NO135141B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO135141B NO135141B NO3530/70A NO353070A NO135141B NO 135141 B NO135141 B NO 135141B NO 3530/70 A NO3530/70 A NO 3530/70A NO 353070 A NO353070 A NO 353070A NO 135141 B NO135141 B NO 135141B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- salt
- acid
- tartrate
- isomer
- methanol
- Prior art date
Links
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 15
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims description 7
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 6
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- IXHBTMCLRNMKHZ-UHFFFAOYSA-N (+-)-5-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DNTDOBSIBZKFCP-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OCC(O)C[NH2+]C(C)(C)C DNTDOBSIBZKFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- YRUWVQGOGCKBBL-UHFFFAOYSA-N chloroform;sodium Chemical compound [Na].ClC(Cl)Cl YRUWVQGOGCKBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 5-(3-tert-butyl-amino-2-hydroxy-propoxy)-3,4-dihydro-1(2H)naphthalenone Chemical compound 0.000 description 1
- 125000000070 5-oxo-L-proline group Chemical class [H]N1[C@@](C(=O)[*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1=O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 229960000796 barbital sodium Drugs 0.000 description 1
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N barbitone sodium Natural products CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- RGHFKWPGWBFQLN-UHFFFAOYSA-M sodium;5,5-diethylpyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCC1(CC)C([O-])=NC(=O)NC1=O RGHFKWPGWBFQLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for optisk oppspaltning av DL-5-[3-(tert-butylamino)-2-hydroksypropoksy]-3,4-dihydro-1(2H)naftalenon som har følgende strukturformel,
i dens (-) og (+) isomerer. (-) isomeren er omtrentlig 60 ganger mer aktiv som 8-adrenerg blokkerende middel enn (+) isomeren og omtrentlig dobbelt så aktiv som racematet (±). Den ovennevnte forbindelse er et viktig 8-adrenerg blokkerende middel, og dens
fremstilling er mer fullstendig beskrevet i norsk patent nr.. 128 869.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes
en ny fremgangsmåte hvorved denne terapeutisk viktige forbindelse oppspaltes i sine optisk aktive komponenter.
I alminnelighet kan hydrokloridsaltet hensiktsmessig anvendes som utgangsmateriale. DL-hydrokloridsaltet omdannes til den frie base ved behandling med en base, f.eks. alkalimetall-hydroksyder, fortrinnsvis natriumhydroksyd, ved anvendelse av kloroform som oppløsningsmiddel. Den frie base omdannes derefter til 1-tartrat-saltet ved behandling med 1-vinsyre. 1-tartrat (+) saltet har den følgende optiske rotasjon i metanol:
(C = 5,81, metanol)
Den frie base utvinnes ved behandling av 1-tartrat (+) saltet som er-holdt ovenfor, med en base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd,
og (+) hydrokloridsaltet av denne base i metanol har de følgende optiske rotasjonsegenskaper:
(C = 2,85, metanol)
Moclerluten som er tilbake efter isoleringen av 1-tartrat (+) saltet inndampes i vakuum for å gi et fast stoff som fordeles mellom en kloroform-natrium- eller kaliumhydroksydblanding for å danne den tilsvarende frie base. Til den således erholdte frie base settes d-vinsyre for å danne det tilsvarende d-tartrat (-) salt. Det ønskede d-tartrat (-) salt har den følgende optiske rotasjon:
(C = 6,10, metanol)
' Den ønskede og terapeutisk mer aktive (-) isomer erholdes ved behandling av d-tartrat (-) saltet med en kloroform-natrium- eller kaliumhydroksydblanding. En oppløsning av dette (-) isomer-hydrokloridsalt i metanol har den følgende^ optiske rotasjon:
(C = 2,90, metanol)
(-) eller (+) isomeren kan anvendes som.et B-blokkerende middel på samme måte som racematet, men eftersom (-) isomeren er mer aktiv,
kreves mindre mengde enn av (+) isomeren eller racematet for å
oppnå den samme virkning. For å oppnå 6-adrenerg blokkerende virkning hos pattedyr, så som hunder, katter, apekatter og lignende, anbefales således f.eks. en oral eller parenteral dose på 0,05 mg til 0,1 mg/ kg av (-) isomeren, to eller tre ganger daglig. Blant de lidelser som disse forbindelser er nyttige for, er f.eks.
angina pectoris, hjerte arrytmi og andre iskemiske tilstander.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, kan omdannes til sine farmasøytisk akseptable, ugiftige syreaddisjonssalter på vanlig måte. Eksempler på ugiftige syreaddisjonssalter er de som dannes med eddiksyre, maleinsyre, fumarsyre,
ravsyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, kanelsyre, sulfonsyre,
saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre og sal\petersyre. Syreaddisjonssalter kan fremstilles på vanlig måte ved behandling
av en oppløsning eller suspensjon av den frie base i et organisk oppløsningsmiddel med den ønskede syre og derefter utvinne de dannede salter ved krystallisasjon.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
EKSEMPEL 1
Optisk oppspaltning av DL- 5-[ 3-( tert- butylamino)- 2-hydroksypropoksy]- 3, 4- dihydro- l( 2H)- naftalenon- hydroklorid DL-saltet (140 g, 0,427 mol) omdannes til den frie baseform ved suspendering av saltet i en kloroform-5%NaOH-blanding. Et kvantitativt utbytte av basen erholdes fra kloroformfasen.
I en oppløsning av 84,Og (0,560 mol) 1-vinsyre i 400 ml etanol (95%) oppløses 0,427 mol av den frie baseform av DL-blandingen. Oppløsningen får avkjøles langsomt til romtemperatur. Det dannes
et krystallinsk bunnfall som erholdes med maksimalt utbytte ved avkjøling til 0 før oppsamling ved filtrering. Utbytte: 93,6 g (47,8%) sm.p. 125 - 135°. I>]§§9= -0,16° (C = 5,60, MeOH).
Det krystallinske 1-tartrat-salt omkrystalliseres flere ganger fra etanol inneholdende 1% 1-vinsyre og gir et hvitt, krystallinsk salt som har konstante smelte- og spesifikke rotasjonsverdier.
Utbyttet: 63,3 g (32,3%) sm.p. 125 - 135°.
[a]§^g = +1,92 ±0,1; [a]<24>° = +6,40° ±0,1° (C = 5,81, metanol).
^ cm-1 (Nujol): 3350, 3500 (0H); 2400 (surt hydrogen); 1730
(C = 0, syre); 1685 (C = 0, keton); 1660, 1595, 1580 (C00-,
NH2<+>, C = C).
Analyse med beregnet for C^H^NO^C^O^I^O: C, 54,89; H, 7,24; N, 3,05. Funnet: C, 54,99; H, 7,26; N, 3,29.
EKSEMPEL 2
(+) 5-[ 3-( tert- butylamino)- 2- hydroksypropoksy]- 3, 4-dihydro- 1( 2H) naftalenon- hydroklorid
En suspensjon av 60,0 g (130 mol) av 1-tartrat (+) saltet 1 1 liter CHC13og 0,5 liter 5% NaOH omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Efter tørring med vannfritt magnesiumsulfat gir kloroformfasen den frie baseform som en olje. Dette materiale omdannes til sitt HCl-salt, utbytte 39,5 g (92,5%), sm.p. 208 - 210°. Produktet omkrystalliseres 2 ganger fra metanol-eter og gir et hvitt, krystallinsk produkt med konstante smelte- og rotasjonsverdier. Utbytte: 23,4 g (54,8%), sm.p. 209 - 211°. U^gg = +19,60°±0,7; ta]435= 38,9°±1,4° (C = 2,85, metanol). 3> i cm"1 (KBr): 3425 (OH); 2700 - 2400 (surt hydrogen); 1680 (C = 0),
1590 (C = C).
Amax ' m/<(£): 221(24,500); 253 (8900); 310 (2280). En annen porsjon på 16,1 g av (+) isomer fra filtratene gir et totalt utbytte av (+) isomer fra racemisk blanding på 28,2%.
Analyse med beregnet for.C17H25<N>03"HC1: C, 62,28;
H, 7,99; N, 4,27; Cl, 10,83. Funnet: C, 62,05; H 7,90; N, 4,41; Cl, 11,08, 11,11.
EKSEMPEL 3
(-) 5- f 3-( tert- butvlamino)- 2- hydroksvproppksy]- 3, 4-dihydro- 1( 2H) naftalenon- l- tartrat
Moderluten inneholdende de gjenværende 52,2% av 1-tartrat-salt inndampes i vakuum, og gjenværende, fast stoff fordeles mellom 1 liter CHCl^og 0,5 liter 5% NaOH. Kloroformfasen gir et kvantitativt utbytte av den frie base efter tørring med vannfritt magnesiumsulfat og inndampning i.vakuum til den gjenværende frie baseform.
En etanolisk oppløsning (500 ml) inneholdende 84,0 g
(560 mol) d-vinsyre og 0,223 mol fri base anriket med (-) isomer får avkjøles langsomt til romtemperatur og derefter til 0° for å oppnå maksimal utfelling, og det krystallinske d-tartrat-salt oppsamles ved filtrering, og 79,4 g (40,3%), sm.p. 120 - 135°,
av det faste stoff oppnåes. Efter flere omkrystalliseringer av saltet fra 95% etanol inneholdende 1% d-vinsyre, får man et materiale med et konstant rotasjon og smeltepunkt, som et hvitt, krystallinsk stoff. Utbyttet: 66,1 g (33,8%), sm.p. 125 - 135°.
[a]589 = -1'93<0>±0'l<O>J£^436 ="6'32° ±0'1<0>(c = 6'10'metanol).
i cm<-1>(Nujol): 3350, 3500 (OH); 2400 (surt hydrogen); 1730 (C =
0, syre); 1685 (C = 0, keton); 1660, 1595, 1580 (C00-, NH2<+>, C = C).
Analyse med bregnet for C17H25N03<*>C4H606'H20: C, 54,89;
H, 7,24; N, 3,05. Funnet: C, 54,85; H, 7,17, 7,14; N, 3,25.
EKSEMPEL 4
(-) 5-[ 3-( tert- butylamino)- 2- hvdroksvpropoksy]- 3, 4-dihydro- 1( 2H) naftalenon- hydroklorid
En blanding av 63,0 g (137 mol) d-tartrat (-) salt i
1 liter CHC13og 0,5 liter 5% NaOH omrøres ved romtemperatur i
2 timer. Den frie baseform av (-) isomer erholdes i kvantitativt utbytte ved tørring og inndampning av kloroformfasen til et gjenværende oljeaktig materiale. Oljen omdannes til det faste hydrokloridsalt, utbytte 41,8 g (92,9%), sm.p. 208 - 210°. Omkrystalli-sering fra metanol-eter gir et hvitt, krystallinsk materiale med konstante smelte- og rotasjonsverdier, utbytte: 25,1 g (55,8%), sm.p. 209 - 211°. En annen porsjon på 16,1 g av tilnærmet ren (-) isomer erholdes fra filtratet for å gi et totalt utbytte av (-)..isomer på 29,7% fra den racemiske blanding. [Q^589= -19'6°
±0,7; [ a]^ ° = -38,8° ±1,4° (C = 2,90, metanol) .\) i cm<-1>(KBr) :
3400 (OH) ; 2700, 2400 (surt hydrogen)'; 1685 (C = 0) ; 1585 (C = C) .
>Et0H itiyOtØ: 221 (24.700); 253 (9000); 310 (2400).
' ^ TO cl X /
Analyse med beregnet for C17H25N03'HCl: C, 62,28; H,
7,99; N, 4,27; Cl, 10,83. Funnet: C, 62,47; H, 8,03: N, 4,16;
Cl, 10,72 og 10,84.
i
EKSEMPEL 5
Følgende eksempler skal illustrere den B-blokkerende virkning av (-) isomeren, (+) isomeren og racematet.
Bastardhunder av begge kjønn (10,1 - 13,6 kg) ble bedøvet med barbital-natrium (300 mg/ kg i.v.), og titrert til et nivå av kirurgisk anestesi med pentobarbital. Aortisk blodtrykk, hjertehastighet og kontraktil kraft (Walter-Brodie spenningsmåle-bue suturert til venstre ventrikkel) ble målt. Hundene ble vagotomisert bilateralt og holdt ved kunstig åndning. Kontroll-reaksjoner på isoproterenol ( 0, 3y^ g/ kg) ble funnet, hvorefter (+) isomer og (-) isomer ble administrert intravenøst i doser på 1 - 5ytxg/ kg og derefter i dobbelte porsjoner. Isopropterenol ble gitt efter hver dose av de B-blokkerende midler, og dette fortsatte inntil omtrentlig 80% blokkering av frembragt tachycardi var oppnådd. En samlet dose på 36//tg/ kg av (-) isomer sammenlignet med en dose på 2.256^/kg av (+) isomer var nødvendig for å
gi omtrentlig lik 80% blokkering. (-) isomeren er omtrentlig 60 ganger mer aktiv enn den tilsvarende (+) isomer og omtrent dobbelt så aktiv som racematet.
De her beskrevne forbindelser er betegnet som 5-[3-(tert-butylamino)-2-hydroksypropoksy]-3,4-dihydro-l(2H)naftalenon. De-kan alternativt også betegnes som 5-[3-(tert-butylamino)-2-hydroksypropoksy]tetraloner slik som i det ovennevnte norske patent.
Oppspaltning av racemisk 5-(3-tert-butyl-amino-2-hydroksy-propoksy)-3,4-dihydro-l(2H)naftalenon er forsøkt med $kke mindre enn tyve forskjellige oppspaltende syrer som tidligere er funnet å være nyttige for slike prosesser. Blant de syrer som er anvendt, var f. eks. mandelsyre, vinsyre, eplesyre, kamfersulfonsyre, a-bromkamfer-sulfonsyre, 2-pyrrolidon-5-karboksylsyrer osv. Av det 20-talls syrer som er forsøkt, ble 8 krystallinske salter dannet, men den frie base ble i det hele tatt ikke oppspaltet. Således var det ikke vellykket med oppsapltning ved dannelse av diastereomere derivater eller sure derivater. Selv om det erholdte ditartratsalt hadde krystallinske struktur, ga det racematet ved dannelse av basen.
Andre forsøk ble gjort på å spalte aminet ved å danne et krystallinsk imin av et optisk aktivt amin som ikke ga noen fast diastereomer. Forsøk på å fremstille oksazolidinyl-derivater av den aktuelle forbindelse, som derefter kunne spaltes som et annet racemat, ble forhindret ved at man ikke fikk noe brukbart derivat for en slik spaltning. Omdannelse av aminet til et amid og innfør-ing av et surt spaltningsmiddel var heller ikke vellykket under en rekke forskjellige betingelser mellom den aktuelle forbindelse og ravsyreanhydrid, som ikke førte til hydroksysyren, men i alle til-feller til laktonderivatet.
Det er funnet at oppløsningsmidlet og mengden av spaltende syre begge-er kritiske for spaltningen. Hvis oppløsningsmiddelsys-temet er enten vann eller etanol-eter, dannes ikke noe krystallinsk salt, og bare med den riktige mengde vannfri etanol oppnås et krystallinsk salt. Hvis mindre enn" én ekvivalent av den spaltende syre er tilstede i oppløsningen, får man det racemiske (1:2) salt. Det vellykkede (1:1) salt oppnås bare hvis overskudd av spaltende syre er tilstede i den etanoliske oppløsning.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for oppspaltning av et racemat med formelen:i sine optiske isomerer,karakterisert ved: a) behandling av en alkoholisk oppløsning av racematet med 1-vinsyre for å få et krystallinsk 1-tartrat (+) salt som oppløst i metanol har følgende optiske rotasjon: b) omdannelse av 1-tartrat (+) saltet ved behandling med et alkalimetall-hydroksyd i kloroform til den frie base, hvis hydrokloridsalt har følgende optiske rotasjon: c) den gjenværende moderlutfra trinn (a) fordeles mellom en blanding av kloroform og alkalimetall-hydroksyd for å danne et residum som derefter opp-løses i alkohol hvortil settes d-vinsyre for å oppnå det tilsvarende d-tartrat (-) salt med den følgende optiske rotasjon i metanol: d) d-tartrat (-) saltet behandles derefter med kloroform og alkalimetallhydroksyd for å oppnå den tilsvarende frie form av (-) isomeren, hvis hydroklorid har følgende optiske rotasjon:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US85924469A | 1969-09-17 | 1969-09-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO135141B true NO135141B (no) | 1976-11-08 |
| NO135141C NO135141C (no) | 1977-02-16 |
Family
ID=25330421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO3530/70A NO135141C (no) | 1969-09-17 | 1970-09-16 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3649691A (no) |
| JP (1) | JPS494218B1 (no) |
| BE (1) | BE755071A (no) |
| BR (1) | BR7022215D0 (no) |
| CH (1) | CH540882A (no) |
| DE (1) | DE2046043C3 (no) |
| DK (1) | DK139356B (no) |
| ES (1) | ES383643A1 (no) |
| FR (1) | FR2068537B1 (no) |
| GB (1) | GB1264775A (no) |
| NL (1) | NL7013663A (no) |
| NO (1) | NO135141C (no) |
| ZA (1) | ZA704981B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2130393C3 (de) * | 1970-06-22 | 1981-02-26 | E.R. Squibb & Sons Inc., New York, N.Y. (V.St.A.) | 6,7-Dihydroxy -5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyaminopropanole und ihre Salze mit Säuren sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Herzerkrankungen |
| GB1464950A (en) * | 1973-05-03 | 1977-02-16 | Squibb & Sons Inc | Naphthalene derivatives |
| GB1458392A (en) * | 1973-11-09 | 1976-12-15 | Ici Ltd | Optically-active 1-aryloxy-2,3-epoxypropane derivatives |
| CH621330A5 (no) * | 1976-05-14 | 1981-01-30 | Sandoz Ag | |
| JPS5334024U (no) * | 1976-08-31 | 1978-03-25 | ||
| IT1113029B (it) * | 1979-03-01 | 1986-01-20 | Simes | Processo per la separazione dei due isomeri ottici del moprololo e composizioni farmaceutiche dell'antipodo levogiro |
| US5266599A (en) * | 1989-02-20 | 1993-11-30 | Jouveinal S.A. | Use of (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamine to increase gastric discharge in a subject |
| US5245080A (en) * | 1989-02-20 | 1993-09-14 | Jouveinal Sa | (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-N-propylamine, process for preparing it and its therapeutical use |
| ES2065278B1 (es) * | 1993-06-24 | 1995-09-01 | Medichem Sa | Procedimiento de obtencion enantioselectivo del levobunolol. |
| UA82698C2 (uk) * | 2003-05-30 | 2008-05-12 | Ранбакси Лабораториз Лимитед | Заміщені похідні піролу та їх використання в якості інгібіторів hmg-co |
| AU2006313430B2 (en) * | 2005-11-08 | 2012-09-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| US20070238716A1 (en) * | 2006-03-14 | 2007-10-11 | Murthy Ayanampudi S R | Statin stabilizing dosage formulations |
| WO2008010087A2 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of an hmg-coa reductase inhibitor and uses thereof |
| WO2008112287A1 (en) | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Nektar Therapeutics | Oligomer-beta blocker conjugates |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2974148A (en) * | 1959-03-30 | 1961-03-07 | Smith Kline French Lab | Anorexigenic preparation and method of curbing the appetite |
| US3641152A (en) * | 1968-09-23 | 1972-02-08 | Warner Lambert Pharmaceutical | 3 4-dihydronaphthalenoneoxy-2-hydroxy-propylamines |
-
0
- BE BE755071D patent/BE755071A/xx unknown
-
1969
- 1969-09-17 US US859244A patent/US3649691A/en not_active Expired - Lifetime
-
1970
- 1970-07-20 ZA ZA704981A patent/ZA704981B/xx unknown
- 1970-08-13 FR FR7029834A patent/FR2068537B1/fr not_active Expired
- 1970-08-13 DK DK417370AA patent/DK139356B/da unknown
- 1970-08-17 JP JP45071466A patent/JPS494218B1/ja active Pending
- 1970-08-24 GB GB1264775D patent/GB1264775A/en not_active Expired
- 1970-09-15 ES ES70383643A patent/ES383643A1/es not_active Expired
- 1970-09-16 BR BR222215/70A patent/BR7022215D0/pt unknown
- 1970-09-16 NL NL7013663A patent/NL7013663A/xx unknown
- 1970-09-16 NO NO3530/70A patent/NO135141C/no unknown
- 1970-09-17 CH CH1381270A patent/CH540882A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-09-17 DE DE2046043A patent/DE2046043C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2046043B2 (de) | 1978-03-30 |
| DK139356B (da) | 1979-02-05 |
| NO135141C (no) | 1977-02-16 |
| GB1264775A (no) | 1972-02-23 |
| BR7022215D0 (pt) | 1973-04-26 |
| JPS494218B1 (no) | 1974-01-31 |
| CH540882A (de) | 1973-08-31 |
| BE755071A (fr) | 1971-02-22 |
| DK139356C (no) | 1979-08-20 |
| ES383643A1 (es) | 1976-06-01 |
| DE2046043C3 (de) | 1978-12-14 |
| NL7013663A (no) | 1971-03-19 |
| US3649691A (en) | 1972-03-14 |
| FR2068537A1 (no) | 1971-08-27 |
| ZA704981B (en) | 1971-07-28 |
| FR2068537B1 (no) | 1974-02-01 |
| DE2046043A1 (de) | 1971-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO135141B (no) | ||
| US4007196A (en) | 4-Phenylpiperidine compounds | |
| IE52118B1 (en) | Imidazole derivatives,preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them | |
| NO128869B (no) | ||
| JPH0667916B2 (ja) | ベンジルモルホリンのフエノキシ誘導体の鏡像異性体およびその塩 | |
| NO155880B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2'hydroksy-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy)-beta-fenylpropionfenon. | |
| NO127970B (no) | ||
| AU568704B2 (en) | Ether of n-propanolamine derivative | |
| JPS60116678A (ja) | ｎ‐プロパノールアミン誘導体エーテル | |
| FI61182C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat | |
| NO127447B (no) | ||
| US3976694A (en) | α-Aminoalkyl-4-hydroxy-3-alkylsulfonylmethylphenyl ketones | |
| US5266599A (en) | Use of (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamine to increase gastric discharge in a subject | |
| DE2303427A1 (de) | Dibenzo-(a,d)-cycloheptadiene und -triene, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| SU895291A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино-2-пиперидинохиназолина или их солей с фармацевтически приемлимыми кислотами | |
| US4626542A (en) | 4-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)piperidine compounds, pharmaceutical compositions and methods | |
| US3966770A (en) | 4-Hydroxy-α-[(3,4-methylenedioxyphenyl)isopropylaminoethyl]-3-(methylsulfonylmethyl)benzyl alcohol | |
| KR850000628B1 (ko) | 알콕시-아실 카트니틴의 제조방법 | |
| JPS58157767A (ja) | ６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンズアゼピンのｒ−オヨビｓ−異性体 | |
| FI61871C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt verkande trifluormetylsubstituerade aralkylestrar av alanin | |
| GB1565022A (en) | Methylamine derivatives and provesses for preparing the same | |
| AU6972594A (en) | Enantiomers of 4-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole | |
| WO1999062865A1 (en) | Haloethyl-2-[ (2,6-dichlorophenyl) amino] phenylacetoxyacetate derivatives and their use as an intermediate to synthesize aceclofenac | |
| NO130826B (no) | ||
| US3873707A (en) | 1-Cyclopropyl-3-mono-(and 2,3-di) substituted-1-propanones in compositions and method for treating pain |