og store viruser af både DNA og RNA typer ved virus rating (VR)-metoden ifølge Sidwell et al Appl. Michrobiol. 22, 797 (1971). V.R. > 1,0 indikerer afgjort antiviral aktivitet, V.R. på 0,5 - 0,9 indikerer moderat antiviral aktivitet og V.R. <10,5 tyder på svag eller ingen udpræget antiviral aktivitet. De nedenfor rapporterede resultater, som for sammenlignings skyld omfatter data taget med forskellige kendte antivirale midler, opnåedes ved prøvning på Microtest II (Falcon Plastics) plastik plader med et monolag af KG eller RK13 celler.
Af de i prøven anvendte virusser er Herpes type 1 inddraget i labialis, Herpes keratitis og Herpes encephalitis. Herpes type 2 forårsager Herpes genitalis, en almindelig og smitsom form for venerisk syge. Myxoma forårsager død hos tamme og vilde kaniner, forårsaget af respirationssygdom og svær svulstdannelse. Pseudora-bies forårsager infektiøs paralyse hos kvæg, får, svin, hunde og minke. Parainfluenzavirus forårsager en mild øvre respirationssygdom hos mennesker, specielt små børn, og er impliceret i kvægconjuncti-vitis. Vaccinia er en avirulent form for koppevirus, som anvendes til koppevaccination, og dets brug resulterer lejlighedsvis i uønskede bivirkninger. Rhino type 13 er en af de mange virus arter, som er involveret i den almindelige forkølelse.
h 143069 cn
H
O Pi 1Λ O HH
® C > - -
ftH O O O O
>·Λ
H PS
i id o β N «
m S ^ H
(0 O p> ··
UH O O HH
Gj H * » · *
ft «Η H O O O
m O
o ·> » s ps o o Φ »· «· om m « o
<J * · · «I
0 o o o as H 0\ Ov β * ·*
H OS O O
-μ 0> - - Φ o o cn oo n- p (¾ ·» ·> ·* ·.
-H f> Η H O O
•ri
+> I O H
ji o te *
<3 Ό ® O H
Sripi ·» _ » Η e ,0 > O vo -S-Ό gj n as « ·> · »
Pi ft U o o o o r* „ Η H °° +> a) ·
HOC O
o a! o ql ·» ,o k £> o oo Ό oo 0 4^ »· * “
H a) S H o O O
bo C w « ri φ 0 ® ft PS O oo 00 vo tø ft h > * · »
•ri >> ® Η H O O
H E" S .
C
Φ
1 O O Η H
H H * » » · «
3 φ Η Η Η H
rn Φ ft H .« ·» ·· * fthp· mw j-vo n ^ Φ * » * ·* ·> «k
ft W HH HH H O
H
0]
O
§ ή iA
<H O Φ O N
a fi d Ό
Η Η Η H
Φ hh| 0 i -μ 3 ri ^J· op O < & «SoTpi h 3 at O I ·> ffl I Pi ti
fe H H O m < <J
Pil H w cn tzl 5 143069
Forbindelse 1 ovenfor er blevet afprevet på kaniner og hamstere og udviser i ikke toxiske doser betydelig anti-HSV keratitis aktivitet. Forbindelsen hæmmer significant udviklingen af HSV-induce-rede læsioner i musehaler, når det tilføres lokalt til infektionen.
Det er også blevet afprøvet på mus mod influenza A2t influenza B og parainfluenza 1 med betydelig antiviral aktivitet iagttaget i disse eksperimenter. Det bemærkes af tabel 1, at denne forbindelse udviser et spektrum af antiviral aktivitet, som er betydelig bredere end det, som udvistes af IDU, Ara-A eller Ara-C. Udover den antivirale aktivitet, som er dokumenteret ovenfor, har man fundet, at 1-(β-D-ribofurano-syl)-l,2,4-triazol-3-carboxamid hæmmer væksten af bakterierae Pseudomonas aeruginosa og svajene Candida albicans og Cryptococcus difflu-ents.
Forbindelsen 1 ovenfor udviste lav cytotoxioitet og var opløselig i vandigt medium.
1-(p-D-ribofuranoeyl)-l,2,4-triazol-3-carboxa*id udviser også interessant antitumoraktivitet. Tre grupper af C 57 Blk/6 mus (6 dyr pr. gruppe) fik indgivet subcutane indgivelser af adenocarci-noma-755· To grupper modtog forbindelsen (lOO mg/kg x 7 dage og 200 mg/kg x 7 dage) intraperitonealt, hvorimod den tredie kontrolgruppe kun modtog salt. På den 16. dag udviste de behandlede dyr 18 $ og 63 $ hæmning af tumoren i forhold til kontrollerne. Ved et lignende eksperiment udviste DBA/2 mus innoculeret med L-1210 leukæmi (l x 10^ celler per dyr) en 31 % forøgelse i gennemsnitlig overlevelsestid i forhold til kontrollør, når de behandledes ned forbindelsen (250 mg/kg x 7 dage). Når den blev givet i en dosis af 250 mg/kg x 14 dage frembragte forbindelsen 80 56 overlevende af schweiziske mus med intra-peritoneal indgivelse af Ehrlich Ascites carcinoma. Marginal in vivo aktivitet mod Novikoff hepatoma blev også iagttaget.
Methyl-1,2,4-triazol-3-carboxylat or forløber for det i-følge opfindelsen fremstillede 1,2,4-triazol-nucleosid. Forbindelsen kan konventionelt fremstilles ved oxidation af 3-methyl-l,2,4-triazol fulgt eif esterificering af den resulterende syre ifølge Cipens og Grinsteins' fremgangsmåde Latvijas PSR Zinatnu Akad. Vestis., Kin.Ser. (1965) (2) 204-08 (C.A. 63» 13243» 1965)· Ved syntesen dannes tri-methylsilylderivatet af methyl-l,2,4-triazol~3-carboxylatet i kvantitativ udbytte ved reaktion med hexamethyldisilazan under tilbagesvaling og reageres med en passende O-acyleret halosukker GX til at drøne f.eks. en blanding af O-benzoyleret 1-(β-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxylsyremethylester og 5-carboxylsyremethylester, dvs.
6 143069 o
II
o cH3°^ir-?f π
Oho\^ V N']>V0CH3 P — BOn ^ ° si(ob^ “ Vr
OB OB 0BZ 0BZ
z z , hvori Bz er benzoylo 3-carboxy1syrernethylesteren fraskilles ved fraktionel krystallisation eller, fortrinsvis, ved kolonnechromato-grafi over silikagel. Amino lyse og debenzoylering giver l-(P-D-ribo-furanosyl )-1,2,3-triazol-3-carboxamidet.
Den foretrukne syntesemetode er ved syrekatalyseret fusion af en egnet substitueret triazol med den O-acylblokerede sukkerart (i dette tilfælde l-O-acetyl-2,3>5-tri-0-benzoyl-P-D-ribofuranose) fulgt af amino lyse og afblokering, dvs.
O
Q X
1 JO-, „ 0H3°'>-|)
ζ][ 4* p>q^0Ac -V "N
H OB OB B 0-i <\ z z z ΓΠ OB 0B_ - z z 0
HO-^S,-H
K II
HO-i OH OH Ac er CH^O og
Bz er CgHjjCO
Selvom opfindelsen er blevet beskrevet med speciel henvisning til acetyl- eller benzoyl-blokering af 2«-, 3'- og 5'-hydroxyler i gly-cosylhalvdelen, forstås det, at en vilkårlig acylgruppe kan anvendes til at bevare disse hydroxyler mod sidereaktioner såsom dehydrering under syntesen af den aktive forbindelse.
7 143089
Medens den 1'-"efterladende gruppe" af de ovenfor diskuterede sukkerreagenser er blevet karakteriseret som acetyl eller, i s±-lyleringsprocessen, som halo-, forstås det, at en vilkårlig forskydelig halvdel kan anvendes som ansvarlig for biproduktadskillelse.
Opfindelsen skal yderligere illustreres og beskrives i de følgende eksempler, hvor alle dele og procenter er efter vægt og alle temperaturer i °C, med mindre andet er angivet. Eksemplerne 1-3 omhandler fremstillingen af udgangaforbindelser. Alle fordampningsprocesser udførtes i en rotationsfordamper under formindsket tryk ved 35°C.
Eksempel 1 l-(2,3,5-tri-0-benzoyl-p-D-ribofuranosyl)-l,2,4-triazol-3-carboxyl-syremethylester og l-(2,3,5-tri-0-benzoyl-P-D-ribofuranosyl)-l,2,4-triazol-5-carboxylsyremethylester. (Silyleringsprocessen).
(A) Fremstilling af methyl N-(trimethylsilyl)-1,2,4-triazol-3- carboxylat.
En suspension af methyl l,2,4-triazol-3-carboxylat (l4,0 g, 110 mmol) og hexamethyldisilazan (100 ml) blev tilbagesvalet under omrøring til udviklingen af ammoniak ophørte (ca. 2 timer). Det overskydende hexamethyldisilazan fjernedes under formindsket tryk til at give 20,6 g (100$) af N-trimethylsilylderivatet af methyl 1,2,4-triazol-3-carboxylat.
(b) Ribosylering med halosukker.
En opløsning indeholdende methyl Ii-(trimethylsilyl)-lt2,4-triazol-3-carboxylat (20,6 g, 110 mmol) og 2,3>5-tri-0-benzoyl-D-ribofuranosylbromid (52,5 g, 100 mmol) i vandfrit acetonitril (300 ml) holdtes ved 25° i tre dage. Opløsningsmidlet fjernedes, og resten krystalliseredes i ethanol. Rekrystalliseringen af materialet i ethylacetat-ethanol og søjlechromatografi af filtraterne over sili-kagel med chloroform gav ren l-(2,3,5-tri-0-benzoyl-P-D-ribofurano-syl)-l,2,4-triazol-3-carboxylsyremethylester (25,1 g, 44,0$) med smeltepunkt 137-1390.
Analyse. Beregnet for C^H^N^O; C 63,04$ H 4,4lj N 7»35.
Fundets C 62,91f H 4,17» N 7,10.
Den hurtigt vandrende komponent fra silikagelsøjlen krystalliseredes i ethanol til at give l-(2,3,5-tri-0-benzoyl-$-D-r±bofura-nosyl)-1,2,4-triazol-5-carboxylsyremethylester (13,2 g, 23,1$) med smeltepunkt 122-124°.
δ 143069
Analyse. Pundet: C 63,20; H 4,35; N 7,12.
Eksempel 2 1-(2,3,5-tri-0-benzoyl-8-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazo1-3-carboxyl-svremethylester. (fusionsprocessen).
En blanding af methyl-1,2,4-triazol-3-carboxylat (12,7 g, 100 ramol) og l-0-acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-3-D-ribofuranose (55,4 g, 110 mmol) opvarmedes i et oliebad, som blev holdt ved 16O-I650. Efter at sukkeret var smaltet, tilsattes bis(p-nitrophenyl)phosphat (kOO mg) ved omrøring, og blandingen opvarmedes under formindsket tryk til 16Ο-1650 i 15-20 min. Krystallisation af resten i ethylace-tat-ethanol gav 42,5 g (74,5$) produkt med smeltepunkt 137-139°·
Eksempel 3 1-(2,3,5-tri-O-acetyl-P-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxyl-svremethvlester.
En blanding af methyl-l,2,4-triazol-3-carboxylat (12,7 g, 0,10 mol) og l,2,3,5-tetra-0-acetyl^-D-ribofuranose (31,8 g, 0,10 mol) opvarmedes i et oliebad, som blev holdt ved 160-165°C, indtil sukkeret var smeltet. Bis-(p-nitrophenyl)phosphat (250 mg) tilsattes, og opvarmning til I6O-I650 fortsattes med omrøring under formindsket tryk i 15-20 min. Resten opløstes i varm benzen, opløsningen filtreredes, og der tilsattes cyclohexan til filtratet til at give det krystallinske produkt (30,0 g, 77,8$) med smeltepunkt 107-109°·
Analyse. Beregnet for C Il^N 0^: C 46,75; H 4,97; N 10,91. Fundet: C 46,88; H 5,03; N 10,64.
Eksempel 4 (A) 1-(β-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid. Metode 1
En opløsning af 1-(2,3,5-tri-0-benzoyl-P~D-ribofuranosyl)- 1,2,4-triazo1-3-carboxylsyremethylester (l6,0 g, 28,0 mmol) i methanol (300 ml, forud mættet med vandfri ammoniak ved 0°) holdtes i en lukket trykflaske ved 25° i tre dage. Opløsningsmidlet fjernedes, og produktet krystalliseredes i ethanol til at give 6,7 g (98 $) materiale med smeltepunkt 174-176°. Rekrystallisation af produktet i vandig ethanol gav en anden krystallinsk form for nucleosidet med smeltepunkt 166-168°.
Analyse. Beregnet for . c 39,34; H 4,95; N 22,94.
Fundet: C 39,08; II 5,10; N 22,67· 9 143069 (B) 1-(S-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxamjd. Metode 2.
En opløsning af l-(2,3»5-tri-0-acetyl-P-D-ribofuranosyl)- l,2,4-triazol-3-carboxylsyremethylester (10,0 g, 26,0 mmol) i methanol (70 ml) mættet ved 0° med vandfri ammoniak holdtes i en lukket trykflaske ved 25° i 18 timer. Produktet krystalliseredes i ethanol til at give 1-(β-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid (5,70 g, 90,0%).
DK237072A 1971-06-01 1972-05-12 Analogifremgangsmaade til fremstilling af et 3-substitueret 1,2,4-triazol-nucleosid DK143069C (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK509776A DK145101C (da) 1971-06-01 1976-11-12 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-nucleosider

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14901771A 1971-06-01 1971-06-01
US14901771 1971-06-01
US24025272A 1972-03-31 1972-03-31
US24025272 1972-03-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK143069B true DK143069B (da) 1981-03-23
DK143069C DK143069C (da) 1981-11-02

Family

ID=26846393

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK237072A DK143069C (da) 1971-06-01 1972-05-12 Analogifremgangsmaade til fremstilling af et 3-substitueret 1,2,4-triazol-nucleosid
DK509876A DK509876A (da) 1971-06-01 1976-11-12 1,2,4-triazol nucleosider

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK509876A DK509876A (da) 1971-06-01 1976-11-12 1,2,4-triazol nucleosider

Country Status (28)

Country Link
US (1) US3798209A (da)
JP (5) JPS5527076B1 (da)
AR (1) AR199463A1 (da)
AU (1) AU461900B2 (da)
BE (1) BE784195A (da)
BG (1) BG22827A3 (da)
CA (1) CA997756A (da)
CH (1) CH614452A5 (da)
DD (1) DD99791A5 (da)
DE (1) DE2220246A1 (da)
DK (2) DK143069C (da)
EG (1) EG11406A (da)
ES (1) ES403142A1 (da)
FR (1) FR2140126B1 (da)
GB (1) GB1353565A (da)
HK (1) HK23876A (da)
HU (1) HU167614B (da)
IE (1) IE36478B1 (da)
IL (1) IL39416A (da)
IN (1) IN142290B (da)
IS (1) IS913B6 (da)
LU (1) LU65446A1 (da)
MC (1) MC921A1 (da)
MY (1) MY7600203A (da)
NL (1) NL7207156A (da)
NO (1) NO138805C (da)
RO (1) RO62435A (da)
SE (3) SE405604B (da)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3984396A (en) * 1971-06-01 1976-10-05 Icn Pharmaceuticals, Inc. 1-(β,-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazole acid esters
DE2401449A1 (de) * 1973-01-16 1974-07-25 Voorhees Pharmazeutische zusammensetzung zur linderung von hautproliferationserkrankungen
US3888843A (en) * 1973-06-12 1975-06-10 Toyo Jozo Kk 4-carbamoyl-1-' -d-ribofuranosylimidazolium-5-olate
GB1482736A (en) * 1974-03-18 1977-08-10 Icn Pharmaceuticals 1-(beta-d-ribofuranosyl)-1,2,4-triazole acid derivatives
AR207138A1 (es) * 1974-03-18 1976-09-15 Icn Pharmaceuticals Metodo para la obtencion de 1,2,4-triazoles n-substituidos y sus sales de adicion
US3960836A (en) * 1974-07-22 1976-06-01 Eli Lilly And Company Acylated derivatives of pyrazofurin and process for their preparation
US4007198A (en) * 1975-05-01 1977-02-08 American Cyanamid Company Substituted 1,2,4-triazole carboxamide
US4138547A (en) * 1977-12-22 1979-02-06 Icn Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing 1,2,4-triazole nucleosides
JPS57146593A (en) * 1981-03-09 1982-09-10 Ajinomoto Co Inc Preparation of ribofuranosyltriazole derivative
US4451648A (en) * 1981-08-19 1984-05-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Process for the production of 2-β-D-ribofuranosylthiazole-4-carboxamide
US4531001A (en) * 1982-03-23 1985-07-23 Brigham Young University 2-β-D-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide compounds
US4446315A (en) * 1982-09-24 1984-05-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine 5'-triphosphate-4-carboxamide-ribofuranosylthiazole
JPS5964648U (ja) * 1982-10-22 1984-04-28 阿波野　政晴 日覆用骨格
BE902199A (fr) * 1984-10-29 1985-07-31 Vira Tek Inc Procede de traitement medical de maladies virales utilisant le 1-beta-d-ribofurannosyl-1, 2,4-triazole-3-carboxamide.
NZ213370A (en) * 1985-01-16 1989-03-29 Vira Tek Inc Method of treating viral infections of selected trees and field crops using ribavirin (1-b-d-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide) or the 2,3,5-triacetyl or 5'-butyryl derivative thereof
DE3606634A1 (de) * 1986-02-28 1987-09-03 Mack Chem Pharm Isohexid-nucleoside, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
AU5668886A (en) * 1986-03-27 1987-10-20 Harry Edward Gruber A method of increasing adenosine excretion
US4925930A (en) * 1988-11-02 1990-05-15 Nucleic Acid Research Institute Synthesis and anti-leukemic activity of alkyl-1-(β-D-ribofuranosyl)[1,2,4]triazole-3-carboximidates
US5438131A (en) * 1992-09-16 1995-08-01 Bergstrom; Donald E. 3-nitropyrrole nucleoside
CZ20022112A3 (cs) * 1999-12-23 2003-05-14 Ribapharm Inc. Prostředky a způsoby, týkající se L-nukleosidů, L-nukleotidů, a jejich analog
US7638496B2 (en) * 2000-02-15 2009-12-29 Valeant Pharmaceuticals North America Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
US6455508B1 (en) * 2000-02-15 2002-09-24 Kanda S. Ramasamy Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1294735A2 (en) 2000-05-26 2003-03-26 Novirio Pharmaceuticals Limited Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US6815542B2 (en) * 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
CZ2003460A3 (cs) * 2000-08-22 2003-10-15 Ribapharm Inc. Způsob zvýšení selektivity, snížení cytoxicity a dávky léčebného prostředku
WO2002044717A1 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Cornell Research Foundation Animal model for flaviviridae infection
US20040014696A1 (en) * 2000-12-07 2004-01-22 Johnson Lau Specificity in treatment of diseases
US6720000B2 (en) * 2001-03-19 2004-04-13 Three Rivers Pharmaceutical, Llc Process for producing wet ribavirin pellets
ATE252594T1 (de) * 2001-07-30 2003-11-15 Clariant Lsm Italia Spa Verfahren zur herstellung von ribavirin
US7138376B2 (en) * 2001-09-28 2006-11-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating hepatitis C virus using 4'-modified nucleosides
HUP0402364A2 (hu) * 2001-11-02 2005-02-28 Sandoz Ag Gyorsan oldódó, nagy koncentrációjú ribavirinkészítmények
KR100411398B1 (ko) 2001-12-06 2003-12-18 주식회사유한양행 베타-디-리보푸라노즈 유도체의 제조방법
MXPA04012802A (es) 2002-06-28 2005-04-19 Idenix Cayman Ltd Ester 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil-citidina para el tratamiento de infecciones por flaviviridae.
NZ537662A (en) * 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
US7608600B2 (en) * 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
CN100348607C (zh) 2002-06-28 2007-11-14 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒科病毒感染的2’和3’－核苷前药
US20040067877A1 (en) * 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
US7538094B2 (en) * 2002-09-19 2009-05-26 Three Rivers Pharmacueticals, Llc Composition containing ribavirin and use thereof
US7824851B2 (en) * 2002-11-15 2010-11-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2′-branched nucleosides and Flaviviridae mutation
WO2004052899A2 (en) * 2002-12-12 2004-06-24 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 2'-branched nucleosides
CN100335492C (zh) * 2002-12-23 2007-09-05 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 生产3’－核苷前体药物的方法
CA2529311A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 Pharmasset, Inc. Compounds for the treatment of flaviviridae infections
PT1633766T (pt) 2003-05-30 2019-06-04 Gilead Pharmasset Llc Análogos de nucleósido fluorado modificado
ATE478886T1 (de) 2003-07-25 2010-09-15 Idenix Pharmaceuticals Inc Purin nucleoside für die behandlung von durch flavividrae verursachten krankheiten, einschliesslich hepatitis c
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
US20050187192A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Kucera Pharmaceutical Company Phospholipids for the treatment of infection by togaviruses, herpes viruses and coronaviruses
RU2007102281A (ru) * 2004-06-23 2008-07-27 Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) 5-аза-7-деазапуриновые производные для лечения заболеваний, связанных с flaviviridae
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
WO2006031725A2 (en) * 2004-09-14 2006-03-23 Pharmasset, Inc. Preparation of 2'­fluoro-2'- alkyl- substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
SG166791A1 (en) 2005-07-25 2010-12-29 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
DE602006019323D1 (de) * 2005-10-11 2011-02-10 Intermune Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus
US7781576B2 (en) * 2005-12-23 2010-08-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
NZ571826A (en) 2006-04-11 2012-01-12 Novartis Ag HCV/HIV inhibitors and their uses
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US20110117054A1 (en) 2007-08-27 2011-05-19 National University Corporation Nagoya University Use of ribavirin in blood coagulation disorder
JPWO2009028575A1 (ja) 2007-08-27 2010-12-02 国立大学法人名古屋大学 血液凝固第ｖｉｉ因子プロモーターの活性化剤及びその利用
US20090082414A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched viramidine
WO2009105258A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer conjugates of heteropentacyclic nucleosides
TW200946541A (en) * 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
EP2282762A2 (en) * 2008-04-15 2011-02-16 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
US8173621B2 (en) * 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
AP2011005695A0 (en) * 2008-10-15 2011-06-30 Intermune Inc Therapeutic antiviral poptides.
TW201639852A (zh) 2008-12-09 2016-11-16 吉李德科學股份有限公司 用於製備可用作類鐸受體調節劑之化合物的中間體化合物
EP2376514A2 (en) * 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
TW201031675A (en) * 2008-12-23 2010-09-01 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
EP2376088B1 (en) * 2008-12-23 2017-02-22 Gilead Pharmasset LLC 6-O-Substituted-2-amino-purine nucleoside phosphoramidates
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI598358B (zh) 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
IN2012DN02693A (da) * 2009-09-28 2015-09-04 Intermune Inc
WO2011041551A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
WO2011076923A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Inhibitor for inosine monophosphate (imp) dehydrogenase and/or viral rna polymerase for treatment of hepatitis e
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
BR112012018529A2 (pt) * 2010-01-25 2016-08-09 Enanta Pharm Inc inibidores do vírus de hepatite c, sua composição farmacêutica e seu uso, e método para inibição da replicação de um vírus contendo rna
UY33311A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
WO2012048235A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Novartis Ag Vitamin e formulations of sulfamide ns3 inhibitors
US8841275B2 (en) 2010-11-30 2014-09-23 Gilead Pharmasset Llc 2′-spiro-nucleosides and derivatives thereof useful for treating hepatitis C virus and dengue virus infections
NZ613370A (en) 2010-12-20 2015-05-29 Gilead Sciences Inc Combinations for treating hcv
CA2752008A1 (en) 2011-09-13 2013-03-13 Universite De Montreal Combination therapy using ribavirin as elf4e inhibitor
SI2709613T2 (sl) 2011-09-16 2020-12-31 Gilead Pharmasset LLC c/o Gilead Sciences, Inc. Postopki za zdravljenje HCV
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
US9227990B2 (en) 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
SG11201506021XA (en) 2013-01-31 2015-08-28 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
MX2016002185A (es) 2013-08-27 2016-06-06 Gilead Pharmasset Llc Formulacion combinada de dos compuestos antivirales.
US20170151272A1 (en) 2014-06-23 2017-06-01 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A novel pharmaceutical composition of sofosbuvir and ribavirin
WO2015197535A1 (en) 2014-06-23 2015-12-30 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Modified release pharmaceutical compositions of sofosbuvir and ribavirin
US20170112867A1 (en) 2014-06-23 2017-04-27 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of sofosbuvir and ribavirin
MX2017000026A (es) 2014-07-11 2017-05-01 Gilead Sciences Inc Moduladores de receptores tipo toll para el tratamiento de virus de inmunodeficiencia humana (vih).
SI3194401T1 (sl) 2014-09-16 2020-12-31 Gilead Sciences, Inc. Trdne oblike modulatorja toličnega receptorja
TW201817714A (zh) 2016-08-30 2018-05-16 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產權有限公司 抑制3c及3cl蛋白酶之化合物及其使用方法
CN110713464B (zh) * 2019-10-31 2023-03-31 重庆大学 一种芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物及其制备方法和应用
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Also Published As

Publication number Publication date
BG22827A3 (bg) 1977-04-20
BE784195A (fr) 1972-11-30
IL39416A0 (en) 1972-07-26
IN142290B (da) 1977-06-18
SE7801925L (sv) 1978-02-20
JPS5395974A (en) 1978-08-22
HK23876A (en) 1976-04-30
IL39416A (en) 1975-07-28
SE405604B (sv) 1978-12-18
MY7600203A (en) 1976-12-31
AU461900B2 (en) 1975-06-12
ES403142A1 (es) 1975-05-01
IS2075A7 (is) 1973-01-02
NO138805C (no) 1978-11-15
JPS53124271A (en) 1978-10-30
IE36478B1 (en) 1976-11-10
LU65446A1 (da) 1972-10-05
HU167614B (da) 1975-11-28
GB1353565A (en) 1974-05-22
MC921A1 (fr) 1973-01-25
IE36478L (en) 1972-12-01
CA997756A (en) 1976-09-28
EG11406A (en) 1981-06-30
DD99791A5 (da) 1973-08-20
JPS5519239B2 (da) 1980-05-24
FR2140126A1 (da) 1973-01-12
FR2140126B1 (da) 1976-04-16
RO62435A (fr) 1978-03-15
DE2220246A1 (de) 1972-12-14
NL7207156A (da) 1972-12-05
JPS5519238B2 (da) 1980-05-24
JPS53108973A (en) 1978-09-22
NO138805B (no) 1978-08-07
JPS5527076B1 (da) 1980-07-17
IS913B6 (is) 1975-09-15
DK509876A (da) 1976-11-12
AU4215772A (en) 1973-12-20
CH614452A5 (en) 1979-11-30
JPS5387356A (en) 1978-08-01
SE7801926L (sv) 1978-02-20
US3798209A (en) 1974-03-19
DK143069C (da) 1981-11-02
AR199463A1 (es) 1974-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK143069B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af et 3-substitueret 1,2,4-triazol-nucleosid
Witkowski et al. Synthesis and antiviral activity of 1, 2, 4-triazole-3-thiocarboxamide and 1, 2, 4-triazole-3-carboxamidine ribonucleosides
EP0316017B1 (en) 2&#39;,3&#39;-Dideoxy-2&#39;-fluoronucleosides
US4851519A (en) Pyrimidine derivatives
Pérez-Castro et al. Synthesis of 4-substituted-1, 2, 3-triazole carbanucleoside analogues of ribavirin via click chemistry
JPH0662663B2 (ja) デスアザプリン―ヌクレオシド―誘導体
Poonian et al. A novel precursor for the synthesis of C-nucleoside analogs. Synthesis of the C-nucleoside analogs of ribavirin, bredinin, and related compounds
JP2002503212A (ja) 単環式ヌクレオシド、その類似体および使用
DK162519B (da) Dihydropyridazinonderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne
US4663446A (en) N2 (phenyl substituted) deoxy guanosine containing compounds
DE68922235T2 (de) Durch Acetylen, Cyan oder Allen substituierte Aristeromycin- oder Adenosin-Derivate.
CZ167598A3 (cs) 5´-Deoxycytidinové deriváty
JPS6310787A (ja) ヌクレオシド類縁体、その製造法および抗ウイルス剤
US3845035A (en) Novel n(6)-substituted adenosine compounds and therapeutic compositions
US4423046A (en) Antibacterial and antiprotozoal 1-methyl-5-nitro-2-(2-phenylvinyl)imidazoles
US3998807A (en) Arabinofuranosyl cytosines and methods of making
US4956346A (en) Pyrimidine derivatives as an antiviral agent
CA1317588C (en) Imidazole derivatives, process for production thereof, and use thereof
US4056674A (en) Derivatives of 3-deazaguanine
Narang et al. 1, 2, 4-Triazole amino nucleosides. 1-. beta.-D-3'-amino-3'-deoxyribofuranosyl-1, 2, 4-triazole-3-carboxamide and related nucleosides
JPH07103149B2 (ja) シトシン誘導体の製造法
Bhattacharya et al. A facile synthesis of certain 4‐and 4, 5‐disubstituted 1‐β‐d‐ribofuranosylpyrazoles
US3826803A (en) Arabinofuranosyl-8-azaadenines
KR800001478B1 (ko) 1, 2, 4-트리아졸 뉴크리오사이드의 제법
Pannecouque et al. Synthesis and antiviral evaluation of 3′-substituted thymidine analogues derived from 3′-amino-3′-deoxythymidine

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed