NO135968B

NO135968B -

Info

Publication number: NO135968B
Application number: NO4575/73A
Authority: NO
Inventors: J Coquard; P Sedivy; J Verrier; M Ruaud
Original assignee: Rhone Poulenc Sa
Priority date: 1972-12-01
Filing date: 1973-11-30
Publication date: 1977-03-28
Also published as: AU6295773A; FR2208687B1; CA1023493A; DK131804C; SE396286B; BE808088A; FR2208687A1; NO135968C; GB1444817A; DE2359865A1; NL7316072A; US3883901A; JPS5047492A; ZA739015B; BR7309394D0; DK131804B; CH587659A5; IT1048160B

Description

Foreliggende oppfinnelse angår kirurgiske produkter som er delvis eller fullstendig biologisk resorberbare etter inplantering i levende vev hos mennesker eller dyr. Produktene fremstilles av kjedeformede polyestere med tilstrekkelig molekylvekt til å kunne omdannes til fibere og filmer.

Innen humankirurgien og dyrekirurgien anvendes stadig fler

og fler produkter fremstilt av naturlig eller syntetisk materiale for å oppnå restaurering av levende vev eller for å forsterke, reparere eller sogar erstatte forskjellige organer. For dette for-mål anbringer man de kirurgiske produkter enten temporært eller endelig. Ved temporær inplantasjon er det ansett å være fordelaktig

å anvende biologisk resorberbart materiale, dvs. materiale som ned-brytes og forsvinner gjennom en biokjemisk prosess etter en viss tid etter implantasjon. Det er viktig at det anvendte materialet og dettes nedbrytningsprodukter ikke fremkaller noen ugunstig reaksjon i det omgivende vev. Ved endelig implantasjon, f.eks. for erstatning eller forsterkning av et svekket organ, anvender man selvfølgelig ikke resorberbare produkter. Man har imidlertid konstatert at inn-arbeiding av protesen og dennes binding til det angrensende vev i de fleste tilfelle lettes når protesene delvis består av et biologisk resorbertbart materiale, hvilket progressivt erstattes med det angrensende vev på en slik måte at det skapes en intim forbindelse mellom dette vev og den implanterte fremmede protese.

Som eksempler på kirurgiske prøver som implanteres temporært skal nevnes elementer for suturer og for ligaturer ment til lukking av sår og for reparering av blodkar, nerver, sener, osv. Disse elementer er vanligvis tråder, men de kan også forekomme i andre former (f.eks. agraffer, bånd). Det biologisk resorberbare materialet som oftest anvendes for tilvirkning av suturtråder eller ligaturtråder er katgut fremstilt av collagen fra pattedyr. Oftest anvender man sjiktet under slimhinnen i tynntarmen fra sauer. Katgut har flere mangler, det er vanskelig å få tak i, det fremkaller ugunstige reaksjoner i levende vev, og de mekaniske egenskaper er ikke homogene. Mån har som en følge av dette prøvd å erstatte katgut med biologisk resorbertbart syntetisk materiale som er lettere å strengsprøyte til kontinuerlige fibre og som har reproduserbare mekaniske egenskaper. Det er foreslått forskjellige stoffer. I de belgiske patenter nr. 679.726 og 758.156 beskrives elementer for suturer og ligaturer samt andre kirurgiske produkter, hvilke er partielt eller fullstendig biologisk resorberbare, bestående av polyestere eller kopolymerer stam-mende fra melkesyre og oppnådd ved polykondensasjon av et laktid (fortrinnsvis L-laktid) enten alene eller i forbindelse med andre syre-alkohol derivater slik som glykolid, tetrametylglykolid, |3-propiolakton, g-butyrolakton. På tross av de fordeler som disse polyestere har sammenlignet med katgut oppviser de dog en meget stor fukt-ighetsømfindtlighet som formentlig påvirker deres mekaniske egenskaper og som innebærer at kirurgiske elementer og spesielt suturtråder må oppbevares i hermetisk lukkede pakninger. På grunn av dette er disse polyestere ikke helst tilfredsstillende.

Man vet dessuten at det er viktig at kirurger har forskjellig materiale til sin disposisjon, hvilke materialer dekker et Stort område av egenskaper hva angår biologisk resorpsjon. Resorpsjonstiden varierer med sårets art og med arten av de vev som deltar i arrdannelses-prosessen. Resorpsjonstiden varierer også fra et individ til et annet og med arten av inngrep når det gjelder proteser. Ved å frembringe nye biologisk resorberbare stoffer øker man altså valgmulighetene for kirurgene.

Foreliggende oppfinnelse angår således kirurgiske produkter som er anvendbare innen humankirurgien eller dyrekirurgien og som er fullstendig eller partielt biologisk resorberbar. Disse produkter karakteriseres ved at de helt eller delvis består av et biologisk resorberbart materiale som utgjøres av en polyester av ravsyre, opp-visende et antall merer med den generelle formel

der R betyr en rett eller forgrenet alkylengruppe inneholdende 2-6 karbonatomer. R kan være en etylengruppe, en metyletylengruppe, en 1,2-dimetyletylengruppe, en trimetylengruppe, en 2-metyltrimetylengruppe, en 2,2-dimetyltrimetylengruppe, en 1-metyltrimetylengruppe,

en tetrametylengruppe, en pentametylengruppe eller en heksametylen-gruppe.

Den biologisk resorberbare karakter hos polyestrene med formelen I (i det følgende kalt polysuccinater) er uventet da det er kjent at slike polyestere som polyetylenglykoltereftalat ikke resorberes av vev hos mennesker eller dyr (se amerikansk patent nr. 3.463.158). Man har konstatert at polysuccinatene, foruten at de er biologisk resorberbare, godtas meget godt av de vev i hvilke de implanteres. Man har således ikke iakttatt noen inflammasjonsreaksjon når tråder av polyetylenglykolsuccinat i lang tid har vært implantert i vev hos rotter. Polysuccinatene oppviser dessuten utmerkede mekaniske egenskaper (strekkfasthet, faste knuter, dimensjonsstabilitet) og er ufølsomme overfor fuktighet, noe'som gjør dem spesielt godt egnet for fremstilling av kirurgiske produkter, spesielt suturelementer. Tråder av polysuccinater er lette å behandle, og de behøver heller ikke oppbevares på noen spesiell måte.

Polysuccinater av glykol er produkter som i lang tid har vært kjent (se det amerikanske patent nr. 2.071.250 og artikkel av V.V. Korshak og S.V. Vinogradova, "Polyesters", Pergamon Press Ltd., 1965, side 31-46) og de fremstilles ifølge vanlige polykonderisasjonsmetoder, f.eks. slik som beskrevet av V.V. Korshak og S.V. Vinogradova (se ovenfor) eller i Houben Weil, "Methoden der Organische Chemie - Makro-molekulare Stoffe", bind 14/2, side 1-29. For fremstilling av polysuccinater kan man f.eks. kondensere en blanding av glykoler og fri ravsyre eller dimetylsuccinat i nærvær av vanlige forestrings- eller omestringskatalysatorer (f.eks. svovelsyre, p-toluensulfonsyre; metall-salter eller metalloksyder slik som oksyder av kalsium, strontium, sink, aluminium, vismut, jern, titan, bly, antimon og kobolt, kalsium-klorid, sinkacetat, sinkborat). De ifølge foreliggende oppfinnelse anvendte polysuccinater bør ha tilstrekkelig høy molekylvekt til å kunne formes til fibre og filmer.

Som eksempler på glykoler som kan anvendes for fremstilling av polyestere med formelen I skal nevnes etylenglykol, propylenglykol, propan-1,3~diol, 2-metylpropan-l,3-diol, 2,2-dimetylpropan-1,3~diol, butan-1,4-diol, butan-1,3-diol, butan-2,3-diol, pentan-1,5-diol, heksan-l,6-diol. Disse forskjellige glykoler kan anvendes separat eller blandet med hverandre. Man kan således anvende blandinger som inneholder 1-99 mol-% etylenglykol og 99-1 raol-% av en eller flere andre glykoler slik som 2-metylpropan-l,3-diol og 2,2-dimetylpropan-1,3-diol.

Molekylvekten av de polysuccinater som anvendes for fremstilling av kirurgiske produkter ifølge oppfinnelsen kan variere innen meget vide grenser. Molekylvekten bør dog være tilstrekkelig høy til at polymeren skal kunne omdannes til orienterbare tråder og filmer. Den øvre grense er ikke kritisk under forutsetning av at produktet kan formes ifølge vanlige formingsfremgangsmåter.

Polysuccinatene kan anvendes for tilvirkning av meget forskjel-lie kirurgiske produkter av den type som er beskrevet av H.Lee og K. Neville, "Handbook of Biomedical Plastics", Pasadena Technology Press, 1971. De egner seg spesielt godt for tilvirkning av elementer for kirurgiske suturer og ligaturer, spesielt i form av snodde eller ikke snodde filamenter, bånd, grove fibre, snører eller spunnet garn. Man kan anvende enkle, flere ganger snodde, tvinnede sammensatte, teksturerte eller omviklede tråder. (Angående definisjonen av de forskjellige uttrykk henvises det til "Norme Francaise NF G 00-005"). Disse forskjellige suturelementer kan helt eller delvis bestå av biologisk resorberbare polysuccinater. Man kan således anvende et filament av polysuccinat eller et filament med en kjerne av et syntetisk ikke-resorberbart materiale (f.eks. polyetylenglykoltereftalat, polyamid, polypropropen) og et ytre belegg av polysuccinat. Man kan også anvende et sammensatt element bestående av en tråd av naturlig materiale (lin, silke) eller syntetisk materiale belagt med polysuccinat, eller av en tråd med variabel struktur omfattende resorberbare filamenter og ikke-resorberbare filamenter.

Som eksempel på andre kirurgiske prøver omfattende polysuccinater med formelen I kan man nevne sydde produkter omfattende resorberbare tråder og eventuelt ikke-resorberbare tråder eller ikke-resorberbare tråder belagt med et sjikt av polysuccinat; ikke-vevede tøyer fremstilt ved å gå ut fra ikke-resorberbare fibre og et resorberbart bindemiddel; ark av ikke-resorberbart materiale belagt på den ene sideflaten eller på sideflater med et sjikt av polysuccinat. De helt eller delvis resorberbare trikoter og tøyet anvendes i form av hylstere ment til å lette implantasjon av forskjellige proteser, f.eks. den i det franske patent nr. 2.031.699 og dettes tillegg 2.071-172 beskrevne protese for korrigering av hjerteklaffsdefekter, spesielt hva angår mitralisklaffen; ledninger for uttømming av biologiske væsker (spesielt kunstige urinveier), slik som de som er beskrevet i det franske patent nr. 2.133.083; karproteser slik som de som er beskrevet i det franske patent nr. 2.122.032.

Polysuccinatene med formel I egner seg meget godt for tilvirkning av slike kirurgiske produkter som rør med forskjellige former (Y-rør, T-rør), stenger, plater, ringer og skruer, hvilke produkter er ment til å implanteres temporært eller permanent. Partielt eller fullstendig biologisk resorberbare rørformede proteser er beskrevet i de amerikanske patenter nr. 2.127-903, 3-272.204, 3-304.557, 3-316. 557 og 3-479-670.

Fremstillingen av kirurgiske produkter med anvendelse av poly-. , succinater med formelen I skjer ved hjelp av vanlige metoder. Fibre, bånd eller ark kan således oppnås ved strengesprøyting av polymeren i smeltet tilstand og etterfølgende strekking med tilstrekkelig strekningsgrad for å oppnå orientering av polymerkjedene og fiksering av det oppnådde produkt.

Polysuccinatent med formelen I kan inneholde forskjellige til-setningsstoffer slik som fyllstoffer, farvestoffer og mykningsstoffer, hvilke er kjemiske inerte og ikke fremkaller reaksjoner i de levende vev.

Polysuccinatene kan.anvendes alene eller i forbindelse med materialer som ikke er resorberbare eller som er mer eller mindre resorberbare enn de selv, f.eks. polyestere av typen polytereftalat eller polyacipat av etylenglykol eller av typen polylaktider eller polygly-kolider.

De kirurgiske produkter ifølge oppfinnelsen kan lett steriliseres ved tillempning av innenfor kirugien kjente metoder slik som f.eks. strålingsbehandling.

Oppfinnelsen skal illustreres ved følgende eksempler.

Eksempel 1.

1) Fremstilling av polyetylenglykolsuccinat.

Man anvender en 300 crti^ glasskolbe som er utstyrt med et røre-verk, et gassinnløpsrør, et gassutløpsrør, et termometer, et termo-statregulert metallbad og en destillasjonskolonne utstyrt med kjøler og mottager. Man leder en nitrogenstrøm gjennom kolben og innfører 174 g eller et mol dietylsuccinat, 93 g eller 1,5 mol etylenglykol, 0,28o g sinkacetat og 0,070 g antimontrioksyd. Kolbens innhold oppvarmes til l80°C under omrøring og disse betingelser opprettholdes i

■ li time. Deretter oppvarmes reaksjonsblandingen til en temperatur på 240°C i løpet av 50 minutter og apparaturen forbindes med en vakuum-pumpe for å senke trykket i apparaturen til 0,1 mm Hg i løpet av 30 minutter. Man holder det hele under de samme betingelser i 6§ time. Den lysebrune og viskøse reaksjonsblanding oppløses i dioksan i varme, hvoretter man feller med metanol. Man oppnår herved et produkt som filtreres av og tørkes ved 80°C i en ovn under vakuum. På denne måte oppnås 112 g polymer.

I de forskjellige reaksjonsdestillater samler man tilsammen

2 mol etanol, 0,368 mol etylenglykol og 0,07 mol.dietylsuccinat.

Under hensyntagen til at man utvinner ytterligere 5 g polyester fra apparaturens vegger utgjør polykondenseringsgraden 85,5%.

Den således oppnådde polyester oppviser en viskositet på 69 cm^ pr g, målt ved 25°C i en kloroformoppløsning inneholdende 2 g polyester pr. liter, og en viskositet på 7j0 cm^ pr. g, målt ved 25°C i en meta-kresoloppløsning inneholdende 2 g polyester pr. liter. Polyesteren smelter ved 104°C og den spaltes ikke ved oppvarming i nitrogengass til 300°C.

Fra denne polyester fremstiller man en tråd med titeren 20 dtex ved å spinne polyesteren i smeltet tilstand under et trykk på 30 bar og deretter å strekke tråden som kommer fra munnstykket ved 55°C til en strekningsgrad på 7- Den oppnådde tråd har følgende mekaniske egenskaper: Bruddstyrke (ifølge NF G 07 008, april 1961) 2 p/dtex Bruddstrekning (ifølge NF G 07 008) 50$

Bruddstyrke i knuter (ifølge NF G 07 008) 1,66 p/dtex Krymping i vann ved 40°C (ifølge BNMP 14732/27,

februar 1972) H%.

2) Bestemmelse av den lokale toleranse ved implantering i rotter. Ved hjelp av det ovenfor fremstilte polyetylenglykolsuccinat fremstilles en tråd som strekkes til en tråddiameter på 300-400 ^um. Denne tråd steriliseres ved nedsenking i etylalkohol (70 volum-$) i 1 time. Ved hjelp av en bøyet nål implanterer man 1 cm lange prøve-stykker av nevnte tråd i rotter (Caesarean Originated, Barrier Sustain-ed) som veier 250-350 g. Implanteringen skjer delvis i muskler som befinner seg nær ryggraden og delvis under huden på den ene siden av hvert dyr. 4 rotter. (2 hanner og 2 hunner) får hver motta 2 implanterte trådstykker. To måneder etter implantasjonen avlives dyrene,

og fra hvert dyr tar man en prøve fra den muskulære implantasjonssonen (implantert tråd og muskelmasse nær ryggraden) og fra den subkutane implantasjonssone (hud, implantert tråd og underliggende muskelmasse). Hver prøve underkastes følgende undersøkelse.

a) Makroskopisk undersøkelse etter et tverrgående snitt gjennom en av muskelmassens ender (intramuskulært implantert tråd) eller etter

fjerning av huden ved den ene ende (subkutant implantert tråd).

Noen makroskopisk synlig vevreaksjon kunne herved ikke påvises-verken i de intramuskulære eller i de subkutane prøver.

b) Histologisk undersøkelse eller fiksering av prøvene i Bouin-væske, inneslutning i paraffin, skjæring av 5 /Um tykke snitt og

farving med hemalun-floksin-safran.

De herved iakttatte vevreaksjoner er begrenset til et tydelig avgrenset fibrøst hylster rundt den implanterte tråd og nærværet av noen meget store multinucleære histiocytceller og makrofagceller i kontakt med selve den implanterte tråd.

I de studerte snitt har man ikke kunnet påvise noen forandring som kan ha forbindelse med en eventuell giftig innvirkning av det implanterte materialet.

Både den makroskopiske og den histologiske undersøkelse viser altså at den lokale toleranse hos rotter er meget god.

3) Bestemmelse av den biologiske resorberbarhet in vitro.

Det fremstilte polyetylenglykolsuccinatets biologiske resorberbarhet ble bestemt ved måling av endringen av den reduserte viskositet av en polymerprøve, hvilken i form av fnugg ble inkorbert i forskjellige tider i en enzymatisk ekstrakt. Bestemmelsen ble gjennomført på følgende måte.

a) Fremstilling av enzymatisk ekstrakt.

Kaniner (Fauves de Bourgogne) med en vekt på ca. 2,5 kg ble

avlivet med kloroform. Ryggmusklene og lårmusklene ble tatt ut og frosset til -20°C. Disse muskler males deretter hurtig i en kjøtt-kvern. 300 g av det malte materialet dispergeres i 500 ml 0,2M citratbuffer (pH 4,1) som påforhånd var nedkjølt til +2°C. Den oppnådde suspensjon underkastes en ny oppmaling i 2 x 1 minutt (oppmalingsinn-retningen roterte med 2000 omdreininger pr. minutt) og under ytre kjøling (ved hjelp av en blanding av is og salt med en temperatur på ca. -13°C) slik at man under oppmalingen holdt homogenatets temperatur under +10°C.

Homogenatet ble deretter underkastet en behandling med ultra-lyd (frekvens 20 kHz) i 2 minutter hvorved nedkjølingsbetingelsene er de samme som ovenfor. Deretter sentrifugeres homogenatet ved 6500 g i 20 minutter ved 0OC. Den overstående væske filtreres gjennom glass-ull og anvendes deretter som enzymatisk ekstrakt. pH-verdien er ca. 4,5. b) Reaksjon mellom polyetylenglykolsuccinatet og det enzymatiske ekstrakt. 100 mg av polymeret inkuberer ved 37°C under omrøring (ryste-bordet roterende med 80 omdreininger pr. minutt) i følgende reaksjonsmedium: Enzymatisk ekstrakt 40 ml Streptomycinsulfat 2 mg

Natriumsalt av penicillin G 2 mg Natriumnitrid - , 8 mg

Dette reaksjonsmedium fornyes hver dag. Ved hver fornyelse vaskes prøven forsiktig med destillert vann.

Samtidig inkuberes andre prøver på 100 mg polymer i reaksjons-mediet i hvilke det enzymatiske ekstrakt er erstattet med et inaktivert enzymatisk ekstrakt (inaktivert ved oppvarming til 100°C i 30 minutter) eller med en 0,2M citratbuffer, pH 4,5.

Underinkuberingen holdes polymerprøven i form av fnugg inne-lukket i en sekk av gassvev.

c) Undersøkelse av polymeren etter reaksjonen.

Etter l60 timers inkubasjon tas polymerprøven ut, vaskes flere

ganger med destillert vann, destilleres av på papirfilter og tørkes under redusert trykk ved 50°C.

Man bestemmer deretter den reduserte spesifike viskositet hos oppløsninger av polymeren i 1,2-dikloretan ved 40°C. Samme bestemmelse skjer med en ikke-inkubert polymerprøve. De oppnådde resultater er angitt i nedenfor stående tabell.

Inkubasjonsmedium Redusert spesifik

viskositet

Intet 52

Citratbuffer 54

Inaktivert ensymatisk ekstrakt 56

Aktivert enzymatisk ekstrakt 34

Av forsøksresultatene fremgår det at inkuberingen i det aktive enzymatiske ekstrakt har ført til en betydelig nedbrytning av polyesteren.

Eksempel 2.

1) Fremstilling av polysuccinat av butan-1,4-diol.

Til den i eksempel 1 beskrevne apparatur, hvilken gjennomspyles med nitrogengass settes det 174 g dietylsuccinat, 135 g butan-1,4-diol, 0,270 g sinkacetat og 0,i g SbF^, hvoretter reaksjonsbestanddelene om-røres i 20 minutter ved romtempreatur. Kolbens innhold oppvarmes deretter til 190-200°C i løpet av 1 time, deretter til 240°C i løpet av 30 minutter, og trykket reduseres til 0 ,.1 mm Hg i løpet av 40 minutter. Etter 4 timer og 40 minutter under disse betingelser avbrytes reak-sj onen.

Man oppnår på denne måte 146,7 g gråaktig polymer (polykondensa-sjonsgrad 85,3%) som oppløses i varme i 400 cm-' dioksan. Polymeren felles ut igjen ved at oppløsningen tilføres til 3 liter metanol, hvor-

etter polymeren filtreres av og tørkes ved 50°C under vakuum. Man opp-

når herved 138 g hvit polymer med et smeltepunkt på 114°C og en visko-

sitet på 94-97 cm"5 pr. g, målt ved 25°C i en metakresoloppløsning,

inneholdende 2 g polymer pr. liter.

Ved spinning av den således oppnådde polymer i smeltet tilstand

ved hjelp av et trykk på 61 bar og etterfølgende strekning ved 85°C

fremstilles det filamenter med en titer på 21 dtex.

De oppnådde filamenter oppviser følgende mekaniske egenskaper:

Bruddforlengelse (ifølge NP G 07 008, april 1961) 50%

Bruddstyrke (ifølge NF G 07 008) 11,8 p/dtex.

Man fremstiller deretter fletter ved sammentvinning av 20 fila-

menter og etterfølgende fiksering ved oppvarming til 50°C i 10 minutter. Flettene steriliseres derpå ved bestråling (2,5 Mrad) og lagres i varme-forseglede polyetensekker.

2) Implantasjonsforsøk med rotter.

I 4 rotter av samme type som eksempel 1 implanteres prøver av

de fremstilte fletter på nøyaktig samme måte som i eksempel 1. Etter 2 måneders implantering avlives rottene, og man tar ut samme prøver og utfører de samme undersøkelser som i eksempel 1. Herved oppnås følg-

ende resultater.

a) Makroskopisk undersøkelse.

Noen makroskopisk synlig vevreaksjon kan ikke bemerkes, verken

i''de intramuskulære eller i de subkutane prøver.

b) Histologisk undersøkelse.

Den lokale toleranse er god. Vevreaksjonen mot implantert

materiale er begrenset til materialets umiddelbare omgivelse og sprer seg ikke. Man kan ikke påvise noen vevforandring som har forbindelse med en giftig innvirkning av det implanterte materialet.

Resorpsjonen av det implanterte materialet er god. I snittet

av det intramuskulært implanterte materialet er antallet synlige fila-

menter kun 3 i forhold til de opprinnelige 20. tilstedeværende filamenter

Claims

1. Implanterbare kirurgiske produkter, hvilke er anvendbare innenfor humankirurgien eller dyrekirurgien og hvilke fullstendig eller partielt er biologisk resorberbare, karakterisert ved at de helt eller delvis består av.en polyester av ravsyre, inneholdende et antall merer med den generelle formel:

der R betyr en rett eiler forgrenet alkylengruppe, inneholdende 2-6 karbonatomer, der polyesteren ha.r en slik molekylvekt at den kan formes til tråder eller filmer. %

2. Produkter ifølge krav 1, karakterisert ved at polyesteren er polyetylenglykolsuccinat.