NO135902B

NO135902B -

Info

Publication number: NO135902B
Application number: NO2235/73A
Authority: NO
Inventors: D P R L Giudicelli; H Najer
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1972-05-31
Filing date: 1973-05-29
Publication date: 1977-03-14
Also published as: NL150436B; AT325018B; FR2186248B1; AU1578976A; DE2360318B2; FR2186248A1; LU67689A1; BE800207A; NL7307572A; JPS5123231A; IE37652B1; ES439815A1; AU5646373A; DE2360317B2; DE2360318A1; AU474952B2; DE2360317A1; US3965190A; DE2360318C3; GB1415473A

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive fenyl-etylamin-derivater med den generelle formel I

hvori og 1^ er like eller forskjellige og står for hydrogen eller en rett eller forgrenet alkylrest med 1-5 karbonatomer, og A står for svovel eller oksygen, i form av racemater eller optiske isomerer, såvel som farmasoytisk tålbare syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at 1-fenyl-2-propanon med den generelle formel II hvori A har den ovennvente betydning, kondenseres med et amin med den generelle formel III

hvori og R~ har den ovennvente betydning, og, om onsket, spaltes de oppnådde racemater i de optiske isomerer og/eller eventuelt omdannes de oppnådde forbindelser til syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.

i

Kondensasjonen utfores fordelaktig i nærvær av maursyre og ved å anvende et stort overskudd av aminet med den generelle formel III, under oppvarming til en forhoyet temperatur, fortrinnsvis mellom 160° og 170°C, og ved å opprettholde

i

denne temperatur i 10-20 timer, fortrinnsvis 14 timer. Aminet med den generelle formel I isoleres i form av en base eller salt, fortrinnsvis et hydroklorid.

i • Utgangsforbindelsene, nemlig 1-fenyl-2-propanon-derivatene med den generelle formel II er nye forbindelser som for eks.

kan fremstilles ved at 1-fenyl-2-nitropropen med den generelle formel IV

hvori A har den ovennevnte betydning, reduseres ved hjelp av en blanding av jern og saltsyre i nærvær av ferriklorid. Reduksjonen utfores fortrinnsvis ved 90°C og ved å opprettholde denne temperatur i noen timer. 1-fenyl-2-nitro-l-propen med formel II isoleres ved avdampning etter at reaksjonsblandingen er gjort alkalisk. De ovennevnte forbindelser med formel IV, nemlig l-fenyl-2-nitro-propener med den generelle formel IV, er heller ikke tidligere beskrevet i litteraturen men kan fremstilles f.eks. ved at et benzaldehyd med den generelle formel V,

hvori A har den ovennevnte betudning, kondenseres med nitroetan i nærvær av en katalytisk mengde av et alifatisk amin, f.eks. n-butylamin.

Omsetningen kan fordelaktig utfores ved å oppvarme blandingen ved tilbakelopstemperaturen for nitroetan og ved å fjerne vannet etter hvert som det dannes.

Aldehydet med den generelle formel V kan fordelaktig fremstilles ved at et benzoésyreklorid med den generelle formel,

VI

hvori A har den ovennevnte betydning, reduseres med hydro-gengass i nærvær av toluen, bg i nærvær av en katalytisk mengde av 5% palladium på bariumsulfat. Temperaturen for omsetningen er lik tilbakelopstemperaturen for det anvendte losnings-middel og varigheten av omsetningen er fra 10-15 timer, fortrinnsvis 12 timer.

Aldehydet med formel V kan isoleres ved å kombinere det med natriumbisulfitt, og deretter dekompenere det kombinerte produkt ved oppvarming i vann i nærvær av kaliumkarbonat,

og deretter avdampes aldehydet med formel V.

Aminene med den generelle formel I kan oppdeles i sine optiske antipoder ved bruk av kjente metoder. Denne oppdeling utfores fortrinnsvis ved hjelp av en optisk aktiv syre, fortrinnsvis d-vinsyre eller d-dibenzoylvinsyre.

De fSigende eksempler illustrerer oppfinnelsen:

EKSEMPEL 1

l-_(3 '-trif luormetyltio2-2-etylaminopropan.

I en 50 ml tohalskolbe forsynt med luftkjoler og dråpetrakt tilsettes 1,85 g (40 mmol) maursyre. LSsningen avkjoles på isbad og deretter tilsettes dråpevis 2 ml etylamin. Blandingen settes deretter til side inntil den når romtemperatur og tilsettes da 2,85 g (10 mmol) 1-(3'-trifluor-metyltiofenyl)-2-propanon. Kolbens innhold oppvarmes i 14 timer ved 160 til 170°C, hvoretter 2 ml konsentrert saltsyre og 2 ml vann tilsettes og losningen oppvarmes deretter i 3 timer ved tilbakelopstemperatur. Deretter tilsettes på nytt 2 ml konsentrert saltsyre og blandingen varmes på ny opp til ^tilbakelopstemperaturen og holdes der i 2 timer. Deretter avkjoles blandingen, vann tilsettes og det ekstraheres en gang med 50 ml eter. Det vandige lag gjores alkalisk med soda og ekstraheres 3 ganger etter hverandre med 50 ml eter og deretter vaskes de samlede eterekstrakter flere ganger med vann. Eterekstrakten torkes over natriumsulfat, filtreres og eteren avdampes på vannbad under vakuum. Det oppnås 1,4 g av en oljeaktig rest som loses i vannfri eter og til denne losningen tilsettes eter med saltsyre inntil avsluttet utfelling.

Hydrokloridet av 1-(3'-trifluormetyltiofenyl)-2-etylamino-propan omkrystalliseEes fra etylacetat og gir hvite krystaller som er loselige i vann. Smeltepunkt = 130°C. Utbytte = 30%. Analyse for C12H17C1F3NS (299,8).

Fremstilling av_optisk_isomer av racematet:

I en 1 liters Erlenmeyer-kolbe opploses 17 g(0,047 mmol) d-dibenzoyl-vinsyre i 350 ml absolutt alkohol, det filtreres, filtratet oppvarmes forsiktig og til filtratet tilsettes en opplosning av 12,4 g(0,047 mol). 1-(3<1->trifluoronretyltiofenyl)-2-etylaminopropan i 150 ml absolutt alkohol. Blandingen om- ■ rores og settes bort i 2 timer og 30 minutter ved romtemperatur. Bunnfallet samles på filteret og vaskes med meget lite alkohol. Alkoholen avdampes fra filtratet på vannbad under vakuum, resten opploses i den minst mulige mengde vann, gjores alkalisk ved hjelp av 10% sodalosning og basen ekstraheres 3 ganger hver gang med 50 ml eter. Eterekstraktene slås sammen, torkes over natriumsulfat, det filtreres og eteren avrives på vannbad under vakuum.

Det oppnås 5,6 g (teoretisk utbytte = 6,1 g) d-(+)-l-(3'-trifluorometyltiofenyl)-2-etylamino-propan, (a^) = + 8,1°

(alkohol 95%); (c^) av denjrene optiske forbindelse = + 10,5°

(alkohol 95%). j

i

d-(-)-hydrokloridet av 1-(3'-trifluorometyltiofenyl)~2-etylamino-propan fremstilles ved å gå ut fra den ovennevnte base, ved at man til en etérlosning av denne tilsetter salt-syreeter til avsluttet utfelling, (o^) = -2,45° (alkohol 95%)

(o^) for den rene optiske forbindelse = - 3,5° (alkohol 95%).

i

Fremstilling av 1-(31-trifluormetyltiofenyl)-2-propanon.

i

I en trehalskolbe på 250 ml; som er forsynt med mekanisk rorer, kjoler og dråpetrakt, tilsettes 13,2 g (50 mmol) l-(3'-tri-fluormetyltiofenyl)-2-nitropropen, 19,6 g (0,35 at/g) jernpulver og 0,25 g ferriklorid. Blandingen oppvarmes på olje-bad til 80-90°C. Ved hjelp av dråpetrakten tilsettes dråpevis under omroring og i lopét av 7 timer 13,5 ml konsentrert saltsyre og samtidig holdes temperaturen ved 90°C. Deretter avkjoles reaksjonsblandingen, gjores alkalisk med sodalosning, hvoretter ketonet avdampes, destilatet ekstraheres .■ 2 ganger etter hverandre med 100 ml eter, de to eterekstrakter blandes og torkes over natriumsulfat, filtreres og losningsmidlet inndampes iunder vakuum på vannbad. Resten renses ved rektifikasjon.

Således oppnås 7,1 g (utbytte = 60,5%) 1-(3'-trifluormetyl-tiofenyl)-2-propanon i form lav en farvelos olje som går over ved 138-146°C/25-30 mm. n^<3> = 1,489.

I

Analyse for C10HgF3OS (234).;!

EE5!?f ■tilling_av_l— luormetyl tiof enyl )-2-nitro-l-propen^ I en kolbe på 250 ml og som er utstyrt med en Dean-Stark-kolonne forsynt med kjoler tilsettes 33,3 g (16 mmol) 3-trifluormetyltiobensaldehyd, 43,3 ml nitroetan og 2 ml n-butylamin. Blandingen oppvarmes i 4 timer ved tilbakelopstemperatur og rektifiseres deretter. Etter å ha fjernet nitroetan oppnås 26,8 g (utbytte = 64%). 1-(3'-trifluor-metyl tiof enyl) -2-nitro-l-propen som går over ved 130 til 138°C/8-9 mm . Forbindelsen loses i petroleter ved 35 til 70°C og avkjoles natten over. Den forbindelse som oppnås til slutt er i form av faste krystaller med smeltepunkt = 48°C. Analyse for C1()H8F3N02S (263)

Fremstilling_av_3-trifluormetyltio-benzaldehyd

I en trehalsekolbe på 1 liter som er forsynt med kjoler, mekanisk rorer, og et ror for innbobling av gass, tilsettes en losning av 56,9 g (237 mmol) av kloridet av 3-trifluor-metyltiobenzoesyre i 285 ml vannfri toluen og 5,7 g 5% palladium på bariumsulfat. Blandingen oppvarmes og omrores i 12 timer ved tilbakelopstemperaturen, under innbobling av en svak hydrogenstrom. Katalysatoren filtreres fra, vaskes med eter og til filtratet tilsettes 125 ml av en losning av natriumbisulfitt (d=l,33). Denne blandingen under-kastes kraftig omroring i 24 timer, hvoretter den bisulfitt-kombinasjonen sentrifugeres og vaskes med eter. Den dannede masse innfores i en trehalskolbe hvor det tilsettes en losning av 80g kaliumkarbonat i 500 ml vann. Denne blanding oppvarmes til koking og aldehydet avviker i dampform og samles opp etterhvert som det dannes.

Destilatet ekstraheres to ganger etter hverandre med eter, de blandede eterfaser torkes over natriumsulfat, filtreres og losningsmidlet inndampes på vannbad under vakuum. Resten renses. Således oppnås 33,3 g (utbytte = 67%) 3-trifluor-metyltiobenzaldehyd i form av en olje som går over ved 108 til lll°C/30-39 mm.

Analyse for CQH5F3OS (206)

EKSEMPEL 2 1=jV-^if luormetoksyf env^;;^ derav I en tohalskolbe på 250 ml, utstyrt med luftkjoler og dråpetrakt og senket ned i et kjolebad av alkohol-torris, innfores 13 ml (0,2 mol) etylamin og ved hjelp av dråpetrakten tilsettes dråpevis 9,65 ml (0,25 mol) maursyre. Blandingen settes til side slik at den får omgivelsenstemperatur og .deretter tilsettes 14,15 g (0,065 mol) 1-(3<1>trifluormetoksyfenyl)-2-prdpanon. Innholdet i kolben oppvarmes i 20 timer ved 150°C. Deretter avkjoles blandingen og det innfores 20 ml vann og 20 ml konsentrert saltsyre. Denne losning oppvarmes i 5 timer ved tilbakelSpsremperatur. Losningen fortynnes med et stort volum vann, ekstraheres med 100 ml Bter og det vandige lag gjores alkalisk med en sodalSsning og ekstraheres tre etterfSigende ganger med 100 ml eter. De blandede eterekstrakter vaskes med vann, tSrres over natriumsulfat, filtreres og eteren avdampes på vannbad under vakuum. Resten renses ved rektifikasjon.

På denne måte oppnås til slutt 8,7 g (utbytte = 70%) 1—(3<1->trifluormetoksyfenyl )-2-etylaminpropan i form av en væske som går over ved 108-110°C/16 mm.

Analyse for C12H16<F>3N<O> (247,27)

Hydrokloridet av 1-(3'-trifluormetoksyfenyl)-2-etyl-aminopropan fremstilles ved å lose basen i vannfri eter og tilsette en eterlosning med saltsyre inntil avsluttet utfelling. Smeltepunkt 132°C.

Analyse for C12H17F3C1N0 (283,77)

!!E®?liiiii22_5Y_izi51z^iÉiu2Em®t2]5syÉfnyi )-2-propanon

I en trehalskolbe på 500 ml, utstyrt med mekanisk rorer, kjoler og dråpetrakt, innfores 29 g (0,117 mol) 1-(3<1> trifluormetoksyfenyl)-nitropropen, 46 g (0,82 at/g jernpulver 0,6 g ferriklorid og 120 ml vann. Blandingen oppvarmes til 80°C og i lopet av 5 timer tilsettes under omrbring via dråpetrakten 29 ml konsentrert saltsyre. Blandingen settes til side natten over ved romtemperatur og ketonet opp-

fanges i dampform, hvoretter destillatet ekstraheres to etterfolgende ganger med 100 ml eter. Eterekstraktene blandes, torres over natriumsulfat, filtreres og losningsmidlet inndampes på vannbad under vakuum. Resten renses ved rektifikasjon.

Det oppnås 14,15 g (utbytte = 55%) 1-(3'-trifluormetoksyfenyl)

-2-propanon i form av en væske som går over ved 112-118°C/18 mm 2165 i

nD 1,448.

Fremstilling av 1-(31-trifluormetoksyfenyl2-2-nitro-l-propen.

I en kolbe på 100 ml som er forsynt med luftkjoler, innfores

32 g (0,17 mol) 3-trifluormetoksybenzaldehyd, 32 ml nitroetan og 2 ml n-butylamin. Blandingen oppvarmes i 20 timer ved

tilbakelopstemperatur og rektifiseres deretter.

Det oppnås 29 g (utbytte = 70%) 1-(3'-trifluormetoksyfenyl) -2-nitro-l-propen i form av en gul olje som går over ved 90-110°C/2 mm.

Fr ems tillirig_av 3 - tr i f luorirø toksybenzaldehyd^

I en trehalskolbe på 1 liter, forsynt med mekanisk rorer, dråpetrakt og innboblingsror, tilsettes 103 g (0,544 mol) vannfritt tinnklorid og 400 ml eter. Blandingen avkjoles og mettes med saltsyregass inntil fullstending opplosning av tinnkloridet. Ved hjelp av dråpetrakten tilsettes hurtig og dråpevis under avkjoling av blandingen på isblandet vannbad, en losning av 72,7 g (0,388 mol) 3-trifluormetoksy-benzonitril i 75 ml vannfri eter. Kolbens innhold settes til side natten over og aldehydet avdrives i dampform. Destillatet ekstraheres flere ganger med eter og eterekstraktene blandes. Til ekstrakten tilsettes 250 ml av en losning av natriumbisulfitt (d= 1,32-1,33) og losningen settes til side natten over. Bisulfitt-kombinasjonen sentrifugeres, vaskes med en liten mengde isblandet vann og deretter med eter. Deretter innfores den i en kolbe på 1 liter som inneholder 250 ml vann og 60 g kaliumkarbonat. Blandingen oppvarmes til 100°C for ådekomponere bisulfitt-kombinasjonen og aldehydet avdrives i dampform. Destillatet ekstraheres flere ganger med eter, og de blandede eterekstrakter torkes over natriumsulfat, filtreres og losningsmidlet inndampes.

Det oppnås til slutt 32 g (utbytte = 44%) av 3-fluormetoksy-bensaldehyd i form av en favelos olje. -EKSEMPEL 3.

1-^3^-trif luormetyl tiof enYl2-2-aminogrogan og ]}YÉ£2]S-'-2Ei§et derav\

I en tohalskolbe på 250 ml, utstyrt med luftkjoler, dråpetrakt og som utvendig avkjoles av et bad av alkohol-torris, innfores 3,5 g (0,2 mol) flytende ammoniakk. Ved hjelp av dråpetrakten tilsettes dråpevis 9,7 ml (0,25 mol) maursyre. Blandingen settes til side slik at den får omgivelsenes temperatur og deretter tilsettes 15,1 g (0,065 mol) l-(3'-trifluormetyltiofenyl)-2-propanon, og denne blanding oppvarmes i 23 timer ved 155 til 160°C. Deretter avkjoles . blandingen og det tilsettes 30 ml konsentrert saltsyre og denne blanding oppvarmes i 7 timer ved tilbakelopstemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med et stort volum vann, ekstraheres med 100 ml eter og det vandige lag gjores alkalisk med en sodalosning. Denne losning ekstraheres 3 ganger etter hverandre med 100 ml eter, eterekstraktene slås sammen, vaskes flere ganger med vann, torres over natriumsulfat, filtreres og losningsmidlet avdampes på vannbad under vakuum.

Det oppnås til slutt 8 g (utbytte = 52%) 1-(3'-trifluormetyl-tiofenyl)-2-aminopropan i form av en svak gul olje.

Analyse for cl0<H>12F3NS (235,27)

Hydrokloridet av 1-(3'-trifluormetyltiofenyl)-2-aminopropan fremstilles ved å lose basen i vannfri eter og deretter tilsette en eterlosning med saltsyre inntil avsluttet utfelling.

Analyse for C1()H13C1F3NS (271,73)

EKSEMPEL 4

1-3^-trifluormetyltio-fenyl-2-n-propylamino-propan og dets hydroklorid.

9,25 g (0,2 mol) maursyre innfores i en 250 ml tohalskolbe utstyrt med en kondensator og dråpetrakt. Kolben avkjoles på et isbad ved 0°C og 11,8 g (0,2 mol).

N-propylamin tilsettes dråpevis i lbpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen får anta romtemperaturen og 14,25 g

(0,06 mol) 1-3'-trifluormetyltio-fenyl-2-propanon tilsettes. Innholdet av kolben oppvarmes i 14 timer ved 160°C (indre temperatur), 10 ml konsentrert saltsyre og 10 ml vann tilsettes og blandingen oppvarmes i 3 timer ved tilbakelopstemperaturen. Ytterligere 10 ml konsentrert saltsyre tilsettes og blandingen oppvarmes på nytt ved tilbakelopstemperaturen i 2 timer. Blandingen får avkjdle seg, og 250ml vain og dietyleter tilsettes. Bunnfallet avsuges på filter, oppslemmes på nytt i vann, natriumhydroksyd tilsettes til suspensjonen, den separerte olje ekstraheres med dietyleter, eterlosningen vaskes med vann og torres, losningsmidlet avr dampes og resten rektifiseres.

Det oppnås 5,6 g (utbytte 33%) 1-(3'-trifluorometyltiofenyl)-2-1-propylamino-propan som i en fargelos væske med kokepunkt 88-90°C (0,5 mm Hg). N^<3> = 1.478.

Hydrokloridet fremstilles i vannfri dietyleter og omkrystal-"liseres fra et dietyl-acetat, smeltepunkt 152°C.

Analyse for C13HlgClF3NS (M.V. = 313.8)

EKSEMPEL 5

1-(3'-trifluormetyltio-fenyl)-2-isopropyl-amino-propan og dets hydroklorid^

9,25 g (0,2 mol) maursyre innfores i en 250 ml tohalskolbe utstyrt med kondensator og dråpetrakt. Kolben avkjoles på et isbad ved Q°C og 11,8 g (0,2 mol) isopropylamin tilsettes

dråpevis i lopet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen får anta værelsestemperatur og 14,25 g (0,06 mol) 1-3'-trifluoro-metyl tiofenyl-2-propanon tilsettes. Innholdet i kolben oppvarmes i 20 timer ved 165°C (indre temperatur). 10 ml konsentrert saltsyre og 10 ml vann tilsettes og blandingen oppvarmes i 3 timer ved tilbakelopstemperaturen. Ytterligere 10 ml konsentrert saltsyre tilsettes og blandingen oppvarmes

på nytt ved tilbakelopstemperaturen i 4 timer. Blandingen får avkjole seg, den utskilte olje ekstraheres med vann, opp-løsningen nøytraliseres med natriumbikarbonat, ekstraheres med dietyleter og eterlbsningen torkes over natriumsulfat og filtreres.

En strom av HC1 fores gjennom opplosningen inntil avsluttet utfelling. Det fraskilte hydroklorid avsuges på filter og omkrystalliseres fra etyl-acetat. -Det oppnås 2 g (utbytte 20%) av hydrokloridet av 1-3'-tri-fluorometyltiofenyl-2-isopropylamino-propan med et smeltepunkt 126°C,

Analyse for C13HlgClF3NS (313.81)

EKSEMPEL 6

1-(31-trifluormetyltio-fenyl2-2-n-amyl-amino-propa hydroklorid

9,25 g (0,2 mol) maursyre innfores i en 250 ml tohalskolbe utstyrt med kondensator og dråpetrakt. Kolben avkjoles på et isbad ved 0°C og 17,4 g (0,2 mol)-n-amyl-amin tilsettes dråpevis i lopet av 30 minutter. Reaksjonslosningen får på nytt anta romtemperatur og 14,25 g (0,06 mol)-l-(3'-tri-fluorometylfenyl)-2-propanon tilsettes. Innholdet i kolben oppvarmes i 10 timer ved 160°C, 10 ml konsentrert saltsyre og

10 ml vann tilsettes og blandingen oppvarmes i 3 timer ved

tilbakelopstemperaturen. Ytterligere 10 ml konsentrert saltsyre tilsettes og blandingen oppvarmes på nytt ved tilbakelopstemperaturen i 2 timer. Det varme kolbeinnhold helles ut i 250 ml vann og får aykjole seg. Bunnfallet avsuges på filter, de myke krystaller behandles i 250 ml dietyleter, avsuges på nytt og vaskes på nytt med dietyleter. Krystallene omkrystallieres fra 250 ml etyl-acetat.

Det oppnådde 9,7 g (utbytte 46,5%) av hydrokloridet av 1-(3<1->trifluorometyltio-fenyl)-2-n-amyl-propan med et smeltepunkt 161°C.

Analyse for C15H23<F>3ClNS (341,87)

EKSEMPEL 7

1-(3<1->trifluorometyltio-fenyl)-2-isobutyl-amino-propan

..9,25 g (0,2 mol) maursyre innfores i en 250 ml tohalskolbe utstyrt med en kondensator og dråpetrakt. Kolben avkjoles på et isbad på 0°C og 14,6 g (0,2 mol) isobutylamin tilsettes dråpevis under omroring. Reaksjonsblandingen får vende til-bake til romtemperaturen og 14,25 (0,06 mol) 1-3<1->trifluoro-metyl-fenyl)-2-propanon tilsettes. Kolbeinnholdet oppvarmes i 14 timer ved 160-165°C og 10 ml konsentrert saltsyre og 10 ml vann tilsettes og blandingen oppvarmes i 3 timer ved

tilbakelopstemperaturen. Ytterligere 10 ml konsentrert saltsyre tilsettes og blandingen oppvarmes på nytt ved tilbakelopstemperaturen i 2 timer. Blandingen får avkjole seg, den organiske fase dekanteres av og vaskes med dietyleter og de utskilte krystaller avsuges på filter og vaskes med dietyleter og omkrystalliseres fra etylaoetat.

Det oppnådde 4 g (utbytte 22%) produkt som vaskes med dietyleter og de utskilte krystaller avsuges på filter og vaskes 135902

med dietyleter og omkrystalliseres fra etyl-acetat.

Det oppnås 4 g (utbytte 22%) av hydrokloridet av l-3'-tri-fluormetyltio-fenyl)-propan med et smeltepunkt 139° - 140°C.

Analyse for C14H21C1F3NS (327.8)

EKSEMPEL 8 l-_(3 1 -tr if luorometyl-f enyl )22-roety^-amino-progan_og_dets hydroklorid.

En blanding av 11,8 g (0,2 mol) N-metyl og 2,5 g maursyre innfores i en 250 ml tohalskolbe utstyrt med kondensator og dråpetrakt. Blandingen oppvarmes til 165°C og 46,8 g (0,2 mol) 1-(3<1->trifluorometyl-fenyl)-propanon tilsettes dråpevis under omroring.

Kolbeinnholdet oppvarmes i 20 timer ved 165°C, overskudd av N-metyl-formamid og maursyre avdampes i 50 ml saltsyre (50%) tilsettes til resten og blandingen oppvarmes 8-10 timer ved tilbakelopstemperaturen.

Blandingen får avkjole seg, 100 ml vann tilsettes, blandingen vaskes med 50 ml benzen, og filtreres på plantekull. Filtratet gjores alkalisk med ammoniakk, ekstraheres 5 ganger hver gang med 50 ml dietyleter og ekstraktene vaskes med vann og torkes. Losningsmidlene avdampes og saltsyre-eter til den oljeaktige rest. Det utskilte hydroklorid avsuges på filter og omkrystalliseres fra en blanding (1/4) av etyl-acetat og diiso-propyleter.

Det oppnås 5,5 g (utbytte 31,2%) av hydrokloridet av l-(3'-trifluorometyltio-fenyl)-2-metylamino-propan i form av mikro-krystaller med et smeltepunkt 92°C.

Analyse for C^H^CIF^S (285.5)

En farmakologisk undersøkelse av hydrokloridene av forbindelsene med den generelle formel I viser at de har kraftige anoreksigene egenskaper.

I motsetning til de fleste amfetamin-derivater har imidlertid forbindelsene med den generelle formel I ikke noen 1) sentral-stimulerende aktivitet, spesielt ved corteks-nivå, eller noen

2) kardiovaskulær virkning, som f.eks. tachykardi og

okning av arterielt trykk.

Disse egenskapene gir forbindelsene med den generelle formel I

og salter derav en stor terapeutisk interesse, spesielt for behandling av forskjellige former av fedme.

Forbindelsene er videre blitt underkastet toksikofarmakologiske prover, som ytterligere understreker at forbindelsene har interes^ sante terapeutiske egenskaper. Fpr å lette oversikten er de undersokte forbindelser betegnet på folgende måte:

Indeksene r, d og 1 som folger disse betegnelser betyr at forbindelsene foreligger i henholdsvis racemisk, hoyre dreiende eller venstredreiende form.

Undersokelsene har vist at alle forbindelsene med unntagelse

av de to venstredreiende isomerer av A^ og har kraftige anorexigene egenskaper.

Disse egenskaper er påvist ved under strenge standard betingelser å måle de næringsmegder som opptas av rotter som på forhånd var tilvendt til å motta deres fode hver dag i lopet av en 6 timers periode. Forsokene ble gjennomført ved tilforsel av hver forbindelse i flere doser og bestemme 50% aktiv dose DA 50 grafisk (doser som er i stand til å redusere inntagelsen av fode med 50%).

Forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse er sammenlignet med fenfluramin (i racemisk form).

De folgende DA 50-verdier ble funnet:

Den anoreksigene virkning av de hoyredreiende derivater er folgelig meget vesentlig og er opptil 4 ganger sterkere enn for referanseforbindelsen fenfluramin. De racemiske former er • også mer virkningsfulle enn fenfluramin og resultatene viser at deres virkning i det vesentlige skyldes den hoyredreiende isomer, idet virkningen av den venstredreiende isomer er meget lavere.

Den akutte toksisitet for forbindelsene er moderat og er lik eller litt lavere enn den for fenfluramin og lik for de mest aktive blant forbindelsene. Den akutte toksisitet er like-ledes lik for hoyredreiende og venstredreiende isomerer.

Deb racemiske form eller hoyredreiende form av forbindelsene har folgelig en terapeutisk indeks som er meget mer gunstig (inntil 4 ganger) enn for fenfluramin.

Som nevnt ovenfor utmerker de foreliggende forbindelser seg videre ved at de ikke har sekundære virkninger av den type som er vanlig for amfetaminforbindelser, På den ene side har forbindelsene ingen sentral-stimulerende virkning, som vises av gruppeforsok med aktivitet og toksisitet.

På den annen side skiller forbindelsene seg fra elle amfetaminforbindelser, som omfatter fenylfluramin, ved at de ikke har en generell hypertensiv virkning og fremfor alt ved at de ikke har noen virkning på lungearterie-trykket.

EKSEMPEL:

De foreliggende forbindelser utmerker seg således ved en anoreksigen virkning som er bedre enn for fenfluramin og på den annen side utmerker forbindelsene seg ved at de ikke har noen sekundære virkninger. Alle de angitte forbindelser og salter derav har således stor terapeutisk interesse, spesielt for behandling av forskjellige former for fedme.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive fenyl-etylamin-derivater med den generelle formel I

hvori R^ og R^ er like eller forskjellige og står for hydrogen eller en rett eller forgrenet alkylrest med 1-5 karbonatomer, og A står for svovel eller oksygen, i form av racemater eller optiske isomerer, såvel som farmasoytisk tålbare syreaddisjons- - salter derav med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at et fen^l-2-propanon med den generelle formel II hvori A har den ovennvente betydning, kondenseres med et amin med den generelle formel III hvori R^ og R 2 har den ovennevnte betydning, og, om onsket, spaltes de oppnådde racemater i de optiske isomerer og/eller eventuelt omdannes de oppnådde forbindelser til syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.