JP2537048B2 - 人工被吸収性靭帯補綴物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は人工の腱および靭帯に関し、より具体的には
人体内で吸収可能である靭帯および腱に関する。

人工腱および靭帯は文献において長年に亘り論議され
て来た。人工腱および靭帯により意味されるものは、ヒ
トおよび動物のホモグラフ（homograph）またはゼログ
ラフ（xenograph）ではなくて、ヒトまたは動物の体内
に靭帯または腱の代替物として埋め込まれる合成物質で
あるヒトおよび動物靭帯用の代替物である。当初の腱ま
たは靭帯補綴物は天然の靭帯または腱用の完全な代替物
であり、それらは身体と適合性を有する物質からつくら
れ、そしてこれらは腱または靭帯を完全に置き換えるも
のと考えられて来た。これらの材料の実例は下記の特許
中に開示されている。

米国特許第3,176,316号は、細かくブレード織り、ま
たは撚り合わされた合成プラスチック物質、たとえばポ
リテトラフルオロエチレンにより囲まれた中実の可撓性
シャフトでつくられた腱を開示している。繊維材料はシ
ャフトを超えて延び、補綴物の身体組織への結合を可能
にする。

米国特許第3,513,484号は、シリコーンゴムで覆わ
れ、またその端部において、補綴物を骨または筋肉に結
合させるためのステンレス鋼ループで覆われた織成ポリ
エステルテープを開示している。

米国特許第3,545,008号は、ポリエステルメッシュま
たは同様な材料から調製され、更に、米国特許第3,513,
484号と本質的に同一の方法でシリコーンゴムが塗布さ
れた腱補綴物を開示している。この腱は各端部におい
て、フラップを備えていて、腱の作動端を包囲するもの
である。

米国特許第3,797,047号は、シリコーンエラストマー
・チューブであって、チューブ内に挿入されたポリエス
テル繊維を有する腱補綴物を開示している。靭帯のポリ
エステル繊維部分はフリーであって、チューブ内の密着
を阻止するために運動する。

米国特許第3,805,300号は、生物学的適合物質により
塗布された可撓性フィラメントのストランドからつくら
れた腱もしくは靭帯を開示している。繊維材料の部分は
開口部もしくは穿孔を備えていて、組織の内部成長を許
容する。使用に際しては、自然に存在する腱を分離し、
かつ補綴物内の穿孔を介して織成することにより補綴物
を適所に固定するものである。

米国特許第3,953,896号は、超高分子量ポリエチレン
から調製され、かつ補綴物を適所に取り付ける特別な取
り付け機構を備える靭帯補綴物を開示している。この靭
帯補綴物は、特にヒトの膝における十字靭帯として使用
するために設計されている。

米国特許第4,034,763号は、靭帯形成縫合糸を開示し
ており、これは組織をしてその縫合糸を貫通させる十分
な空隙率を有するように、緩やかに織成または拡張した
プラスチック材料からつくられている。

米国特許第3,992,725号は、非常に多孔質の物質、た
とえばその間に存在する組織の内部成長を行わせるため
の空所を備えたポリテトラフルオロエチレンおよび炭素
繊維からつくられた補綴物を開示している。

上記の全ての補綴物は、それらが自然に存在する腱ま
たは靭帯の機能に取って代わるであろうという点で永久
的であると一般には考えられてきた。しかし上述したこ
の永久型補綴物は、余り大きな成功はもたらさなかっ
た。それは、それらが機械的な考案物であるからであ
り、この考案物のほとんど全ては失敗することになり、
更にこの機械的考案物の失敗を修正するための別の外科
的処置を要することになるのは知られていた。

最近では、堆積する新しい組織のための足場を提供す
ることになる多孔質構造体の埋め込みが為された場合、
ヒトおよび動物の身体にとって、損傷した組織および靭
帯を再構築するのが可能であることが確認されている。
このタイプの補綴物は以下の特許中に開示されている。

米国特許第1,602,834号に開示された炭素繊維補綴物
は、撚った炭素繊維フィラメントからなり、これは比較
的開放されていて、その繊維に沿って、またそれらの間
で組織が成長するのを可能にしている。

米国特許第4,329,743号および第4,411,027号も類似の
補綴物を開示しており、ここでは炭素繊維は生物学的吸
収性ポリマー、たとえばポリラクチドで覆われている。
このコーチングの目的は、炭素繊維の破損および引き続
く移動の阻止を意図するものである。炭素繊維は、断片
となり、更に接合部中に移行し、かつ潜在的にその身体
中に移行するものであることが判明している。

炭素繊維補綴物では広い範囲の成功が得られなかっ
た。それは時間とともに損傷され、かつ患者の身体中に
それらの移行が見られるという脆い炭素繊維の問題に起
因している。この被覆炭素繊維補綴物もまた、コーチン
グがその機械的結着性を喪失し、あるいは身体により吸
収された後には、破損と移行の傾向を有している。

米国特許第3,297,033号は、ポリグリコリド製の可吸
収性縫合材料を開示している。

米国特許第3,636,956号、第3,797,499号および第4,13
7,921号は、ラクチドのホモポリマーならびにラクチド
およびグリコリドのコポリマーからつくられた被吸収性
縫合糸を開示している。

米国特許第4,539,981号および第4,550,499号は、高分
子量ポリクラチドポリマーからつくられた被吸収性骨固
定具を開示している。このポリマーの生成法は、モノマ
ー対触媒モル比1000乃至300,000を用いている。

本発明者等は、従来技術文献に開示されている補綴物
の拒絶および／または機能的失敗を導く望ましくない特
性を伴わない腱および靭帯を開発した。この腱および靭
帯補綴物は、吸収性ポリマーから調製され、そして過渡
的靭帯または腱補綴物として使用されるもので、これは
生体内で生物学的適合性を有する乳酸および／またはグ
リコール酸に解離する。「過渡的」の意味するところ
は、埋め込みの結果、補綴物が自然の組織を導入して、
補綴物のフィラメントに沿って組織を形成するための足
場を提供する、ということである。自然の組織がフィラ
メントに沿って成長し、新しい靭帯あるいは腱が形成さ
れた後には、フィラメントは吸収され、或る時間内に埋
め込み場所または体内の何処にも最早存在しなくなる。
この補綴物は、炭素繊維タイプ・フィラメントが伴う問
題を回避するものである。それはこの可吸収性ポリマー
が砕けたり、身体中を移行したりすることが無いからで
あり、またたとえ、本発明による靭帯または腱補綴物の
若干の崩壊および移行があったとしても、それらの断片
は吸収されることになる。

被吸収性フィラメント状材料、特に吸収性縫合糸は数
年に亘り知られて来た。これらの縫合糸は一般にシュミ
ット（Schmitt）の米国特許第3,297,033号中に開示され
るようにポリグリコリドであるか、たとえばシュナイダ
ー（Schnider）の米国特許第3,636,956号中に開示され
るようにポリラクチドであるか、あるいはたとえば米国
特許第3,836,297号中に開示されるようにグリコリド90
％およびラクチド10％から成るコポリマーである。その
他のラクチドおよびグリコリドのコポリマーもまた、被
吸収性縫合糸として提供されて来た。しかしながら、こ
れら従来技術による材料の全ては、１つ以上の理由によ
って、本発明の補綴物にとって適切なものではない。グ
リコリドが主体であるポリマーからつくられた縫合糸
は、特定時間内に組織の内方成長を許容するに足る足場
についての生体内機械的強度（すなわち、引張強さ）要
件に合致しない。なぜならば、靭帯または腱補綴物とし
て利用するには、それらが受け入れ難い急速な吸収を示
すからである。ラクチドが主体であるポリマーからつく
られた従来の縫合糸は、靭帯または腱補綴物として利用
するのに必要な強度および寸法を備えたフィラメントを
つくることが出来なかった。このことがあてはまるのは
シュナイダーの米国特許第3,636,956号中に開示された
フィラメントであって、これは最適な組織の内部成長の
ための広い表面積と高い空隙率を備える靭帯補綴物の製
造に必要とされる小さい直径を有する繊維を生成するの
に十分な高い温度において溶融紡糸が出来ない。

本発明者等は、10モル％までのグリコリドを含有し、
かつ炭素数６〜14の一官能性アルコールを末端に有する
ラクチドポリマーまたはラクチドコポリマーを用いるこ
とにより、人工腱および靭帯補綴物を製造し得ることを
見出した。好ましい一官能性アルコールは、炭素数10乃
至14の高沸点ノルマルアルコールである。最も好ましい
具体的なアルコールはドデカノールである。本発明の教
示に従い、微量の有機金属触媒、すなわち１×10^-4乃至
２×10^-5モル％、そして好ましくは５×10^-5乃至２×10
^-5モル％の有機金属触媒を用いて調製された高分子量ポ
リマーすなわち高重合度ポリマーは、210℃を超える温
度で溶融紡糸することができ、それにより所要の初期強
度を有し、更に靭帯または腱補綴物として使用するのに
要する破壊強度保留性（BSR）を備える非常に細いフィ
ラメントが形成される。高分子量ポリマーの、強力で、
細い繊維への溶融紡糸は、均一で細いデニールの繊維を
生成するのに最適な溶融粘度を得るのに必要とされる温
度で熱安定性を有するポリマーによってのみ達成し得
る。本発明によりつくられたフィラメントは、何らかの
具体的な腱または靭帯用途に必要な強度を与えるために
引そろえられ、軽く撚られるか、あるいは編組されて所
望の寸法になされる。撚りまたは編組は、比較的開放さ
れた構造を提供することになり、これは自然の組織をフ
ィラメントに沿って幾何学的に配置し、そして自然に存
在する腱または靭帯組織に発展させることができる。こ
の組織が生成された後、フィラメント状材料は結局身体
により吸収されることになり、そして身体中を材料が移
行することについて何らの問題も存在しないことにな
る。本発明の補綴物は骨切断針（bone cutting needl
e）または他のタイプの針に取り付けてもよい。この補
綴物はまた、取り扱いを容易にするため被吸収性コーチ
ングで被覆されてもよい。この被吸収性コーチングは、
補綴物のフィラメントを構成しているポリマーよりも早
い速度で吸収されるべきである。好ましい吸収性コーチ
ングは、マッテイ（Mattei）の米国特許第4,027,676号
中に開示されている65/35L（−）ラクチド／グリコリド
・コポリマーである。マッテイ特許に開示されている高
級脂肪酸または高級脂肪酸のエステルは、本発明の補綴
物に使用されるコーチングには使用されない。この発明
におけるコーチングは、塗布していない補綴物の重量基
準でコーチングレベル約１重量％以下、好ましくは約0,
2重量％をもたらすように、溶液から塗布される。

一般に、本発明によるフィラメントは、ポリ（２−オ
キシ酸）材料の製造に関する従来技術において教示され
ているものと類似の態様においてつくられる。本方法に
おける低触媒濃度と鎖端キャッピング（chain end capp
ing）との組合わせが、高強力繊維のための溶融紡糸に
適した高ラクチドポリマーを生成する。本発明の補綴物
に使用するポリマーは、Ｌ（−）ラクチドおよび10モル
％までのグリコリドからつくられる。これらのポリマー
は不活性雰囲気中、温度約110乃至約180℃で有機金属触
媒の存在下で重合される。末端キャッピングとして使用
される一官能性アルコール、好ましくはドデカノール
を、重合が開始される前に、反応物に添加する。ドデカ
ノールはモノマー対ドデカノールのモル比600乃至1400
対１となるような量で添加する。この重合は約1/2時間
乃至72時間行われ、25℃においてクロロホルムの濃度0.
1g/dlで測定して固有粘度1.4乃至2.7dl/gを有するポリ
マーを生成する。このポリマーの好ましい固有粘度は1.
9乃至2.3dl/gである。このポリマーを反応容器から取り
出し、冷却し、かつ小粒子に粉砕する。粉砕したポリマ
ーを液化させて未反応モノマーを除去し、そして使用時
まで真空下に貯蔵する。基本的には、従来技術により教
示されるポリラクチド重合方法に対する本方法の主たる
差異は、特別のモノマー対触媒比を選定すねこと、なら
びに炭素数６乃至14の一官能性アルコールを用いて、ポ
リマー鎖に末端キャッピングを行うことである。触媒は
重合物中に、モノマー対触媒モル比10,000乃至50,000対
１で存在し、また120,000対１程度に高くてもよい。モ
ノマー対触媒比は20,000乃至40,000対１が好ましい。好
ましい有機金属触媒はオクタン酸第一錫である。末端キ
ャッピングとしての一官能性アルコールの使用は、ポリ
マーを溶融紡糸する際の、そのポリマーに対する溶融安
定性をもたらす。従来技術によるポリラクチドポリマー
は、温度約210℃を超えると溶融紡糸ができなかった。
紡糸温度210℃以下では、細いフィラメントを紡糸する
ことができない。対照的に、本発明のポリマーは温度21
5℃乃至240℃以上で溶融紡糸することができる。本高分
子量ポリマーはこのような温度で紡糸できるので、非常
に細くて、強いフィラメントをつくることができ、そし
てこれらのフィラメントは靭帯または腱補綴物において
特に望ましいものである。本発明による細いフィラメン
トは、この靭帯が埋め込まれるであろう身体内の細胞の
寸法と比較し得る広い表面積を提供する寸法を有してい
る。広い表面積および小さな径の繊維が、組織の内部成
長を最大とするのに望ましいものと信じられる。本発明
によるフィラメントの直径は約３乃至15ミクロン、そし
て好ましくは５乃至12ミクロンである。

本発明のポリマーは、過剰な分解を伴わずに温度240
℃で紡糸することができる。このポリマーは、開口20乃
至約60、好ましくは約28乃至40個の開口を備えるダイス
を通して紡糸される。これらのフィラメントはヤーンに
収集されるときに、紡糸潤滑剤、たとえば鉱油で被覆さ
れる。このヤーンは、温度約80乃至120℃に加熱された
ロール上で延伸される。次いで、このヤーンは引そろえ
られ、撚成または編組されて所望径の補綴物とされる。
補綴物の合計直径は、置換すべき自然の靭帯に応じて20
乃至80ミルとすべきである。一般に、殆どの置換に関し
て40乃至50ミルの直径が適当である。

本発明によるフィラメントは、通常軽くあるいは中程
度に撚った構造に形成されるか、あるいは縫合糸と同じ
方法でブレードに形成されてもよい。ゆるいブレード構
造は、組織の内部成長のために十分な面積を提供する。
しかし、好ましい構造は、１インチ当たり１乃至15回、
そして好ましくは２乃至８回の撚り数を有する軽く撚っ
たトウである。

この編組もしくは撚成されたヤーンは、このヤーンを
緊張下に保持しながら加熱することによりアニールして
もよい。ヤーンは窒素雰囲気内で６乃至24時間にわたっ
て80℃乃至120℃の温度で加熱される。

先に延べたように、編組または撚成されたヤーンは吸
収性コーチングで被覆して、風合いを改良してもよい。
このヤーンは機械的に屈曲可能としてもよく、次いでこ
れを補綴物としての所望の長さに切断し、更にその切断
端部を塗布したり、チッピング剤で先端処理をして、ブ
ルーミングを阻止し、そして針の取り付けを容易にして
もよい。チッピング剤は、縫合糸をチッピングする際に
使用されるいかなる薬剤であってもよい。

添付針を伴いまたは伴わずに仕上げた補綴物は好まし
くは、酸化エチレンで滅菌され、そして不透湿性パッケ
ージ中に包装される。

靭帯補綴物として機能させるためには、本材料はその
強度を長期間に亘り維持する。本材料の破壊強度保留性
は、動物内に埋め込んだ場合、埋め込んだ物が少なくと
も３か月、そして好ましくは６か月後に当初強度の少な
くとも30％を維持するようなものとする。最も好ましい
材料は、少なくとも６か月間当初強度の少なくとも50％
を維持する程度のものである。この強度保留性要件は、
如何なる市販の被吸収性縫合糸によっても満足し得るも
のではない。

体内での吸収のために、本補綴物の固有粘度は徐々に
低下するので、自然の組織は繊維に沿って配置されて、
新しい靭帯を支持するために機能的な強度を提供する。
自然の組織が被吸収性繊維の足場の周囲に堆積される速
度は、繊維の強度喪失速度と調和させねばならない。適
切な自然組織が配置される前に、もし繊維の足場がその
強度を喪失すれば、補綴物は目的を果たせないことにな
る。

本発明によるポリマー材料の引張強さ保留特性を第１
図において、市販の被吸収性縫合糸材料と比較する。第
１図中の曲線Ａは米国特許第3,839,297号に開示されて
いる10/90ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）縫合
糸材料である。曲線Ｂは米国特許第4,052,988号に開示
されているタイプのポリ−ｐ−ジオキサノン縫合糸材料
である。曲線Ｃは本発明による材料である。曲線Ａおよ
びＢに関する破壊強度保留性データは、レヴィン（Levi
n）およびプレストン（Preston）編「繊維科学およびテ
クノロジーハンドブック（Handbook of Fibar Science
and Technology）」第III巻、¨ハイテクノロジー繊維
（High Technology Fibers）¨、パートＡ、マルセル・
デッカー・インコーポレーテッド（Marcel Dekker,In
c.）（1985年）中に公表された情報によるものである。
第１図は本発明による材料の改良された破壊強度保留特
性を示している。

第２図は、12か月までの期間に亘る本発明による材料
の破壊強度保留特性についてのグラフである。曲線Ｄは
実施例１のコポリマーであり、また曲線Ｅは実施例２の
ホモポリマーである。第２図は本発明材料が３か月以上
の期間に亘りその当初強度の30％を超える強度を維持
し、新しい組織を堆積させながら適当な強度を有してい
ることを示している。

本発明に使用されるポリマーは、固相または溶融重合
法により重合することが可能である。固相法において
は、重合はポリマーが固体となった後も継続する。溶融
重合法においては、ポリマーが重合温度において溶融し
ながらその重合は終結する。

所望により、本発明の被吸収性フィラメントは非被吸
収性繊維、たとえば高靭性ポリエステルまたはゲル紡糸
超高強度ポリエチレン繊維と組み合わせて複合腱または
靭帯補綴物を形成してもよい。この複合繊維は、完全な
被吸収性補綴物について説明したものよりも長い期間に
わたって、非常に高い強度が所望される用途において利
用される。本発明による補綴物は、標準の自然に存在す
る場合の組織小片におけるその場所の組織と組合わせる
か、またこれを補強するために使用してもい。

実施例 １ 95/9ポリ（Ｌ）ラクチド−コ−グリコリドの調製、処理
および試験 以下に与えられる条件下で２回の同一実験を行って、
押出しおよび試験に十分な量のポリマーが提供される。
２個の１リットル丸底フラスコにオーバーヘッド機械式
撹拌機を取り付け、そして真空下で火炎乾燥して容器の
内部表面から水分を除去する。冷却したら、乾燥窒素ガ
スを導入することにより真空がリリースされる。各フラ
スコには、乾燥窒素グローブボックス内で純Ｌ（−）ラ
クチド479.7g（3.328モル）および純グリコリド20.3g
（0.175モル）の混合物を加える。この混合物はグリコ
リド５モル％とＬ（−）ラクチド95モル％から成るもの
である。

これら反応混合物のそれぞれに、オクタン酸第１錫1.
65X10^-4モルを含有する0.33モル触媒溶液（トルエン中
のオクタン酸第１錫）0.50mlを、乾燥したガラス注射器
を用いて添加する。モノマー対触媒のモル比は21,230:1
である。次に、温１−ドデカノール1.06ml（4.66X10^-3
モル）を各フラスコに添加する。モノマー対１−ドデカ
ノールのモル比は750:1である。この反応容器を閉じ、
そして高度の真空を適用してトルエンを除去する。２、
３時間後、真空を解除して窒素ガスを乾燥し、そしてフ
ラスコの内容物はガス・バブラー（gasbubbler）の使用
により乾燥窒素雰囲気下に保持される。このガス・バブ
ラーは窒素の僅かな正圧をフラスコに加えるものであ
る。これらの容器および内容物を、温度120℃に予熱し
たシリコーン油浴中に下降させる。モノマーが溶融した
ら撹拌を開始し、そして反応体の粘度が撹拌するには高
過ぎるものとなるまで継続する。撹拌機を反応混合物か
ら上昇させ、そして反応を120℃で３日間継続する。こ
れらの容器を冷却し、そして各容器からポリマー素材を
取り出す。これらのポリマー素材を液体窒素中で冷却
し、断片に分割し、そして「カンバーランド・ミル（Cu
mberland Mill）」内で粉砕する。この粉砕したポリマ
ーを真空炉内のトレイ中に配置して乾燥し、そして引き
続き真空下で18時間に亘り110℃で液化させる。冷却
後、ポリマーを炉から取り出し、そして真空下に貯蔵す
る。このコポリマーの（25℃、クロロホルム中0.1g/dl
の濃度における）固有粘度は1.96dl/gである。

上記したポリマーバッチを乾燥窒素下、スクリュー押
出機を用いて押出し、28−ストランドのマルチフィラメ
ントヤーンを生成する。このポリマーは温度約240℃で
押出される。このマルチフィラメントヤーンに紡糸潤滑
剤を塗布し、そして80℃で加熱したゴデット上で延伸す
ることにより4X配向させる。このマルチフィラメント
（60デニール）ヤーンの平均引張強さは3.4g/デニール
であり、かつ破断点伸び61％を示す。

この28−ストランドヤーン（60デニール）を、７−プ
ライ・コアを備える12−キャリア・マシン上の編組ボビ
ンに配置する。編組は51本／インチをもって行われ、か
つ215゜Ｆで25％熱延伸される。

編組物の特性は以下のようであった。

破断における平均引張り荷重:7.05±0.23ポンド 平均直径 :15.4±0.3 ミル この編組物を窒素雰囲気中で緊張下100℃、24時間ア
ニールする。アニールした編組物を精練して、紡糸潤滑
剤および何らかの外部汚染物質を除去する。これはこの
編組をヘキサンで充填した精練タンク内に15分乃至30分
間配置することにより行われる。この編組物を精練後、
少なくとも30分間空気乾燥する。

アニールした編組物の特性は次のようであった。

破断における平均引張荷重:7.89±0.10ポンド 平均直径 :14.4±0.25ミル 生体内の破壊強度保留性（BSR）および吸収は以下の
方法により決定された。

編組ヤーンを所望時間に亘り50℃でpH7.27のりん酸緩
衝液中に保持する。各期間の最後で、十分な試料を浴か
ら取り出し、水で洗浄し、かつ25℃、減圧下に一定の重
量まで乾燥する。乾燥試料および対照（りん酸塩緩衝液
を施さないもの）の分子量変化をCHCL₃中の固有粘度
（I.V.）によって測定する。同様に破壊強度保留性は、
インストロン張力計を用いて乾燥試料の破断強さの測定
により決定される。上に示したように処理した編組試料
の生体内吸収は質量損失（％）によって決定される。

（固有粘度:I.V.により測定された）分子量変化なら
びに50℃におけるpH7.27の緩衝液中の破断強さの喪失は
次の通りである。時間（週） I.V.（dl/g） BSR（％） 0 1.47 （100） 4 1.11 84.9 8 0.83 57.0 12 0.38 14.7 16 0.36 ０ 50℃におけるpH7.27緩衝液（緩衝液100ml中編組物0.1
g）内えの生体内吸収データは次の通りである。時間（週） 残留重量（％） 0 100 4 99.8 12 95.3 26 58.3 39 20.5 52 2.1 65 1.2 フィラメントもまた、生体内破壊強度保留性を決定す
るために下記の手順により試験した。

繊維の生体内破壊強度保留性は、繊維の２本のストラ
ンドを多数のロング−エヴァンス・ラット（Long−Evan
s rst）の各背側皮下組織内に埋め込むことにより測定
する。用いたラットの数は埋め込み期間数の関数であっ
て、各期間について合計８例をもたらす期間当たり４匹
のラットを使用している。生体内保留期間は７、31、9
2、184、276または365日である。各期間において（下記
の設定条件、すなわちゲージ長１インチ、チャート速度
１インチ／分、そしてクロスヘッド速度１インチ／分を
用いるインストロン引張試験機により測定された）破断
強さに関する８個の測定値の平均値対埋込み前の繊維に
ついて得られた（８個の測定値の）平均値の比は、その
期間についてのその破壊強度保留性を構成する。

それらの結果は下記の通りであった。

時間（日） BSR（％） ０ （100） ７ 101 31 93 92 81 184 65 368 26 上に示した、これらの生体内結果は第２図中の曲線Ｄ
により表される。

実施例 ２ ポリ（Ｌ−）ラクチドの調製、処理および試験 以下の条件下で２回の同一実験を行って、押出しおよ
び試験に関し十分な量のポリマーが提供される。１リッ
トル容量の丸底フラスコにオーバーヘッド機械的撹拌機
を取り付け、そして真空下で火炎乾燥して容器の内部表
面から水分を除去する。冷却したら、乾燥窒素ガスの導
入により真空が解除される。

各フラスコには、乾燥窒素グローブボックス内で純Ｌ
（−）ラクチド500.0g（3.469モル）を加える。

これら反応混合物のそれぞれに、触媒1.155 X10^-4モ
ルを含有する0.33モル触媒溶液（トルエン中のオクタン
酸第１錫）0.35mlを、乾燥したガラス注射器を用いて添
加する。モノマー対触媒のモル比は30,000:1である。次
に、温１−ドデカノール1.06ml（4.66X10^-3モル）を各
フラスコに添加する。モノマー対１−ドデカノールのモ
ル比は約750:1である。この反応容器を閉じ、そして高
度の真空を適用してトルエンを除去する。２、３時間
後、真空が解除されて窒素ガスが乾燥され、そしてフラ
スコの内容物はガス・バブラーの使用により窒素雰囲気
下に保持される。このガス・バブラーは窒素の僅かな正
圧をフラスコに加えるものである。これらの容器および
内容物を、温度120℃に予熱したシリコーン油浴中に下
降させる。モノマーが溶融したら撹拌を開始し、そして
反応体の粘度が撹拌するには高過ぎるものとなるまで継
続する。撹拌機を反応混合物から上昇させ、そして反応
を120℃で３日間継続する。これらの容器を冷却し、そ
して各容器からポリマー素材を取り出す。それらを液体
窒素中で冷却し、断片に切断し、そして「カンバーラン
ド・ミル」内で粉砕する。この粉砕したポリマーを真空
炉内に配置して乾燥し、そして引き続き真空下で18時間
に亘り110℃で液化させる。冷却後、ポリマーを炉から
取り出し、そして真空下に貯蔵する。これらポリマーの
（25℃、クロロホルム中0.1g/dlの濃度における）固有
粘度は2.28および2.32dl/gである。

上記したポリマーを組合わせ、そして乾燥窒素下でス
クリュー押出機を用いてこれを押出し、28−ストランド
のマルチフィラメントを生成した。これらの組合わせた
ポリマーは温度約240℃で押出された。このマルチフィ
ラメントを120℃で加熱したゴデット上で延伸すること
により8.33X配向させる。このマルチフィラメント（32
デニール）ヤーンの平均引張強さは4.4g/デニールであ
り、かつ破断点伸び33％を示す。

この28−ストランドヤーン（32デニール）を７−プラ
イ・コアを備えた12−キャリア・マシン上の編組ボビン
に配置する。編組は51本／インチをもって行われ、かつ
215゜Ｆ、24％熱延伸される。

編組物の特性は以下のようであった。

破断における平均引張り荷重:6.10±0.29ポンド 平均直径 :10.8±0.38ミル 25℃におけるクロロホルム中0.1g/dlの濃度における
編組物の固有粘度は1.56dl/gである。この編組物を窒素
雰囲気中で緊張下100℃、24時間アニールする。

アニールした編組物特性は次のようであった。

破断における平均引張り荷重:5.17±2.24ポンド 平均直径 : 8.7±0.2 ミル アニールした編組物を実施例１におけるように精練し
た。破壊強度保留性ならびに吸収は実施例１におけるよ
うに測定した。これらの結果は次の通りである。

生体内BSR、ならびに50℃におけるpH7.27の緩衝液中
の分子量および破断強さにおける変化は下記の通りであ
った。時間（週） I.V.（dl/g） BSR（％） ０ 1.56 100 １ 1.47 95.7 ３ 1.40 91.3 ４ 1.24 88.4 時間（週） I.V.（dl/g） BSR（％） 6 1.19 83.0 8 1.17 76.8 12 0.94 56.1 16 0.80 28.6 26 0.29 0 50℃、pH7.27の緩衝液における生体内吸収は以下の通
りであった。時間（週） 残留重量（％） 0 100 4 100 12 99.5 26 95.9 39 91.9 52 58.5 65 23.3 これらのフィラメントもまた、生体においてBSRおよ
び吸収に関し実施例１におけるように試験した。これら
の結果は次の通りである。時間（日数） BSR（％） ０ 100 ７ 98 31 90 92 82 184 70 276 56 365 52 上に示した、これらの生体内結果は第１図中の曲線Ｃ
ならびに第２図中の曲線Ｅにより表される。

実施例 ３ ポリ（Ｌ−）ラクチドの調製および処理 以下の条件下で５回の実験を行って、押出しおよび試
験に関し十分な量のポリマーが提供される。１リットル
容量の丸底フラスコに電磁撹拌機を取り付け、そして真
空下で火炎乾燥して容器の内部表面から水分を除去す
る。冷却したら、真空を解除して窒素ガスを乾燥する。
各フラスコには、乾燥窒素グローブボックス内で純Ｌ
（−）ラクチド700.0g（4.857モル）を加える。

これら反応混合物のそれぞれに、触媒0.62X10^-4モル
を含有する0.33モル触媒溶液（トルエン中のオクタン酸
第１錫）0.49mlを、乾燥したガラス注射器を用いて添加
した。モノマー対触媒のモル比は30,000:1である。次
に、温１−ドデカノール1.47ml（6.47X10^-3モル）を各
フラスコに添加する。モノマー対１−ドデカノールのモ
ル比は750:1である。この反応容器を閉じ、そして高度
の真空を適用してトルエンを除去する。２、３時間後、
真空が開放されて窒素ガスが乾燥され、そしてフラスコ
の内容物はガス・バブラーの使用により窒素雰囲気下に
保持されるが、このガス・バブラーは窒素の僅かな正圧
をフラスコに加えるものである。これらの容器および内
容物を、温度110℃に予熱したシリコーン油浴中に下降
させる。モノマーが溶融したら撹拌を開始し、そして反
応体の粘度が高くなり過ぎ、かつ電磁撹拌機バーが停止
するまで継続する。この反応を110℃で３日間継続す
る。これらの容器を冷却し、そして各容器からポリマー
素材を取り出す。これらのポリマー素材を液体窒素中で
冷却し、断片に切断し、そしてこれらのポリマーを「カ
ンバーランド・ミル」内で粉砕する。これらポリマーの
固有粘度は、25℃でクロロホルム中0.1g/dlの濃度にお
いて2.19乃至2.31dl/gの範囲に及んでいる。これらの粉
砕したポリマーを組合わせ、かつ液化させ、更にタンブ
ル乾燥器中、真空下で18時間に亘り、120℃で乾燥す
る。冷却後、ポリマーを乾燥器から取り出し、そして真
空下に貯蔵する。

上記したポリマー・バッチを乾燥窒素下でスクリュー
押出機を用いて押出し、28−ストランドのマルチフィラ
メントを生成させ、このマルチフィラメントを130℃で
加熱したゴデット上で延伸することにより9X配向させ
る。このマルチフィラメント（30デニール）ヤーンの平
均引張強さは4.8g/デニールであり、かつ平均破断点伸
び35％を示す。

実施例 ４ ポリ（Ｌ−）ラクチドの調製および処理 以下の条件下で３回の同一実験を行って、押出しおよ
び試験に関し十分な量のポリマーが提供される。１リッ
トル容量の丸底フラスコに電磁撹拌機を取り付け、そし
て真空下で火炎乾燥して容器の内部表面から水分を除去
する。冷却したら、真空を解除して窒素ガスを乾燥す
る。各フラスコには、乾燥窒素グローブボックス内で純
Ｌ（−）ラクチド700.0g（4.857モル）を加える。

これら反応混合物のそれぞれに、触媒1.62X10^-4モル
を含有する0.33モル触媒溶液（トルエン中のオクタン酸
第１錫）0.49mlを、乾燥したガラス注射器を用いて添加
する。モノマー対触媒のモル比は30,000:1である。次
に、温１−ドデカノール1.47ml（6.47X10^-3モル）を各
フラスコに添加する。モノマー対１−ドデカノールのモ
ル比は750:1である。この反応容器を閉じ、そして高度
の真空を適用してトルエンを除去する。２、３時間後、
真空が開放されて窒素ガスが乾燥され、そしてフラスコ
の内容物はガス・バブラーの使用により窒素雰囲気下に
保持される。このガス・バブラーは窒素の僅かな正圧を
フラスコに加えるものである。これらの容器および内容
物を、温度110℃に予熱したシリコーン油浴中に下降さ
せる。モノマーが溶融したら撹拌を開始し、そして反応
体の粘度が高くなり過ぎ、かつ電磁撹拌機バーが停止す
るまで継続する。この反応を120℃で３日間継続する。
これらの容器を冷却し、そして各容器からポリマー素材
を取り出す。それらを液体窒素中で冷却し、断片に切断
し、撹拌用バーを除去し、そしてこれらのポリマーを
「カンバーランド・ミル」内で粉砕する。これらポリマ
ーの固有粘度は、25℃でクロロホルム中0.1g/dlの濃度
において1.48乃至1.90dl/gの範囲に及んでいる。これら
の粉砕したポリマーを組合わせ、かつ液化させ、更にタ
ンブル乾燥器中、真空下で18時間に亘り120℃で乾燥す
る。冷却後、ポリマーを乾燥器から取り出し、そして真
空下に貯蔵する。

上記したポリマー・バッチを乾燥窒素下でスクリュー
押出機を用いて押出し、28−ストランドのマルチフィラ
メントを生成する。このポリマーは温度240℃で押出さ
れる。このマルチフィラメントを130℃で加熱したゴデ
ット上で延伸することにより10X配向される。このマル
チフィラメント（28デニール）ヤーンの平均引張強さは
4.7g/デニールであり、かつ平均破断点伸び36％を示
す。

実施例 ５ ポリ（Ｌ−）ラクチドの調製および処理 ２リットル容量の丸底フラスコにオーバーヘッド機械
的撹拌機を取り付け、そして真空下で火炎乾燥して容器
の内部表面から水分を除去する。冷却したら、真空を解
除して窒素ガスが乾燥される。このフラスコに、乾燥窒
素グローブボックス内で純Ｌ（−）ラクチド1900.0g（1
3.183モル）を加える。

この反応混合物に、触媒4.39X10^-4モルを含有する0.3
3モル触媒溶液（トルエン中のオクタン酸第１錫）1.33m
lを、乾燥したガラス注射器を用いて添加する。モノマ
ー対触媒のモル比は30,000:1である。次に、温１−ドデ
カノール3.33ml（1.47X10^-2モル）を各フラスコに添加
する。モノマー対１−ドデカノールのモル比は900:1で
ある。この反応容器を閉じ、そして高度の真空を適用し
てトルエンを除去する。２、３時間後、真空が開放され
て窒素ガスが乾燥され、そしてフラスコの内容物はガス
・バブラーの使用により窒素雰囲気下に保持される。こ
のガス・バブラーは窒素の僅かな正圧をフラスコに加え
るものである。これらの容器および内容物を、温度110
℃に予熱したシリコーン浴中に下降させる。モノマーが
溶融したら撹拌を開始し、そして反応体の粘度が撹拌す
るには高くなり過ぎるまで継続する。この撹拌機を上昇
させ、そしてこの反応を110℃で３日間継続する。この
容器を冷却し、そして各容器からポリマー素材を取り出
す。このポリマーを液体窒素中で冷却し、断片に切断
し、そして「カンバーランド・ミル」内で粉砕する。こ
の粉砕したポリマーを真空炉内のトレイ中に配置して、
そして真空下で18時間に亘り110℃で液化させる。冷却
後、このポリマーを各炉から取り出し、そして真空下に
貯蔵する。このポリマーの固有粘度は（25℃でクロロホ
ルム中0.1g/dlの濃度において）2.24dl/gである。

上記したポリマーを乾燥窒素下でスクリュー押出機を
用いて押出し、28−ストランドのマルチフィラメントを
生成する。このポリマーは温度240℃で押出される。こ
のマルチフィラメントを135℃で加熱したゴデット上で
延伸することにより10X配向する。このマルチフィラメ
ント（28デニール）ヤーンの平均引張強さは5.0g/デニ
ールであり、かつマルチフィラメントは平均破断点伸び
39％を示す。

実施例 ６ ポリ（Ｌ−）ラクチドヤーンの加撚 実施例３、４および５において生成したヤーン10本を
16本のキャリアボビン上で引そろえ、６ターン／インチ
で撚りをかける。加撚した束の直径は約32ミルである。

加撚した束の未アニール特性は、 破断における平均引張り荷重:45ポンド 平均破断点伸び :36％ であった。

この加撚束を僅かな緊張下でアニール用ラック上に巻
回し、そして窒素雰囲気内95℃の炉内で15分間アニール
する。この加撚束はアニール後、約34ミルの直径を有す
る。

加撚束のアニール特性は、 破断における平均引張り荷重:39ポンド 平均破断点伸び :37％ であった。

アニール繊維から成る加撚度を実施例１におけるよう
に精練する。

これらの加撚束には真直ぐな針を取り付け、フォイル
・パック中に包装し、そして酸化エチレンで滅菌する。

実施例 ７ ポリ（Ｌ−）ラクチドの調製、処理および試験 十分に乾燥し、機械的に撹拌を行う2.5ガロン容量の
ステンレス鋼反応器に純Ｌ（−）ラクチド5000gを装填
する。この反応器に１−ドデカノール6.47g（3.47X10^-2
モル）を加える。モノマー対アルコールのモル比は100
0:1である。この反応器に、触媒1.389X10^-3モルを含有
する0.33モル触媒溶液（トルエン中のオクタン酸第１
錫）4.2mlを、乾燥したガラス注射器を用いて添加す
る。モノマー対触媒のモル比は25,000:1である。この反
応器を窒素でパージおよび換気する。反応器を190℃に
加熱する。モノマーが溶融したら撹拌を開始する。温度
は190℃で３時間維持し、その後ポリマーを反応器から
取り出し、かつ「カンバーランド・ミル」内で粉砕す
る。この粉砕したポリマーは下記条件下で、乾燥および
揮発成分除去される。

25℃、真空圧200ミクロン/18時間、引き続き110℃、
真空圧200ミクロンで24時間、引き続き25℃、真空圧200
ミクロンで４時間。

このポリマーの（25℃で、クロロホルム中0.1g/dlの
濃度における）固有粘度は1.94dl/gである。

上記したポリマーを乾燥窒素下、温度240℃において
スクリュー押出機を用いて押出し、28−ストランドのマ
ルチフィラメントを生成した。このマルチフィラメント
を120℃で加熱したゴデット上で延伸することにより10X
配向させた。このマルチフィラメント（28デニール）の
平均引張強さは5.7g/デニールであり、かつ破断点伸び4
3％を示す。

この28−ストランドヤーン（28デニール）２本を引そ
ろえ、そして７−プライ・コアを備えた12−キャリア・
マシン上を編組ボビンに配置した。編組は46本／インチ
をもって行われ、かつ125゜Ｆ、24％で熱延伸された。

編組物特性は以下のようであった。

破断における平均引張り荷重:8.51±0.46ポンド 平均直径 :14.5±0.4ミル この編組物を窒素雰囲気中で緊張下100℃、24時間ア
ニールした。

アニールした編組物特性は次のようであった。

破断における平均引張り荷重:7.70±0.10ポンド 平均直径 :13.5±0.4ミル この編組物の固有粘度は、25℃でクロロホルム中0.1
％の濃度において1.60dl/gである。

このアニール編組物を実施例１におけるように精練す
る。

50℃におけるpH7.27の緩衝液中の生体BSR、分子量変
化および破断強さは以下の通りである。時間（週） I.V.（dl/g） BSR（％） 0 1.60 100 1 1.59 91.8 3 1.54 88.6 4 1.46 88.3 6 1.35 89.2 10 1.14 74.7 12 1.03 64.8 14 0.91 52.4 16 0.80 46.2 18 0.73 36.9 20 …… 34.3 実施例 ８ 新靭帯形成用のモデルとしてホワイト・ニュージーラ
ンド兎を用いた。ここで足場埋込みを利用して、片側1c
m欠損を修復する。

合計３種類の材料を試験した。

1. 加撚炭素繊維（繊維3000本／トウ） 2. 実施例６の編組サイズ（size）（ポリラクチド）繊
維 3. 実施例６の加撚サイズ（ポリラクチド）繊維 埋込み体の異なった構造は以下の通りであった。

この検討において使用したPLA繊維の形態のものは、
実施例６に示すように生体内12週間後その強度の85％
を、また26週間後では65％を保留するものである。２匹
の動物に虚僞（sham）手術を施し、ここでは類似の靭帯
欠損を付与したが、埋込み体は挿入しなかった。これら
の虚僞手術はベースラインデータを得るために直ちに術
後テストされた。

腱は術後０、４、８、12および26週間で検査した。４
匹の動物を各期間ごとに各埋込み体について用いた。屠
殺して、対照として機能する交叉肢と共に１¨／秒にお
ける機能停止について再成長腱を機械的に試験した。測
定されたパラメーターには剛性および降伏荷重が含まれ
ていた。試験の結論に際して、再成長した腱の中央区分
を解剖し、そして組織学的切片用にホルマリン固定する
か、あるいは将来のコラーゲン検討のために凍結した。

機械的試験データの要約を、平均値により以下に示
し、また該平均値から標準誤差が下記の表中に示すよう
に与えられる。

降伏荷重データは、経時的に増加した腱の強度が８週
間以内で標準の約85％であることを示している。非常に
高い強度が４週期間および26週期間において炭素繊維に
ついてよりも加撚PLA繊維について観察された。26週に
おいて、PLA埋込み体が標準強度の約100％をもたらすの
に対し、炭素繊維埋込み体は強度において減少したこと
が判明した。

実施例 ９ モル比95/9ポリ（Ｌ（−）ラクチド−コ−グリコリド）
の調製および処理 十分に乾燥した、機械的撹拌を行う２ガロン容量のス
テンレス鋼油加熱反応器内で溶融重合を行う。この反応
器に充填すべき成分は、純Ｌ（−）ラクチド5kg（34.69
モル）、純グリコリド212.0g（1.826モル）、１−ドデ
カノール5.68g（3.048X10^-2モル）およびトルエン中の
オクタン酸第１錫（9.14X10^-4モル）を含有する0.33モ
ル触媒溶液2.77mlである。ラクチド対グリコリドのモル
比は95対５である。モノマー対触媒のモル比は40,000対
１、そしてモノマー対アルコールのモル比は1200対１で
ある。重合は以下のように行われる。

Ｌ（−）ラクチドの1/2をこのユニット内に入れ、次
いで全グリコリドとドデカノールの混合物を配置する。
Ｌ（−）ラクチドの最後の半分を加え、そして乾燥した
注射器および長い針を用いてオクタン酸第１錫溶液を注
意深く添加する。撹拌機は逆回転させる。

このユニットを水銀柱1mm未満に20分間減圧し、次い
で乾燥窒素と共に大気圧に貯蔵する。この減圧手順を反
復する。反応器ジャケット内の循環油を130℃に加熱す
る。反応素材の温度が120℃に達したら、撹拌機の回転
を15RPMで前進とし、そして油温コントローラをセット
して、その油が185℃に達するまで平均１゜／分の割合
で上昇させる。油温は180℃に90分間維持する。

油温を190℃に上昇させ、撹拌機速度を８乃至10RPMに
低下させ、そして窒素圧を、底部からのポリマーメルト
の定常的退去を維持するように上昇させる。

溶融ポリマーを冷却して固化し、粉砕し、そして圧力
200μ未満で液化する。

このポリマーの特性を以下に示す。

固有粘度 2.04dl/g ヘキサフルオロイソプロピルアルコール中25゜における
0.1dl/gの濃度メルトインデックス、235゜ 0.394g/10分 揮発物 1.37％ Tg 61℃ Tm 162℃ 本実施例のポリマーは、本発明による靭帯調製に有用
な細く強力なフィラメントを溶融紡糸するのに適してい
た。本ポリマーから調製した腱補綴物は下記の特性を有
していた。

糸繊度 57デニール/40フィラメント デニール／フィラメント 1.43 フィラメント径 平均9.17ミクロン フィラメント径範囲 ８乃至12ミクロン フィラメントの靭性 5.1g/d（ｇ当たりデニール） 対照事項 上記糸の13プライ 加撚ボビン 19 繊維の合計数 腱の集束 247 腱の合計デニール 14.079 腱の直径 51.99ミル±2.72（S.D.） ストレート引張破断強さ 129.47ポンド ストレート引張り（psi） 60.883psi 伸び％ 33.4 降伏応力 44.25ポンド 降伏応力（psi） 20,482psi

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明による補綴物の生体内引張強さ保留特
性と市販の可吸収性縫合材料から調製した補綴物とを比
較するグラフ図であり、第２図は本発明による靭帯補綴
物の生体内引張強さ保留性を示すグラフ図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アラステイア・ジエイ・テイー・クレモ ウ アメリカ合衆国、ニユージヤージイ州、 プリンストン、ボツクス245、アール・ デイー・ナンバー１、チエリー ヒル ロード 1085 (72)発明者 ゼイル・オーサー アメリカ合衆国、ニユージヤージイ州、 バウンド ブルツク、シヤデイ レイン 46 (72)発明者 シヤラビイ・ワツバ・シヤラビイ アメリカ合衆国、ニユージヤージイ州、 レバノン、アール・デイー・ナンバー ２、マウンテンビル、ロングビユー ロ ード 238−エイ

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】個々のフィラメント間で組織の内部成長を
   可能にする開放構造をとるように配置された複数本のフ
   ィラメントを備え、前記フィラメントは温度210℃以上
   で安定であって、Ｌ−ラクチド90乃至100％およびグリ
   コリド０乃至10％を含有する溶融紡糸可能なポリマーか
   ら成り、前記ポリマーがドデカノールで末端キャッピン
   グされていることを特徴とする、動物体内への埋込み後
   少なくとも３か月の期間に亘りその当初強度の少なくと
   も30％を維持し得る吸収性靭帯および腱補綴物。
2. 【請求項２】前記フィラメントが３乃至15ミクロンの直
   径を有する特許請求の範囲第１項記載の補綴物。
3. 【請求項３】前記補綴物が30乃至60ミルの合計直径を有
   する特許請求の範囲第１項記載の補綴物。
4. 【請求項４】前記フィラメントが、インチ長さ当たり１
   乃至15の撚り数を有する加撚糸に引そろえられている特
   許請求の範囲第１項記載の補綴物。
5. 【請求項５】前記補綴物中の前記フィラメントの合計数
   が、3,000乃至10,000である特許請求の範囲第１項記載
   の補綴物。
6. 【請求項６】前記補綴物中の前記フィラメントの合計数
   が、4,000乃至8,000である特許請求の範囲第５項記載の
   補綴物。
7. 【請求項７】前記フィラメントが５乃至12ミクロンの直
   径を有する特許請求の範囲第２項記載の補綴物。
8. 【請求項８】１インチ当たりの撚り数が２乃至８であ
   り、また前記フィラメントの合計数が4,000乃至8,000で
   ある特許請求の範囲第４項記載の補綴物。
9. 【請求項９】Ｌ−ラクチドおよびグリコリド０乃至10モ
   ル％を含有する反応素材を不活性雰囲気中、オクタン酸
   第１錫触媒の存在下で重合させる工程と、得られたポリ
   マーを直径３乃至15ミクロンを有する繊維に紡糸する工
   程と、この繊維を直径20乃至80ミルを有する多孔性構造
   に引そろえる工程とを備え、前記触媒はモノマー対触媒
   モル比10,000乃至50,000対１で存在し、そして前記反応
   素材はモノマー対ドデカノールモル比600乃至1400対１
   でドデカノールを含有することを特徴とする靭帯および
   腱補綴物を形成する方法。
10. 【請求項１０】前記ポリマーの紡糸温度が215℃乃至240
    ℃である特許請求の範囲第９項記載の方法。