PL71069B1 - Eburnamine alkaloids[au4798472a] - Google Patents

Description

POLSKA RZECZPOSPOLITA LUDOWA UIIZA.D PATENTOWY PRL OPIS PATENTOWY PATENTU TYMCZASOWEGO Patent tymczasowy dodatkowy do patentu Zgloszono: 02.11.1972 (P. 158 592) ttirwmilMi™.' 03.11,1971 Wegry Zgloszenie ogloszono: 01,06,1973 Opis patentowy opublikowano: 23.09.1974 71069 KI. 12p.ll/01 MKP- C07d 57/10 CZYTELNIA Urzedu Patentów Niskiej |,W- =¦ f\ [ Twórcywynalazku: Csaba Lórincz, Egon Karpnti, L&szló Szporny, KMm4n Szisz, Lajos Kisfaludy Uprawniony z patentu tymczasowego: Richter Gedeon Vegy4szeti Gyzr RT., Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowych alkaloidowydi pochodnych z grupy eburnaminy Przemiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych alkaloidowydi pochodnych z grupy eburnaminy o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, R2 oznacza grupe karboksylowa lub grupe alkoksykarbonylowa o 1-6 atomach wegla aR3 oznacza grupe hydroksylowa lub grupe alkoksylowa o 1-6 atomach wegla, oraz ich soli.Wiadomo, ze alkaloidy z grupy eburnaminy, np. winkamina i jej pochodne, dzialaja obnizajaco na cisnienie tetnicze krwi i rozszerzajace na naczynia krwionosne mózgu [Szporny L., SzaszK.: Arch.Exp.Path.Pharmacol. 236,296(1957)].Stwierdzono, ze alkaloidowe pochodne z grupy eburnaminy o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku oraz ich sole wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne.Z wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, nowydi zwiazków szczególnie korzystnie oddzialywuja: 16-karboksy-17-metoksyeburnan i 17-hydroksywinkamina.Farmakologiczne wielkosci charakterystyczne zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku porównywano z winkamina szeroko stosowana w farmaceutyce. Wzgledne wartosci zebrano w podanej nizej tablicy. Dawke (LD50) wywolujaca zejscie 50% badanych zwierzat okreslano-za pomoca dozylnego wstrzy¬ kiwania na bialych myszach [Miller L.C., Tainter MX.: Proc.Soc.Exp.Biol.Med. S7, 261 (1944)]. W tablicy wartosc LD50 podano w postaci wspólczynnika odniesionego do winkaminy, przy czym wiekszej wartosci liczbowej odpowiada nizsza toksycznosc.Podczas badania dsnienia krwi tetniczej i przeplywu strumienia krwi w mózgu podawano na 1 kg wagi zwierzecia 4 mg preparatu dozylnie (Lv) 11 mg dotetniczo (i.a).Badania prowadzono na psach. Podczas okreslania oddzialywania na obieg krazenia w mózgu w przypadku dozylnego i dotetniczego wstrzykiwania rejestrowano lub obliczano przeplyw strumienia (arteria caiotis interna) i opornosc naczyniowa.Z wartosci podanych w tablicy wartosci wieksze odpowiadaja wiekszemu obnizeniu lub wyzszemu zaktywowaniu.Reasumujac nalezy stwierdzic, ze nowe zwiazki obok swego dzialania aktywizujacego przeplyw strumienia krwi przez mózg wykazuja korzystnie zmiejszona toksycznosc. Itak np. toksycznosc 164carboksy-17-metoksy* eburnanu jest trzykrotnie nizsza niz winkaminy.2 71069 Nowe, farmakologicznie czynne alkaloidowe pochodne o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku polegajacym na tym, ze apowinkamine podaje sie reakcji z alkoholanami metali alkalicznych lub z nadmangania¬ nami metali alkalicznych nasycajac wiazanie podwójne w polozeniach 16-17 apowikaminy, i otrzymany zwiazek ewentualnie wyodrebnia sie w znany sposób.Sposób wedlug wynalazku prowadzi sie korzystnie wedlug podanej nizej postaci wykonania.Apowinkamine rozpuszcza sie w rozpuszczalniku, korzystnie w alkoholu i ogrzewajac mieszanine reakcyjna do temperatury wrzenia wkrapla sie roztwór alkoholanu metalu alkalicznego. Przebieg reakcji sprawdza sie droga chromatografii cienkowarstwowej. Calosc ogrzewa sie do chwili, w której na chromatogramie przestaja sie. pojawiac plamy charakterystyczne dla winkaminy. Roztwór Wówczas chlodzi sie, a odczyn roztworu za pomoca mocnego kwasu, korzystnie za pomoca stezonego kwasu solnego, doprowadza sie do wartosci pH = 7. Nastepnie roztwór zateza sie do sucha, sucha pozostalosc rozpuszcza sie w czterochlorku wegla, lub w chlorku metylenu.Roztwór saczy sie i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a sucha pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu i wykrystalizowywuje.Wedlug nastepnej postaci wykonania sposobu wedlug wynalazku postepuje sie tak, ze winkamine rozpuszcza sie w mieszaninie kwasu mrówkowego i acetonuroztwór chlodzi sie do temperatury 0°C i zadaje wodnym roztworem nadmanganianu metalu alkalicznego. Mieszajac poddaje sie mieszanine reakcji, po uplywie 5 minutowego okresu reakcji przerywa sie reakcje wskutek dodania srodka redukcyjnego, korzystnie wodorosiar- czynu metalu alkalicznego.Odczyn otrzymanego roztworu doprowadza sie do wartosci pH = 8 i zasade alkalidowa oddziela sie od roztworu na drodze wytrzasania z czterochlorkiem wegla, lub chlorkiem metylenu. Roztwór w chlorku metylenu suszy sie, zateza do sucha, a pozostalosc po zatezeniu rozpuszcza sie w rozpuszczalniku odpowiednim do tworzenia soli, korzystnie w alkoholu, i poddaje reakcji z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami organicz¬ nymi lub nieorganicznymi, korzystnie z kwasem winowym, lub w celu wytworzenia addycyjnej lub czwartorze¬ dowej soli poddaje sie reakcji z odpowiednim zwiazkiem, przy czym sól wykrystalizowuje sie nastepnie z roztworu.Czynne farmakologicznie, nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w postaci preparatów farmaceutycznych. Preparaty te zawieraja nowe zwiazki lacznie z organicznymi lub nieorganicznymi, cieklymi lub stalymi, farmakologicznie dopuszczalnymi nosnikami i moga byc aplikowane dojelitowo, pozajelitowo lub miejscowo. Jako nosniki stosuje sie substancje nie reagujace z nowymi zwiazkami.Do odpowiednich jako nosniki substancji zalicza sie np. woda, alkohol, zelatyna, glikol propylenowy, oleje roslinne, cholesterol, skrobia, laktoza, talk, guma, stearynian magnezu lub inne znane nosniki farmaceutyczne.Preparaty poddaje sie wyjalawianiu.Preparaty moga zawierac takze substancje pomocnicze, taki jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace, emulgatory, skladniki przyspieszajace rozpuszczanie, sole lub substancje buforowe dla zmiany cisnienia osmotycznego, lub dla osiagniecia dzialania zlozonego inne cenne substancje farmakologicznie czynne, np. rezerpine. Sporzadzanie preparatów farmaceutycznych prowadzi sie w znany sposób. W celu sporzadzenia preparatów nadajacych sie do wstrzykiwan rozpuszcza sie sole addycyjne z kwasami lub sole czwartorzedowe substancji czynnej, wytworzonej sposobem wedlug wynalazku, w bezpylowych roztworach fizjologicznych soli kuchennej lub w redestylowanej wodzie. Roztwory ewentualnie wyjalawia sie i zachowujac warunki sterylnosci napelnia sie nimi ampulki.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 16-karboksy-17-metoksyeburnan. 0,14g (0,006mola) sodu metalicznego rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego alkoholu metylowego. W otrzymanym roztworze metylami sodowego rozpuszcza sie jeszcze 1 g (0,0029 mola) apowinkaminy i ogrzewa sie roztwór w ciagu szesciu godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Podczas badania mieszaniny reakcyjnej na drodze chromatografii cienkowarstwowej powoli znika plama apowinkaminy i w warstwie pojawia sie nowa plamka. Jezeli reakcja nie zaszla calkowicie, to dodaje sie ponownie roztwór metylami sodowego, który sporzadza sie z 0,014 g metalicznego sodu i 20 ml bezwodnego metanolu, i ponownie ogrzewa sie calosc w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Roztwór chlodzi sie do temperatury 20°C i doprowadza jego odczyn do wartosci pH = 6 za pomoca stezonego kwasu solnego. Roztwór zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, sucha pozostalosc po odparowaniu ekstrahuje sie 50 ml chlorku metylenu a ekstrakt utrzymuje sie w temperaturze 0-2°C w ciagu 4—5 godzin.Wytracone krysztaly chlorku sodowego odsacza sie, przesacz zateza sie do sucha, sucha pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml bezwodnego etanolu a substancje krystalizuje sie w temperaturze 0-2°C, otrzymujac 0,78 g (78% wydajnosci teoretycznej) 16-karboksy-17-metoksyeburnanu, jednorodnego wedlug chromatografii m cienkowarstwowej, o temperaturze topnienia 264°C.3 71069 Analiza elementarna produktu wykazuje: obliczono: C 71,16 H7,39 N7,90 0CH3 8,78 znaleziono: C 71,50 H7,23 N7,90 OCH3 8,92.Widmo w podczerwieni potwierdza budowe produktu.Przyklad II. Winian 17-hydroksywinkaminy. 1 g (0,0029 mola) apowinkaminy rozpuszcza sie w mie¬ szaninie 200 ml acetonu i 1,3 ml stezonego kwasu mrówkowego. Roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C i zadaje roztworem 0,94 g (0,004 mola) nadmanganianu potasowego w 50 ml wody destylowanej. Roztwór miesza sie w ciagu 5 minut, po czym dodajac 15 ml 10% wodnego roztworu wodorosiarczynu sodowego przerywa sie reakge. Wytracajacy sie z roztworu ciemnobrunatny osad tlenku manganu odsacza sie, przemywa woda a popluczyny laczy sie z przesaczem. Odczyn tak otrzymanego roztworu doprowadza sie do wartosci pH = 8,0 za pomoca 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Roztwór alkaliczny wytrzasa sie pieciokrotnie z porcjami po 200 ml dwuchlorometanu. Warstwe organiczna suszy sie nad bezwodnym weglanem potasowym i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Sucha pozostalosc ekstrahuje sie 10 ml metanolu, odczyn roztworu doprowadza sie do wartosci pH = 3,0 za pomoca metanolowego roztworu kwasu winowego, a roztwór pozostawia sie w temperaturze 0-2°C w celu krystalizacji. Otrzymuje sie 0,94 g (94% wydajnosci teoretycznej) winianu 17-hydroksywinkaminy, jednorodnego wedlug chromatografii cienkowarstwowej, o temperaturze top¬ nienia 215°C.Analiza elementarna produktu wykazuje: obliczono: C 57,68 H6,19 N5,38 znaleziono: C 57,58 H6,62 N5,37 Widmo w podczerwieni potwierdza budowe produktu. PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych alkaloidowych pochodnydi z grupy eburnaminy o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym Rt oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, R2 oznacza grupe karboksylowa lub grupe alkoksykarbonylowa o 1—6 atomach wegla aR3 oznacza grupe hydroksylowa lub alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, oraz ich soli, znamienny tym, ze apowinkamine poddaje sie reakcji z alkoholanami metali alkalicznych lub z nadmanganianami metali alkalicznych nasycajac wiazanie podwójne w polozeniach 16-17 apowinkaminy, otrzymany zwiazek ewentualnie wyodrebnia sie w znany sposób, ewentu¬ alnie przeprowadza w sól addycyjna z kwasem lub w sól czwartorzedowa, a z otrzymanej soli ewentualnie uwalnia sie w znany sposób zasade i ewentualnie przeksztalca w inna sól.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z alkoholanami metali alkalicznych prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalnika, korzystnie w alkanolu, w temperaturze wrzenia.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z nadmanganianami metali alkalicznych prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalnika, korzystnie w roztworze acetonu w kwasie mrówkowym w temperaturze nizszej od temperatury pokojowej za pomoca nadmanganianu potasowegoKl.12p.il/01 71069 MKP C07d 57/10 Tablica Preparat Winkamina 16-karboksy-l 7-me- toksyeburnan Winian 17-hydroksy- winkaminy LD50 1,0 2,7 0,7 Obnizenie tetniczego cisnienia krwi 1,0 0,8 1,2 M Zaktywowanie przeplywu strumienia dozylnie 1,0 0,6 0,3 i t dotetniczo 1,0 0,5 1,0 ózg Zmniejszenie opornosci naczyniowej dozylnie 1,0 03 0,4 dotetnicz 1,0 0,6 1,1 Prac. Poligraf. UP PRL. Zam. 653/74 naklad 120+18 Cena 10 zl PL PL