NO136253B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO136253B NO136253B NO761345A NO761345A NO136253B NO 136253 B NO136253 B NO 136253B NO 761345 A NO761345 A NO 761345A NO 761345 A NO761345 A NO 761345A NO 136253 B NO136253 B NO 136253B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- oxo
- hydroxy
- hydrogen
- pregn
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 13
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 12
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- -1 ethoxy, methoxy Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 3
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 3
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004486 desoxycorticosterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av diuretisk virksomme 173-hydroksy-3-okso-17a-pregn-4-en-7j21-karboksylsyrer, samt estere og salter
derav, hvilke forbindelser har den generelle formel:
hvor Z er hydrogen, alkalimetall, jordalkalimetall/2 eller alkyl;
Z' er hydrogen, alkalimetall eller jordalkalimetall/2; og hvor den stiplede linje indikerer den eventuelle tilstedeværelse av en A-umettet binding, og den bølgede linje indikerer den alternative a- og 6-konfigurasjon.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles de ovenfor angitte forbindelser med formel I ved
a) en forbindelse med formelen:
hvor den stiplede og bølgede linje har den ovenfor angitte betydning, og Z" er alkyl med 1-7 karbonatomer eller hydrogen, bringes i kontakt med henholdsvis en eller to ekvivalenter av en passende base i et vandig medium for dannelse av det tilsvarende mono- eller bis-(alkalimetall)- eller (jordalkalimetall/2)-salt av formel I, og, om ønsket, fulgt av kort utsettelse for en protonkilde for dannelse av den tilsvarende mono- eller dikarboksylsyre av formel I, eller
b) en forbindelse med formel I, hvor Z er hydrogen eller alkyl og Z' er hydrogen, bringes i kontakt med en mengde av en passende
base ekvivalent med mengden av tilstedeværende syrehydrogen, i et vandig medium, for dannelse av det tilsvarende mono- eller bis-(alkalimetall)- eller -(jordalkalimetall/2)-salt av formel.I.
Fremgangsmåter for fremstilling av de nye utgangs-materialene med formel II som angitt ovenfor, er beskrevet i norsk patent nr. 13^.990.
Foretrukne forbindelser med formel I er de hvori substituenten i 7~stillingen er en 7a-alkoksykarbonylgruppe og Z' er alkalimetall eller jordalkalimetall/2, idet spesielt foretrukne forbindelser har en mettet 1,2-binding-
Foretrukne alkalimetaller og jordalkalimetaller som omfattes av Z og Z<r> er kalium, natrium, litium, magnesium og' kalsium. Fagmannen vil forstå at betegnelsen "j-ordalkalimetall/2" ikke betyr noe annet enn at jordalkalimetallene er toverdige, mens andre grupper representert ved Z og Z'.er enverdige. Når f. eks. Z'er Ca/2 og Z er alkyl i f.ormel I, så vil de angjeldende salter hensiktsmessig kunne angis på følgende måte:
Blant alkylradikalene som omfattes av Z er alkylradi-kaler som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, neopentyl, heksyl, isoheksyl og heptyl, med den empiriske formel:
hvor n er et tall lavere enn 8.
Ekvivalent med forbindelsene med formel I er, for det foreliggende formål, solvater hvor det er tilstede biologisk ubetydelige mengder oppløsningsmiddel.
Forbindelsene med formel I er verdifulle på grunn av sine biologiske egenskaper. De er f.eks. diuretisk virksomme idet de reverserer, effekten av desoksykrotikosteron-acetat (DCA) på innholdet av natrium og kalium i urinen. De har også blod-trykksenkende egenskaper.
De fremstilte forbindelsers evne til å reversere nyre-elektrolytt-effektene av DCA fremgår fra resultatene av en standardisert prøve på denne egenskap som ble utført på rotter,
i alt vesentlig slik det er beskrevet av CM. Kagawa i kapittel 34 i volum II av "Evaluation of Drug Activities: Pharmacometrics", av D.R. Laurence og A.L. Bacharach. Detaljer vedrørende slike prøver er beskrevet i US-patent 3-422.096. Idet man anvendte samme generelle fremgangsmåte ble det utført ytterligere en 6 punkt bioprøve (2 forbindelser x-3 doser) for å bedømme anti-DCA-virkningen for representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen i forhold til et kjent diuretikum, nemlig spironolakton. Detaljer i denne prøve fremgår av følgende:
.Grupper på 4 hanrotter som hver veide mellom 150 og
200 g ble binyreektomisert og holdt deretter på sukkerbiter og vann ad libitum i ca. 24 timer. Dyrene ble så behandlet sukses-sivt med følgende: 12 yg desoksykortikosteronacetat (DCA)-opp-løst i 0,1 ml maisolje injisert subkutant, en utvalgt dose av prøveforbindelsen tilført oralt og 2,5 ml av en 0,85 % vandig natriumkloridoppløsning injisert subkutant. Natrium og kalium i urinen ble deretter målt ved standardteknikk på urinprøver som ble oppsamlet i løpet av 4 timer etter behandlingen. En lignende fremgangsmåte ble anført parallelt på andre grupper som ble behandlet med to andre doser av prøveforbindelsen foruten på grupper som ble behandlet på tre forskjellige dosenivåer av standarden, nemlig spironolakton. Dosen av standarden var van-ligvis 0,3, 0,9 og 2,7 ml/rotte, mens dosene av prøveforbindel-sen ble valgt slik at de ga et midlere biologisk utslag som til-svarte omtrent det tilsvarende fra standarden. Basert på denne 6 punkts bioprøve, idet man anvendte en økning av urin-logaritmen
(Na x 10)/K-forhold som indeks for anti-DCA-aktivitet, ble det• bestemt at en rekke representative fremstilte forbindelser er mer virksomme enn spironolakton. Spesielt virksomme i denne bioprøve var kalium-17-hydroksy-7a-metoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn-1,4-dien-21-karboksylat, kalium-17-hydroksy-7a-metoksy-karbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylat og kalium-17-hydroksy-7a-isopropoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karbok-sylat.
Omsetning av en forbindelse med formel II med henholdsvis en eller to ekvivalenter av en passende base i et vandig medium, gir de tilsvarende mono- eller bis-(alkalimetall) eller jordalkalimetall/2-salter av forbindelser med formel I. Hvis det er ønskelig kan det resulterende salt med formel I ekspone-res over for en protonkilde i et kort tidsrom, hvorved man får den tilsvarende mono- eller dikarboksylsyre med formel I. Når således utgangsmaterialet med formel II er en 7_ester, så kan denne forbindelse oppvarmes med en ekvivalent av et alkalimetall eller jordalkalimetallhydroksyd i et vandig medium, hvorved man får den tilsvarende forbindelse med formel I hvor Z er alkyl og Z' er alkalimetall eller jordalkaIimetall/2. -Denne reaksjon kan fortrinnsvis utføres i en vandig alkanol som inneholder samme antall karbonatomer som er tilstede i 7-alkoksygruppen i utgangsmaterialet, d.v.s. at saltet av en 7-metoksykarbonylforbindelse fremstilles i metanol, saltet åv en 7-etoksykarbonylforbindelse fremstilles i etanol, etc, noe som sikrer at utgangsforbindel-sens estergruppe bibeholdes i sluttproduktet. Når utgangsfor-bindelsen er en syre, så kan denne oppvarmes med to ekvivalenter av alkalimetall eller jordalkalimetallhydroksyd i et vandig medium, hvorved man får den tilsvarende forbindelse med formel I hvor både Z og Z' er alkalimetall eller jordalkalimetall/2. Som oppløsningsmiddel i dette tilfelle kan man hensiktsmessig anvende en vandig alkanol. En kort etterfølgende kontakt av disse salter med en mineralsyre, f.eks. salpetersyre, under meget fortynnede betingelser, gir de tilsvarende 21-mono- og 7,21-dikarboksylsyrer.
Hvis man bringer en forbindelse med formel I hvor Z er hydrogen eller alkyl og Z' er hydrogen, i kontakt med en mengde av en passende base ekvivalent til den tilstedeværende mengde av syrehydrogen, så vil dette i et .vandig medium gi det tilsvarende mono- eller bis(alkalimetall)- eller (jordalkalimetall/2)-salt med formel I. Således vil reaksjon mellom en 7-ester med formel I og med en syregruppe i 21-stillingen, med en ekvivalent av en egnet base, f.eks. et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd i et vandig medium, fortrinnsvis i en vandig alkanol, inneholdende samme antall karbonatomer som i utgangsmaterialets 7-alkoksy-gruppe, gi den ønskede 7-ester 21-salt. På lignende måte kan forbindelser med formel I hvor både Z og Z<1> er alkalimetall eller jordalkalimetall/2, fremstilles ved at man oppvarmer den tilsvarende 7,21-dikarboksylsyre med to ekvivalenter av en passende base, f.eks. et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd i et vandig medium, f.eks. en vandig alkanol.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. I disse eksempler er alle mengder angitt i vektdeler hvis ikke volumdeler spesielt er angitt. Forholdet mellom vektdeler og volumdeler er det samme som mellom gram og milliliter. Spesifikk rotasjon refererer seg til D-linjen for natrium og oppløsnings-midlet er kloroform ved romtemperatur hvis intet annet er angitt.
Eksempel 1
En oppløsning av 43 deler 17-hydroksy-7ct-metoksykarbo-ny 1-3_okso-17ct-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y-lakton og 135 deler vandig 4 % kaliumhydroksyd i 2000 deler metanol beskyttet av en nitrogenatmosfære, ble oppvarmet til 40°C i løpet av 5 min. og' deretter omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningen ble så oppvarmet til kokepunktet under tilbakeløp i 2 timer, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet ved vakuumdestillasjon, hvoretter den gjenværende oppløsning ble fortynnet med 3000 deler vann. Den oppnådde oppløsning ble vasket med etylacetat og så destillert, noe som gjenlot en gummiaktig rest som ble oppløst i en minimum mengde av etanol. Tilstrekkelig etylacetat ble tilsatt for å få utfelt kalium-17-hydroksy-7a-metoksykarbo-nyl-3-okso-17ct-pregn-4-en-21-karboksylat som et hvitt flokkulent faststoff. Denne forbindelse viser et MeOH-maksimum ved 243 my (e = 14,610) i det ultrafiolette spektrum og absorbsjon i det infrarøde spektrum (KBr) ved l680 og 1580 cm Eksempel 2
En oppløsning av 1 del kalium-17-hydroksy-7a-metoksy-karbonyl-3~okso-17a-pregn-4-én-21-karboksylat i 70 deler vann ble tilsatt 20 deler 5 % saltsyre. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i luft. Det således isolerte stoff var 17-hydroksy-7a-metoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre som viser et MeOH-maksimum ved 243
mp i UV-spekteret.
Eksempel 3
En oppløsning av 106 deler 17-hydroksy-3-okso-17ct-pregn-4-en-7ctj21-dikarboksylsyre-Y-lakton monohydrat i 730 deler vandig 4 % kaliumhydroksyd ble fortynnet med 2 volumdeler vann. Den resulterende oppløsning ble holdt på 90-95°C i 30.min. og så befridd for vann ved hjelp av vakuumdestillasjon. Resten ble ekstrahert méd 2-propanol. Propanol-oppløsningen ble filtrert og befridd for oppløsningsmiddel ved vakuumdestillasjon, hvorved man fikk et gult pulver som ble tørket i vakuum ved 65°C i 24 timer, så igjen oppløst i 10000 deler varm 2-propanol. Denne oppløsning ble filtrert og filtratet ble konsentrert til 1/5 volum ved vakuum-destillasjon. Det dannede bunnfall i det avkjølte konsentrat var dikalium-17-hydroksy-3-okso-17a-pregn-4-en-7a,21-dikarboksylatdihydrat, som ble frafiltrert og tørket i luft. Krystallisasjonsvann ble fjernet fra dihydratet ved opp- • varming i-vakuum omkring 80°C.
Eksempel 4
En oppløsning av 2 deler dikalium-17-hydroksy-3-okso-17a-pregn-4-en-7ot, 21-dikarboksylatdihydrat i 80 deler vann ble tilsatt 10 deler 5 % saltsyre. Det fargeløse bunnfall som dannet seg ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i luft. Det således isolerte produkt var 17_hydroksy-3_okso-17a-pregn-4-en-7a,21-dikarboksylsyre som viser et MeOH-maksimum ved 243 my i UV-spekteret.
Eksempel 5
En oppløsning av 100 deler 17-hydro.ksy-3-okso-17a-pregn-1,4-dien-.7a, 21-dikarboksylsyre-y-lakton og 744 deler vandig 4 % kaliumhydroksyd i 4000 deler metanol ble. oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. All væske ble så fjernet fra den resulterende oppløsning ved vakuumdestillasjon og den gule gummiaktige rest ble videre tørket azeotropt ved fradestillasjon .av etanol. Den fargeløse rest som man da oppnådde ble omkrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk dikalium-17_hydroksy-3-okso-17cx-pregna-l,4-dien-7a,21-dikarboksylat som viser et MeOH-maksimum ved 241 my i UV-spekteret.'
Eksempel 6
Ved å anvende 2 deler dikalium-17-hydroksy-3-okso-17a-pregna-1,4-dien~7a,21-dikarboksylat i fremgangsmåten for eksempel kan man få fremstilt 17-hydroksy-3-okso-17a-pregna-l,4-dien-7ct,21-dikarboksylsyre. Denne forbindelse viser et MeOH-maksimum ved 24l my i UV-spekteret.
Eksempel 7
En oppløsning av 200 deler 17_hydroksy-7a-metoksykar-bonyl-3-okso-17oi-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y-lakton i 7000 deler metanol ble under nitrogen og omrøring tilsatt 397 deler vandig 5 % natriumhydroksyd. Den resulterende blanding ble ved 40°C omrørt i 2 timer, hvoretter oppløsningsmidler ble fjernet ved vakuumdestillasjon. Resten ble vasket ved utrøring i etylacetat og så tørket i luft. Det isolerte produkt var natrium-17-hydroksy-7oi-metoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn-4-enr 21karboksy-lat, som viser et MeOH-maksimum ved 240 my i UV-spekteret.
Eksempel 8
En blanding av 2O0- deler 17-hydroksy-7a-metoksykarbo-nyl-3-okso-17ot-pregn-4-en-21-karboksylsyre, 19 deler kalsium-hydroksyd og 4000 deler metanol ble omrørt under nitrogen og ved 40°C i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble så fjernet ved vakuum-destillasjon og resten ble- omkrystallisert fra etylacetat. Det isolerte produkt var kalsium bis (17-hydroksy-7ot-metoksykarbonyl-3-okso-17ot-pregn-4-en-21-karboksylat), som viser et MeOH-maksimum ved 240 my i UV-spekteret.
Eksempel 9
En oppløsning av 43 deler 17-hydroksy-7a-isopropoksy-karbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-Y-lakton og 130 volumdeler 0,73 normal vandig kaliumhydroksydoppløsning i ca. 785 deler 2-propanol ble hensatt ved romtemperatur over natten, deretter oppvarmet til 50-55°C i 20 min. på et vannbad. Reak-. sjonsblandingen ble avkjølt, konsentrert i vakuum og vasket med etyleter, og man fikk fremstilt som et lyst gult fast stoff kalium-17-'hydroksy-7ct-isopropoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylat. Dette produkt viser et MeOH-maksimum ved 240 my (e = 15^410) i UV-spekteret og absorbsjon i IR-spekteret (KBr) ved 1730, 1660 og 1580 cm<-1.>
Ovennevnte fremgangsmåte ble gjentatt idet man anvendte 7oi-etoks<y>karbon<y>l-17-h<y>droksy-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karbok-sylsyre-y-lakton som utgangsmateriale og etanol som reaksjons-oppløsningsmiddel. Det urene produkt ble vasket med etylacetat og etyleter hvilket ga kalium-7a-etoksykarbonyl-17-hydroksy-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylatmonohydrat. Produktet hadde en spesifikk rotasjon på +4,89° i vann,.
Fra 7a-etoksykarbonyl-17-hydroksy-3-okso-17ct-pregna-1,4-dien-21-karboksylsyre-y-lakton,- 17-hvdroksy-7a-metoksykarbo-nyl- 3_ ok so- 17ot-pr egna-1, 4-dien-21--karboksylsyre-y-lakton og 17_hydroksy-7ot-isopropoksykarbonyl-3-okso-17ot-pregna-l, 4-dien-21-karboksylsyre-y-lakton, kan man på lignende måte fremstille kal ium-7ot-et oksy karbonyl-17-hy dr oksy-3--oks o-l 7a-pr egna-1,4-dien-21-karboksylat med MeOH-maksimum ved 24l my i UV-spekteret, kal ium-17_hydroksy-7oi-met oksy karbonyl-3-okso-17o:-pr egna-1,4-dien-21-karboksylat med IR-absorbsjon ■(KBr) ved 1742, 1675 og 1580 cm "'"•og kalium-17-hydroksy-7a-isopropoksykarbonyl-3-okso-17ot-pregna-l, 4-dien-21-karboksylat med IR-absorbsj on (KBr) ved 1745, 1680 og 1560 cm"<1>, respektivt.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av diuretisk virksomme 173-hydrbksy-3-okso-17ot-pregn-4-en-7,21-karboksylsyrer samt estere og salter'derav, med den generelle formel:
hvor Z er hydrogen, alkalimetall, jordalkalimetall/2 eller alkyl med 1-7 karbonatomer; Z' er hydrogen, alkalimetall eller jordalkalimetall/2; og hvor den stiplede linje indikerer den eventuelle tilstedeværelse av en A^-umettet binding og den bølgede linje indikerer den alternative a- og g-konfigurasjon, karakterisert'ved at a) en forbindelse med formelen:
hvor den stiplede og bølgede linje har den ovenfor angitte betydning og Z" er alkyl med 1-7 karbonatomer,- eller hydrogen, bringes i kontakt med henholdsvis en eller to ekvivalenter av en passende base, i et vandig medium, for dannelse av det tilsvarende mono- eller bis-(alkalimetall)-eller -(jordalkalimetall/2)-salfr med formel (I), og, om Ønsket,, fulgt av kort behandling med en protonkilde for dannelse av den tilsvarende mono- eller dikarboksyisyre med formel (I), eller b) en forbindelse med formel (I) hvor Z er hydrogen eller alkyl med 1-7 karbonatomer og Z' er hydrogen, bringes i kontakt, med en passende base i en mengde ekvivalent med mengden- av tilstedeværende syrehydrogen, i et vandig medium,, for dannelse av det tilsvarende mono- eller bis-(alkalimetall)- eller -(jordalkalimetall/2 )-sa!t av formel (I).
2. Analogifremgangsmåte ifølge- krav 1 a) til fremstilling av kalium-7ct-alkoksykarbonyl-173-hydroksy--3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylat hvor alkoksygruppen er etoksy, metoksy eller isopropoksy, karakterisert ved at det tilsvarende 7a-alkoksykarbonyl-173-hydroksy-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-y-lakton bringes i kontakt med en ekvivalent kaliumhydro-ksyd i et vandig medium.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO761345A NO136253C (no) | 1971-08-25 | 1976-04-21 | Analogifremgangsm}te til fremstilling av diuretisk virksomme 17beta-hydroksy-3-okso-17alfa-pregn-4-en-7,21-karboksylsyrer, samt estere og salter derav. |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17492271A | 1971-08-25 | 1971-08-25 | |
| NO3032/72A NO134990C (no) | 1971-08-25 | 1972-08-24 | |
| NO761345A NO136253C (no) | 1971-08-25 | 1976-04-21 | Analogifremgangsm}te til fremstilling av diuretisk virksomme 17beta-hydroksy-3-okso-17alfa-pregn-4-en-7,21-karboksylsyrer, samt estere og salter derav. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO761345L NO761345L (no) | 1973-02-27 |
| NO136253B true NO136253B (no) | 1977-05-02 |
| NO136253C NO136253C (no) | 1977-08-10 |
Family
ID=27352625
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO761345A NO136253C (no) | 1971-08-25 | 1976-04-21 | Analogifremgangsm}te til fremstilling av diuretisk virksomme 17beta-hydroksy-3-okso-17alfa-pregn-4-en-7,21-karboksylsyrer, samt estere og salter derav. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO136253C (no) |
-
1976
- 1976-04-21 NO NO761345A patent/NO136253C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO136253C (no) | 1977-08-10 |
| NO761345L (no) | 1973-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ellestad et al. | New zearalenone related macrolides and isocoumarins from an unidentified fungus | |
| Cavallito et al. | The antibacterial principle of Allium sativum. III. Its precursor and “essential oil of garlic” | |
| NO137440B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive pleuromutiliner | |
| NO304187B1 (no) | Fremstilling av dimere gallesyrederivater | |
| NO129903B (no) | ||
| PL96047B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 4-hydroksy-3-nitrokumaryny | |
| SU797585A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров геста-гЕНОВ | |
| NO172939B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive estere av estramustin | |
| NO136253B (no) | ||
| CN113493443A (zh) | 对野生型肺癌肿瘤细胞具有杀伤性能的厄洛替尼衍生物及其制备方法 | |
| NO168358B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive benzofuro(3,2-c)-kinolin-forbindelser | |
| DE1793336C3 (de) | D-Glucofuranoside, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| US3076847A (en) | Aliphatic aldehydes | |
| US3538077A (en) | D-glucofuranoside ether-esters | |
| NO160442B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo (1,5-a)pyridinderivater. | |
| US3060174A (en) | Esters of the androstane series and process for their manufacture | |
| KR820000419B1 (ko) | 니트로소-우레아 유도체의 제조방법 | |
| NO130539B (no) | ||
| US2653955A (en) | Cortisone esters and process | |
| NO143910B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av diuretisk virksomme 6beta,17-dihydroksy-7alfa-(lavere alkoksy)karbonyl-3-okso-17alfa-pregn-4-en-21-karboksylsyre-gamma-laktoner | |
| NO762424L (no) | ||
| NO140010B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 6-substituerte 3-karbetoksyhydrazinopyridaziner | |
| US3639388A (en) | Tridesoxypyranosides and process for their manufacture | |
| US3530113A (en) | 6-desoxy-d-furanoside ethers | |
| Elvidge et al. | S 30. Gliotoxin. Part I. Synthesis of 2-thio-3-methylindolo-1′: 2′–1: 5-hydantoin and its identification as a degradation product of gliotoxin |