NO136198B - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av den nye, terapeutisk aktive forbindelse, l6-carboxy-17-methoxy-eburnan med formelen:

og salter av denne forbindelse.

Det er allerede kjent at alkaloider av eburnamintypen som vincamin og dets derivater, kan anvendes i terapien som blodtrykk-senkende og cerebral vasodilaterende midler (L. Szporny, K. Szåsz:

Arch. Exp. Path. Pharmacol. 236, 296 (1957)).

Det har nu vist seg at det nye alkaloid, 16-carboxy-17-methoxy-eburnan med formel (I) og dets salter har verdifulle farmakologiske egenskaper.

De farmakologiske egenskaper av den nye fremgangsmåteforbind-else er beslektet med dem for vincamin, en forbindelse anvendt i terapien med gode resultater. De relative verdier er oppsummert i tabell 1. LD ^-verdiene ble bestemt på hvite mus ved intravenøs administrasjon (Miller L. C, Tainter M. L.: Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261 (1944))- LD-verdiene er i tabell 1 angitt i relasjon til vincamin, dvs. jo høyere den relative verdi, desto gunstigere er toksisiteten av angjeldende forbindelse.

Ved undersøkelse av virkningene utøvet på blodtrykk og cerebral strømning, ble intravenøse doser på 4 mg/dyr, såvel som intra-arteriale doser på 1 mg/dyr av de undersøkte forbindelser anvendt.

Forsøkene ble utført på hunder. Undersøkelsen av virkningen av forbindelsene utøvet på cerebral sirkulasjon, cerebral strømning (arteria carotis interna) og den vasculære motstand ble registrert hhv. beregnet. Forbindelsene ble administrert ad intravenøs og intraarterial vei.

Blant de relative verdier angitt i tabell 1, representerer de største den høyeste nedsettelse eller økning.

Av disse data fremgår det at l6-carboxy-l7-methoxy-eburnan er ca. 3 ganger mindre toksisk enn vincamin, og effektivt øker den cerebrale strøm.

Det nye alkaloid med formel (I) fremstilles ved å omsette apovincamin med et alkalimetallalkoholat.

En detaljert omtale av foreliggende fremgangsmåte er gitt nedenfor.

Apovincamin oppløses i et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis en alkohol, oppløsningen oppvarmes til kokning, og en oppløsning av alkalimetallmethoxyd tilsettes dråpevis til reaksjonsbland-ingen. Reaksjonens forløp følges ved tynnskiktskromatografi. Blandingen kokes inntil flekken som er karakteristisk for apovincamin, forsvinner, derefter avkjøles oppløsningen og nøytraliseres til pH 7,0 med en sterk syre, fortrinnsvis med konsentrert saltsyre. Oppløsningen inndampes til tørrhet, og det tørre residuum oppløses i et klorert hydrocarbon, fortrinnsvis i methylenklorid. Den erholdte oppløsning filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Det tørre residuum oppløses i ethanol og krystalliseres.

Det nye, terapeutisk aktive l6-carboxy-l7-methoxy-eburnan som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan anvendes i terapien i form av farmasøytiske produkter. Slike farma-søytiske produkter, egnet for enteral, parenteral eller topisk applikasjon, inneholder det aktive middel sammen med organiske eller mineralske, faste eller flytende farmasøytisk godtagbare bærere.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil bli ytterligere

belyst ved hjelp av det følgende eksempel.

Eksempel 1

l6- carboxy- 17- methoxy- eburnan

0,14 g (0,006 mol) metallisk natrium oppløses i 100 ml vannfri methanol, og 1 g (0,0029 mol) apovincamin oppløses i den erholdte methanoliske natriummethoxydoppløsning. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 6 timer, og forløpet av reaksjonen følges ved skiktkromatografi. Flekken som er karakteristisk for apovincamin, forsvinner gradvis, og samtidig kommer en ny flekk tilsyne i kromatogrammet. Hvis overføringen ikke er fullstendig ved utløpet av 6 timer, tilsettes en natriummethoxydoppløsning fremstilt fra 0,014 g (0,0006 mol) metallisk natrium og 20 ml vannfri methanol til blandingen, og kokingen fortsettes i ytterligere 1 time.

Oppløsningen avkjøles til 20°C og nøytraliseres til pH 7,0 med konsentrert saltsyre. Den erholdte oppløsning inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Det tørre residuum oppløses i 50 ml methylenklorid, og oppløsningen hensettes ved o - 2°C i 4 - 5 timer.

De utskilte krystaller av natriumklorid frafiltreres, filtratet inndampes til tørrhet, og det tørre residuum oppløses i 20 ml vannfri ethanol. Produktet krystalliseres ved O - 2°C.

0,78 9 (79%) l6-carboxy-17-methoxy-eburnan fåes. På basis av tynnskiktskromatografi dannes et ensartet produkt som smelter ved 264°C

Analyse:

Strukturen av produktet ble identifisert ved dets infrarøde spekt rum.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktivt lo-carboxy-17-methoxy-eburnan med formelen:

   og salter derav,

   karakterisert ved at apovincamin omsettes med et alkalimetalimethoxyd, og eventuelt overføres den erholdte forbindelse til et syreaddisjonssalt eller kvartært salt, og/eller et salt eventuelt overføres til den frie base eller til andre . salter.