JP3740521B2 - トリブロック三元共重合体、外科用縫合糸材料へのその使用およびその製法 - Google Patents
トリブロック三元共重合体、外科用縫合糸材料へのその使用およびその製法 Download PDFInfo
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は吸収性合成ポリマーのトリブロック ターポリマー、外科用縫合材料へのその使用およびその製法に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
例えば縫合材料または移植材料などの医用製品のために有用な吸収性合成ポリマーには、ポリグリコール酸またはポリアクリル酸の一般的ホモポリマー、並びにそれらのコポリマーが含まれる。特に、縫合材料の場合には、モノフィラメント製品が、ブレーデッド(braided )マルチフィラメント構造に比較して、滑らかで均質な表面をもつという長所を有する。これは糸を通す過程を容易にし、毛管現象を減らす。このため糸の緻密性を改善するためにコーティングする必要はなくなり、組織を縫うための通過力(pull-through forces )は、その滑らかな構造のために減少する。
【0003】
縫合材料のための公知のポリマー類の1つの欠点は、一部には不十分な横引張強さに関連した大きい曲げ強さである。それは結節挙動を不良にし、外科用縫合糸への使用を制限する。
【0004】
そのため幾つかの開発によって例えば構造AB、ABA、またはABABなどをもつブロック コポリマー、が使用されるようになった。この構造では少なくとも1つのブロックがいわゆる軟構造セグメントを構成する。例えばトリメチレン カルボネート(1、3−ジオキサン−2−オン)TMC、ε−カプロラクトンまたはp−ジオキサノン(1、4−ジオキサン−2−オン)などのモノマー類の単独重合または共重合によって軟構造セグメントを作ることは公知である。軟構造セグメントを硬構造セグメントと反応させて対応するブロック ターポリマーにする。硬構造セグメントのモノマーは一般的にはグリコリドおよび/またはラクチドから選択される。
【0005】
市販の長期吸収性縫合材料のなかで、米国シアナミド・カンパニー(American Cyanamid Company )の欧州特許98394A1に開示されているグリコリドとトリメチレン カルボネートとのブロック コポリマーが参照される。
【0006】
エチコン社(Ethicon Inc.)の欧州特許441322A1に記載されるグリコリドとε−カプロラクトンとの結晶性コポリマーは短期吸収性ポリマー材料を形成する。
【0007】
米国外科コーポレーション(USSC)の欧州特許EP626404A2は、グリコリドとp−ジオキサノンとトリメチレンカルボネートとの吸収性ブロックコポリマーを請求している。このブロック コポリマーでは軟構造セグメントがp−ジオキサノンとTMCとだけから形成されている。
【0008】
米国外科コーポレーションの米国特許第5431679号は、グリコリドエステル単位のブロックと、1、3−ジオキサン−2−オンとカプロラクトンとの統計的コポリマーのブロックとを含むブロックコポリマーを記載している。
【0009】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、 in vivo における良い分解性および吸収性、並びに良い機械的特性を合わせ持ち、容易にそして安価に製造でき、外科用縫合材料に容易に確実に使用できるトリブロック ターポリマーの形の吸収性合成ポリマーを提供することである。
【0010】
【課題を解決するための手段】
種々の解決手段は、各請求項に記載のとおりである。
【0011】
【発明の実施の形態】
前述の課題は、生体内分解性硬構造セグメントAおよび生体内分解性軟構造セグメントBの構造ABAをもつトリブロック ターポリマーよって解決する。上記トリブロック ターポリマーにおいては軟構造セグメントBの末端がジヒドロキシで、これに両硬構造セグメントが化学的に結合し、上記ターポリマーは軟構造セグメントが完全な無晶形構造をもつ統計的ターポリマーであることを特徴とする。
【0012】
軟構造セグメントの完全な無晶形構造は in vivo 分解性に好都合な影響を与え得る。軟構造セグメントの分解特性は、容易に分解し得るグリコリドを含むという点で硬構造セグメントの分解特性に近い。驚くべきことに、その完全無晶形構造の結果として相対的に速い分解挙動があることが判明した。それは加水分解溶液または体液が、結晶質領域の場合より速やかに拡散するためである。構造的特徴に関しても、軟構造セグメントと硬構造セグメントの相容性が高まっている。これはトリブロック ターポリマーの硬質および軟構造セグメントの in vivoにおける均衡した吸収挙動に導く。
【0013】
本発明によるトリブロック ターポリマーの構造は、それらから作られる生成物の特性に好都合に影響する。その例は、好ましい機械的特性、例えば低曲げ強さ、良いモジュラス性などの良いフレキシビリティー、そして医学的分野における用途、例えば外科用縫合糸などに特に所望される、良い結節特性などである。
【0014】
本発明によるトリブロック ターポリマーでは硬構造セグメントAは具体的に言うとホモポリマーである。本発明のトリブロック ターポリマーの場合には軟構造セグメントのターポリマーは硬構造セグメントに含まれるモノマーを含むことができる。好適にはこのブロック ターポリマーでは、硬構造セグメント ブロックAのパーセンテージはトリブロック ターポリマーの20ないし95重量%、特に20ないし80%であり、より好適には40ないし60重量%で、残りが軟構造セグメントBである。
【0015】
軟構造セグメントBのトリブロック ターポリマーは、トリメチレンカルボネート、εカプロラクトンおよびグリコリドから形成されるのが特徴である。より詳細に述べるならば、本発明によるターポリマー中にトリメチレンカルボネートは5ないし70重量%含まれ、ε−カプロラクトンは5ないし70重量%含まれ、グリコリドは10ないし70重量%含まれる。構成成分トリメチレンカルボネート、ε−カプロラクトンおよびグリコリドの重量パーセントは、それらを合わせると軟構造セグメントBのターポリマーの100重量パーセントになるように選択される。本発明によると、ターポリマーのトリブロックポリマーは好適には10ないし40重量%のトリメチレンカルボネート、10ないし40重量%のε−カプロラクトンおよび30ないし60重量%のグリコリドを含むのが好ましい。
【0016】
本発明による軟構造セグメントBのターポリマーではトリメチレンカルボネートとε−カプロラクトンとが80:20から20:80までの重量比で含まれ、特に70:30から30:70までの比で含まれるのが好ましい。軟構造セグメントのターポリマーはトリメチレンカルボネートおよびε−カプロラクトンを50:50の重量比で含むのが好ましい。別の実施態様において、軟構造セグメント ターポリマーはε−カプロラクトンをトリメチレンカルボネートより高い比率で含むことができる。
【0017】
本発明によるトリブロック ターポリマーは、硬構造セグメントAおよび軟構造セグメントB両方に存在するモノマーがグリコリドであることによって特に特徴づけられる。軟構造セグメントBのターポリマーはトリメチレンカルボネートとε−カプロラクトンとグリコリドとの統計的共重合によって作られるのが好ましい。本発明によるトリブロック ターポリマーにおいて軟構造セグメントBが、真中のブロックとして、両側を硬構造セグメントBによって取り囲まれるのが好ましい。硬構造セグメントはOH基における重合反応によって軟構造セグメントの両端に結合する。硬構造セグメントの形成は好適には、OH末端をもつ軟構造セグメント ターポリマーとグリコリド モノマーとの反応によっておきる。本発明によるトリブロック ターポリマー ストランドは、そのポリマー ストランドにたった1つの軟構造セグメントを含むのが好ましい。
【0018】
本発明によるトリブロック ターポリマーの物理的および生理学的特性試験を、例えば微小構造、ガラス転移範囲、融解挙動および内部粘度、並びに in vitro および in vivo 分解性および吸収挙動に関して行った。特に説明しない限り、粘度測定はヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)中、30℃で、濃度c=0.8g/dlで行う。ガラス転移温度(Tg)、融点(Tm)および融解エントロピー(Hm)の測定は示差走査熱量計(DSC)で走査速度10℃/分で行う。生体内分解はpH7.4のセーレンセン緩衝液中で温度37℃で測定し、元の結節破壊強さに対する残留パーセントとして記録した。
【0019】
本発明によるトリブロック ターポリマーは、高分子鎖中のモノマー単位の配列を変えた結果、例えば外科用縫合材料などの製造のためにこれまで使用されていた従来のブロック ポリマーとは異なる。これは生成したフィラメント中の個々の鎖分子間の相互作用にも影響を与える。繊維技術分野の専門家には公知のように、繊維の物理的および機械的特性は鎖分子の方向性および構造、特に無晶形および結晶形領域の形成に依存する。
【0020】
トリブロック ターポリマーは好適には内部粘度0.5ないし1.5dl/g、特に0.7ないし1.2dl/gをもつ。本発明によるトリブロック ターポリマーは−10℃から+25℃までのガラス転移温度または−点をもつことができる。好適には本発明によるトリブロック ターポリマーの軟構造セグメントBは−30℃および+10℃の間のガラス転移点をもつ。特に、このトリブロックターポリマーはその構造が一部が結晶性で、その結晶性が硬構造セグメントに限られていることが特徴である。本発明によるトリブロック ターポリマーの場合は、ポリマーの結晶化度の尺度である融解エントロピーは15ないし60J/g、特に15ないし50J/gである。
【0021】
本発明による吸収性トリブロック ターポリマーは好都合なことに生体組織における促進された吸収性によって特徴づけられる。その in vitro 分解時間は5ないし30日である(セーレンセン緩衝液、37℃)。
【0022】
軟構造セグメントにランダム分布で第3モノマーを挿入すると、軟構造セグメントの結晶化傾向が低下すると予測される。実際、示唆走査熱量計(DSC)による試験では軟構造セグメントBがその構造中で完全に無晶形であることが示される。軟構造セグメントにおける結晶化の抑制は本発明によるトリブロック ターポリマーから形成される製品のフレキシビリティーに所望の改善をもたらす。本発明の好適2実施態様における押出フィラメントの機械的特性に関する測定値を表1及び2に示す。
【0023】
本発明によるポリマーの分解は動物またはヒトの体内では代謝プロセスによっておきる。体液および組織液がその反応に関与する。加水分解の結果ポリマー鎖はより小さい、より溶解しやすい断片にちぎれる。それらの断片はそれから、任意に酵素プロセスも関与してさらに分解する。その分解産物は代謝経路によって運び去られ、他の代謝的廃物と同様にして生体から排泄される。吸収性縫合材料が患者に良く適合するためには、分解プロセス中に有害代謝産物が生成または濃化しないことである。ポリグリコール酸は特に、生体内分解中に毒性分解産物を生成しないことが特徴である。本発明によるコモノマーとして用いられるトリメチレンカルボネートおよびカプロラクトンも良い適合性と、毒性反応がないことが特徴である。
【0024】
グリコリドと比較して、トリメチレンカルボネート及びカプロラクトンは遥かに長い分解時間をもつ。このため硬構造セグメント(例えばグリコリド)と軟構造セグメント(例えば先行技術によるTMC/カプロラクトン コポリマー)とでは吸収挙動が非常に異なる。不相容性のポリマー類またはポリマー セグメント類は相分離傾向をもち、それは表2から判断されるように、驚くべきことに機械的強度の低下に導く。
【0025】
グリコリドを重合して軟構造セグメントにすることによって、硬構造セグメントと軟構造セグメントとの相容性を高めることができる。これは実際に重要な、ポリマーの機械的特性に好適影響を有する。これは生体におけるブロック コポリマー類の軟構造セグメントと硬構造セグメントのより一様な分解および吸収にも導き得る。本発明によるトリブロック ターポリマーの分解挙動はポリマー中の全体的グリコリドパーセンテージを変えることによって改良することができる。本発明によるトリブロック ターポリマーの分解挙動はトリブロック ターポリマー中の軟構造セグメントBのパーセンテージを変えることによっても変更することができる(表3参照)。本発明のポリマーの分解挙動を変え得るもう一つの影響因子はγ照射の強度および持続時間である。γ線照射は部分的分子量低下と関連し、分解時間の短縮に導く。この方法で本発明によるトリブロック ターポリマーの特性を個々の場合に好都合な要求に合わせることができる。本発明の可能な1実施態様において、γ線により行われる滅菌が、同時に、本発明によるポリマーから作られる外科用縫合材料の分解挙動のコントロールにも用いられる。
【0026】
生体内分解性モノマーの硬構造セグメントAと生体内分解性モノマーの軟構造セグメントBとから形成される構造ABAをもつトリブロック ターポリマーであって、上記軟構造セグメントが無晶形構造をもつ統計的ジヒドロキシ末端ターポリマーである上記トリブロック ターポリマーが外科用縫合材料を作るための吸収性ポリマーとして適していることが判明した。そこで医学的用途に提供される製品は全部または一部がこのポリマーから形成されるのが好ましい。
【0027】
驚くべきことに外科用縫合材料が、特に物理的特性並びに実地の取り扱いに関して外科的材料に必要な極めて良い特性を有する本発明によるブロック ポリマー、特に縫合材料用モノフィラメントから作られることが判明した。
【0028】
本発明によるポリマーの特性の上記の説明からわかるように、本発明によるポリマーはその生体内分解性および好ましい分解挙動、並びに医学的分野に適用するために良い機械的特性、特にフレキシビリティーによって特徴づけられる。
【0029】
好都合なことにグリコリド、トリメチレンカルボネートおよびカプロラクトンのトリブロック ターポリマーから形成されるモノフィラメントの形の吸収性合成ポリマーの外科用縫合材料は吸収が加速され、創傷閉鎖縫合に使用するのに適する。トリブロック ターポリマーのモノフィラメント縫合糸または縫い糸の上記の好適機械的特性は、例えば器官の固定、体組織の裂傷の閉鎖または外科切開の閉鎖などの動物または人体の組織縫合において、縫合材料の取り扱いを容易にする。詳細に言うと、マルチフィラメント縫合糸より滑らかな糸表面をもつモノフィラメントが形成されると、処置すべき組織を縫合糸挿入による損傷から守ることができる。これは患者の予測される副作用のリスク、例えば治癒の遅れおよび組織肉芽腫形成など、を限定する。最初の高引張強さおよび高フレキシビリティーと、良い結節形成性および結節強さとの組合わせは、外科手術後最初の数日以内の結合創傷端の確実な固定および安定化を可能にする。特にこの最初の数日間に、再生内因性組織を確実に自然の創傷治癒のために用いることができる、なぜならば確実な信頼できる固定の結果として、患者が動く際に創傷端がちぎれるリスクが減少するからである。
【0030】
本発明は、生体内分解性モノマーをもつ硬構造セグメントAおよび生体内分解性モノマーをもつ軟構造セグメントBから形成される構造ABAを有するトリブロック ターポリマーの製法も提供する。その製法は、硬構造セグメント モノマーを、無晶形をもつ統計的ジヒドロキシ末端−ターポリマーである軟構造セグメント モノマーのヒドロキシ末端基と化学的に反応させることによってトリブロック ターポリマーを生成することを特徴とする。
【0031】
より詳細に述べるならば、本発明による製法の場合には、軟構造セグメントはトリメチレンカルボネートとε−カプロラクトンとグリコリドとの統計的共重合によって、5ないし70、より好適には10ないし40重量%のトリメチレンカルボネートと、5ないし70、より好適には10ないし40重量%のε−カプロラクトンと10ないし70、より好適には30ないし50重量%のグリコリドから作られる。構成成分トリメチレンカルボネート、ε−カプロラクトンおよびグリコリドの重量パーセンテージは、それらを合わせると軟構造セグメントBのターポリマーが100重量%になるように選択される。
【0032】
本発明による軟構造セグメントを製造するためのモノマー混合物には、適切な酵素、例えばオクタン酸錫、並びに二官能性開始剤、例えばジエチレングリコールなどを一般的必要量加えることができる。反応は撹拌機を備えた適した加熱反応器中で150℃以上の温度で溶融重合として行われる。特にこの重合反応器は、生成した高粘度メルトが均質化され、必要な温度範囲が守られ、粗ポリマーは実質上完全に反応器から排出できるように設計してある。
【0033】
三元共重合反応は、専門家には公知の、統計的共重合製造のための標準法によって製造することができる。好適には反応混合物を定常的に徹底的に混合しながら加熱する。詳細には190ないし210℃の温度に、より好適には205℃に加熱する。反応継続時間中、アルゴンで1ないし2、より好適には1.5バールに過圧する。2ないし6時間、より好適には5時間の反応継続時間中に、あらかじめ装入したモノマー類は反応して統計的ターポリマーになる。この方法は、軟構造セグメント重合中の反応率が95%以上になるように特徴づけられるのが好ましい。
【0034】
本発明による方法の実施態様において、軟構造セグメントは重合後分離され、グリコリドと共に反復溶融した後、反応してトリブロック ターポリマーになる。この目的のために反応終了時に軟構造セグメントBの粗ターポリマーはメルトとして排出され、冷却後細砕される。
【0035】
軟構造セグメント ターポリマーとグリコリドモノマーとの反応によるトリブロック ターポリマーの生成は、公知の方法で、既に軟構造セグメントの製造のために記載したように適した重合反応器中で溶融重合として行われる。ここでも標準的必要量の適した触媒、例えばオクタン酸錫、並びに二官能性開始剤、例えばジエチレングリコールを加えることができる。好適には反応混合物を0.5ないし1時間、温度200ないし250℃に、より好適には220ないし240℃に加熱する。約130℃の温度に達した後に撹拌機のスイッチを入れるのが好ましい。反応継続時間中、1ないし2、より好適には1.5バールにアルゴンで過圧をする。1ないし3時間の反応継続時間中、構造ABAの硬質および軟構造セグメントのトリブロック ターポリマーが生成する。その後そのポリマーを反応器から出し、冷後細砕して通常の方法で乾燥する。
【0036】
本発明による製法の別の実施態様では、重合後軟構造セグメントを現場で直接グリコリドと反応させてトリブロック ターポリマーにする。本発明によるトリブロック ターポリマーの現場重合は、上記の重合反応について既述したように、重合反応器中で溶融重合として行われる。第1に、モノマー類であるグリコリド、1、3−ジオキサン−2−オンおよびカプロラクタムの、軟構造セグメント形成に必要な量を必要な触媒および開始剤と共に反応器に入れる。撹拌しながらその混合物を1ないし2バールのアルゴン過圧で約30分間、温度200ないし210℃に加熱し、これらの条件下で4ないし6時間反応させる。トリブロックターポリマーを生成するために、必要量の硬構造セグメント モノマー グリコリドをメルトとしてアルゴン向流下で加える。その後硬構造セグメント生成のための反応が、1ないし2バールのアルゴン過圧下において激しい撹拌を伴って行われる。温度を15分以内に約230℃に高め、それから約220℃に下げ、これらの条件を反応が完了するまで約1ないし2時間維持する。完成したトリブロック ターポリマーを排出し、冷却後一般的方法で細砕し、乾燥する。
【0037】
一般的溶融紡糸プロセスを用いて、本発明によるトリブロック ターポリマーから、再吸収可能外科用縫合材料のための製品を製造することができる。その方法の1実施態様では、トリブロック ターポリマーを押出してフィラメントにすることができる。好適実施態様ではトリブロック ターポリマーを溶融紡糸プロセス、例えば一軸スクリューまたは二軸スクリュー押出機で、適した紡糸ノズルを通して押出し、モノフィラメントにすることができる。溶融紡糸の場合にはノズル温度を処理ポリマーの融点より30℃まで高くする。
【0038】
好適には、補強の目的で、生成したフィラメントを水または一般的有機液体、例えばグリセリンなどを入れた冷浴中に押し出す。冷浴温度は2ないし60℃の範囲、特に2ないし50℃の範囲である。好適にはそのフィラメントを周囲温度をもつ水中に押し出す。紡糸ノズルと冷浴との距離は0.5ないし30cm、より好適には1ないし10cmである。
【0039】
必要な機械的特性を得るために、押し出されたフィラメントを伸張または延伸し、分子鎖を方向づけることができる。強化紡糸は直接、または巻き取り(winding up)後またはスプールに巻き取った後に別段階で、標準的方法を用いて延伸することができる。加熱した液体媒質、例えば水−またはグリセリン浴中で延伸してもよいし、延伸オーヴンおよびレールを用いることもできる。延伸は、延伸比1:4ないし1:10で行うのが好ましい。
【0040】
フィラメントの配向、機械的特性および寸法安定性を確実に永久的に維持するために、伸張または延伸したポリマー材料をアニールによって硬化または固定するのが好ましい。硬化は50ないし50℃範囲、より好適には70ないし130℃の範囲でおきる。加熱硬化工程時間は1ないし20時間である。アニールはフィラメントの縮化を伴ってまたは伴わずにおきる。延伸または加熱硬化が、特に組み合わせ工程を用いて、押出し直後に行われるのが特に好ましい。この目的のために、適切な装置を組み合わせて作った相当する設備を使用するのが好都合である。本発明の好適実施態様において、トリブロック ターポリマーから生成したモノフィラメントまたはマルチフィラメント製品を、1ないし20時間、縮化を伴いまたは伴わずに、50ないし150℃の温度にさらして寸法安定性を得ることができる。
【0041】
この方法で生成したモノフィラメントの直径は0.001ないし1.2mmの標準的範囲である。本発明のモノフィラメントは上記の機械的特性によって特徴づけられるのが好ましい。
【0042】
医用製品に使用するための例として、モノフィラメント−またはマルチフィラメント糸構造の形で直接用いられ、患者生体に吸収される外科用縫合材料として使用される、紡糸によって作られたフィラメント類が挙げられる。
【0043】
本発明によってそれらから作られるポリマーおよび医用製品は染色してもしなくてもよい。染色の目的のためには、米国FDA(食品薬品庁)によって製造される吸収性医用製品のために認可されている色素、例えばD+CグリーンNo.6、D+CバイオレットNo.2などを用いることができる。
【0044】
本発明によって製造されるトリブロック ターポリマーは外科用縫合材料に一般的な方法、例えば適切な長さに切る、などの方法によって処理することができる。特に、本発明によるポリマー材料は適した方法で滅菌することができる。適した滅菌法は微生物を不活性化する一般的物理的または化学的方法、またはそれらの方法の組み合わせから選択することができる。1つの可能な滅菌法はγ照射処理を含む。
【0045】
医用製品のための本発明のポリマー材料の滅菌はエチレンオキシドを用いて行うのが好ましい。
【0046】
本発明によるポリマーから作られた外科用縫合材料を適切な長さに切り、すぐ使用できるように適切に包装するのが好ましい。好適な実施態様により、本発明による縫合糸を外科用針にあらかじめ付けてすぐ使用できるようにすることができる。
【0047】
本発明によるポリマー材料は加水分解性のため、医用製品は湿気および高温を避けて保存し、使用時まで強度特性が完全に維持されるようにしなければならない。本発明によって製造された医用縫合糸は乾燥した形で使用準備のできた状態で包装するのが好ましい。これは耐水性パック、特に湿気不透過性フィルム材料によって、より好適には真空パックとして適切に実現される。乾燥した低温貯蔵場所を選択することによって実現することもできる。
【0048】
本発明によるポリマーおよびそれらから作られる製品は特に下記の物理的特性によって特徴づけられる。それは半結晶性トリブロック ターポリマーであり、したがってそれは周囲温度では固体であり、安定したコンシステンシーを有する。そのトリブロックポリマーは120℃以上の融点をもつ。硬質および軟構造セグメント間に相分離はない。これはガラス転移温度から明らかである;すなわち本発明によるターポリマーのガラス転移温度は−10ないし+30℃、特に0ないし+15℃である。幾つかの相では、分離したガラス転移点が検出される。
【0049】
本発明によるトリブロック ターポリマーの内部粘度はHFIP中で0.7dl/g (c=0.8g/l、30℃)より高いのが好ましい。内部粘度は実際に使用できるポリマーでは2.0dl/gまでである。
【0050】
本発明によるポリマーにおいて残留モノマー含量を低くし、同時に高い反応−または転化率を得るために、メルト中の軟構造セグメント重合は150℃以上、より好適には170℃以上、235℃までの温度で行うことができる。
【0051】
本発明によるポリマーが糸に変形され、特に延伸または伸張する場合には、分解期間中に結節破壊強さが変化する。7日後、それは最初の数値の30ないし80%で、より好適には50ないし70%である。14日後、結節破壊強さは、pH7.4、37℃のセーレンセン緩衝液中での測定から明らかなように、まだ最初の数値の5ないし50%、特に20ないし40%である。
【0052】
そのうえ、本発明による延伸ポリマー材料、特に延伸糸では、伸びは15ないし60%、より好適には25ないし45%である。線引張強さは300ないし1000N/mm2 、特に400N/mm2 以上である。結節引張強さは250ないし800N/mm2 、より好適には350N/mm2 以上である。
【0053】
本発明によるトリブロック ターポリマーでは弾性率は500ないし3000N/mm2 、より好適には1800mm2 より小さい。マルチフィラメント糸の場合、弾性率は7000N/mm2 まで、より好適には5000N/mm2 より小さい。
【0054】
【実施例】
本発明のその他の特徴および詳細は、下記の好適かつ例示的な実施例の説明から理解することができる。これらの実施例は本発明を単に説明するためのものであって、決して制限するものではない。
【0055】
実施例1
組成G/TMC/CL=30/35/35のジヒドロキシ末端軟構造セグメント。
【0056】
反応器に1、3−ジオキサン−2−オン(TMC)350g、カプロラクトン(CL)350gおよびグリコリド(G)300gをオクタン酸錫(ジエチルエーテル溶液)0.2gおよびジエチレングリコール1gと共に入れる。その後高真空中、50℃でエーテルを飛ばす。1時間後、1.5バールのアルゴンで過圧し、反応器を撹拌しながら205℃に加熱する。この温度を5時間保持し、その後ポリマーを排出し、分析する。内部粘度は0.648dl/gで、ガラス転移点は−27.5℃である。
【0057】
実施例2
組成G/TMC/CL=40/30/30のジヒドロキシ末端軟構造セグメント。
【0058】
反応器に1、3−ジオキサン−2−オン 300g、カプロラクトン 300gおよびグリコリド 400gをオクタン酸錫(ジエチルエーテル溶液)0.2gおよびジエチレングリコール1gと共に入れる。実施例1と同様にしてポリマー生成反応を行う。内部粘度は0.937dl/g、ガラス転移温度は−19.8℃である。
【0059】
実施例3
組成G/TMC/CL=50/25/25のジヒドロキシ末端軟構造セグメント。
【0060】
反応器に1、3−ジオキサン−2−オン 250g、カプロラクトン 250gおよびグリコリド 500gをオクタン酸錫(ジエチルエーテル溶液)0.2gおよびジエチレングリコール1gと共に入れる。実施例1と同様にして反応を行う。内部粘度は0.813dl/g、ガラス転移点は−9.3℃である。
【0061】
実施例4
実施例1から生成した軟構造セグメント 40重量%を含む、組成G/TMC/CL=72/14/14のトリブロック ターポリマー。
【0062】
反応器にグリコリド 600gと実施例1の軟構造セグメント 400gをオクタン酸錫(ジエチルエーテル溶液)0.1gと共に入れる。高真空下で50℃でエーテルを飛ばす。1.5バール アルゴンの過圧をかけた後、反応器を40分間240℃に加熱する。温度130℃に達したとき撹拌機のスイッチを入れる。240℃の温度を70分間維持し、その後ポリマーを排出する。ABAトリブロック ターポリマーの内部粘度は0.75dl/gで、ガラス転移点は9.5℃で、融点は182.3℃である。
【0063】
実施例5
実施例2の軟構造セグメント 40重量%を含む、組成G/TMC/CL=73/13.5/13.5のトリブロック ターポリマー。
【0064】
付加的触媒添加はせずに、グリコリド 550gと実施例2からの軟構造セグメント 450gとを反応器に入れ、高真空、60℃で16時間乾燥する。1.5バール アルゴンの過圧をかけた後、反応器を35分間235℃に加熱する。温度130℃に達したとき撹拌機のスイッチを入れる。235℃の温度を60分間維持し、その後ポリマーを排出する。
【0065】
ABAトリブロック ターポリマーの内部粘度は1.01dl/gで、ガラス転移温度は9.8℃で、融点は180.1℃である。
【0066】
実施例6
実施例3の軟構造セグメント54重量%を含む、組成G/TMC/CL=73/13.5/13.5のトリブロック ターポリマー。
【0067】
反応器にグリコリド 460gと実施例3の軟構造セグメント 540gとをオクタン酸錫(ジエチルエーテル溶液)0.05gと共に入れ、高真空下で50℃で16時間乾燥する。1.5バール アルゴンの過圧をかけた後、反応器を45分間230℃に加熱する。温度130℃に達したとき撹拌機のスイッチを入れる。10分後温度は220℃に下がる。このレベルを100分間保持する。その後ポリマーを排出する。
【0068】
ABAトリブロック ターポリマーの内部粘度は0.813dl/gで、ガラス転移点は9.9℃で、融点は164.5℃である。
【0069】
実施例7
組成G/TMC/CL=40/30/30の軟構造セグメント 45重量%を含む、組成G/TMC/CL=73/13.5/13.5のトリブロック ターポリマーの現場重合。
【0070】
第1段階においてグリコリド 360g、1、3−ジオキサン−2−オン 270g、およびカプロラクトン 270gを、ジエチレングリコール0.9gおよびオクタン酸錫(ジエチルエーテル溶液)0.2gとともに反応器に入れる。高真空中で50℃で16時間乾燥した後、1.5バール アルゴンの過圧をかけ、反応混合物を撹拌しながら30分間205℃に加熱する。この温度を5時間保つ。第2段階ではアルゴン向流下で激しく撹拌しながら溶融グリコリド1100gを添加して硬構造セグメントを形成する。同時に温度を230℃に10分間高め、それから220℃に下げ、このレベルに90分間保つ。
【0071】
このポリマーは内部粘度1.02dl/g、ガラス転移点2.1℃、融点191.2℃をもつ。グリコリド添加前に採取した軟構造セグメント試料は内部粘度1.081dl/gで、ガラス転移点は−20.1℃である。
【0072】
実施例8
組成G/TMC/CL=40/30/30の軟構造セグメント 54重量%を含む、組成G/TMC/CL=73/13.5/13.5のトリブロック ターポリマーの現場重合。
【0073】
第1段階においてグリコリド 540g、1、3−ジオキサン−2−オン 270g、およびカプロラクトン 270gを、ジエチレングリコール1.08gおよびオクタン酸錫(ジエチルエーテル溶液)0.216gと共に反応器に入れる。高真空中で50℃で16時間乾燥した後、1.5バール アルゴンの過圧をかけ、反応混合物を撹拌しながら30分間205℃に加熱する。この温度を5時間保つ。第2段階ではアルゴン向流下で激しく撹拌しながら溶融グリコリド1100gを添加して硬構造セグメントを形成する。同時に温度を230℃に10分間高め、それから220℃に下げ、このレベルをさらに80分間保つ。
【0074】
ポリマーは内部粘度0.99dl/g、ガラス転移点10.4℃、融点183.6℃をもつ。
【0075】
実施例9
ABAトリブロック ターポリマーのモノフィラメントへの押出し。
【0076】
実施例7のトリブロック ターポリマーを二軸スクリュー押出し機でスクリュー速度21r.p.m.で溶融し、モノフィラメントに紡糸する。ノズル管のL/D比は24:1である。ノズル温度は205℃、すなわちポリマーの融点(191℃)より高い。補強目的で押出しポリマーストランドを20℃の冷水浴を通して延伸する。ノズルと浴との距離は6cmである。固体モノフィラメント糸を巻き取る。伸張または延伸の目的で、その後モノフィラメントを加熱した延伸レール上を通過させる。第1レールは30℃に加熱し、第2レールは60℃に加熱する。第1通路の延伸比は6.8:1、第2通路のそれは1.32:1で、総延伸比は9.0:1である。十分な寸法安定性を得るために、延伸した糸をその後のプロセス段階で5時間80℃でアニールする。その熱硬化糸はその後、外科用縫合糸に使用するために針をつけられ、その後包装され、滅菌する。この糸の機械的特性は表1に示す。
【0077】
実施例10
ABAトリブロック ターポリマーのモノフィラメントへの押出し。
【0078】
実施例8のトリブロック ターポリマーを実施例9にしたがってモノフィラメントに紡糸する。
【0079】
押し出し、延伸およびアニールの作業条件は実施例9、10のモノフィラメントの機械的特性と共に次の表1に示す。
【0080】
【表1】
実施例11
組成G/TMC/CL=26/37/37の軟構造セグメント38重量%を含む、組成G/TMC/CL=72/14/14のトリブロック ターポリマーの現場重合。
【0081】
第1段階においてグリコリド 197.6g、1、3−ジオキサン−2−オン281.2g、およびカプロラクトン 281.2gをジエチレングリコール760mgおよびオクタン酸錫(ジエチルエーテル溶液)150mgと共に反応器に入れ、実施例7にしたがい重合させた、ただし第2段階では実施例7と異なり、グリコリド1240gを加え、反応温度をその後205℃から225℃に高め、その後90分間その温度に保持した。
【0082】
グリコリドを加える前の軟構造セグメントの内部粘度は0.994dl/gで、そのガラス転移点は−26.9℃である。
【0083】
このトリブロック ターポリマーは内部粘度0.883dl/gおよび融点215.3℃をもつ。2つの別個のガラス転移温度−16.8℃および+28.3℃の出現が硬質および軟構造セグメント間に少なくとも一部不相容性があることを示唆している。
【0084】
実施例12
組成G/TMC/CL=30/35/35の軟構造セグメント40重量%を含む、組成G/TMC/CL=72/14/14のトリブロック ターポリマーの現場重合。
【0085】
第1段階においてグリコリド 240.0g、1、3−ジオキサン−2−オン280.0g、およびカプロラクトン 280.0gをジエチレングリコール800mgおよびオクタン酸錫(ジエチルエーテル溶液)160mgと共に、実施例10と同じ反応法で重合させ、第2段階で、グリコリド1200gと反応させてトリブロック ターポリマーにした。
【0086】
グリコリドを加える前の軟構造セグメントの内部粘度は1.112dl/gで、そのガラス転移点は−21.8℃である。
【0087】
トリブロック ターポリマーは固有粘度0.91dl/gおよび融点209.4℃をもつ。DSCで11.3℃に1本だが広いガラス転移を検出することができる。
【0088】
実施例13
組成G/TMC/CL=35/32.5/32.5の軟構造セグメント 43重量%を含む、組成G/TMC/CL=72/14/14のトリブロック ターポリマーの現場重合。
【0089】
第1段階においてグリコリド 301.0g、 1、3−ジオキサン−2−オン 279.5g、およびカプロラクトン 279.5gをジエチレングリコール 900mgおよびオクタン酸錫(ジエチルエーテル溶液)180mgと共に、実施例10と同じ反応法で重合させ、第2段階では、グリコリド 1140.0gと反応させてトリブロック ターポリマーにした。
【0090】
グリコリドを加える前の軟構造セグメントの内部粘度は1.144dl/gで、そのガラス転移点は−19.1℃である。トリブロック ターポリマーは内部粘度1.036dl/gおよび融点206.5℃をもつ。DSCで11.2℃に単一のガラス転移が検出された。
【0091】
実施例14
組成G/TMC/CL=40/30/30の軟構造セグメント50重量%を含む、組成G/TMC/CL=70/15/15のトリブロック ターポリマーの現場重合。
【0092】
第1段階においてグリコリド 400g、1、3−ジオキサン−2−オン 300gおよびカプロラクトン 300gをジエチレングリコール 1000mgおよびオクタン酸錫(ジエチルエーテル溶液)200mgと共に実施例10と同じ反応条件で重合させ、第2段階ではグリコリド1000gと反応させてトリブロック ターポリマーにする。
【0093】
グリコリド添加前の軟構造セグメントの内部粘度は1.083dl/gで、ガラス転移点は−15.6℃である。トリブロック ターポリマーは内部粘度1.060dl/gおよび融点186.3℃をもつ。単一のガラス転移5.1℃がDSCで検出された。
実施例11から14までのポリマー類のモノフィラメントへの加工およびそれらの特性。
【0094】
実施例11から14までのポリマー類は実施例9から10までと同じ方法で押し出してモノフィラメントにし、その後延伸および後処理をした。表2はこれら繊維の機械的特性と、軟構造セグメントの組成およびトリブロック ターポリマーにおけるその比率との関係を示す。
【0095】
【表2】
【0096】
【表3】
硬構造セグメント パーセンテージ、したがって結晶化度が最も高いにもかかわらず、糸11aのみは中程度の強度特性しかもっていないことは驚くべきである。
【0097】
したがって、硬質および軟構造セグメントの不相容性は機械的特性にマイナスの影響を与える。その上、硬構造セグメントがやはりグリコリドであるが軟構造セグメントはトリメチレンカルボネートとカプロラクトンだけを含む米国特許第5431679号の糸と比較すると、本発明ではグリコリドを軟構造セグメントに重合させることによって、硬構造セグメントとの相容性が改善され、機械的特性が遥かに良くなることが示される。曲げゆるみ(flexural slackness)の指標であり、したがって糸のフレキシビリティーの指標である十分低い弾性率は、軟構造セグメント パーセンテージ43重量%以上においてのみ得られる。しかし軟構造セグメント パーセントをさらに増やすと引張強さが減少する;そこで糸13aから13dまでのポリマー組成が最適である。
【0098】
In vitro 分解挙動に関して糸12aと13aを比較すると、同じ総グリコリド パーセンテージで軟構造セグメント パーセンテージ40重量%と43重量%とでは差はないことが明らかである。
【0099】
使用したモノマーのなかで、グリコリドが最も速く分解できるポリマーを与えるから、総グリコリド含量がたった70重量%である糸14aの分解動態は驚くべきである。ここでは軟構造セグメント パーセンテージの増加による結晶化度の低下が分解を速めるようにみえる;これは実施例10にもあてはまる。
【0100】
こうして、請求のポリマー組成物によって、a)総グリコリド含量および/またはb)軟構造セグメント パーセンテージを変えることによって分解動態を或る範囲内で変化させることができる。
【0101】
本発明の分解動態を市販品モノクリル(エチコン)およびビオシン(USSC)の数値と比較すると、それらの間の範囲は本発明の分解動態数値範囲内に入ることがわかる。本発明の好適な実施態様に示される、モノクリルと比較してより長い分解時間は、もしも創傷治癒過程が遅れた場合に特に好都合である。
Claims (14)
- 生体内分解性硬構造セグメントAと生体内分解性軟構造セグメントBとから形成される、ABA構造をもつトリブロック三元共重合体(以下ターポリマーとする)であって、前記軟構造セグメントBはジヒドロキシ末端をもち、2つの硬構造セグメントAと化学的に結合し、硬構造セグメント ブロックがトリブロック ターポリマーの20ないし95重量%であり、前記軟構造セグメントBは完全無晶形構造をもちトリメチレン カルボネートとεカプロラクトンとグリコリドとから形成される統計的ターポリマーであり、軟構造セグメントBのターポリマーにトリメチレン カルボネートが5ないし70重量%、ε−カプロラクトンが5ないし70重量%、およびグリコリドが10ないし70重量%存在し、トリメチレン カルボネートおよびε−カプロラクトンが80:20から20:80までの重量比で存在し、グリコリドが硬構造セグメントAおよび軟構造セグメントB両方に存在するモノマーであるトリブロック ターポリマー。
- 硬構造セグメント ブロックがトリブロック ターポリマーの40ないし60重量%である請求項1に記載のトリブロック ターポリマー。
- 軟構造セグメントBのターポリマーがトリメチレン カルボネート、ε−カプロラクトンおよびグリコリドの統計的共重合によって製造される請求項1に記載のトリブロック ターポリマー。
- 生体内分解性硬構造セグメントAと生体内分解性軟構造セグメントBとから形成されるABA構造を有するトリブロック三元共重合体(以下ターポリマーとする)であって、前記軟構造セグメントBはジヒドロキシ末端をもち、2つの硬構造セグメントAと化学的に結合し、硬構造セグメント ブロックがトリブロック ターポリマーの20ないし95重量%であり、前記軟構造セグメントBは完全無晶形構造をもちトリメチレン カルボネートとεカプロラクトンとグリコリドとから形成される統計的ターポリマーであり、軟構造セグメントBのターポリマーにトリメチレン カルボネートが5ないし70重量%、ε−カプロラクトンが5ないし70重量%、およびグリコリドが10ないし70重量%存在し、トリメチレン カルボネートおよびε−カプロラクトンが80:20から20:80までの重量比で存在し、グリコリドが硬構造セグメントAおよび軟構造セグメントB両方に存在するモノマーであるトリブロック ターポリマーから全部または一部が形成される外科用縫合材料。
- 硬構造セグメント ブロックが、トリブロック ターポリマーの40ないし60重量%であることを特徴とする請求項4に記載の外科用縫合材料。
- 請求項1に記載のトリブロック ターポリマーの、全部又は一部が前記ポリマーから形成される外科用縫合材料の製造のための吸収性ポリマーとしての使用。
- 請求項6に記載のトリブロック ターポリマーの、モノフィラメントの形の外科用縫合糸としての使用。
- 請求項6に記載のトリブロック ターポリマーの、マルチフィラメントの形の外科用縫合糸としての使用。
- 生体内分解性硬構造セグメントAと生体内分解性軟構造セグメントBとから形成されるABA構造を有するトリブロック ターポリマーの製法であって、軟構造セグメントBはジヒドロキシ末端をもち、2つの硬構造セグメントAに化学的に結合し、軟構造セグメントBのターポリマーにトリメチレン カルボネートが5ないし70重量%、ε−カプロラクトンが5ないし70重量%、およびグリコリドが10ないし70重量%存在し、トリメチレン カルボネートおよびε−カプロラクトンが80:20から20:80までの重量比で存在し、硬構造セグメント モノマーと、完全無晶形構造をもつ統計的ターポリマーである軟構造セグメントBのヒドロキシ末端との化学的反応によってトリブロック ターポリマーを生成する製法。
- 外科用縫合材料の製法であって、外科用縫合材料の全部または一部が、生体内分解性硬構造セグメントAと生体内分解性軟構造セグメントBとから形成されるABA構造を有するトリブロック ターポリマーから製造され、軟構造セグメントBはジヒドロキシ末端をもち、2つの硬構造セグメントAに化学的に結合し、軟構造セグメントBのターポリマーにトリメチレン カルボネートが5ないし70重量%、ε−カプロラクトンが5ないし70重量%、およびグリコリドが10ないし70重量%存在し、トリメチレン カルボネートおよびε−カプロラクトンが80:20から20:80までの重量比で存在し、硬構造セグメント モノマーと、完全無晶形構造をもつ統計的ターポリマーである軟構造セグメントBのヒドロキシ末端との化学的反応によってトリブロック ターポリマーを生成し、前記トリブロック ターポリマーから前記縫合材料を生成する製法。
- 軟構造セグメントがトリメチレン カルボネートとε−カプロラクトンとグリコリドとの統計的共重合によって形成され、その際トリメチレン カルボネートは5ないし70重量%、ε−カプロラクトンは5ないし70重量%、およびグリコリドは10ないし70重量%である請求項9または10に記載の製法。
- 軟構造セグメントがトリメチレン カルボネートとε−カプロラクトンとグリコリドとの統計的共重合によって形成され、その際トリメチレン カルボネートは10ないし40重量%、ε−カプロラクトンは10ないし40重量%、およびグリコリドは30ないし50重量%である請求項9または10に記載の製法。
- トリブロック ターポリマーがγ線で処理される請求項9または10に記載の製法。
- 外科用縫合材料がγ線で処理される請求項10に記載の製法。
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